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Uso de Inibidores de Checkpoint em
Situações Especiais
Dr. Gustavo SchvartsmanOncologista Clíncio
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• Speaker/Consultoria: BMS, Amgen, MSD, Roche,
Novartis, Sanofi
• Travel Support: MSD, BMS
• Research Funding: BMS
Conflitos de Interesse
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Introdução
Inibidores de checkpoint são eficazes em uma ampla
gama de tumores
A maior parte dos estudos excluíram pacientes com risco
maior de falha ou toxicidade relevante
Tais pacientes são parte significativa tratada no
consultório
Dados amplamente baseados em relatos/séries de caso
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Populações Desafiadoras
Pacientes inicialmente excluídos de estudos clínicos
Portadores de doenças auto-imunes
Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
Transplantados: órgão sólido
Infecção viral crônica
Disfunção orgânica
Extremos de idade
Performance status ruim
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Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
Transplantados: órgão sólido
Infecção viral crônica
Disfunção orgânica
Extremos de idade
Performance status ruim
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Portadores de doenças auto-imunes
Ipilimumab
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Ipilimumab em melanoma (N=30)
Portadores de doenças auto-imunes
Johnson et al. JAMA Oncol, 2016
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Portadores de doenças auto-imunes
Ipilimumab em melanoma (N=30)
27% flare necessitando corticoides
33% de irAEs G3-5 (1 óbito por colite)
50% sem flare ou irAEs
ORR: 20%
mPFS: 3 meses
mOS: 12,5 meses
Johnson et al. JAMA Oncol, 2016
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Portadores de doenças auto-imunes
Anti-PD-1
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Portadores de doenças auto-imunes
Abdel-Wahab et al. Ann Int Med, 2018
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Portadores de doenças auto-imunes
Abdel-Wahab et al. Ann Int Med, 2018
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Anti-PD1 em melanoma metastático
52 pacientes
38% flare necessitando corticoides
7/13 com AR; 3/3 com polimialgia reumática; 2/2 Sjogren’s; 2/2 PTI; 3/8
psoríase
Sem flare de DII (N=6) ou doença neurológica (N=5)
4% descontinuaram por flare
29% apresentaram outros irAEs e 8% descontinuaram
ORR: 33%
Portadores de doenças auto-imunes
Menzies et al. ESMO (Annals of Oncol), 2017
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Portadores de doenças auto-imunes
Anti-PD(L)1 em NSCLC
56 pacientes
45% reumato; 29% dermato
18% sintomáticos da doença
auto-imune ao início de IO
14% descontinuaram
permanentemente o
tratamento
ORR: 22%
Leonardi et al. JCO, 2018
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Concluindo:
Imunoterapia é segura em pacientes com doenças
autoimunes
Exacerbações ocorrem em 20-50% dos casos
Maior parte manejáveis
Baixa taxa de descontinuação por Eas
Taxa de resposta preservada
Não deve ser uma contraindicação absoluta
Portadores de doenças auto-imunes
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Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
Re-exposição a inibidores de checkpoint após
toxicidade
Transplantados: órgão sólido
Infecção viral crônica
Disfunção orgânica
Extremos de idade
Performance status ruim
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Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Anti-PD-1 após toxicidade com Ipilimumab
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Anti-PD-1 após toxicidade com ipilimumab
Menzies et al. Ann Oncol, 2016
N=67
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Anti-PD-1 após toxicidade com ipilimumab
Menzies et al. Ann Oncol, 2016
ORR> 40%
mPFS: 7,2 meses
mOS: NR
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Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
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Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
Pollack et al. Ann Oncol, 2018
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Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
Pollack et al. Ann Oncol, 2018Total: 50% 18%
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• Taxa de resposta (N=80): 70%
• mPFS e OS: NR
• 95% das respostas em andamento
• 4/13 (31%) dos pacientes com PD após Ipi+Nivo
responderam a nivolumab
Anti-PD-1 após toxicidade com Ipi+Nivo
Pollack et al. Ann Oncol, 2018
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Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
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Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
93 pacientes descontinuaram anti-PD-(L)1 por irAE ≥G2
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
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Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
42,5% com recidiva do mesmo irAE
12,5% com novos irAE
A recorrência do irAE não foi mais
grave que a original
Nenhum óbito
Tempo até primeiro irAE e uso de
corticoide inicial foram associados à
recidiva
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Resumir Anti-PD-1 após toxicidade com anti-PD-1
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
PFS OS
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Re-exposição a inibidores de checkpoint
após toxicidade
Smmonaggio et al. JAMA Oncol, 2019
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• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
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Case report
• Homem, 35 anos
• AP de transplante hepático aos 15 anos por atresia biliar
• Imunossupressão: tacrolimus 1 mg BID
• 2012 (31a): melanoma em lábio superior, pT3bN0M0
– S/P Ressecção cirúrgica > RT adjuvante
• 2015: Recidiva pulmonar
• Carbo/Taxol x4 ciclos com PD
Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017
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Case report
Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017
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Case report
Schvartsman et al. Ann Intern Med, 2017
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Introdução
Imunossupressão associada ao transplante aumenta
incidência de dezenas de cânceres
Vírus-associados (Kaposi, HPV, EBV)
Câncer de pele
Mittal et al. Am J Transplant, 2017
Euvrard et al. N Eng J Med, 2003
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Manejo inicial
Redução da imunossupressão
Redução de doses
Substituição de inibidores de calcineurina por mTOR
Tratamentos locais
Tratamentos sistêmicos não-imunoterápicos
Imunoterapia: é seguro?
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Imunoterapia e aloenxertos
Abdel-Wahab et al. J Immunother Cancer, 2019
Entre 16 pacientes com rejeição:
69% de hemodiálise
81% de perda de enxertos 10 renais
3 hepáticos
Entre todos:
21% de irAEs
46% de mortalidade por rejeição
ou complicações
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Imunoterapia e aloenxertos
Abdel-Wahab et al. J Immunother Cancer, 2019
![Page 36: Uso de Inibidores de Checkpoint em Situações Especiais · Portadores de doenças auto-imunes Anti-PD(L)1 em NSCLC 56 pacientes 45% reumato; 29% dermato 18% sintomáticos da doença](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052009/601dede87e83e412265ccab4/html5/thumbnails/36.jpg)
• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
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Infecção Viral Crônica – HCV/HBV
• Nivolumab fase 1/2 em HCC Child-Pugh <= B7
– 10% G3/4 elevação de enzimas
– Resposta similar em HCV e HBV-infectados vs. não infectados
Khoueiry et al. ASCO Annual Meeting, 2015
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Keynote-240 (Pembrolizumabe vs. placebo em HCC)
Infecção Viral Crônica – HCV/HBV
PFS
Finn et al. ASCO Annual Meeting, 2018
3,5% de hepatite imuno-mediada
Sem flares de HCV ou HBV
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Infecção Viral Crônica – HIV
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Infecção Viral Crônica – HIV
Uldrick et al. JAMA Oncol, 2019
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Infecção Viral Crônica – HIV
Uldrick et al. JAMA Oncol, 2019
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• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
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Disfunção orgânica
• Sem contraindicação formal
– Não há clearence renal ou hepático
• 27 pacientes retrospectivos
– ClCr < 30; Cr >2; ALT/AST/BbT > 3x ULN; FE < 45%
– Sem irAEs particulares
– Algumas exacerbações de ICC com melhora após tratamento
de suporte
Kanz et al. J Immunother Cancer, 2016
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• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
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Extremos de idade
• Idosos não excluídos formalmente, mas
subrepresentados
– Sistema imune comprometido?
– Microambiente tumoral diferente?
• Eficácia e toxicidade semelhantes
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• Pacientes pediátricos
– Fase 1: Ipilimumab
– N=33; (12 melanomas; 17 sarcomas)
– 0 respostas; 18% SD
• Toxicidade esperada, mas mais precoce
– Fase 2: ipilimumab em adolescentes com melanoma (N=12)
• ORR: 17%
• Toxicidade semelhante a adulto
Extremos de idade
Merchant et al. Clin Cancer Res, 2016
Geoerger et al. Eur J Cancer, 2017
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• KEYNOTE-051 - Pembrolizumab
• <18a com tumores PD-L1+
• Fase 2; N=87
• ORR: 8%
• Toxicidade esperada (8% G3/4)
Extremos de idade
Geoerger et al. ASCO Annual Meeting, 2017
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• Portadores de doenças auto-imunes (DAI)
• Re-exposição a inibidores de checkpoint após toxicidade
• Transplantados: órgão sólido
• Infecção viral crônica
• Disfunção orgânica
• Extremos de idade
• Performance status ruim
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Performance status ruim
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Performance status ruim
Balar et al. Lancet, 2017
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Middleton et al. ESMO Annual Meeting, 2018
Performance status ruim
PePS2 Trial
Pembrolizumab em
pacientes com ECOG PS2
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Performance status ruim
Arbour et al. J Clin Oncol, 2018
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Performance status ruim
Ricciuti et al. J Clin Oncol, 2019
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Performance status ruim
Ricciuti et al. J Clin Oncol, 2019
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• Discutir riscos e benefícios
– Pacientes necessitando esteróides em dose alta para
manejo de sintomas
– Tumores responsivos (Hodgkin, melanoma, MCC, CEC
pele, pulmão PD-L1+)
• Biomarcadores ajudarão no futuro
Performance status ruim
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ConclusãoPaciente 93 anos, ECOG 2, CEC de pele recidivado
Baseline Pós 8 doses de anti-PD1
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