Radioterapia con ipertermia a radiofrequenza capacitiva regionale a 8 MHz per

il trattamento del dolore nei casi di tumore colonrettale non resecabile o

ricorrente.

T. OHGURI, H. IMADA, F. KATO, K. YAHARA, T. MORIOKA, K. NAKANO, & Y. KOROGI

Department of Radiology, University of Occupational and Environmental Health, Kitakyushu,

Japan

(Received 26 May 2005; revised 28 August 2005; accepted 16 September 2005)

Abstract

Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio era quello di valutare la riduzione del dolore in

pazienti con carcinoma colon-rettale non resecabile o ricorrente trattati con radiazioni maggiori di 8

MHz con ipertermia a radiofrequenza capacitiva regionale e identificare i predittori di una buona

riuscita del trattamento.

Metodi: Tra febbraio 1986 e maggio 2003, 41 pazienti con carcinoma colon-rettale primario,

doloroso non resecabile e ricorrente, sono stati trattati in ospedale con termoradioterapia e analizzati

con un studio retrospettivo. La radioterapia è stata somministrata con una dose media di radiazione

totale pari a 56 Gy. L'ipertermia è stata generalmente eseguita entro 30 minuti dopo la radioterapia

una o due volte alla settimana. Per il raffreddamento della superficie della pelle, in aggiunta ai bolus

regolari, sono stati utilizzati dei bolus aggiuntivi. In 17 pazienti fin dal 1997, per un trattamento con

più RF di uscita, è stata usata un'unità esterna di raffreddamento per rinforzare la capacità di

raffreddamento dei bolus di copertura e ottenere un efficace raffreddamento superficiale per ridurre

il riscaldamento preferenziale del tessuto grasso sottocutaneo.

Risultati: Il sollievo dal dolore è stato ottenuto nell'83% dei pazienti. L'analisi multivariata mediante

regressione logistica per valutare gli effetti di alcuni fattori sulla riduzione dolore (completa risposta

+ buona risposta) è stata fortemente correlata con la presenza di dolore irradiato alla/e gamba/e (p

<0,05). La media del follow-up è stata di 18 mesi. La durata media della riduzione del dolore è stata

di 7.0 mesi. Per i 27 pazienti nei quali è stata misurata la temperatura del tumore, la durata media

della scomparsa del dolore è stata di 14.6 mesi per pazienti con una temperatura media del tumore >

42.58 °C e di 5.7 mesi per quelli con temperatura <42.58°C (p <0.05). Nei 18 pazienti con dolore

irradiato alle gambe, l'impiego di un raffreddamento superficiale intenso e l'alto numero dei

trattamenti con ipertermia sono stati i migliori fattori prognostici per la durata del sollievo dal

dolore (p <0.01 e p<0.05, rispettivamente).

Conclusioni: La radioterapia con ipertermia a radiofrequenza capacitiva regionale a 8 MHz è

un efficace e efficiente mezzo per il sollievo dal dolore nel trattamento del carcinoma colon-rettale

non resecabile o ricorrente. La durata del periodo libero da dolore può essere prolungata, se un

adeguato riscaldamento viene ottenuto, in particolare nei pazienti con irradiazione del dolore alle

gambe.

Introduzione

Circa il 10% dei pazienti con tumore del colon-retto presentano con malattia localmente avanzata

che spesso compromette la possibilità di eseguire una resezione chirurgica completa, incidendo

pertanto negativamente sulla sopravvivenza [1-6]. Inoltre, il 30-40% di tutti i pazienti inizialmente

sottoposti a resezione curativa andrà incontro a recidiva. La maggioranza dei pazienti con tumore

non resecabile e ricorrente del colon-retto presenta un dolore non trattabile. All'interno di questo

contesto clinico, la radioterapia palliativa (RT) è uno dei mezzi più comunemente usati per alleviare

questo sintomo [7, 8]. Tuttavia, la durata media del controllo dei sintomi dopo RT per recidiva

locale è breve, tra i 3-6 mesi, e non soddisfacente per i pazienti [9, 10]. Nishimura et al. [11] hanno

riportato l'efficacia dell'ipertermia, compresa la radioterapia con ipertermia a radiofrequenza

capacitiva regionale a 8 MHz, in concomitanza con la RT nei pazienti con tumore del colon-retto

non operabile e ricorrente; l'incidenza della regressione dalla sintomatologia locale del tumore a 6

mesi dopo il trattamento è stata del 59% per RT con ipertermia e del 37% per la sola radioterapia.

Secondo risultati precedenti, l'ipertermia capacitiva-regionale a RF a 8 MHz con forte

raffreddamento superficiale è potenzialmente d'aiuto nel migliorare il trattamento, dando risultati sia

per quanto riguarda la risposta locale del tumore che per il tasso di sopravvivenza in caso di tumore

del colon-retto non resecabile e ricorrente [12]. Tuttavia, gli studi che indagano l'effetto antalgico

della termoterapia sono pochi e i potenziali fattori prognostici sono stati scarsamente valutati [13-

15]. Allo stato attuale, non è chiaro se sia possibile selezionare i pazienti che avranno una migliore

possibilità di beneficiare del sollievo dal dolore e la durata di questo trattamento combinato. Lo

scopo di questo studio è stato quello di valutare la riduzione del dolore nei pazienti con tumore del

colon-retto non resecabile e ricorrente mediante ipertermia capacitiva-regionale a RF a 8 MHz in

associazione a RT e di identificare i predittori di successo di tale trattamento.

Materiali e metodi

Pazienti

Tra febbraio 1986 e maggio 2003, 41 pazienti con dolore causato da tumore primitivo non

resecabile o recidivante localmente del colon-retto sono stati trattati con termoradioterapia in

ospedale. Le loro cartelle cliniche sono stati valutate retrospettivamente. Durante lo stesso periodo,

18 casi con tumore primitivo non operabile o recidivante del colon-retto che causa dolore, sono stati

trattati con la solo radioterapia per i seguenti motivi: obesità con spessore del grasso sottocutaneo

più di 3 cm in 10 casi, età avanzata in tre casi, povere e condizioni generali in tre casi e rifiuto del

paziente al trattamento in due. Nella tabella I sono riportati i trattamenti e le caratteristiche dei

pazienti. A quattro pazienti avevano appena diagnosticato il cancro colon-rettale non resecabile

(T4N2M0 in due pazienti, T3N1M1 in due) mentre 37 hanno avuto recidiva di malattia. La lesione

primitiva era a carico del colon sigma in tre casi, a livello del retto per 34. Per tutti la

diagnosi istologica era di adenocarcinoma. La presenza di metastasi extra-pelviche a distanza è stato

riconosciuta in 16 pazienti. Metastasi al fegato sono state trovate in sette pazienti, metastasi

polmonari in sei e le metastasi linfonodali a distanza in altri sei casi. All'inizio del trattamento sono

stati valutati lo status di performance ECOG, la dimensione del tumore e la presenza di metastasi a

distanza extra-pelviche. Per classificare l'intensità del dolore, è stata usata una scala di 5 punti che

suddivide l'intensità del dolore in lieve, moderata, grave, molto grave e straziante [15, 16]. Nella

tabella II sono riassunti la gravità del dolore e i farmaci antidolorifici assunti all'inizio del

trattamento combinato. In 18 pazienti, il dolore era irradiato a una gamba sola o ad entrambe le

gambe, indicando l'invasione del nervo o la sua compressione. In 15 pazienti,vi era chiara evidenza

di invasione ossea valutata con TC e/o RMN. Sei pazienti, durante il corso della RT, sono stati

trattati con chemioterapia concomitante anche se non vi era uno specifico protocollo

chemioterapico. Essi hanno ricevuto la seguente chemioterapia: 5-Fluorouracile in combinazione

con Mitomicina C in due pazienti; 5-Fluorouracile in combinazione con Cisplatino in un paziente;

5-Fluorouracile in combinazione con Calcio Levofolinato in un paziente; 5-Fluorouracile in

combinazione con Leucovorina in un paziente; solo Mitomicina C in un paziente. La tossicità è

stata valutata in accordo con i criteri del gruppo di radioterapia oncologica, tranne per la tossicità da

ustioni secondaria all'ipertermia [17].

I parametri per la dermatite acuta sono stati i seguenti: grado 2: eritema sensibile o luminoso,

desquamazione umida a chiazze/moderato edema, grado 3: confluente, desquamazione umida oltre

le pieghe della pelle, edema molle; grado 4: ulcerazione, emorragia o necrosi. I parametri per la

classificazione della cistite sono stati i seguenti: grado 2: frequenza della minzione o nicturia meno

frequente di ogni ora, disuria, urgenza o spasmo della vescica che richiede anestesia locale; di grado

3: frequenza con urgenza minzionale e nicturia ogni ora o più spesso/disuria, dolore pelvico o

spasmo della vescica che richiedono regolare, frequente uso di narcotico/ematuria macroscopica

con/senza passaggio di coaguli; di grado 4: ematuria che richiede trasfusione, ostruzione vescicale

acuta non secondaria al passaggio del coagulo, ulcere o necrosi. I criteri per l'analisi della tossicità

gastrointestinale sono stati i seguenti: grado 2: diarrea che richiede l'uso di farmaci

parasimpaticolitici, dolore rettale o addominale che richiedere il ricorso ad analgesici; grado 3:

diarrea che richiede supporto parenterale, distensione addominale (la radiografia evidenzia le anse

intestinali distese) e di grado 4: ostruzione acuta o subacuta, fistola o perforazione, sanguinamento

gastrointestinale che richiede una trasfusione, dolori addominali o tenesmo che richiedono

decompressione con drenaggio o deviazione dell'intestino. La tossicità di grado 1, che non è

clinicamente problematica, non è stata valutata. Le ustioni generate dell'ipertermia sono state

classificate in base all'indurimento sottocutaneo.

Ipertermia

In generale l'ipertermia è stata applicata entro 30 minuti dopo la RT una volta o due volte alla

settimana ed è stata eseguita con una media di 8 giorni (range 0-22 giorni) dopo la data di inizio

della radioterapia. In alcuni dei primi casi o nei casi sottoposti a relativamente meno

radiofrequenze o tempo di riscaldamento, l'ipertermia è stato somministrata due volte alla

settimana. La durata del riscaldamento era di 40-60min (media 46 min). Il numero di trattamenti

variava da 3 a 38 volte (in media 10 ± 6.8). In linea di principio i pazienti sono stati trattati con

concomitante ipertermia nel corso della RT. In sei casi, tuttavia, l'ipertermia è stata continuata

5-21 volte (media 14) anche dopo il completamento della radioterapia a causa dei seguenti motivi:

insufficiente risposta del tumore in tre casi, aspettative di miglioramento dell'effetto nel continuare

la chemioterapia in due e nel trattamento dell'incontinenza che era refrattaria ad altri trattamenti, ma

che presentava un marcato miglioramento con ipertermia in uno. Le caratteristiche fisiche della

macchina per ipertermia ad uso clinico con RF-8 (Thermotron RF-8, Yamamoto Vinita Co., Osaka,

Giappone) e le caratteristiche distribuzione termica in phantom nonché la risposta del il corpo

umano quando il riscaldamento viene effettuato con questo dispositivo sono state precedentemente

riportate [18, 19]. Nella maggior parte dei casi, gli elettrodi posti superiormente erano di 25 cm di

diametro, quelli posti inferiormente era di 30 cm, e venivano messi ai lati opposti della regione

pelvica. La potenza in uscita variava da 500 a 1500 W. Durante il trattamento in tutti i casi il

paziente ha assunto una posizione prona. Per la riduzione del riscaldamento preferenziale a carico

del tessuto adiposo sottocutaneo, sono stati aggiunti bolus di copertura ai bolus regolari attaccati

davanti agli elettrodi metallici. Prima del dicembre 1996, il liquido dei bolus di copertura era

raffreddato solo dal sistema circolatorio del RF-8 durante il riscaldamento. Dal gennaio 1997 in 17

pazienti un'unità esterna di raffreddamento (prodotto da Yamamoto Viniter Co., Osaka, Giappone) è

stato usata per rafforzare la capacità di raffreddamento dei bolus di copertura e ottenere un intenso

raffreddamento della superficie. Le caratteristiche del dispositivo e la sua utilità sono stati

riportato precedentemente [12, 20]. La temperatura è stata misurata in 27 pazienti utilizzando un

termosensore a 4 punte,che è stato inserito nel tumore attraverso un catetere di calibro 21. Nei casi

clinicamente impossibili, la temperatura nel tumore è stato stimata indirettamente inserendo il termo

sensore nella vescica, nel retto o in vagina. La temperatura massima (Tmax) intra-tumorale

è stata definita come la temperatura massima raggiunta dal tumore durante lo stato stazionario e alla

fine del trattamento. Lo stato stazionario è stato decretato 20 minuti dopo l'inizio del riscaldamento.

La temperatura minima intra-tumorale (Tmin) è stata definita come la temperatura minima del

tumore ottenuta con lo stesso metodo. Le medie di questi parametri (Tave) sono stati calcolate sulla

base dello stato stazionario per ogni tumore considerato. I parametri termometrici sono stati

misurati ad ogni trattamento di ipertermia in sette pazienti, mentre nei restanti 20 pazienti il numero

di misurazioni variava da uno a cinque volte. La media di tutti i 27 casi è stata di tre volte.

Radiazione

Tutti i pazienti sono stati trattati con RT pelvica esterna usando un acceleratore lineare a 10 MV. La

media totale delle dose di irraggiamento è stata di 56 ± 10.5 Gy. La frazione di dose giornaliera era

di 1.6-2.0 Gy, per 5 giorni alla settimana. Nella maggioranza dei pazienti, un irraggiamento della

dose pari a 40-50 Gy è stato somministrato con portals antero-posteriori che comprendevano il

tumore con un margine, e un aumento di 10-20 Gy di dose è stata rilasciato al tumore con varie

tecniche. Solo tre dei 37 tumori ricorrenti erano stati trattati prima con radioterapia e la dose totale è

stata pari al 50.4-70 Gy.

La valutazione del dolore

Una risposta completa è stata definita come la completa scomparsa del dolore senza il ricorso a

farmaci analgesici per almeno 1 mese. Una buona risposta è stata definita come una riduzione del

dolore (uguale ai farmaci per il dolore) di almeno 2 punti sulla scala di 5 punti del dolore o una

riduzione di almeno 1 punto se accompagnato da una diminuzione utile (in termini di potenza e/o di

quantità) nella somministrazione di analgesici, entrambi per almeno 1 mese. Una risposta minore è

stata definita come una diminuzione del dolore e/o dell'uso degli antidolorifici per almeno 1 mese,

ma inferiore alla diminuzione del dolore definita come una buona risposta. Nessuna modifica

significa che non vi è stata alcuna diminuzione del dolore o nel trattamento con farmaci per il

dolore o che l'effetto antalgico è stato minore di 1 mese [15]. La durata del periodo libero da dolore

è stato definito come l'intervallo tra l'inizio della radioterapia e la data che documenta l'aumento del

dolore, o l'incremento del dosaggio dell'analgesico dopo la miglior risposta di sollievo dal dolore.

Questa risposta e la durata del sollievo dal dolore sono stati valutati utilizzando le cartelle cliniche

compilate dai medici frequentatori o dagli oncologi della radiologia.

Valutazione della risposta del tumore

La variazione della dimensione del tumore è stata valutata principalmente mediante TC, che è stata

eseguita prima e ogni 1-3 mesi dopo il trattamento e il grado di risposta tumorale è stato

determinato quando la regressione massima del tumore perdurava per almeno 4 settimane.

La valutazione della risposta tumorale era la seguente: alla regressione completa del tumore è stata

assegnata risposta completa (CR), alla regressione ≥ 50% del volume risposta parziale (PR),

<50% di risposta o <25% di aumento come nessuna variazione (NC), e ≥ 25% di regressione come

evoluzione di malattia (PD).

Analisi statistica

Analisi con regressione logica sono state usate per comparare il sollievo dal dolore (completa

risposta + buona risposta) con la dimensione del tumore, irradiazione del dolore alla gambe,

invasione ossea, performance score, malattie metastatiche, totale della dose di radiazione, numero

dei trattamenti di ipertermia, raffreddamento intensivo superficiale e chemioterapia. I metodi di

Kaplan-Meier sono stati impiegati per stimare la durata dell'effetto antalgico. Per identificare i

fattori prognostici della durata del sollievo dal dolore, sono state sviluppate analisi univariate e

multi-variate. Il Log-rank test è stato usato per determinare quali covariate erano univariatamente

predittive del tempo di ricaduta del dolore. Il modello di Cox della regressione del rischio

proporzionale è stato utilizzato per l'analisi multivariata. Un valore di p <0.05 è stata considerata

come differenza significativa.

Risultati

La risposta completa per il sollievo dal dolore è stato raggiunto in nove pazienti (22%), una buona

risposta in 15 pazienti (37%), una risposta minore in 10 pazienti (24%), nessun cambiamento in sei

pazienti (15%) e dolore progressivo in un paziente (2%) (Tabelle III-IV). La risposta primaria e

quella massima del sollievo dal dolore sono stati raggiunte una media di 17,6 giorni (range 2-64

giorni) e 34,4 giorni (range 2-83 giorni) dopo l'inizio della radioterapia, rispettivamente. La tabella

V mostra l'analisi multivariata con la regressione logistica per valutare gli effetti di alcuni fattori

sulla riduzione del dolore (risposta completa+ buona risposta). Il sollievo dal dolore è stato

fortemente correlato con la presenza di dolore che si irradia alla gamba/e (p <0.05). La risposta

tumorale è stata CR per due pazienti, PR di 14 e NC di 25. Il periodo di follow-up è oscillato tra i 5-

42 mesi (mediana 18). La durata media della riduzione del dolore è stata di 7.0 mesi (range 0.8-

29.1). La tabella VI riassume l'analisi univariata e multivariata per quanto riguarda la durata del

sollievo dal dolore. Nessuno dei fattori prognostici potenzialmente analizzati è risultato essere

statisticamente significativo per incrementare la durata del sollievo dal dolore. Per i 27 pazienti per i

quali era stata stimata la temperatura del tumore, una Tave ≥ 42.58°C, è stata considerata un fattore

prognostico superiore statisticamente significativo per la durata del sollievo dal dolore (Tabella

VII).

La durata media di sollievo dal dolore è stata di 14.6 mesi (range 2.5-29.1) per i pazienti con Tave ≥

42.58°C e 5.7 mesi (range 1.8-11.3) per le persone con Tave <42.58 °C (p <0.05) (Figura 1).

Nei 18 pazienti con dolore che si irradia alla gamba/e, il forte raffreddamento superficiale e il

numero maggiore di trattamenti di ipertermia risultano essere fattori prognostici superiori per la

durata del sollievo dal dolore (Tabella VIII, figura 2). La durata media della riduzione del dolore è

stata di mesi 9.4 (range 1.0-25.6) vs. 3.8 (range 0.8-7.0) con o senza un intenso raffreddamento

superficiale (p <0.01), rispettivamente, e sono stati 6.8 (range 0.8-25.6) vs 4.1 (range 2.8-6.5) i mesi

per il numero di trattamenti di ipertermia ≥ 10 e ≤ 9 (p <0.05), rispettivamente.

Per quanto riguarda la correlazione tra la temperatura del tumore e la risposta del tumore in 27

pazienti, tutti i 10 pazienti con una risposta del tumore pari a CR o PR hanno raggiunto una Tmax ≥

43.8 °C e una Tave ≥42.58 °C, mentre una Tmax ≥ 43.8°C e una Tave ≥ 42.58°C è stata registrata in

12 dei 17 pazienti con risposta al tumore NC. Sei dei 10 pazienti con risposta al tumore CR o PR

presenta una Tmin ≥428 °C, mentre una Tmin ≥ 42.8 °C è stata aggiunta in solo due dei 17 pazienti

con risposta NC al tumore.

Tossicità acute maggiori di grado 2 compresa la dermatite acuta (grado 3) sono state rilevate in due

pazienti e la cistite in uno (di grado 3). Tossicità acuta a livello gastrointestinale superiore di grado

2 non sono state individuate. Tossicità acute di grado 4 non sono state osservate. Danni da calore

alla pelle come l'indurimento sottocutaneo è stato visto in tre pazienti ed è scomparso

spontaneamente dopo il completamento della terapia combinata. Nella fase cronica, è stato

osservato in quattro pazienti ileo ostruttivo e fistola intestinale in uno. Tre dei quattro casi di ileo

ostruttivo e il caso di fistola intestinale si sono verificati nei pazienti con ri-recidiva di cancro del

colon.

Discussione

Questo studio ha esaminato l'efficacia della termoradioterapia per il cancro colon-rettale non

operabile e ricorrente allo scopo di alleviare il dolore e ha dimostrato che il sollievo dal dolore è

stato ottenuto nel 83% dei pazienti e che la durata media di tale effetto è stata di 7 mesi. I risultati

ottenuti e pubblicati in precedenza di sollievo dal dolore indotto da RT con o senza ipertermia nei

pazienti con cancro del colon-retto sono riassunti nella Tabella IX. Ci sono già stati due studi

randomizzati sul sollievo dal dolore in caso di tumore colon-rettale avanzato [13, 14], che hanno

dimostrato l'efficacia dell'irraggiamento associato all'ipertermia. Nel primo, Berdov e

Menteshashvili [13] hanno eseguito in 56 pazienti con tumore avanzato del retto un'ipertermia

mediante microonde intraluminali, come trattamento pre-operatorio, e hanno provocato la riduzione

del dolore nel 32% dei pazienti, che erano stati trattati con la sola radioterapia, in confronto con

l'86% dei pazienti che sono stati trattati con ipertermia combinata a RT. Nel secondo, van der Zee e

Gonzalez Gonzalez [14] hanno osservato la differenza, soprattutto nella durata dell'effetto palliativo

per i pazienti con carcinoma del retto (per lo più recidive); dopo RT da sola, l'effetto palliativo è

stata raggiunto nel 59% dei pazienti per una media di 7 mesi, mentre il 68% dei pazienti ha effetto

palliativo per una media di 17 mesi dopo RT con ipertermia capacitiva regionale a RF. I risultati

degli studi precedenti nonché questi risultati suggeriscono che la durata del sollievo dal dolore può

essere più lungo per RT con ipertermia che per la sola radioterapia.

L'esistenza di una relazione tra i parametri termici e la risposta del tumore o nelle fasi di controllo

che segue combinando l'ipertermia alla RT è stata riportata da diversi autori [21-26]. Nishimura e

Hiraoka [24] hanno riportato il rapporto tra la Tave e la risposta del tumore per il tumore colon-

rettale avanzato trattato con termoradioterapia; un risposta tumorale locale tardiva (CR+PR) del

67% è stata ottenuta nel tumore con Tave> 42.8°C. Gli autori avevano precedentemente eseguito

una ipertermia capacitiva regionale a RF con la propria unità esterna di raffreddamento e realizzato

un forte raffreddamento superficiale per la riduzione del riscaldamento preferenziale del tessuto

grasso sottocutaneo, hanno riportato il vantaggio dato dalla possibilità di trattare con un maggior

numero di erogatori di RF per ottenere un miglioramento significativo dell'aumento di temperatura

del tumore, della risposta locale del tumore e del tasso di sopravvivenza nei tumori del colon-retto

non resecabili e ricorrenti [12, 20]. In questo studio, una Tave> 42.58°C nei tumori si è rilevata un

fattori prognostico positivo importante per la durata del sollievo dal dolore. E' stato confermato che

la termoradioterapia, se realizza un aumento di temperatura del tumore all'interno del range

terapeutico, è utile per alleviare il dolore così come il controllo locale del tumore nei tumori non

operabili e ricorrenti del colon-retto.

Il plesso lombosacrale, che si estende dalla regione superiore lombare fino al sacro, è

particolarmente soggetta all'insulto. Il dolore che origina dalla lesione neurale è un dolore da

deafferentazione ed è spesso poco tollerato e controllato con difficoltà dai farmaci morfino-

mimetici. Le neoplasie maligne sono tra le malattie che possono causare secondariamente

neuropatia lombosacrale [27]. La maggior parte delle manifestazioni cliniche di neuropatia

carcinomatosa lombosacrale include la diffusione del dolore alle gambe con o senza

accompagnamento unilaterale o bilaterale di paresi/paralisi. Alcuni articoli hanno riportato i risultati

del trattamento con RT per la neuropatia carcinomatosa lombosacrale, l'effetto antalgico è stato

buono ed è stato ottenuto nel 77.4–100% dei pazienti con una durata media della risposta di 4.1–6.5

mesi [28–30].

Russi et al. [29] hanno riportato che una completa remissione della sintomatologia dolorosa è stata

ottenuta 1 mese dopo la data iniziale della RT in tutti e 13 pazienti con neuropatia carcinomatosa

lombosacrale, la durata media della risposta è stata di 6.5 mesi. In questo studio, il sollievo del

dolore è stato fortemente correlato con la presenza dell'irradiazione del dolore alla gambe e la media

del periodo privo di dolore è stata significativamente allungata aggiungendo un raffreddamento

superficiale intenso o aumentando il numero di sedute di ipertermia per i pazienti con dolore diffuso

agli arti inferiori. Sembra quindi che l'effetto della termoradioterapia, in particolare se è adeguato il

riscaldamento effettuato, sia favorevole per il trattamento di questo tipo di dolore.

Come per la RT, la relazione di risposta dose-dipendente per i sintomi antidolorifici è controversa

[7, 8, 10, 31]. Diversi studi hanno riportato che esiste una relazione dose-dipendente per la RT nel

trattamento delle recidive del cancro al retto [7, 10]. Tuttavia, Wong et al. [8] hanno eseguito uno

studio sistematico che dimostra che non esiste una differenza significativa nel sollievo del dolore tra

i pazienti che hanno ricevuto una dose di 45.5 Gy e quelli che ne hanno ricevuto una < 45 Gy. In

questo studio sebbene molti casi siano stati irradiati con più di 50 Gy con varie tecniche, il tasso di

riposta ai sintomi non era dose-dipendente.

Uno studio randomizzato di Moertel et al. [32] riporta che l'associazione con 5-Fluorouracile

dimostra un significativo aumento del tasso di sopravvivenza rispetto alla sola RT per i tumori

localmente non resecabili del colon e del retto, sebbene numerosi diversi studi randomizzati hanno

invece dimostrato la mancanza di un reale beneficio nell'addizione della chemioterapia in termini di

sopravvivenza globale e nel controllo dei sintomi e hanno inoltre dimostrato che è rilevabile un

aumento della tossicità nell'aggiunta della chemioterapia [33-35]. Recentemente è stato dimostrato

che la chemioterapia con infusione endovenosa continua di 5-Fluorouracile è efficace nel

trattamento del dolore e ha una bassa incidenza di grave tossicità nei pazienti con tumore del retto

recidivo [36]. Nel presente studio, non è stato confermato il miglioramento della sintomatologia con

chemioterapia. Dato che solo sei pazienti sono stati trattati con concomitante chemioterapia e non è

stato previsto uno specifico protocollo di chemioterapia, tale effetto non è stato valutato

adeguatamente. E' stato riconosciuto che nel cancro rettale una chemioradioterapia pre-operatoria

con ipertermia può aumentare la resercabilità del tumore e diminuisce la probabilità di recidive

locali [37–39]. Ulteriori studi che indagano l'effetto antalgico indotto dall'associazione tra

chemioradioterapia e l'ipertermia sono necessari nel caso di pazienti con carcinoma del colon-retto

non resecabile e ricorrente.

Un studio olandese di fase III non è riuscito a dimostrare un miglioramento della risposta del

tumore e della sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro del retto con l'aggiunta di ipertermia alla

RT, anche se una sopravvivenza maggiore è stata ottenuta in pazienti con cancro della cervice [40].

Come discusso altrove, il valore dell'ipertermia in questi pazienti potrebbe essere stato sottovalutato

per vari motivi, quali la mancanza di dati di analisi termica e il problema dei pazienti che hanno

eseguito un numero insufficiente di sedute di ipertermia [14]. Gonzalez Gonzalez et al. [41] hanno

valutato 72 pazienti con cancro colon-rettale non resecabile o ricorrenti trattati con RT e ipertermia

e anche segnalato che l'aspetto maggiormente deludente è stato quello di non essere riusciti, con le

attrezzature disponibili, ad ottenere un sufficiente aumento di temperatura all'interno del tumore.

Anche se questo studio è stato uno studio retrospettivo realizzato in un unico istituto e che non

disponeva di un gruppo di controllo di pazienti trattati con sola RT, si può comunque affermare che

se viene effettuato un riscaldamento adeguato del tumore all'interno del range terapeutico e si attua

un importante raffreddamento superficiale, la durata del sollievo dal dolore risulta essere

significativamente prolungata, in particolare nei pazienti con irradiazione del dolore alla gamba/e.

Pertanto futuri studi clinici con l'ipertermia necessiteranno di una valutazione più precisa dei dati

relativi alla temperatura. Di recente, è stata riportata la possibilità di eseguire una tomografia non

invasiva durante l'ipertermia o la risonanza magnetica con un sistema ibrido e sono previste ulteriori

sviluppi per le applicazioni cliniche [42, 43]. Inoltre, studi clinici che hanno utilizzato la RF-8 con il

raffreddamento rinforzato superficiale possono migliorare il trattamento dei tumori profondi.

Attualmente, i sistemi di raccolta dei dati standardizzati per misurare il dolore o la qualità di vita

(QoL) nel tumori del colon-retto, come il Brief Pain Inventory (BPI), il questionario di valutazione

funzionale della terapia nel cancro colon-retto (FACT-C), il questionario dell'Organizzazione

Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro QoL (EORTC), sono stati proposti e utilizzati in diversi

studi [50-54], anche se non sono stati applicati in questo studio. In uno studio per il controllo del

dolore post-trattamento in caso di tumori del retto localmente ricorrenti [51], è stato valutato non

solo il BPI, ma anche il livello indicato da ogni paziente del dolore con l'analgesico più potente

prescritto, utilizzando l'indice del controllo del dolore per garantire una gestione del dolore più

adeguata e più obiettiva. Poiché un aumento o una diminuzione della quantità e/o la sostituzione di

farmaci analgesici accade spesso dopo l'inizio del trattamento, questo studio ha valutato anche le

alterazioni a carico dei farmaci analgesici, la risposta e la durata del sollievo dal dolore, che non

vengono inclusi nella valutazione della maggior parte degli studi precedenti per la radioterapia con

o senza ipertermia. I futuri studi clinici di ipertermia per alleviare il dolore dovrebbero valutare

farmaci antidolorifici più oggettivamente come in questo studio, in aggiunta all'uso di scale

standardizzate per QoL e dolore.

In conclusione, i risultati di questo studio hanno confermato che una RT con radiofrequenza

capacitiva regionale a 8 MHz provvede a generare un efficiente ed efficace effetto antalgico nel

trattamento del cancro non resecabile e ricorrente del colon-retto. Inoltre se si garantiscono un

adeguato riscaldamento, una corretto innalzamento della temperatura all'interno dell'intervallo

terapeutico, un raffreddamento intenso superficiale e un numero alto di trattamenti con ipertermia,

la durata del periodo libero da dolore potrà essere prolungata, in particolare nei pazienti con

irradiazione del dolore alle gambe.

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