Účinek neuroaktivních steroidů Účinek neuroaktivních steroidů na CNS a stabilitu těhotenstvína CNS a stabilitu těhotenství
MUDr. L. KanchevaMUDr. L. Kancheva
Endokrinologický ústavEndokrinologický ústav
PrahaPraha
NeurosteroidyNeurosteroidy
Neuroaktivní steroidyNeuroaktivní steroidy
Mechanismy účinku neuroaktivních steroidůMechanismy účinku neuroaktivních steroidů
Modulace ionotropních receptorů na Modulace ionotropních receptorů na membránách nervových buněk odpovídajících membránách nervových buněk odpovídajících za jejich propustnost pro příslušné iontyza jejich propustnost pro příslušné ionty
GABAGABAA-rA-r
NMDA-rNMDA-r
Modulační účinky NAS na ionotropní Modulační účinky NAS na ionotropní receptoryreceptory
Steroid Receptor Modulační účinekAllopregnanolon GABAA-r pozitivní
5-HT3 negativní
THDOC GABAA-r pozitivní
Androstany 5-HT3 negativníGABAA-r pozitivní
17 Estradiol 5-HT3 negativníNMDA negativníKainát pozitivní
Steroid Receptor Modulační účinekAllopregnanolon GABAA-r pozitivní
5-HT3 negativní
THDOC GABAA-r pozitivní
Androstany 5-HT3 negativníGABAA-r pozitivní
17 Estradiol 5-HT3 negativníNMDA negativníKainát pozitivní
Modulační účinky NAS na ionotropní Modulační účinky NAS na ionotropní receptoryreceptory
Steroid Receptor Modulační účinekDHEAS GABAA-r negativní
Sigma Type I pozitivníDHEA NMDA pozitivníProgesteron Oxytocin negativní
Glycine negativní5-HT3 negativníKainat pozitivní
5-HT3 -serotonin
Schéma biosyntézy neuroaktivníchredukovaných metabolitů progesteronu
C
HO
O
C O
O
C O
OH
C O
OH
C O
HOH
C O
HOH
C O
HHO
C O
HHO
Pregnenolone
Progesterone
5-Dihy droprogesterone 5-Dihy droprogesterone
3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Allopregnanolone
3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Isopregnanolone
3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Epipregnanolone
3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Pregnanolone
3-Hy droxy steroiddehy drogenase
5-Reductase5-Reductase
3-Hy droxy steroidoxidoreductase
3-Hy droxy steroidoxidoreductase
3-Hy droxy steroidoxidoreductase
3-Hy droxy steroidoxidoreductase
Pozitivní zpětná vazba při uvolňování Pozitivní zpětná vazba při uvolňování oxytocinu v hypothalamu u krysoxytocinu v hypothalamu u krys
Pokles hladin 3-PI
Inhibice GABAA-r v SON
Uvolňování oxytocinu
Aktivace PKC
Pokles citlivosti GABAA-rke 3-PI
POROD
Pokles hladin 3-PI
Inhibice GABAA-r v SON
Uvolňování oxytocinu
Aktivace PKC
Pokles citlivosti GABAA-rke 3-PI
POROD
Transport steroidů přes Transport steroidů přes hematoencefalickou bariéruhematoencefalickou bariéru
Difúze
Nekonjugované steroidy
Transportním polypeptidem
zprostředkovaný eflux
DHEAS
(Marynick et al., 1976) (Pardridge & Mietus, 1979)
(Lee et al., 2005) (Asaba et al., 2000)
Koncentrační gradient Koncentrační gradient
~1:10
(Wang et a
l., 1997)
~1000 : 1 ~1 : 10
CSF
Periferní a
plikace
pregnenolonsulfá
tu
Sulfatase
Sulfotransferase
C17-Hydroxylase, C17,20-lyase
Koncentrační g
radient 800:1, s
érové
konjugáty/ volné steroidy 60:1
Koncentrační gradient 11000:1, sérové konjugáty/ volné steroidy 400:1
Korelace sérových steroidů a steroidů vKorelace sérových steroidů a steroidů v CSF CSF
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
0.4
0 2 4
Androstenedione, serum [nmol/L]
An
dro
sten
edio
ne,
CS
F
[nm
ol/L
]
r=0.558p<0.05
0
10
20
30
40
50
60
70
0 500 1000 1500 2000
Cortisol, serum [nmol/L]
Co
rtis
ol,
CS
F [
nmol
/L]
r=0.889p<0.001
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0 5 10 15 20
DHEA, serum [nmol/L]
DH
EA
, C
SF
[nm
ol/L
]
r=0.820p<0.001
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.1
0.12
0 0.2 0.4 0.6 0.8
Epiandrosterone, serum [nmol/L]
Ep
ian
dro
ster
on
e, C
SF
[nm
ol/L
]
r=0.820p<0.001
0
0.005
0.01
0.015
0.02
0 0.2 0.4
Allopregnanolone, serum [nmol/L]
All
op
reg
nan
olo
ne,
CS
F
[nm
ol/L
]
r=0.727p<0.005
Transport periferních steroidů Transport periferních steroidů do mozku do mozku
Hladiny steroidů v CSF jsou většinou řádově nižší proti sérovým Hladiny steroidů v CSF jsou většinou řádově nižší proti sérovým
steroidůmsteroidům
Minimální gradient CSF → sérum byl nalezen pro 7-hydroxy-Minimální gradient CSF → sérum byl nalezen pro 7-hydroxy-
steroidy (~5-10) a maximální pro 17-OH-progesteron (~100) steroidy (~5-10) a maximální pro 17-OH-progesteron (~100)
cortisol (~90), 16α-OH-pregnenolon (~40) a testosteron (~40)cortisol (~90), 16α-OH-pregnenolon (~40) a testosteron (~40)
DHEA a pregnenolon zřejmě pronikají přes BBB spíše jako DHEA a pregnenolon zřejmě pronikají přes BBB spíše jako
konjugátykonjugáty
U pregnanolonových izomerů, konjugace redukuje hladiny U pregnanolonových izomerů, konjugace redukuje hladiny
nekonjugovaných steroidů, které jsou k dispozici pro přestup přes nekonjugovaných steroidů, které jsou k dispozici pro přestup přes
hematoencefalickou bariéru hematoencefalickou bariéru
Transport periferních steroidů Transport periferních steroidů do mozkudo mozku
Některé ze steroidů pronikajících z periférie přes Některé ze steroidů pronikajících z periférie přes
hematoencefalickou bariéru mohou být v CNS hematoencefalickou bariéru mohou být v CNS
konvertovány na aktivní hormony nebo neaktivní konvertovány na aktivní hormony nebo neaktivní
metabolitymetabolity Neaktivní epiandrosteron neuroinhibiční androsteronNeaktivní epiandrosteron neuroinhibiční androsteron
Androstendion → 5α-androstan-3,17-dion androsteronAndrostendion → 5α-androstan-3,17-dion androsteron
Neuroinhibiční allopregnanolon neaktivní 5α-Neuroinhibiční allopregnanolon neaktivní 5α-
dihydroprogesteron neaktivní kompetitor na GABAdihydroprogesteron neaktivní kompetitor na GABAAA-r -r
isopregnanolonisopregnanolon