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SINDROMI MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE
Leucemia mieloide cronica (LMC)
Trombocitemia essenziale (TE)Policitemia vera (PV)
Mielofibrosi idiopatica (MMM)
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TROMBOCITEMIA ESSENZIALEPATOGENESI 1
• Proliferazione mieloide monoclonale trilineare (cell. staminale multipotente).
• Studi in pz. femmine sull’alterazione del pattern di inattivazione del cromosoma X gene Humara.
(studi limitati dalla sola applicazione su pz. femmine, dalla osservazione in alcuni casi di emopoiesi policlonale e di XCIP di tipo monoclonale in “controlli” anziani)
• Eterogenicità clonale nella TE.
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TE: PATOGENESI 2• TPO sierica normale o lievemente aumentata, ridotta espressione recettore TPO (c-Mpl) su MKC e piastrine.
• Nessuna mutazione a carico del gene codificante per la TPO o il c-Mpl, ad eccezione di alcune forme familiari, nelle quali è stata documentata una mutazione del gene per la TPO.
• MKCpoiesi NON inibita, come nei controlli normali, da anticorpi anti citochine specifiche (TPO, IL3, IL6, G-CSF).
• Nella TE i progenitori dei MKC possono mostrare ipersensibilità a IL3 e TPO (alterati segnali di trasduzione??)
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Sindromi mieloproliferative croniche
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
•Malattie clonali della cellula staminale totipotente;•Incrementata emopoiesi con prevalenza di una particolare linea mieloide (tranne MFI);•Patogenesi molecolare sconosciuta;•Nessuna traslocazione cromosomica ricorrente;•Risposta anomala a citochine•Sporadiche risposte ad Imatinib in pazienti con PV.
Coinvolgimento di una proteina ad attività tirosin-chinasica
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EPO-R e JAK2
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JAK2 Gene jak2 :
Proteina JAK2:
Janus Activated Kinase 2 localizzato su 9p24 Tirosin chinasi non recettoriale; membro della famiglia JAK che
comprende altre 3 tirosin-chinasi: Jak1 e Jak3, TYK2;
Intermediario tra recettori citochinici e molecole di trasduzione del segnale
costituito da 4 domini
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
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Attivazione di Jak2
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
t(8;9)(p23;p24)
t(9;12)(p24;p13)
t(9;22)(p24;q11)
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Jak2 attivato
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
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Jak2 V617F
Mutazione puntiforme somatica acquisita; Sostituzione G T
valina fenilalanina (V617F); Deregolazione attività inibitoria; Frequenza variabile: 65%-95% in PV
23%-57% in TE 35%-50% in MMM;
Associata a over-espressione di PRV-1? Può essere associata a età più avanzata; conta
emoglobinica e leucocitaria più alta; durata della malattia più lunga; più alta percentuale di complicanze
Istituto di Ematologia “Seragnoli”
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TE: criteri diagnosticiPVSG: Murphy et al., Semin Hematol 1997
• PLT > 600.000/mmc
• Hmt < 40% oppure VTE < 36ml/kg (M); < 32ml/kg (F)
• MCV normale
• Ferritinemia normale
• assente fibrosi midollare o < 1/3 dell’area valutabile sul preparato istologico
• assente splenomegalia
• assenza precursori eritroidi e granulocitari nel s.p.
• assenza di note displastiche nel m.o.
• assenza di Ph1 e/o riarrangiamento bcr-abl
• esclusione di causa piastrinosi reattiva
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Criteri diagnostici per la TE proposti dal WHO nel 2008
Criteri principali
N° piastrine 450 x 109/L;
Proliferazione dei megacariociti con morfologia matura e ampio
citoplasma senza o con scarsa proliferazione granulocitaria ed eritroide;
Esclusione di PV, MFI, LMC, MDS o di altre neoplasie mieloidi secondo
i criteri del WHO;
Dimostrazione della presenza di JAK2V617F
o
Di un altro marker clonale
o
Nessuna evidenza di trombocitosi reattiva
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CONDITIONS IN WHICH ELEVATED PLATELET COUNTS MAY BE FOUND
• Secondary thrombocytosis– Malignant diseases, including
hematologic malignancies– Chronic inflammatory diseases
• Connective tissue disorders• Inflammatory bowel disease• Tubercolosis• Hepatic c irrhosis• Chronic pancreatitis• Temporal arteritis• Chronic pneumonitis
– Acute inflammatory disease• Infection• Mucocutaneous lymph node
syndrome– Acute blood loss– Iron deficiency– Hemolytic anemia– Surgery
• Splenectomy• Other surgical procedures
VIA01000.PPT
• Secondary thrombocytosis– Response to drugs
• Vincristine• Epinephrine• Interleukin-1
– Response to exercise– Recovery from thrombocytopenia
(“rebound”)• Withdrawal of myelosuppressive
drugs, including alcohol• Therapy for vitamin B12
deficiency– Prematurity– Vitamin E deficiency in infants– Miscellaneous
• Osteoporosis, cardiac disease,renal transplant, diabetesmellitus, dry gangrene, renalfailure, nephrotic syndrome,pregnancy, seizures,multicentric angiofollicularlymph node hyperplasia, familial
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TE: ASPETTI EPIDEMIOLOGICI
• Incidenza: 1-3/100.000/anno
• Età mediana alla diagnosi: 60 anni
• Età < 40 aa: 10-25% dei casi
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TE: Laboratorio
• nella TE si osserva anisocitosi piastrinica e l’MPV è generalmente basso
• MKC , di dimensioni spesso aumentate ed elevata ploidia• nel 50% dei casi la funzionalità piastrinica (secondo Born)
è alterata ( più spesso sono alterati la II onda di aggregazione e la risposta allo stimolo con ADP)
• endonucleotidi piastrinici spesso significativamente ridotti (ADP e ATP)
• Indici di flogosi generalmente nella norma• TPO normale o lievemente aumentata• c-mpl ridotto (meno espresso sulla superficie plt e MKC)
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TE: striscio di sangue periferico
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TE: striscio di sangue periferico
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TE: QUADRO CITOLOGICO MIDOLLARE
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TE: QUADRO OSTEOMIDOLLARE
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SMC Ph- : Cariotipo
• PV: anomalie nel 14% dei casi alla diagnosi; +8, +9, 20q-
• MF: anomalie nel 35% dei casi; -7,+8, 7q-, 11q-, 20q-
• TE: anomalie rarissime
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TE: ASPETTI CLINICI ALLA DIAGNOSI
• n° mediano plt 904 x 109/L
• pz. nella maggior parte dei casi asintomatici
• 35% dei casi con acroparestesie, cefalea, vertigini
• trombosi alla diagnosi 4%
• trombosi pre-diagnosi (anamnesi pat. remota) 12%
• splenomegalia 23%
• epatomegalia 27%
GIMMC; 1928 CASI
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TE: DECORSO CLINICO• Complicanze emorragiche rare
• Complicanze trombotiche 20-40%
• Trombosi “maggiori” 10-20%
• Trombosi più frequentemente arteriose e raramente fatali
• Pz. ad alto rischio trombotico quelli con età > 60aa, precedente episodio trombotico o con piastrinosi (plt>1000-1500 X 109/L) persistente (??)
• Circa il 5% evolve verso una PV
• < 5% sviluppa una leucemia acuta
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TE e COMPLICANZE durante il F-upBarbui et al. Haematologica 2004
• Trombosi 7 - 17%
• Emorragia 8 - 14%
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TE e TROMBOSI: fattori di rischio
• Pregressi episodi trombotici• Età avanzata• (Entità e Durata della piastrinosi)
Istituto “Seràgnoli” - Bologna
PAZ. ALTO
RISCHIO
• Stato trombofilico
• Fattori di rischio cardiovascolare
• Monoclonalità
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TE ed EMORRAGIAFATTORI DI RISCHIO
• Piastrinosi particolarmente marcata 1500-2000x109/L)
• AvWD: squilibrio della distribuzione multimerica del vWF
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TE: SINDROME EMORRAGICA
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TE: COMPLICANZA TROMBOTICA
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ERITROMELALGIA
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Risk-adjusted therapy in Essential ThrombocythemiaRisk-adjusted therapy in Essential Thrombocythemia
Tefferi and Murphy 1999
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Barbui et al, Haematologica 2004
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Clinical properties of platelet - lowering agentsClinical properties of platelet - lowering agents