Dr.Nazan Sarper

ALL’li hastaların %15-20 si relaps yapmaktadır ve ALL’de en önemli başarısızlık nedenidir.

Tanıdan 30 ay önce olan relapslar ve T-ALL’ler daha kötü prognoza sahipken; izole ekstrameduller relapslarda prognoz daha iyidir.

HR hastalara 1. remisyonda HSCT önerirken, tanıdan 30 aydan geç kemik iliği relapsı olan B-ALL li hastalarda kemoterapi ile MRD negatifleşmişse HSCT önermemekteyiz.

Franco Locatelli, Martin Schrappe, Maria Ester Bernardo, Sergio Rutella. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia (Blood. 2012;120(14):2807-2816)

Studies Resistant Disease IntReALL 2010

UKALL R3ALL-REZ BFM 2002ALL-SCT-BFM 2003COPRALL 2002JPLSG R-06

http://www.intreall-fp7.eu/index.php?id=vision

Int ReALL Standart risk grubundaki relapslar. Epratuzumab randomizasyonu

Epratuzumab: Anti-CD22 antikoru standart risk hastalarda randomize olarak

konsolidasyon fazına eklenmekte REZ-BFM 2002 ve UK ALL-R3 rejimleri de

karşılaştırılıyor. MRD sonuçlarına göre hastalar nakle de

gidebiliyor. Mayıs 2014 te hasta alımı başladı. İlk yılda 60

hasta alındı.

Kronik fazda Ph+ CML; yeni tanı almış veya imatinibe ve dasatinibe rezistan veya tolere edemeyen veya relaps yapan

Ph(+) ALL, relaps yapan

Novartisin 1-18 yaş grubunda, 2011-2015 yıllarında yürüttüğü farmokokinetik çalışma

Clofarabin/Cyclofosfamid/Etoposid tedavisi yan etkilerden dolayı sonlandırılmış.

Int Re ALL High risk. Bortezomib

Yüksek riskli hastalarda kemoterapiye (RE3) mitoxantron +Bortezomib (proteasome inhibitor) eklenmesi

Bortezomib hücreleri kemoterapinin apoptotik etkisine daha duyarlı hale getiriyor.

MRD monitorizasyonu Sonunda gözlem veya SCT

JAK/STAT yolağı inhibisyonuna duyarlı lösemilerde JAK2- inhibitor Ruxolitinibkullanılması.

1. Chimeric antigen reseptör (CAR) T-hücreAferez ile hastadan alınan lenfositler (CTL019) genetik mühendislikle işlenerek lentiviral vektör aracılığıyla hastaya veriliyor.

2. Bispecific T-cell engagers (BiTEs)=Blinatumomab (BLINCYTO™)Fare kaynaklı bir antikordur.CD19 eksprese eden blastların sitotoksik T hücrelerince lizisini sağlar.

Bispecific T-cell ilişkili CD3/19 a yönelik monoklonal antikor Blinatumomab’ın pediatrik çalışması (Amgen sponsor).

CD 19 eksprese eden hücrelere karşı sitotoksik T hücre cevabı sağlanması.

Hedefe yönelik tedaviler ilaç direncini yenmek ve toksik yan etkiler açısından avantaj sağlayabilir.

2-17 yaşta 70 relaps/refrakter ALL’li hasta Faz I-II çalışması 24 saatlik iv infüzyonla 28 gün süre ile

kullanılmaktadır. 14 gün ara verilmektedir. Çocuklarda 5mg/m2/gün ile başlayıp

15mg/m2/gün dozuna çıkılır)

Lia Gore, USA, I-BFM meeting 2015 Budapeşte

Hastaların %33’ü 5 kürü tamamlayamamış, %39 hastada ilk iki kür sonrası CR sağlanmış

ancak bazılarında sitopeni devam etmiş, %14 progresif hastalık 70 hastadan 27’si iki kür almış, 10 tanesi HSCT’a

alınmış. OS 12,5 ay Yan etki: CRS ve nörotoksisite Ölümcül yan etki: 6 hasta

Lia Gore, USA,I-BFM meeting 2015 BudapeşteAvrupa birliğinde çocuk hastalarında kullanma

onayı almamış.

HLA’dan bağımsız olarak antijeni tanır Düşük antijen ekspresyonunda bile tümör

hücrelerini yok edebilir, Dokulara dağılımı daha iyidir T hücre aktivasyonu ve sitokin salınımı

immün sistemin diğer bileşenlerini uyarabilir Hafıza hücreleri oluşturarak tümör nüksüne

karşı sürekli etki sağlayabilir. Bu hücrelerin kür mü yoksa HSCT ‘a olanak

mı sağladığını göstermek için randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Pediatrik ve erişkin relaps ve refrakter ALL hastalarında T-hücre tedavileri ABD, Avrupa Birliği, Kanada ve Avusturalya gibi ülkelerde Novartis sponsorluğunda çok merkezli olarak yürütülmekte.

FDA onayı 2014 de alındı. CHOP ilk pediatrik çalışmada %90 remisyon sağlandığını gösterdi.

Tanıda veya bir miktar kemoterapi gördükten sonra hastaların T hücreleri toplanıyor ve gen mühendisliği ile aktifleştiriliyor.

Ortalama 7 ay (1-24 aylık takip) 30 hastadan 27 sinde CR (90%), 6-aylık EFS %67 (%95 CI) OS %78 (%95 CI). 6.ayda %68 oranında CTL019 kalıcıydı. 24 aya kadar kalıcı remisyonlar yaşandı.

Maude S et al. Chimeric Antigen Receptor T Cells forSustained Remissions in Leukemia. N Engl J

Med. 2014; 371:1507-17.

Relaps/refrakter ALL (3-21 yaş) 50 hastada CTL019 un etkinlik ve güvenliği

araştırılacak. 2 -5 x 10(6) autologous CTL019 transduced

hücre/kg , maximum doz 2.5 x 10(8) otolog CTL019 hücre i.v infüzyon

Hastalar ilacı aldıktan sonra 6 ay izlenerek tedavi yanıtları değerlendirilecek .

2015 te başladı. 2021 de tamamlanması planlanıyor.

Novartis sponsorluğunda

B hücre aplazisi Sitokin salınımı sendromu yüksek ateş,

bulantı, kusma, hipotansiyon, solunum sıkıntısı (hastaların %88 inde); IL-6 tedavisi ile kontrol altına alınıyor.

Makrofaj aktivasyon sendromu Nörotoksisite (nöbetler, bilinç bulanıklığı,

afazi)

PCR, MRD (33 ve 78. gün +, veya PPR Protokol III: 2 hafta dexametazon Vincr ve Daunomisin 2 kez Siklofosfamid 0,5 g/m2 %2.6 randomizasyon öncesi ölüm. 10 yıllık OS %92,6 deneysel grup; %90,1 kontrol

grup 10 yıllık DFS %79,8 deneysel grup; %81,3 kontrol

grup Sonuç:Azaltılmış dozda 2 kez verilen Protokol

III’ün üstünlüğü yok.

Dexametazon Prednisone

Relapse (ALL) %10,8±0,7 %15,6±0,8

İnduction death %2,5 %0,9

5 yıllık olaysız sağkalım (EFS)

%83,9 %80,8 P=0,024

5 yıllık genel sağkalım(OS)

%90,3 %90,5

T-ALL ve PGR; OS %91.4 %82 P=0,0036

Relaps olduğundaB-ALL, PGR 5 yıllık OS

%51,9 %65,7

T hücre deplesyonu yapılmış kök hücrelerin kullanıldığı bu nakillerde TRM yüksek. GVHD ve viral reaktivasyon sorunu var.

Donör T hücrelerinden üretilen üretilen bu yardımcı T hücreler Fanconi AA, beta thalasemi, SCID and Wiskott-Aldrich Sendromunda hızlı immün yeniden yapılanma sağlayarak hastane yatışlarını azaltmış.

Rezistan/refrakter ALL’de de nakil sonrası kullanılmış.

Bu uygulama sonucu oluşan akut GVHD rimiducid ile kolay kontrol altına alınmış. Rimiducid T hücrelerinin apoptozisini sağlıyor.

(Bellicum Pharmaceuticals)

ALL tedavisi daha başarılı

Asparaginaz serum düzeyi ölçümü önemli 0.1 IU/mL üzerinde olmalı Premedikasyon antihistaminik önerilmiyor,

reaksiyonu önler ama inaktivasyonu önlemez. Erwiniaya geçtiyseniz de düzey ölçümü kişisel

olarak değişen yarılanma ömrünü, ilaç uygulama aralarını belirler.