Download - Refferat MM2
0
Referrat
MIELOMA MULTIPEL
Oleh
Astri PratiwiI1A001006
Pembimbingdr. Muh. Darwin, Sp. PD. KHOM
BAGIAN / UPF ILMU PEYAKIT DALAM
RSUD ULIN BANJARMASIN
FAKULTAS KEDOKTERAN
Juli, 2007
1
BAB I
PENDAHULUAN
Mieloma Multipel (MM) merupakan keganasan pada sel plasma. MM pertama
kali ditemukan pada tahun 1848, suatu penyakit yang ditandai dengan proliferasi
yang abnormal dari sel-sel plasma yang maligna dan melimpahnya monoklonal
paraprotein sehingga menimbulkan manifestasi klinis.2
MM dapat asimptomatik ataupun bergejala. Penyakit ini dapat menyebabkan
gangguan sistemik meliputi infeksi, gagal ginjal hingga kompresi pada spinal cord.
Terapi yang selama ini diberikan hanya meringankan gejala namun tidak dapat
menyembuhkan penyakit itu sendiri.2
Frekuensi terjadinya MM diperkirakan mencapai 5-6 kasus baru tiap 100 ribu
orang per tahunnya. Saat ini lebih dari 50.000 orang telah terdiagnosa sebagai
penderita MM.1 Multiple Myeloma diperkirakan mencapai 1,1 % dari seluruh
keganasan yang ditemukan di AS.2 Penderita rata-rata laki-laki berumur 60 tahun dan
wanita yang berumur lebih dari 70 tahun. Laki-laki lebih banyak menderita MM
dengan rasio 3:2 2
Insidensi terjadinya MM dilaporkan meningkat setelah terkena sinar radioaktif.
Mengingat peningkatan insidensi tersebut penting bagi para klinisi untuk dapat
mendiagnosa lebih dini dan mengetahui lebih dalam mengenai MM. Meskipun tidak
dapat disembuhkan, penyakit ini dapat dikontrol dengan baik sehingga kualitas hidup
pasien dapat ditingkatkan.
2
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi
Mieloma Multipel juga dikenal sebagai myeloma atau myeloma sel
plasma. Pada penyakit ini kelainan terjadi pada sistem hematologi dan bersifat
progresif. 1,2,3
Mieloma Multipel merupakan keganasan pada sel-sel plasma, yaitu suatu
bagian penting dari sistem imun yang memproduksi imunoglobulin. Myeloma
Multipel ditandai dengan berlimpahnya jumlah sel-sel plasma yang abnormal
pada sumsum tulang dan meningkatnya jumlah produksi immunoglobulin
monoklonal seperti IgG, IgA, IgD, atau IgE maupun Protein Bence Jones
yang merupakan immunoglobulin monoclonal yang bebas. Hiperkalsemia,
anemia, dan gangguan ginjal menyebabkan peningkatan kemungkinan risiko
infeksi pada myeloma multiple. Penyakit ini juga sering kali ditandai dengan
osteoporosis yang difus terutama pada tulang pelvis, tulang belakang, costae,
dan tulang kepala. 3,4,5
B. Klasifikasi
Tipe-tipe Mieloma tergantung pada tipe immunoglobulin yang diproduksi
oleh sel plasma yang ganas. Frekuensi tipe immunoglobulin berkaitan dengan
konsentrasi immunoglobulin pada serum yang normal. Tipe Mieloma yang
3
tersering adalah tipe IgG dan IgA. Mieloma tipe IgG berkisar antara 60-70%,
sedangkan IgA mencapai 20% kasus. Mieoma tipe IgD dan IgE dilapokan
dalam jumlah yang kecil.1
C. Etiologi
Penyebab Mieloma Multipel belum diketahui dengan jelas. Beberapa
faktor yang diduga memiliki peranan antara lain paparan radiasi, benzene,
herbisida dan insektisida. Diperkirakan bahwa predisposisi genetik juga
berperan pada terjadinya Mieloma Multipel. Penelitian yang dilakukan oleh
Mayo Klinik menemukan penyakit ini pada 8 saudara kandung dari 440
pasien. Mereka memiliki persamaan pada rantai ringan dari imunoglobulin.2
D. Patogenesis
Pada awalnya, produksi sel dari sel induk (stem cell) di sumsum tulang
menghasilkan dua turunan dengan karakteristik limfoid yaitu pre sel T dan pre
sel B. Pre sel T akan bermigrasi menuju timus dan berdiferensiasi menjadi sel
T. Sedangkan pre sel B akan menuju darah perifer sebagai cikal bakal
limfosit. Sel ini merupakan hasil proses diferensiasi yang kemudian akan
memproduksi immunoglobulin. Dalam fasenya sel ini dapat distimulasi oleh
antigen atau sitokin dan akan bermigrasi menuju limfonodus yang kemudian
akan memicu proliferasi klonal. Proliferasi ini menghasilkan plasmablas yang
akan menuju darah perifer sebagai sel T helper atau bermigrasi menuju
4
sumsum tulang. Plasmablas yang menuju sumsum tulang akan berhenti
berproliferasi dan akan berdiferensiasi menjadi sel plasma. Sel plasma inilah
yang akan memproduksi immunoglobulin dan akan mengalami apoptosis
setelah beberapa minggu atau bulan.1
Sel-sel plasma pada Mieloma Multipel seringkali imatur, ia dapat
memiliki struktur seperti plasmablas dan memproduksi immunoglobulin
dalam jumlah yang sedikit. Penyebab kegagalan pada proses diferensiasi
masih belum jelas, tetapi diperkirakan telah terjadi translokasi kromosomal
dan peningkatan ekspresi onkogenik.1
Gambar 1. Perkembangan Stem Cell dan turunannya
Fungsi Sel Plasma Normal Pada Sistem Imun
5
Imunoglobulin terdiri atas rantai-rantai protein, dua rantai panjang yang
disebut rantai berat dan dua ranati ringan yang dikenal sebagai rantai ringan.
Lihat gambar.
Gambar 2. Struktur Imunoglobulin
Imunoglobulin terbagi menjadi lima kelas. Pembagian jenis
immunoglobulin tersebut berdasarkan tipe rantai berat yang menyusun struktur
immunoglobulin. Jenis immunoglobulin tersebut adalah IgG, IgA, IgM IgE dan
IgD. 1
Perkembangan Sel Plasma Maligna (Sel Mieloma)
Dalam kondisi normal, sel plasma akan berkembang menjadi sel B sebagai
respon imun terhadap penyakit atau infeksi. Transformasi sel B yang normal
menjadi ganas melibatkan proses yang bertingkat dan meliputi abnormalitas
genetik yang multipel. Sel plasma yang menjadi maligna ditandai dengan
6
pembelahan sel yang tidak terkontrol. Sel-sel mieloma tersebut akan terbawa
oleh aliran darah dan berkumpul di sumsum tulang dan menyebabkan kerusakan
permanen pada jaringan sehat. 1
Gambar 3. Perkembangan sel-sel maligna
Sel plasma normal akan membentuk sel-sel pada sumsum tulang dalam
jumlah yang kecil, tidak lebih dari 5%. Sel plasma mieloma memiliki molekul
adhesi yang spesifik pada permukaan selnya yang menyebabkan penggabungan
sel menjadi sel stromal. Ketika sel-sel mieloma bergabung dengan sel stromal
sumsum tulang maka akan menyebabkan terjadinya interaksi yang memicu
timbulnya sel mieloma yang baru. Sel-sel mieloma dan sel stromal
memproduksi suatu substansi yang disebut sitokin. Sitokin meliputi Interleukin
6 (IL 6), reseptor untuk aktivasi ligan NF-κB, dan Tumor Necrosis Factor
7
(TNF). Substansi tersebut menstimulasi pertumbuhan sel-sel mieloma dan
menghambat kematian sel secara alami (apoptosis), sehingga menyebabkan
proliferasi sel-sel mieloma dan destruksi tulang.1
Sel-sel mieloma juga memproduksi faktor-faktor yang memicu
angiogenesis (pembentukan pembuluh darah baru). Pembuluh darah baru ini
akan menyediakan oksigen dan nutrisi untuk menunjang pertumbuhan tumor.
Faktor pertumbuhan yang disebut vascular endothelial growth factor (VEGF)
memainkan peranan yang penting pada angiogenesis. Angiogenesis mendukung
pertumbuhan sel-sel mieloma sehingga jumlahnya semakin bertambah dan akan
menginfiltrasi sumsum tulang. 1
Sel mieloma yang matur dapat mengalami kegagalan untuk mengaktifkan
sistem imun dan dapat memproduksi substansi yang menurunkan respon imun
terhadap benda asing sehingga sel-sel mieloma akan terus tumbuh tidak
terkontrol.1
8
Gambar 4. Faktor-faktor yang berperan pada perkembangan sel mieloma
E. Diagnosis
- Gejala Klinis : 2
Nyeri tulang
Fraktur patologis
Lemah
Anemia
Infeksi, yang sering berupa pneumonia
Hiperkalsemia
Kompresi sumsum tulang
Gagal ginjal
- Pemeriksaan Fisik 2
Pasien tampak pucat karena anemia
Ekimosis atau purpura karena trombositopenia
9
Perubahan sensitivitas terhadap rangsangan sensorik
Plasmasitoma ekstramedulla. Yang berupa massa jaringan lunak .
Amyloidosis yang ditandai dengan :
o Pembengkakan bilateral pada bahu, nodul subkutan, dan carpal tunnel
syndrome
o Macroglossia
o Lesi kulit berupa papul atau nodul pada telinga atau bibir.
o Purpura peripalpebra. Pasien dapat memperlihatkan purpura lingkaran
gelap di sekeliling mata yang disebut raccoon eyes.
Staging
Diagnosis Massa Tumor (Durie-Salmon)
Stage I: Ukuran Tumor yang kecil (< 0.6 x 10 12/ m2) *
Harus meliputi semua di bawah ini:
A. Hemoglobin > 10.5 g/dl atau hematokrit > 32%
B. Level Serum kalsium yang normal
C. Tingkat produksi protein mieloma serum yang rendah :
IgG < 5g/dl
IgA < 3g/dl
Protein Bence Jones < 4g/24 h
D. Tidak ada lesi tulang atau osteoporosis
10
Stage II: Massa Tumor Intermediate (0.6 to 1.2 x 10 12/m2) *
Semua pasien yang tidak tergolong pada tumor kecil dan besar tergolong
dalam kategori intermediate
Stage III: High tumor mass (> 1.2 x 10 12/m2) *
Salah satu dari abnormalitas berikut harus ada :
A. Hemoglobin < 8.5 g/dl, hematocrit < 25%
B. Kalsium Serum > 12 mg/dl
C. Protein mieloma dalam serum atau urin dalam kadar yang sangat tinggi :
IgG peak > 7g/dl
IgA peak > 5g/dl
Bence Jones protein > 12 g/24 h
D. Terdapat lebih dari 3 lesi tulang pada pemeriksaan tulang.
- Pemeriksaan Penunjang
Diagnosis mieloma multipel ditegakkan ketika ditemukan plasmatosis pada
sumsum tulang lebih dari 10%, terjadi lisis pada tulang dan ditemukan
immunoglobulin monoclonal pada serum atau urin. Terdapat dua jenis varian MM
yaitu : Solitary bone plasmacytoma (satu lesi tulang tanpa plasmasitosis pada
sumsum tulang) dan plasmacytoma extramedulla. 6
Sangat sulit membuat diagnosis banding dengan monoclonal gammopathy
(MG). penyakit in lebih sering dijumpai dibandingkan MM, memiliki komponen
11
M kurang dari 2%, tanpa Bence Jones Protein, plasmasitosis kurang dari 5% dan
tidak menunjukkan manifestasi klinik mieloma multiple. MG tidak memerlukan
perawatan dan terapi khusus.6
Pemeriksaan radiografi dapat menunjukkan lesi litik tulang atau densitas
tulang rendah. Pemeriksaan hemogram menunjukkan anemia. Terjadi peningkatan
kalsium serum, nitrogen urea, dan asam urat. Dengan pemeriksaan elektroforesis
protein dapat ditemukan komponen M pada urine atau serum. 6
Tes Laboratorium
Tujuan pemeriksaan Multipel Mieloma adalah mendiagnosis kondisi,
menentukan berat dan penyebarannya, memonitor progresifitas, mendeteksi
timbulnya komplikasi, dan memonitor efektivitas terapi. MM pertama kali
dideteksi mungkin saat pemeriksaan rutin dimana ditemukan level total protein
yang abnormal, dan peningkatan level kalsium, jumlah sel darah putih dan sel
darah merah yang menurun, dan terdapatnya protein dalam urin dalam jumlah
sedang sampai besar. 7
Protein dan Elektroforesis Imunofiksasi
Tes-tes ini digunakan untuk mendiagnosa dan memonitor Multipel Mieloma.
Elektroforesis protein memisahkan protein dalam darah dan urin ke dalam
beberapa grup berdasarkan ukuran dan perbedaan elektrik. Pada sebagian
besar pasien MM, jumlah yang besar dari imunoglobulin protein yang
abnormal akan terlihat pada grafik elektroforesis. Jumlah imunoglobulin yang
12
normal pada sampel akan terlihat menurun. Elektroforesis imunofiksasi
dikerjakan untuk mengidentifikasi protein spesifik yang diproduksi oleh sel-
sel plasma yang ganas
Evaluasi sumsum tulang
Multiple mieloma merupakan penyakit pada sumsum tulang. Pasien
memerlukan aspirasi sumsum tulang dan biopsi untuk menentukan diagnosis,
mengevaluasi sel-sel plasma yang ganas yang terdapat pada sumsum tulang.
Dan derajat penyakit yang akan mempengaruhi produksi sel darah merah, sel
darah putih, dan trombosit
Tes–tes lain
Tes-tes lain yang dilakukan untuk memonitor progresifitas penyakit, dan
untuk mendeteksi adanya komplikasi meliputi :
1. Comprehensive Metabolic Panel (CMP), sekelompok tes yang
digunakan untuk mengevaluasi ginjal dan fungsi organ-organ lain,
status elektrolit, dan untuk menentukan tingkat kalsium dan total
protein.
2. Complete Blood Count (CBC), mengevaluasi sel darah putih, sel darah
merah, trombosit, dan adanya anemia.
3. Immunoglobulins: IgG, IgA, and IgM. Masing-masing dari 3 tes ini
mengukur tipe immunoglobulin yang berbeda. Protein multiple
mieloma seringkali berupa IgG dan IgA, jarang berupa IgD atau IgE.
13
4. Uric acid levels akan mengalami peningkatan sebagai komplikasi
Multipel Mieloma.
5. Beta2-microglobulin, merupakan protein yang ditemukan pada
permukaan sel mieloma. Peningkatan kadarnya dapat merupakan
petunjuk prognosis yang lebih jelek., tetapi protein ini juga mengalami
peningkatan pada penyakit lain.
6. Bence Jones protein (Free kappa or lambda light chains) dapat
dideteksi pada urin
7. penderita multiple mieloma. Urin yang digunakan sebagai sampel
biasanya urin tampung 24 jam karena sebagian besar protein kecil
akan diekskresi di urin. Baik rantai kappa maupun lambda dapat
diukur untuk membantu menegakkan diagnosa multiple mieloma dan
memonitor efektivitas terapi.
8. Viskositas Serum, mengukur seberapa besar porsi cairan dalam darah.
Ketika level protein abnormaal menjadi sangat tinggi, viscositas serum
akan meningkat dan menimbulkan gejala.
Tes Non Laboratorium
1. X-ray, membantu menegakkan diagnosa, staging, dan
memonitor perkembangan penyakit. Pemeriksaan penunjang
ini juga dapat mendeteksi adanya lubang pada tulang,
kerusakan tulang, jumlah dan ukuran tumor pada tulang.
14
2. MRI (Magnetic Resonance Imaging) dapat lebih sensitive
dibandingkan x-ray untuk mengevaluasi destruksi tulang.
3. CT (Computed tomography), dapat digunakan untuk
mengevaluasi tumor tulang.
Gambar 5. Radiologis menunjukkan lesi litik yang multipel dan fraktur patologis pada humerus.8
15
Gambar 6. Radiografi spinal menunjukkan osteopenia umum, dan fraktur kompresi yang multipel
Gambar 7. Aspirasi sumsum tulang menunjukkan infiltrasi dari sel-sel plasma yang abnormal. 8
Gambar 8. Biopsi tulang menunjukkan lebih dari 90% sumsum tulang normal digantikan oleh plasma sel.
F. Diagnosa Banding
Diagnosa Banding Mieloma Multipel
16
Penyakit Distinctive features
MGUS M protein <3 g per dL (30 g per L),sel plasma pd sumsum tulang <10%,
tidak ada M protein pada urin, tidak ada lesi litik, anemia, hiperkalsemia
atau penyakit ginjal
SMM M protein >3 g per dL (30 g per L), sel plasma pd sumsum tulang >10%,
tidak ada M protein pada urin, tidak ada lesi litik, tidak ada anemia,
hiperkalsemia atau penyakit ginjal
PCL Sel plasma pada darah perifer >20% , level kecil M protein,terdapat
sedikit lesi tulang, tdp sedikit gangguan hematologi; terdapat pada
populasi yang lebih muda
SP Hanya satu tumor tanpa lesi tulang, serum dan urin abnormalitas
WM IgM M protein, hiperviskosity, hypercellular sumsum tulang dengan
infiltrasi yang ekstensiv dari sel-sel limfoplasma.
HCD M protein dengan rantai berat yang tidak lengkap
MGUS=monoclonal gammopathy of undetermined significance; SMM=smoldering
multiple myeloma; PCL=plasma cell leukemia; SP=solitary plasmacytoma;
WM=Waldenstrom macroglobulinemia; HCD=heavy chain disease.
G. Penatalaksanaan9
Pasien dengan massa tumor yang kecil tanpa lesi tulang dan bebas dari
gejala merupakan pasien Mieloma Multipel yang asimptomatik. Sebagian
17
besar pasien ini dapat menunjukkan kondisi yang stabil tanpa terapi.
Pengobatan yang lebih dini tidak meningkatkan kemampuan bertahan hidup
pasien dan karena itu pemberian terapi pada sebagian besar pasien ditunda
sampai timbul gejala progresifitas penyakit.
Pemberian terapi secara umum bergantung pada staging penyakit dan
pengobatan sebelumnya. Pasien bisa mendapatkan satu atau serangkaian
terapi. Tujuan dari pengobatan adalah memperlambat atau menghentikan
pertumbuhan sel-sel kanker. Terapi juga ditujukan untuk mencegah
komplikasi berupa nyeri yang hebat. Multipel Mieloma berbeda dengan
keganasan lain karena sel-sel kanker tidak dapat dipindahkan melalui suatu
operasi. Karena mieloma multipel melibatkan sistem pembentukan sel-sel
darah maka penyebaran sistemik lebih sering terjadi. Terapi yang diberikan
harus mencapai seluruh bagian tubuh agar terapi efektif.
Mieloma multipel biasanya diterapi dengan kemoterapi. Obat-obatan
kemoterapi yang digunakan adalah :
Dexamethasone
Cyclophosphamide
Vincristine
Doxorubicin
Interferon
Melphalan
18
Terapi standar untuk mieloma multipel meliputi agen alkilasi yaitu
prednison. Alkilating agen yang paling sering digunakan adalah melpharan
(alkeran). Melphalan 9 mg /m 2 diberikan secara oral dengan 100 mg
prednison sehari. Terapi diulang dengan interval waktu 4-6 minggu sedikitnya
selama satu tahun.10
Respon klinik yang baik ditunjukkan dengan penurunan level M protein
sebesar 50%. Dikatakan remisi lengkap jika M protein tidak lagi dapat
diidentifikasi dengan imunofiksasi dan sumsum tulang memperlihatkan
gambaran yang normal dari hasil biopsi. Protein Bence Jones diharapkan
menurun sampai 50% dengan terapi ini. 10
Efek samping terpenting dari penggunaan Melphalan dan prednison
adalah netropenia atau pansitopenia yang dihubungkan dengan supresi
sumsum tulang. Pernah pula dilaporkan terjadi fibrosis paru dan
hipersensitivitas kulit. Wanita yang mendapat terapi ini disarankan untuk
mencegah terjadinya kehamilan.10
Modalitas terapi lain meliputi Alfa interferon, kombinasi kemoterapi,
radioterapi dan transplantasi sumsum tulang. Alfa interferon menurunkan
pertumbuhan koloni mieloma dan sel plasma. A;fa interferon dapat digunakan
sebagai monoterapi atau bersama dengan melphalan dan prednisone selama
terapi fase induksi.10
19
Beberapa pasien dengan mieloma multipel grade III memberikan respon
terhadap kombinasi vincristine (Oncovin), cyclophosphamide (Cytoxan) and
doxorubicin (Adriamycin). 10,11
H. Komplikasi5
1. Gagal ginjal
2. Peningkatan risiko infeksi
3. Kompresi medula spinalis oleh tumor
4. Fraktur
I. Prognosis6,12
Pada bulan pertama setelah diagnosis sekitar 15% pasien mengalami
kematian. Jika tidak diberikan terapi Mieloma multipel akan berkembang
progresif dengan angka kemampuan bertahan pasien sekitar 6 bulan. Jika
terjadi evolusi kronik maka akan terjadi fase terminal yang ditandai leukemia
sel plasma, pansitopenia, perdarahan, infeksi, dan kegagalan sumsum tulang.
Faktor-faktor yang mempengaruhi prognosis6,13
1. Usia. Semakin tua usia terkena maka prognosis semakin jelek
2. Peningkatan faktor-faktor yang berhubungan dengan perburukan penyakit
yaitu mikroglobulin ß2 (yang merefeksikan perombakan sel-sel neoplasma
dan fungsi renal), HDL, C-reaktif protein, dan interleukin 6
3. Terdapat sel-sel mieloma pada darah perifer dan peningkatan pada
sumsum tulang
20
4. Morfologi sel plasma
Prognosis Jelek pada Multipel Mieloma :8
1. Konsentrasi hemoglobin yang rendah (<85 g/l)
2. Hiperkalsemia
3. Memburuknya lesi pada tulang
4. Kadar protein M yang tinggi (igG > 70g/l, IgA > 50 g/l, Bence Jones
Protein > 12 g/24 jam)
5. Fungsi ginjal yang abnormal
6. Indeks proliferasi plasma yang tinggi
7. Konsentrasi albumin serum rendah (<30 g/l)
8. Konsentrasi mikroglobulin ß2 yang tinggi (>6 mg/ml)
21
BAB III
PENUTUP
Myeloma Multipel merupakan keganasan pada sel-sel plasma, yaitu suatu
bagian penting dari sistem imun yang memproduksi imunoglobulin. Tipe-tipe
Mieloma tergantung pada tipe immunoglobulin yang diproduksi oleh sel plasma yang
ganas. Penyebab Mieloma Multipel belum diketahui dengan jelas. Diagnosis
ditegakkan dari anamnesis, gejala klinis, dan pemeriksaan penunjang. Gejala klinis
meliputi : nyeri tulang, fraktur patologis, lemah, anemia, infeksi yang sering berupa
pneumonia, hiperkalsemia, kompresi sumsum tulang, dan terjadinya gagal ginjal.
Pemberian terapi secara umum bergantung pada staging penyakit dan pengobatan
sebelumnya