Účinek neuroaktivních steroidů Účinek neuroaktivních steroidů na CNS a stabilitu těhotenstvína CNS a stabilitu těhotenství

MUDr. L. KanchevaMUDr. L. Kancheva

Endokrinologický ústavEndokrinologický ústav

PrahaPraha

NeurosteroidyNeurosteroidy

Neuroaktivní steroidyNeuroaktivní steroidy

Mechanismy účinku neuroaktivních steroidůMechanismy účinku neuroaktivních steroidů

Modulace ionotropních receptorů na Modulace ionotropních receptorů na membránách nervových buněk odpovídajících membránách nervových buněk odpovídajících za jejich propustnost pro příslušné iontyza jejich propustnost pro příslušné ionty

GABAGABAA-rA-r

NMDA-rNMDA-r

Modulační účinky NAS na ionotropní Modulační účinky NAS na ionotropní receptoryreceptory

Steroid Receptor Modulační účinekAllopregnanolon GABAA-r pozitivní

5-HT3 negativní

THDOC GABAA-r pozitivní

Androstany 5-HT3 negativníGABAA-r pozitivní

17 Estradiol 5-HT3 negativníNMDA negativníKainát pozitivní

Steroid Receptor Modulační účinekAllopregnanolon GABAA-r pozitivní

5-HT3 negativní

THDOC GABAA-r pozitivní

Androstany 5-HT3 negativníGABAA-r pozitivní

17 Estradiol 5-HT3 negativníNMDA negativníKainát pozitivní

Modulační účinky NAS na ionotropní Modulační účinky NAS na ionotropní receptoryreceptory

Steroid Receptor Modulační účinekDHEAS GABAA-r negativní

Sigma Type I pozitivníDHEA NMDA pozitivníProgesteron Oxytocin negativní

Glycine negativní5-HT3 negativníKainat pozitivní

5-HT3 -serotonin

Schéma biosyntézy neuroaktivníchredukovaných metabolitů progesteronu

C

HO

O

C O

O

C O

OH

C O

OH

C O

HOH

C O

HOH

C O

HHO

C O

HHO

Pregnenolone

Progesterone

5-Dihy droprogesterone 5-Dihy droprogesterone

3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Allopregnanolone

3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Isopregnanolone

3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Epipregnanolone

3-OH-5-pregnan-20-oneP3,5Pregnanolone

3-Hy droxy steroiddehy drogenase

5-Reductase5-Reductase

3-Hy droxy steroidoxidoreductase

3-Hy droxy steroidoxidoreductase

3-Hy droxy steroidoxidoreductase

3-Hy droxy steroidoxidoreductase

Pozitivní zpětná vazba při uvolňování Pozitivní zpětná vazba při uvolňování oxytocinu v hypothalamu u krysoxytocinu v hypothalamu u krys

Pokles hladin 3-PI

Inhibice GABAA-r v SON

Uvolňování oxytocinu

Aktivace PKC

Pokles citlivosti GABAA-rke 3-PI

POROD

Pokles hladin 3-PI

Inhibice GABAA-r v SON

Uvolňování oxytocinu

Aktivace PKC

Pokles citlivosti GABAA-rke 3-PI

POROD

Transport steroidů přes Transport steroidů přes hematoencefalickou bariéruhematoencefalickou bariéru

Difúze

Nekonjugované steroidy

Transportním polypeptidem

zprostředkovaný eflux

DHEAS

(Marynick et al., 1976) (Pardridge & Mietus, 1979)

(Lee et al., 2005) (Asaba et al., 2000)

Koncentrační gradient Koncentrační gradient

~1:10

(Wang et a

l., 1997)

~1000 : 1 ~1 : 10

CSF

Periferní a

plikace

pregnenolonsulfá

tu

Sulfatase

Sulfotransferase

C17-Hydroxylase, C17,20-lyase

Koncentrační g

radient 800:1, s

érové

konjugáty/ volné steroidy 60:1

Koncentrační gradient 11000:1, sérové konjugáty/ volné steroidy 400:1

Korelace sérových steroidů a steroidů vKorelace sérových steroidů a steroidů v CSF CSF

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

0.4

0 2 4

Androstenedione, serum [nmol/L]

An

dro

sten

edio

ne,

CS

F

[nm

ol/L

]

r=0.558p<0.05

0

10

20

30

40

50

60

70

0 500 1000 1500 2000

Cortisol, serum [nmol/L]

Co

rtis

ol,

CS

F [

nmol

/L]

r=0.889p<0.001

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0 5 10 15 20

DHEA, serum [nmol/L]

DH

EA

, C

SF

[nm

ol/L

]

r=0.820p<0.001

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

0.12

0 0.2 0.4 0.6 0.8

Epiandrosterone, serum [nmol/L]

Ep

ian

dro

ster

on

e, C

SF

[nm

ol/L

]

r=0.820p<0.001

0

0.005

0.01

0.015

0.02

0 0.2 0.4

Allopregnanolone, serum [nmol/L]

All

op

reg

nan

olo

ne,

CS

F

[nm

ol/L

]

r=0.727p<0.005

Transport periferních steroidů Transport periferních steroidů do mozku do mozku

Hladiny steroidů v CSF jsou většinou řádově nižší proti sérovým Hladiny steroidů v CSF jsou většinou řádově nižší proti sérovým

steroidůmsteroidům

Minimální gradient CSF → sérum byl nalezen pro 7-hydroxy-Minimální gradient CSF → sérum byl nalezen pro 7-hydroxy-

steroidy (~5-10) a maximální pro 17-OH-progesteron (~100) steroidy (~5-10) a maximální pro 17-OH-progesteron (~100)

cortisol (~90), 16α-OH-pregnenolon (~40) a testosteron (~40)cortisol (~90), 16α-OH-pregnenolon (~40) a testosteron (~40)

DHEA a pregnenolon zřejmě pronikají přes BBB spíše jako DHEA a pregnenolon zřejmě pronikají přes BBB spíše jako

konjugátykonjugáty

U pregnanolonových izomerů, konjugace redukuje hladiny U pregnanolonových izomerů, konjugace redukuje hladiny

nekonjugovaných steroidů, které jsou k dispozici pro přestup přes nekonjugovaných steroidů, které jsou k dispozici pro přestup přes

hematoencefalickou bariéru hematoencefalickou bariéru

Transport periferních steroidů Transport periferních steroidů do mozkudo mozku

Některé ze steroidů pronikajících z periférie přes Některé ze steroidů pronikajících z periférie přes

hematoencefalickou bariéru mohou být v CNS hematoencefalickou bariéru mohou být v CNS

konvertovány na aktivní hormony nebo neaktivní konvertovány na aktivní hormony nebo neaktivní

metabolitymetabolity Neaktivní epiandrosteron neuroinhibiční androsteronNeaktivní epiandrosteron neuroinhibiční androsteron

Androstendion → 5α-androstan-3,17-dion androsteronAndrostendion → 5α-androstan-3,17-dion androsteron

Neuroinhibiční allopregnanolon neaktivní 5α-Neuroinhibiční allopregnanolon neaktivní 5α-

dihydroprogesteron neaktivní kompetitor na GABAdihydroprogesteron neaktivní kompetitor na GABAAA-r -r

isopregnanolonisopregnanolon