mieloproliferative disease 1
TRANSCRIPT
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
1/18
BAB 3
TINJAUAN PUSTAKA
3.1 Hematopoetic stem cells
Hematopoetic merupakan suatu proses berkesinambungan yang
menghasilkan darah baru untuk menggantikan darah matur yang beredar dalam
pembuluh darah. Sel darah matur memiliki tugas dan fungsi yang berbeda-beda.
Eritrosit khusus melakukan transport oksigen ke jaringan, platelet yang berasal
dari megakaryosit mencegah perdarahan dari trauma yang terjadi dengan
melakukan pembekuan darah. Leukosit, makrofag, B dan T sel, ! sel bertugasmelindungi tubuh dari infeksi dan patogen serta membangun pertahanan tubuh
"sistem imun#.$
3.2 Definisi
%&' merupakan sekelompok penyakit yang ditandai dengan proliferasi
abnormal sel induk darah baik satu atau lebih galur sel hematologik. (da beberapa
pendapat tentang penyakit-penyakit yang termasuk kelompok ini. )asciato "*++#
menyatakan baha %&' mencakup penyakit polisitemia era "&/#,
23
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
2/18
24
trombositemia esensial "TE#, mielofibrosis idiopatik kronik dengan metaplasia
myeloid "%%%#, sindroma hipereosinofilik "SHE# dan penyakit mieloproliferatif
yang tidak dapat diklasifikasikan "0-%&'#.
Sementara Tefferi et al. dalam 1H2 "*++3# mengklasifikasikan
eoplasma %yeloid sebagai berikut4
3.3 Epidemioloi
5nsidensi dari kelompok penyakit ini meningkat seiring dengan usia tua.
'i (merika Serikat ditemukan 6 .7++ kasus baru L%! "89+: kasus
MPD
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
3/18
25
%&';tahun# dan 9-
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
4/18
26
3." Patoenesis
&atogenesis penyakit ini masih belum jelas. &enelitian yang yang
dilakukan dengan menggunakan metode pemeriksaan enAim ?-$&' "glucose-6-
phosphate dehydrogenase#, analisa sitogenetik dan metode molekuler
membuktikan baha kelompok penyakit ini muncul dari satu stem sel
hematopoitik pluripotensial tunggal, bersifat klonal dan neoplastik. !lonalitas
dapat terjadi pada tingkat sel stem yang berbeda.
%elalui pemeriksaan analisa kromosom dapat diketahui baha
abnormalitas sitogenetik klonal dapat dijumpai pada sel-sel eritroblast, netrofil,
basofil, makrofag, megakaryosit dan turunan dari limfosit B, tetapi tidak dijumpai
pada fibroblast. (bnormalitas kromosom ini dijumpai pada 6 *+: penderita &/
"delesi *+C atau
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
5/18
27
Hematopoisis pada %&' umumnya ditandai dengan pertumbuhan otonom
dan hipersensitiitas selsel progenitor terhadap growth factors. Seperti telah
disinggung sebelumnya, %&' ditandai dengan proliferasi seluler dari satu atau
lebih galur sel hematologik. 'alam hal eritropoisis, secara in itro diketahui
baha darah atau sumsum tulang penderita &/ mampu membentuk erythropoietin
colony-forming unit; erythropoietin CFUtanpa bantuan exogenous erythropoietin
; E&2. 'ata yang ada mengatakan baha kadar E&2 pada penderita &/
"biasanya# rendah. &ara ahli menduga baha peningkatan proses eritropoisis pada
&/ kemungkinan terjadi secara otonom atau terjadioleh karena adanya
peningkatan sensitiitas terhadapkadar E&2 yang rendah. (danya ekspresi
berlebihan ; overexpression dariBcl-xl"suatu inhibitor apoptosis# pada penderita
&/ juga dianggap sebagai penyebab terjadinya surial sel-sel galur eritroid yang
tidak bergantung terhadap E&2. Secara in itro juga didapatkan peningkatan
erythroid burst-forming units; B>0-Es atau endogenous erythroid colonies; EE)
pada &/, TE dan %%% dimana B>0-Es ini bersifat lebih sensitif terhadap
growth factors.ase !ronis@9: pasien dengan )%L berada pada tahapan fase kronik pada saat
mereka didiagnosa dengan )%L. Selama fase ini, pasien selalu tidak
mengeluhkan gejala atau hanya ada gejala ringan seperti cepat lelah dan perut
terasa penuh, gangguan penglihatan dan priapismus. Lamanya fase kronik
berariasi dan tergantung sebearapa dini penyakit tersebut telah didiagnosa dan
terapi yang digunakan pada saat itu juga. Tanpa adanya pengobatan yang adekuat,
penyakit dapat berkembang menuju ke fase akselerasi.
o >ase (kselerasi&ada fase akselerasi hitung leukosit menjadi sulit dikendalikan dan
abnormalitas sitogenik tambahan mungkin timbul. !riteria diagnosa dimana fase
kronik berubah menjadi tahapan fase akselerasi berariasi. !riteria yang banyak
digunakan adalah kriteria yang digunakan di %' (nderson )ancer )enter dan
kriteria dari 1H2. !riteria 1H2 untuk mendiagnosa )%L, yaitu 4
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
10/18
32
pendek. !risis blast didiagnosa apabila ada tanda-tanda sebagai berikut pada
pasien )%L 4
8*+: myeloblasts atau lymphoblasts di dalam darah atau sum-sum tulang.
Sekelompok besar dari sel blast pada biopsi sum-sum tulang.
&erkembangan dari chloroma.
?ejala dan Tanda
0mumnya gejala )%L, biasanya tidak spesifik, seperti fatigue, malaise
dan penurunan berat badan. (bdominal discomfort, yang disebabkan oleh
splenomegali, biasanya juga dijumpai. ?ejala biasanya tidak nyata dan diagnosis
sering ditegakkan bila pemeriksaan darah dilakukan atas alasan lain. &enderita
mungkin datang dengan splenomegali "yang dapat masif# atau dengan gejala
hipermetabolisme, termasuk kehilangan berat badan, anoreksia, dan keringat
malam. ?ejala iskositas seperti gangguan penglihatan atau priapismus, jarang
terjadi.9
&asien sering asimptomatik pada saat pemeriksaan, hanya ditemukan
peningkatan leukosit pada pemerikasaan jumlah leukosit. &ada keadaan ini )%L
harus dibedakan dari reaksi leukemoid, yang mana pada pemeriksaan darah tepi
memiliki gambaran yang serupa. ?ejala dari )%L adalah malaise, demam, gout
atau nyeri sendi, meningkatnya kemungkinan infeksi, anemia, trombositopenia,
mudah lebam, dan didapatnya splenomegali pada pemerikasaan fisik.
'iagnosis
!elainan laboratorium biasanya mula-mula terbatas pada kenaikan hitung
leukosit, yang dapat melebihi
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
11/18
33
&) untuk gen bcr-abl yang menyatu. Terdapat kontroersi terhadap &h-negatif
)%L, atau kasus terhadap kecurigaan )%L dimana kromosom philadelphia tidak
dapat dideteksi. Banyak pasien yang faktanya memiliki kromosom abnormal yang
kompleks yang menutupi translokasi kromosom 3 dan kromosom **, atau
mempunyai bukti dari translokasi oleh >5SH atau oleh T-&) sehubungan
dengan karyotyping rutin yang normal. =
Terapi
&ada fase kronis )%L diterapi dengan inhibitor tyrosine kinase, yang
pertama adalah imatinib mesylate "?leeec, ?liec#. Sebelumnya digunakan
antimetabolit "cytarabine, hydroGyurea#, alkalysis agent, interferon alfa *b, dansteroid, tetapi obat-obat ini sekarang telah digantikan oleh imatinib. penggunaan
5matinib telah disetujui oleh >'( (merika Serikat dan dikhususkan untuk bcr-abl,
yang mengaktifkan penyatuan protein tyrosine kinase yang disebabkan oleh
translokasi kromosom philadelphia. 5matinib ini dapat ditolerir lebih baik dan
lebih efektif dibandingkan terapi sebelumnya. Transplantasi sum-sum tulang juga
digunakan sebagai terapi pilihan untuk )%L.9
&ada sindrom tumor lysis diberikan hidrasi, alkalinisasi, dan allopurinol.
&ada hiperleukositosis pada )%L yang ditandai dengan jumlah leukosit
8*++.+++;mm7 mulai diberikan hydroGyurea 9+-=9 mg;kgBB;hari. 5matinib mulai
diberikan setelah diagnosis dari &h-positif )%L telah ditegakkan. Bila terdapat
respon yang kurang memuaskan terhadap 5matinib maka digunakan 5>- atau
5>- dan (ra-) 9I
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
12/18
34
&engaturan pada )%L fase akselerasi tergantung dari pengobatan
sebelumnya dan masalah spesifik yang dirasakan pasien. &ada pasien yang
penyakitnya berkembang menjadi fase akselerasi pada saat menunggu untuk
transplantasi sum-sum tulang harus dilakukan tranplantasi secepatnya. 5matinib
adalah obat yang paling berguna untuk mengontrol penyakit ini sampai
transplantasi tulang dilakukan, untuk anak-anak yang telah relaps terhadap
5matinib dapat menggunakan hydroGycarbamide. %anifestasi yang paling umum
dari fase akselerasi adalah splenomegali dan trombositosis. Splenectomy dapat
dilakukan untuk splenomegali yang masif. Trombositosis mungkin sulit untuk
dikendalikan karena trombositosis kadang-kadang resisten terhadap imatinib dan
sering resisten terhadap hydroGycarbamide. 0ntungnya, alaupun jumlah platelet
meningkat biasanya ditolerir dengan baik dengan trombosis dan pendarahan pada
anak-anak.
&rognosa pada krisis blast jelek, alaupun dengan regimen kemoterapi
baru-baru ini dan berlaanan denan krisis blast pada limfoid, incristine dan
steroid mempunyai sedikit keuntungan. Beberapa penelitian sekarang
menunjukkan 9+: dari pasien respon terhadap 5matinib tetapi kurang dari *+:
mempunya respon hematologi yang komplit dan respon sitogenik yang sempurna.
&ada anak-anak pada )%L tahap krisis blast terapi pilihan adalah 5matinib dan
kemoterapi tipe (%L "(cute myeloid leukemia# seperti daunorubicin, cytarabine
atau thioguanine. Tetapi pengobatan ini tidak bersifat menyembuhkan penyakit.@
&ada stadium ini pengobatan yang paling efektif adalah transplantasi sum-sum
tulang stelah kemoterapi dosis tinggi.=
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
13/18
35
b. (cute %yeloid Leukimia
'efinisi
Leukimia mieloblastik akut "L%(# adalah suatu penyakit yang ditandai
dengan transformasi neoplastik dan gangguan diferensiasi sel-sel progenitor dari
seri mieloid. Bila tidak diobati, penyakit ini akan mengakibatkan kematian secara
cepat dalam aktu beberapa minggu sampai bulan sesudah diagnosis. Sebelum
tahun
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
14/18
36
orang-orang yang selamat bom atom di Hirosima dan agasaki pada
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
15/18
37
Sel ganas pada (%L myeloblast tersebut. 'alam hematopoiesis normal,
myeloblast merupakan prekursor belum matang myeloid sel darah putih, sebuah
myeloblast yang normal secara bertahap akan tumbuh menjadi sel darah deasa
putih. amun, dalam (%L, sebuah myeloblast tunggal akumulasi perubahan
genetik yang JmembekukanJ sel dalam keadaan imatur dan mencegah
diferensiasi. Seperti mutasi saja tidak menyebabkan leukemia, namun ketika
seperti Jpenangkapan diferensiasiJ dikombinasikan dengan mutasi gen lain yang
mengganggu pengendalian proliferasi, hasilnya adalah pertumbuhan tidak
terkendali dari klon belum menghasilkan sel, yang mengarah ke entitas klinis
(%L.
Sebagian besar keragaman dan heterogenitas (%L berasal dari kenyataan
baha transformasi leukemia dapat terjadi di sejumlah langkah yang berbeda di
sepanjang jalur diferensiasi. Skema klasifikasi modern untuk (%L mengakui
baha karakteristik dan perilaku dari sel leukemia "dan leukemia# mungkin
tergantung pada tahap di mana diferensiasi dihentikan. Spesifik sitogenetika
kelainan dapat ditemukan pada banyak pasien dengan (%L, jenis kelainan
kromosom sering memiliki makna prognostik. &ara translokasi kromosom yang
abnormal menyandikan protein fusi, biasanya faktor transkripsi yang mengubah
sifat dapat menyebabkan Kpenangkapan diferensiasi.&ada leukemia
promyelocytic akut, t "
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
16/18
38
pemeriksaan aal, untuk menghindari kesalahan diagnosis pada orang yang
diduga menderita L%(.
Tanda dan gejala utama L%( adalah adanya rasa lelah, perdarahan dan
infeksi yang disebabkan oleh sindrom kegagalan sumsum tulang sebagaimana
telah disebutkan di atas. &erdarahan biasanya terjadi dalam bentuk purpura atau
petekia yang sering dijumpai di ekstremitas baah atau berupa epistaksis,
perdarahan gusi dan retina. &erdarahan yang lebih berat jarang terjadi kecuali
pada kasus yang disertai dengan '5). !asus '5) ini pling sering dijumpai pada
kasus L%( tipe %7. 5nfeksi sering terjadi di tenggorokan, paru-paru, kulit dan
daerah peri rektl, sehingga organ-organ tersebut harus diperiksa secara teliti pada
pasien L%( dengan demam.
&ada pasien dengan angka leukosit yang sangat tinggi "lebih dari
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
17/18
39
5nggris pada tahun rench (merican British#. !lasifikasi >(B hingga saat ini masih menjadi
diagnosis dasar L%(. &engecatan sitokimia yang penting untuk pasien L%(
adalah Sudan Black B "SSB# dan mieloperoksidase "%&2#. !edua pengecatan
sitokimia tersebut akan memberikan hasil positif pada pasien L%( tipe %
-
7/25/2019 Mieloproliferative Disease 1
18/18
40
P Trombosit jumlah menurun. %ieloblas yang tampak kadang-kadang
mengandung Kbadan auer suatu kelainan yang pathogonomis untuk
L%(.
Sumsum tulang hiperseluler karena mengandung mieloblas yang masif, sedang
megakariosit dan pronormoblas dijumpai sangat jarang. !elainan sumsum tulang
ini sudah akan jelas meskipun myeloblas belum tampak dalam darah tepi. Fadi
kadang-kadang ditemukan kasus dengan pansitopenia perifer akan tetapi sumsum
tulang sudah jelas hiperseluler karena infiltrasi dengan myeloblas. !adang-kadang
ditemukan K(uer body dalam mieloblas. !adang manifestasi pertama sebagai
eritroleukemia "ploriferasi eritroblas dan mieloblas dalam sumsum tulang# yang
berlangsung beberapa bulan;tahun sebelum gambaran mieloblastiknya menjadi
jelas benar.