dược lâm sàng_Đh dược hà nội
TRANSCRIPT
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
1/242
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
2/242
TRƯ Ờ NG Đ Ạ I HỌ C Dược HÀ NỘ I
Bộ MÔN DƯ Ợ C LÂM SÀNGoaQso
DƯỢC LÂM SÀNG ĐẠI CƯƠNG(Tái bùn l n thứ nhấ t)
NHÀ XUẤ T BẢ N Y HỌ C
HÀ NỘ I - 2003
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
3/242
Dược LÂM SÀNG Đ Ạ I CƯ Ơ NG
Ch biên:
HOÀNG THỊ KIM HUYỀN
NGUYỄN TIẾN DỪ NG
PHAN QUANG Đ OÀN
HOÀNG TÍCH HUYỀ N
HOÀNG THỊ KIM HUYỀN
VÕ XUÂN MINH
Đ Ặ NG HANH PHÚC
VŨ NGỌ C THANH
Các tác giả :
KHOA NHI - BÊNH VIỆN BẠ CH MAI.
KHOA DƯ &MDLS - BỆNH VIỆN BẠ CH MAI.
BỘ MÒN DUỢC LÝ - TRƯ ONG đ ạ i HỌ C Y HÀ NỘ I.
BỘ MÔN DUỢC LÂM SÀNG - TRƯ Ờ NG Đ Ạ I HỌ C Dược HÀ NỘ I.
Bộ MÔN BÀO CHẾ- TRƯ Ờ NG Đ Ạ I HỌ C Dược HÀ NỘ I.
Bộ MỒ N DƯ ỢC LẢ M SÀNG - TRƯ Ờ NG Đ Ạ I HỌ C Dược HÀ NỘ I.
Bộ MỒ N DƯ Ợ C LÝ - I RUỎ NG DẠ I HỌ C Y HẢ NỘ I.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
4/242
M ĐẦ U
1. GIỚ I THIỆ U MÔN HỌ C
1.1. Định nghỉu
"Duợ c làm sàng là mộ t môn họ c c a Ngành dư ợ c, nhằ m tôi ư u hóa việ c sử dụ ng
thuố c trong điề u trị và phòng bệ nh trên cơ sở nhũ ng kiế n thứ c về Dư ợ c và Y sinh
họ c".
1.2. Mụ c tiêu co bán củ a môn họ c
- Báo đảm việc sử dụng thuốc hợp lý nhầm giúp cho việc điều trị đạt kết quả tốtnhất.
- Phòng ngừa các phản ứng có hại do thuốc gáy ra.
Sử dụ ng thuố c hợ p lý là cải thiện hiệu quả sử dụng, nâng cao độ an toàn và bảo đảmtính kinh tế khi dùng thuốc cho từng cá thể bệnh nhân. Tính hợp lý phải cân nhắc sao
cho chỉ sổ Hiệ u quá/ Rũ i ro ( không an toàn ) và Hiệ u quà / Kinh l ể đ ạ t cao nh t.
Phòng ngừ a phàn íơ ig có hạ i do thuố c gáy ra bao gồm việc kiểm soát liều lượng, đề phòng tác dụng phụ và các biện pháp giáo dục cộng đổng nhằm tránh lạm dụng thuốc.
1.3. VÙÌ nét về sự ra đờ i và phát triể n củ a môn Dư ợ c lâm sàng
Dược làm sàng là một môn học rất trẻ so với các môn học truyền thống đã có cùa
Ngành dược như Bào chế, Hóa dược, Dược liệu... Mổn học. này được khai sinh ờ Mỹ vào
những năm 60 của thế kỷ XX và đến nay đã trở thành môn học chính thức trong chương
trình đào tạo Dược sĩcúa nhiều nước trẽn thế giới.
Sự ra đời của môn dược lâm sàng xuất phát từ 2 yếu tô':
- Khách quan : sự phát triển nhanh chóng trong lĩnh vực sản xuất thuốc làm cho thị
trường thuốc vừa phong phú về số lượng dược phẩm với sự ra đòi nhiều dạng dược chất
mới, vừa đa dạng về các dạng bào chế với sự ra đời nhiều dạng bào chế mới khác hẳn
các dạng kinh điển đã gây không ít lũng túng cho thầy thuốc kê đơn. Từ đó nẩy sinh ycucầu từ phía tháy thuốc về sự có mặt bên cạnh họ các dược sĩvới vai trò tư vấn về thuốc.
Sự chuyển đổi này đã “dời “ vị trí làm việc của người dược sĩ từ khoa dược lên bệnh
phòng, cùng làm việc với thầy thuốc; do dó dược sĩ lâm sàng còn được gọi nôm na là
“người dược sĩbên cạnh giường bệnh” (Pharmacien au lit du malade). Tuy nhiên về sau,
khái niệm dược lâm sàng không còn chỉbó hẹp trong khuôn khổ bệnh viện mà được mờ
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
5/242
rộng ra trong cả cộng đổng. Dược lâm sàng trang bịkiến thức cho người dược sĩchãm lo
việc sử dụng thuốc hợp lý cho cả người tiêu dùng thuốc trong cộng dông.
- Chủ quan: sự ra đời nhiều thiết bị hiện đại cho phép xác định dược nồng độ thuốc
trong máu và các tổ chức trong cơ thể , giúp người dược sĩcó vai trò tích cực hơn dôi với
thầy thuốc : định lượng thuốc trong dịch sinh vật đê tư vàn cho thầy thuốc về hiệu chinh
liều lượng theo lừng cá thể người bệnh và lựa chọn thuốc phù hợp với trạng thái bệnh lý.
1.4. Vài nét về hoạ t độ ng dư ợ c lâm sàng trên thế giớ i
Như đã nêu ở trẽn, Mỹ là nước đưa dược làm sàng vào chư ơng trình giáng dạy trong
các trường đại học dược sớm nhất. Sau một loạt hội nghịchuyên đề về dề tài này tại Bắc
Mỹ và châu Âu, dược lâm sàng trở thành môn học chính thức tại Mỹ từ nám 1964; tại
nước này, dược lâm sàng được giới điéu trị dón nhận một cách nồng nhiệt và cương vị
“chuycn gia về thuốc “ được chính thức trao vào lay các dược sĩ. Tại Canada, dược lâm
sàng dược đưa vào giảng dạy ở bậc đại học từ nãm 1972; sau đó ít lâu, bắt đầu năm
1983, sinh viên dược buộc phải thực hành tại bệnh viện bén cạnh thầy thuốc.
Tại châu Âu, từ 1971 đến 1979, nhiểu hội nghị chuyên ngành về dược lâm sàng
được tổ chức và cũng trong khoảng thời gian này, hội dược lâm sàng châu Âu đã ra đời.
Tại Pháp, hội dược lâm sàng được thành lập nãm 1982 cùng với sự ra dời cúa tạp chí
chuyên ngành “Journal de Pharmacie clinique”. Năm 1983, hội nghịdược làm sàng toàn
quốc được tổ chức tại Paris và một nãm sau ( 1984 ), món dược lâm sàng dược chínhthức đưa vào chương trình đào tạo dược sĩđại học. Cũng từ dó, sinh viên dược bắt buộc
có 1 năm thực hành tại bệnh viện vào nãm thứ nHm- còn gọi là năm Viện - Trường
(5ème année hospitalo-universitaire = 5 ème A.H.Ư ).
Tại châu Á , khái niệm dược lâm sàng được du nhập thông qua các sinh viên dại
học, sau dại học có học bổng tại các nước “phát triển” trờ về, hoặc thông qua các
chương trình hợp tác, các dự án hỗ trợ về chàm sóc sức khỏe cua các nước “phát triển”.Thực hành dược lâm sàng đã triển khai có hiệu quá Phiilipin, Ân Đ ộ, Thái Lan,
Malaysia, Srilanka...
Tại châu Phi. thông qua các dự án chăm sóc sức khỏe của TCYTTG, các tổ chức phi
chính phú...thực hành dược lâm sàng cũng được triển khai tại Zimbabwe, Zambia,
Gana...
1.5. Tình hình hoạ t độ ng c a dư ợ c lả m sàng tạ i Việ t Nam
Cũng như các nước “đang phát triển” khác , dược lâm sàng được giới Y'Dược Việt
Nam biết đến qua sách báo, qua các chư ơng trình hợp tác quốc tế trong lĩnh vực y tế và
qua các cán bộ y tế đi học hoặc công tác nước ngoài trở về.
Từ những nãm 70, đã có cuộc vận động “sử dụng thuốc hợp lý - an toàn “ở hệ bệnh
viện. Cuối những năm 80, Vụ dược ( Bộ y tế ) dã thành lập một nhóm nghiên cứu thực
nghiệm ờ bệnh viện Bạch Mai do dược sĩPhan Bá Hùng làm nhóm trường cùng một số
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
6/242
bác sĩ và dược sĩ hoạt động với mục đích tham vấn vể sử dụng thuốc hợp lý cho thầy
thuốc kê đơn.
Tại một sô' bệnh viện khác, tiêu biểu là khoa dược Bệnh viện Hữu Nghị do PGS
Phương Đ ình Thu phụ trách, sự gắn bó giữa các dược sĩ với bác sĩtại các khoa điểu trị
đã trở thành một nếp sinh hoạt dều đặn, vai trò của dược sĩvới tư cách “ chuyên gia vềthuốc” được coi trọng.
Tuy nhiên, nhìn chung lại, hoạt động của dược sĩbệnh viện trong lĩnh vực dược lâm
sàng còn lẻ tẻ và chỉmới thực hiện được một số chức năng khá “ khiêm tốn “. Trờ ngại
chính có lẽ là :
- Nhận thức về dược lâm sàng chưa rõ ràng.
- Chưa có một chương trình đào tạo cụ thể về môn này.
- Về mật tổ chức, chưa có qui định cụ thé về vai trò cùa dược sĩ lâm sàng tại bệnh
viện.
- Cơ sờ vật chất cho hoạt động của dược sĩ lâm sàng chưa có : tài liệu, phương tiện
phục vụ cho thông tin thuốc còn thiếu, trang thiết bịđịnh lượng thuốc trong dịch sinh vật
chưa có....
Mốc đánh dấu sự thâm nhập thực sự cùa dược lâm sàng vào Việt Nam bắt đầu từ
hội thảo 20 - 23 tháng 11 năm 1990, tổ chức tại Trường đại học dược Hà Nội do tổ
chức “Tầm nhìn thế giới -Australia” tài trợ. GS. S.Kailis và Tiến sĩP.Passmor thuôc
Trường đại học Curtin ( Perth ) đã trình bày trước đông đào các giáo sư, bác sĩ, dược
sĩ Việt Nam đang công tác tại các bệnh viện, Trường đại học y Hà Nội và dược Hà
Nội về vai trò của dược lâm sàng trong thực hành tại bệnh viện và hiệu thuốc cũng
như yêu cầu cấp bách của việc đưa mòn học này vào giảng dạy ờ bậc đại học và đào
tạo lại cho các dược sĩđã tốt nghiộp. Hội thảo đã thu hút được sự chú ý và đồng tình
cửa cả 2 phía Y và Dược Việt Nam.
Nhận thức dược tầm quan trọng của dược làm sàng và vai trò cần thiết của Trường
đại học dược phải đi tiên phong trong việc triển khai môn học mới này, PGS Nguyễn
Thành Đ ó, nguyên hiệu trường của trường, với vai trò chú trì dự án hợp tác Australia -
Việt Nam về “Sử dụng thuốc hợp lý và thông tin thuốc" đã tổ chức một nhóm cán bộ
biên soạn thí điểm tài liệu cho chương trình đào tạo lại và cho ra đời tạp chí chuyên
ngành có tên “Thông tin dược lâm sàng“ (Clinical Pharmacy Iníbrmation) góp phần
cung cấp thòng tin về sử dụng thuốc hợp lý cho cán bộ cơ sờ. Từ năm 1992 đến nãm1995, dự án hợp tác được triển khai tại Quảng Nam - Đ à Nẵng đối với dược tá, trưởng
trạm y tế của 80 xã và đến cả người dân, trước hết là cáu bộ phụ nữ xã. Cũng trong thời
gian này, Trường đại học dược Hà Nội cũng đã tổ chức một loạt lớp đào tạo lại cho dược
sĩ ở nhiều tỉnh, thành trong cá nước. Các chương trình đẻu đem lại kết quả rất đáng
khích lộ cho thấy chủ trương chuyển hướng đào tạo trên cơ sở đặt trách nhiệm “Hướng
dản sử dụng thuốc hợp lý“ lên hàng dầu trong chương trình dào tạo là thích hợp với giai
đoạn phát triển mới cùa ngành.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
7/242
Năm 1993, để thực hiện việc đưa môn dược lâm sàng vào giảng dạy cho sinh viên
dược, Trường đại học dược Hà Nội đã có quyết định thành lập “Tổ môn dược lâm sàng“
do GS. Đ ặng Hanh Phức phụ trách, nhận nhiệm vụ xây dựng chư ơng trình và biên soạn
giáo trinh. Bắt đầu từ năm học 1992-1993, phòng đào tạo chính thức dưa món học này
vào chương trình đào tạo cho cả hệ chính qui dài hạn và hệ chuyên tu. Môn học này
được học vào học kỳ 2, nãm thứ tư cho hệ chính qui dài hạn với 6 đơn vị học trình và
học kỳ 2 năm thứ 3 ( năm cuối) với 4 đơn vịhọc trình cho hệ chuyên tu.
Đ ể tận dụng hữu hiệu các nguồn hợ p tác quốc tế nhằm góp phần đấy nhanh sự phát
triển của môn dược lâm sàng , một loạt các lớp học với sự giảng dạy trực tiếp cúa các
giáo sư Pháp từ các Trường đại học dược Paris, Caen, Bordeaux....đã được tổ chức tại
Trường đại học dược Hà Nội cho các dược sĩ ờ các tinh và thành phố miền Bắc. Tại
thành phố Hồ Chí Minh, các đoàn giảng viên Pháp cũng sang giảng dạy về dược lâm
sàng như tại Hà Nội. Như vậy, chỉ trong một thời gian chưa đầy 5 năm, dược lâm sàng
đã thực sự có chổ đứng trong Ngành dược Việt Nam.
2. GI I THIỆ U NỘ I DUNG CUỐ N SÁCH
Cuốn sách này dành cho cá 2 đối tượng :
- Hệ chính qui dài hạn và hệ chuyên tu của chương trình đào tạo dược sĩđại học.
- Hệ đào tạo sau đại học.
Các đối tượng khác như sinh viên y, các bác sĩ, dược sĩcũng có thế sứ dụng đế' tham
khảo những phần liên quan đến các nguyên tắc cơ bản cần phải biết khi kê đơn và sử
dụng thuốc.
Sách được in làm 2 tập.
Tập 1 - “Dược lâm sàng đại cương” .
Trọng tâm của phần 1 nhằm vào các nguyên tắc cơ bản trong sử dụng thuốc, phối
hợp thuốc, cảnh giác thuốc và nguyên tắc sử dụng một số nhóm thuốc thông dụng.
Những kiến thức này dành cho chương trình đào tạo đại học.
Tập 2 - “Dược lâm sàng áp dụng” đi vắo những kiến thức cụ thể phục vụ cho hoạt
động cùa các dược sỹ tại bệnh viện. Bước đầu hướng dẫn sử dụng những nhóm thuốc
trong điều trị một số bệnh thường gập hoặc khi sử dụng cần có những lưu ý đặc biệt về
tương tác thuốc, về lựa chọn thuốc theo đối tượng...Phần này dành cho hệ đào tạo saudại học, đặc biệt là những dược sĩ thuộc chuyên ngành “ Dược bệnh viện” .
Trong lần biên soạn này, phần bài tập chúng tôi cắt đi và sẽ in thành một cuốn sách
bài tập riêng, có phần để học sinh tự kiểm tra kiến thức sau khi học và phần các ca lâm
sàng để làm seminar trên lớp.
Tài liệu tham khảo cuối sách là những tài liệu mà học sinh có thể mượn được ở thư
viện của Trường, giúp học sinh tìm hiểu, mở rộng kiến thức, không ghi tài liệu mà tác
giả đã tham khảo.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
8/242
Đ ây là lần xuất bản thứ 2 sau 3 nãm sử dụng. Trong lần xuất bản này, khối lượng
kiến thức đưa vào đã tăng gấp 2 so với lần I (28 chương so với 14 chương lần đầu)
nhưng chi 13 chương được đưa vào chương trình giáng dạy đại học (dược lâm sàng đại
cương), phần còn lại sẽ thuộc chương trình sau đại học (dược lâm sàng áp dụng). Các
chương in lại đểu có sửa chữa và bổ sung kiến thức mới, giúp người học cập nhật nhữngtiến bộ trong Y - Dược học thời gian qua.
Đ ối với Việt Nam, dược lâm sàng là một chuyên ngành còn rất mới nên kinh
nghiệm của các tác giả đều còn hạn chế và chắc chắn còn nhiều thiếu sót. Các tác giả rất
mong nhận được sự góp ý của độc giả xa gần. Thư từ liên hệ xin gửi tới địa chỉ "Bô môn
Dược lâm sàng" Trường đại học dược Hà Nội. Đ iện thoại 04.9.330771.
Chúng tôi xin trân trọ ng cả m n !
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
9/242
Chư ơ ng 1
D Ợ C ĐỘ NG HỌ C
CÁC THÔNG SỐ C ơ BẢ N VÀ ÚNG DỤ NG TRONG LÂM SÀNG
1. CÁC THÔNG SỐ DƯ Ợ C Đ Ộ NG HỌ C c ơ BẢ N
MỞ Đ Ẩ U
Thuốc nếu muốn có tác dụng toàn thân, đều phải trải qua quá trình tuần hoàn máuđể đi từ vịtrí đưa thuốc đến vịtrí tác dụng. Quá trình tuần hoàn này làm cho thuốc được phân bố đến mọi tổ chức trong cơ thể. Số phận của thuốc trong cơ thể phụ thuộc vào 4quá trình: hấp thu, phân bố, chuyển hoá, thải trừ, nghĩa ià phụ thuộc vào các đặc tính vềdược động học của thuốc. Các quá trình này được phản ánh thông qua những thông sốdược động học, trong đó có 4 thông số cơ bản có nhiều ý nghĩa trong thực hành lâmsàng là:
- Diện tích dưới đường cong nồng dộ-thời gian (AUC).
- Thể tích phân bô' (Vd).
- Hệ số thanh thải (Clearance = Cl).
- Thời gian bán thải hay nửa đời sinh học (tl/2).
Thông qua các thông số này, chúng ta có thể quyết định liều lượng cần đưa vào cúa
mỗi thuốc, khoảng cách giữa các lần đưa thuốc hoặc hiệu chính lại liểu lượng trong cáctrường hợp bệnh nhân có những bất thường về sinh lý, bệnh lý. Đ ối với ngành dược, cácthông số này là những gợi ý tốt cho việc lựa chọn dạng bào chế, và cải tiến dạng bào chếđể tạo được những dạng thuốc có các thông số dược động học mong muôn.
Chuyên đề này sẽ lần lượt giới thiệu 4 thông số dược động học cơ bản, các tính toánvà ý nghĩa thực tế.
1.1. Diện tích dư ớ i đư ờ ng cong
(AUC- Area Under the Curve)
1.1.1. Khái niệ m vé diệ n tích d ớ i đ ờ ng cong
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
10/242
c (mg/l)
Hình 1.1. S biế n dổ i nồ ng độ thuố c theo thòi gian
Ghi chú: ------------------ thu c đư a theo đư ờ ng tĩnh mạ ch
.................... thu c đư a theo đư ờ ng u ng ( 2 dạ ng bào chế )
Diện tích dưới đường cong (của đồ thị biếu diễn sự biến thiên của nồng độ thuốc
trong máu theo thời gian) biểu thịtượng trưng cho lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn
ờ dạng còn hoạt tính sau một thời gian t.
Đơ n v tính AUC là m g.h .t1hoặ c jug .h.mi‘.
Nếu ta tạm chấp nhận tất cả lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn
hoạt tính sẽ phát huy tác dụng dược lý thì trị số AU Cô cho phép đánh giá được chất
lượng của dạng bào chế.
mg/l
Hình 1.2. Cách tính AUC theo phư ơ ng pháp th c nghiệ m
Đ ể tính AUC có rất nhiều cách.
* Cách đơn giản nhất là cắt đường cong thực nghiệm thành nhiều phần nhỏ và tính
AUC từ tổng các diện tích thu được (xem hình 1.2).
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
11/242
Aư C0 —s, + + S7+ S4+ S5+ S6 + S-Ị Nhìn vào đồ thị, la thấy:
c ts, là 1 tam giác: S| = ——
Các phần còn lại là những hình thang vuông:
q (C| + ) (tj+Ị - tj )
1+1 2 ,Riêng S7 ià điểm ngoại suy vì t6 là điểm cuối cùng xác định được nồng độ. Ta
tính St theo công thức sau:
S , = C ‘
Ở đây:
X, =
K
0,693
t in
(Ằ , là độ dốc đườngcong ờ phần cuối đường biểu diễn)
Vậy:
AUC"= )' fc±l ~
* Cách khác : tính AUC từ trịsố clearance :
F DAUC“ =
0 C1
Ở đây: D0: liề u dùng
C1: clearance
F : sinh khả dụng
1.1.2. Ý nghĩa
Từ giá trịcủa diộn tích dưới đường cong nồng độ- thời gian, có thể tính được trị số
sinh khả dụng của thuốc.
* Sinh khả d ng
(bioavailability, ký hiệu: F)
- Sinh kh dụ ng (F) là tỷ lệ (%) lư ợ ng thuố c vào đư ợ c vòng tuầ n hoàn chung ở dạ ng còn hoạ t tính so vớ i liề u đá dùng (Do) và tố c độ thuố c thâm nhậ p đư ợ c vào vòng tuầ n hoàn.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
12/242
Nếu thuốc được đưa qua đường tỉnh mạch (I.V) thì F = 1. Còn nếu thuốc đưa ngoài
đường tĩnh mạch thì luôn có một lượng nhất định bị tổn hao khi đi từ vị trí hấp thu vào
máu hoặc bịmất hoạt tính khi qua gan, do đó F luôn < 1.
* Sinh kh dụ ng tuyệ t dôi là tỷ lệ giữa sinh khá dụng của cùng một thuốc đưa qua
đường uống so với đưa qua đư ờng tĩnh mạch.
F tuyệt đối =A U C p . , D | , v
AUC, v x D po
* Sinh kh dụ ng tư ơ ng đố i là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị sinh khả dụng của cùng
một thuốc nhưng khác nhau về dạng bào chế và cùng được đưa qua đường uống.
F của dạng bào ch ế AF tương đối = --------------- — —
F của dạng bào chế B
+ Giá trị sinh khả dụng (F) liên quan mật thiết đến độ hoà tan của ch ế phẩm (jđược
đánh giá qua trắc nghiệm hoà tan).
Hình 1.3. là dường cong biểu diễn nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian
lấy mẫu máu của 3 dạng bào chế A, B, c có cùng một dược chất.
Theo tính toán từ hình 1.2 , ta thây 3 dạng bào chế A, B, c có cùng AUC nghĩa làlượng thuốc vào máu như nhau nhưng do tốc độ hoà tan hoạt chất khác nhau, do dó cho
hiệu quả điều trịkhác nhau.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
13/242
1.2.Th tích phân bố (Vd)
1.2.1. Khái ni m vé th ể tích phán bô'
Khả năng khuếch tán của một thuốc nào đó vào các tổ chức của cơ thể phụ thuộc
vào 2 yếu tố:
- Hệ số phân bô' lipid/nước của thuốc.
- Bản chất của tổ chức mà thuốc thâm nhập.
Thí dụ:
+ Các thuốc mê thường có chỉsố lipid/nước cao nên thấm dược vào tế bào thần kinh.
Tác dụng gây mê càng mạnh khi chỉ sô' này càng cao. Cũng chính do có chí sô'
lipid/nước cao nên lượng thuốc mê cần đưa cho những người ở dạng béo phì thường cao
hơn người bình thường có cùng cân nậng và quá trình hồi phục sau khi gây mê ở người
béo phì cũng chậm hơn.+ Các thuốc có chỉ sô' lipid/nước thấp, như theophylin, gentamicin... khuếch tán tốt
vào các tổ chức có nhiêu nước; ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ thiếu tháng, tỷ lệ nước của cơ
thể chiếm tới 70-75%, do đó thể tích phân bô' của những loại thuốc này là rất lớn.
Thí dụ:
Vd của theophylin ở trẻ sơ sinh là 1 1/kg trong khi đó ở trẻ 5 tuổi (tỷ lệ nước của
toàn cơ thể chỉcòn 60%) là 0,48 1/kg.
Đ ể biểu thịsự phân bố của thuốc trong cơ thể, người ta dùng hệ sô' Vd.
Tổng lượng thuốc dưa vào cơ thể (P)Vd = — ---- —— — ............... ...
Nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp)
Đ ơn vịcủa Vd là 1 hoặc. 1/kg.
Thể tích phân bố không biểu thịmột thể tích sinh lý thực; thể tích này không có liên
quan gì đến thể tích máu, huyết tương, huyết thanh hoặc phần nước của cơ thể.
Thực chất , thể tích phân bố là một giá trị tướng tượng nên còn gọi là thể tích phân
bô' biểu kiến, biể u thị mộ t thể tích cẩ n phái có để toàn bộ lư ợ ng thuố c đư ợ c đư a vào cơ thể phán bố ở nồ ng độ bằ ng nồ ng độ trong huyế t tư ơ ng.
Trị sô' Vd thường được tính sẩn và có thể sử dụng với những đối tượng không có
những bất thường về sinh lý hoặc có bệnh gan, thận trầm trọng.
1.2.2. Ý nghũ i
- Từ thể tích phả h bố cho trư ớ c, ta có thể t ính đư ợ c liề u lư ợ ng thuố c c n đư a để đạ t
đư ợ c mộ t nồ ng độ Cp nào đó
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
14/242
D =Vd X Cp
F
D : liều thuốc cần dưa (g, mg).
F : là sinh khả dụng của thuốc (%).
Cp : nông độ thuốc trong huyết tương (g/1, mg/ml).
Thí dụ:
Thể tích phân bố của digoxin là 7 L/kg. Tính liều digoxin cần đưa theo đường tĩnh
mạch để đạt được nồng độ điều trịtrong máu là lmcg/lit.
Cách giải:
Vì trường hợp này thuốc dưa qua đường tĩnh mạch nên sinh khả dụng của thuốc
bằng 1.
Như vậy:
D = 7 L/kg X lmcg/1 = 7mcg/kg.
1.3. Hệ sói thanh thái (Clearance = Cl)
1.3.1. Đ nh nghĩa
Hệ sỏ thanh th i (Clearance) hay còn gọi là độ thanh lọc hoặc độ bài xuất hiể u thị
khả năng củ a mộ t cơ quan nào đó củ a cơ thể (thường là gan và thận) lọ c sạ ch thuố c ra
khỏ i huyế t tư ơ ng khi máu tu n hoàn qua cơ quan dó.
Clearance được tính bằng ml/min, biểu thị số miỉilit huyết tương được gan hoặc
thận lọc sạch thuốc trong thời gian 1 phút.
C1 = — (ml / min)Cp
Ở đây: V : tốc độ bài xuất của thuốc qua cơ quan (gan, thận...) ( mg/min )
Cp : nồng dộ thuốc trong huyết tương (mg/1)
Cũng có khi Clearance được tính cho lkg thể trọng: ml/min/kg.
Trị só'Cl thự c ch t cũ ng chỉ là mộ t trị số ả o, có tính lý thuyế t vì sự tuần hoàn cùa
máu qua các cơ quan là hồi lưu,lặp di lập lại liên tục và thực tế thuốc chỉ được lọc
sạch hoàn toàn ra khỏi huyết tương sau một khoảng thời gian 7 X tl/2 (xem" thời gian
bán thải ").
Clearance còn có thể được tính theo còng thức:
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
15/242
Ở đây:
F : là sinh khả dụng
D : là liều dùng
AUC: là diện tích dưới đường cong biểu thị lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn
dưới dạng còn hoạt tính
Trong phạm vi liều điều trị, khi mừ c liề u chư a dù gày hão hoà hệ hài xuấ t thuố c thì
clearance là mộ t trị số hằ ng định nghĩa là c sau mộ t khoả ng thờ i gian nhấ t định lạ i có
mộ t tỷ lệ hằ ng định củ a thuố c đư ợ c lọ c sạ ch khỏ i huyế t tư ơ ng, "Tố c dộ hài xuấ t thay đổ i
tỷ lệ thuậ n vớ i sự thay đổ i cùa nồ ng độ thuố c trong huyế t tư ơ ng theo quá trình độ ng họ c
bậ c 1
Trái lại, nế u liề u dùng quá lớ n và cơ chế thanh lọ c thuố c bị bão hoà thì quá trình
bài xuấ t thuố c sẽ tuân theo quá trình độ ng họ c bậ c 0 nghĩa là sau mộ t khoả ng thờ i gian
nhấ t dịnh có mộ t lư ợ ng thuố c cỏ ' định bị loạ i khổ i huyế t tư ơ ng. Trong trường hợp này,
clearance không hằng định nữa mà sẽ dao động.
Clearance trong các bảng có sẩn với mỗi loại thuốc thường là ClU)inbạ, biểu thị khả
năng loại bỏ thuốc ra khỏi huyết thanh, huyết tương của tất cả các cơ quan bài xuất
trong cơ thể như gan, thận, phổi, da, nước bọt, tuyến tiết... Tuy nhiên, chỉ có 2 cơ quan
gan và thận là có khả năng lọc thuốc mạnh nhất, còn lượng thuốc được bài xuất qua các
cơ quan còn lại rất nhỏ, và ít có ý nghĩa. Vì vậy:
d tu à n hó — Cl,hà„ C lgan + C1 c„ 4uan khác
C l|„àn hị, ** C l lhil, + C lg,n
Thí dụ:
- C1 của theophylin là 0,65 ml/min/kg. Trịsố này cho ta b iế t:
+ Theophylin là thuốc được, chuyển hoá 90% ờ gan, có nghĩa là
a ỉm w 0,59ml/min/kg.
+ Lượng còn lại được lọc qua các cơ quan khác. Nếu tính cho một người có trọng
lượng 50kg thì Clgiui « 0,60mỉ/min/kg X 50kg = 30ml/min có nghĩa là cứ sau
một khoảng thời gian 1 phút, sẽ có 30ml huyết tương được gan lọc sạch khỏi
theophylin.
- Cephalexin có Cl(oin hộ = 300ml/min, chất này ít bị chuyển hoá ở gan mà chủ yếu
bài xuất qua thận tới 91%, trường hợp này, ClịhỊn lất quan trọng với ccphalcxin:
Clihần = 300ml/min X 0,91 = 273 ml/min.
Như vậy, trong trường hợp bệnh nhân có những tổn thương nặng về chức năng thận
thì khả năng bài xuất cephalexin bị giảm rõ rệt và nguy cơ quá liều sẽ cao, trái lại với
theophylin thì sự tổn thương thận ít có nguy cơ gây dộc vì thực chất chi có một lượng rất
nhỏ theophylin được loại bỏ theo đường này.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
16/242
- Propranolol cũng là một thuốc được lọc sạch chủ yếu ở gan (« 100%), trịsô
C1 = 840ml/min trong trường hợp này được coi như Q gan.
1.3.2. Ý nghĩa
+ Ở mứ c liêu điế u trị, trị sô' clearance thư ờ ng tỷ lệ nghịch vớ i thờ i gian bán th i(xem phần sau), có nghĩa là thuốc có clearance lớn là thuốc được thải trừ nhanh ra khỏi
cơ thể ( t1/2sẽ ngắn).
+ Từ tr ị SỐ CI và nồ ng độ thuố c đo đư ợ c trong huyế t tư ơ ng, ta có thể tính đư ợ c tố c
độ bài xuấ t thuố c ra khỏ i cơ th ể (v):
V = C1 X cp (mg/min)
Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương.
Ciearance dược xác định theo mức Cp ở trạng thái ổn định, nghĩa là khi quá trình hấp
thu thuốc dã hoàn thành. Lúc này Cp = Css (Cslaijy_s,„c).
Nếu dùng thuốc theo cách truyền tĩnh mạch liên tục thì ta có thể lấy máu ờ thời
điểm bất kỳ sau khi truyền xong.
Nếu thuốc được dùng theo đường uống, tiêm bắp hoặc truyền gián đoạn thì Css chỉ
có thể đạt được sau khoảng (5 X t1/2).
+ Từ Cl và c ss, ta có th ể tính đư ợ c tố c độ truyề n V, (lượng thuốc/đơn vị thời gian)khi truyền liên tục theo công thức sau:
V, = C 1. Css (mg/ml)
* Chú ý:
- Nếu một thuốc có hệ sô' phân bô' vào hồng cầu cao (thí dụ các thuốc chông sốt rét),thì công thức tính clearance sẽ là:
Ở đây, Chlà nồng độ thuốc trong máu toàn phần.
- Trị sô' C1 của một sô' thuốc có phạm vi diều trị hẹp thường được tính sẵn và có thêsử dụng để tính ra những giá trịdược động học khác như nồng độ thuốc tại một thời đểm
cần thiết, liều dùng...
1.4. Thòi gian bán th i (t1/2)
1. 4 .1 . Định nghĩa
Khái niệm t l/2 (half-life) được biểu thị theo 2 nghĩa:
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
17/242
- t l/2 a hay tl/2 hấp thu là thòi gian cần thiết để một nửa lượng thuốc đã uống vào
được vòng tuần hoàn.
Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch hoặc đường tiém bắp thì pha này không
có hoậc không dáng kể, như vậy không có tl/2 a.
- tl/2 p hay t /12 bài xuấ t là thờ i gian cầ n thiế t đ ể mộ t nử a lư ng thuố c hài xuấ t ra khỏ i
cơ thể .
tll2 p còn gọ i là thờ i gian bán thái.
Trong thực hành điều trị, người ta sử dụng t1/2này. (Hình 1 . 4 )
Đ ể tính t1/2có nhiều cách:
* Dự a vào dồ thị bán logarit (InC-t) l à cách dơ n gián nhấ t.
(Xem hình 1.5).
c (mg/l)
Hình 1. 4. Mô hình biể u diễ n quá trình di chuyên cúa thuố c từ v trí hấ p thu vào
cơ thể (mả u 1 ngân) và sự biế n đổ i nồ ng độ thuố c trong máu khỉ đư a
thuố c ngoài dư ờ ng tình mạ ch
a : pha hấp thu ; p : pha thải trừ
* Tính theo công thứ c :
0,6931/2 K ( h )
K: là hằng sô' tốc độ thải trừ
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
18/242
c (mg/1) ln c
Hình 1. 5. Đư ng cong biế n đổ i nồ ng độ thuố c theo thòi gian khi dư a qua đư ng tĩnh mạ ch (I.V)
A : theo tỷ lệ thường B : theo bán logarit
Với một thuốc phân bố theo mô hình dược động học 1ngăn, quá trình thải trừ tuân theo
dược động học bậc 1 (dạng đơn giản nhất), ta có thể tính K từ đồ thịlnC-t. Trong trường hợp
này, K chính là độ dốc của dường biểu diễn quá trình thải trừ thuốc, có nghĩa là:
Ớ đ ây :
K = tgp =lnC, - lnC itl
ti+, - t ,
c, là nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm i nào dó (tị)
Cj+1 là nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm t j+1
1.4.2. Ý nghĩa c a trị sô' 11/2
- Sự liên quan giữa tl/2 và Cl, Vd thể hiện qua công thức:
0,693. Vd
t|/2 “ C1
Ớ nhữ ng đố i tư ợ ng b t thư ờ ng về sinh lý và bệ nh lý, sự thay đổ i Cl là nguyên nhân
kéo dài t /,2 và do dó, v n đê hiệ u chỉnh khoáng cách đư a thuố c là bắ t buộ c.
ì 1
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
19/242
B ng 1.1. Liên quan giữ a 1/12 và lư ợ ng thuố c đư ợ c th i trừ
.......S ố ĩ ầ n tm ....... ...... Lư ơ ng thuố c đư ợ c th i trừ (%)
1 50
2 753 88....
4 ....94 .....
5 97
6 98
7 99
- Trong thự c tế điều trị, người ta thườ ng lấy máu để xác địn h nố ng độ th uố c ở
tr ạ ng th ái cán bằ ng (C ss) sau 5 X tm bởi vì từ giai đoạn này trớ đi, quá trình bài xuất
cân bằng với quá trình phân bố, do đó, sự thay đổi nông độ diễn ra chậm và dạt ở trạng
thái cân bằng.
- Thuố c đư ợ c coi là bài xuấ t hoàn toàn ra khói cơ thể sau (7 x tl/2). Lúc này nồng độ
thuốc trong máu chỉ còn chưa đầy 1% so với nồng độ ban đầu.
- Từ trị s ố 1,12 và mộ t mứ c nồ ng độ đã xác định, ta có thể d ự đoán đ ư ợ c nồ ng d ộ
thuố c trong máu đ mộ t thờ i điể m nào đó theo công thức:
q = Q .e K(Mo)
Ở đây:
C t : nồng độ thuốc tại thời điếm t mà ta muốn biết (mcg/ml)
c , , : nồng độ thuốc đã biết (tại thời điểm coi là to) (mcg/m l)
K : hằng số tổc độ thải trừ, được tính theo công thức :
= (mcg/m l)
(t-to) là thời gian từ khi ngừng truyền đến thời điểm lấy mầu xác định c , .
- Có thể s ử dụ ng tr ị sỏ ' t„2 và mộ t mứ c nồ ng độ dã cố d ể tính kho ng thờ i gian cầ n
thiế t sao cho nồ ng độ thuố c gi m lừ mứ c d ã có (C0) đế n trị sò mong muôn (C,).
K ( h )
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
20/242
Ở đây, T là khoảng thời gian từ t„ -» t tức là T = t - 1,,.
Người ta thường dùng công thức này để tính khoảng cách giữa các lần đưa thuốc.
1. 5. Mố i quan hệ giữ a các thông sô dư ợ c độ ng h c
Clearance (Cl) và thể tích phân bố (Vd) là những thông số dược động học độc lập.
Đ iều đó có nghĩa là sự thay đổi C1 có thể không ảnh hướng đến Vd hoặc ngược lại.
Trong khi đó thời gian bán thải (tt/2) lại là hàm phụ thuộc C1 và Vd. Nếu t1/2 thay đổi có
nghĩa là C1 hoặc Vd hoặc cả C1 và Vdđã có sự biến đổi.
Clearance cho ta biết tổng các quá trình bài xuất thuốc xẩy ra trong cơ thể còn th ể
tích phân bô'cho biết sự phân bố của thuốc.
Mối quan hệ giữa C1 và Vdđược phản ánh trong phương trình:
Cl = K.Vd
Ở đây : K là hằng số tốc dọ thải trừ hay còn gọi là hệ số bài xuất.
Khi nhìn vào phương trình này không nên suy diễn một cách máy móc rằng sự tăng
hoặc giảm Vd sẽ kéo theo sự tăng hoặc giảm Cl. Nên nhớ rằng đây là hai thông sô' dược
động học độc lập và có quan hệ mật thiết đến một trịsố thứ 3 rất quan trọng, đó là nồng
độ thuốc trong máu.
Trong 3 trị số: Cl, Vdvà CiSthì giá trịc„ thực ra chỉphụ thuộc C1 chứ không phụ
thuộc Vđ. Quan hệ này được biểu thịqua hai phương trình sau đây tùy theo cách dùng
thuốc:
- Khi đưa thuốc bằng cách truyền tinh mạch liên tục, nồng độ thuốc trạng thái
hằng định (C„) dược tính theo phương trình:
c = K
C1
- Còn nếu truyền ngất quãng hoặc uống nhiều liều kế tiếp nhau thì:
F.Dc =
Cl.T
hoăc : c = AUC
Ở đây, T là khoảng thời gian từ khi đưa thuốc vào cơ thể đến thời điểm lấy máu để
xác định Css. Và có thể tính T từ công thức trên:
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
21/242
T= AUCc„
Nếu v d giảm, có nghĩa là thuốc được phân bô' trong m ột thể tích ít hơn, ta thường
suy luận rằng như vậy thì nồng độ thuốc sẽ tăng. Thực ra không hẳn như vậy. Trường
hợp này nếu muốn tăng nồng độ thì C1 phải bị giảm, còn nếu Vd giảm mà C1 lại tăng thì
c sẽ khổng thay đổi.
Đ ổ làm rõ mối quan hệ này chúng ta hãy giải bài tập sau:
Bài t p:
Một bệnh nhân vào viện với triệu chứng đau thắt ngực. Khám lâm sàng và kết quả
xét nghiệm cho thấy bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim biến chứng thành suy tim sung
huyết. Sau lần điều trị bằng cách truyền thuốc chống loạn nhịp, trạng thái bệnh nhân
trong 2 ngày tiếp theo được cải thiện rõ rệt và bác sỹ quyết định ngừng truyền để chuyển
sang cho dùng thuốc dạng uống. Khi chuyển sang dùng thuốc dạng uống được 2 ngày
bệnh nhân lại xuất hiện cơn loạn nhịp mặc dù vẫn uống đủ liều. Người ta lại phải truyền
tiếp tục thuốc chống loạn nhịp như trước. Tuy nhiên lúc này do tình trạng suy tim sung
huyết dẫn đến phù do ứ trệ tuần hoàn, bác sỹ phải cho dùng thuốc lợi tiểu kèm theo.
Thuốc chống loạn nhịp đang dùng được phân bô' hoàn toàn trong pha nước và hậu quả
của việc rút nước bằng thuốc lợi tiểu dẫn đến giảm Vd của thuốc từ 130 lít xuống còn 87
lít. Clearance vẫn giữ nguyên 1 1/min. Tốc độ truyền thuốc chống loạn nhịp là 4
mg/min. Tính sự thay đổi của một sô thông sô' dược động học của thuốc chống loạn nhịp
khi thể tích phân bô' biến đổi.
Có thể tóm tắt mối quan hệ giữa C1 và Vj như sau:
Thông sô' Trư ớc khi dùng thuốc lợi tiểu Sau khi dùng thuốc lợi tiểu
C1 1 1/min 1 1/min
________ Y a ________ 1301 87 1
Cách gi i:
Sự phân bổ thuốc thay đổi sẽ ảnh hướng đến tl/2 và thời gian cần thiết để nồng độ
thuốc đạt đến trạng thái cân bằng. Do đó phải tính hai trịsố này.
- Tính t lfl: 0,693 C1tl/2 = 7 K =
K Vd
Vậy: 0,693 x Vd
\ xa -
C1
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
22/242
tlữ khi Vjlà 1301 =0,693.130
-----------= 90 min = 1,5 h1
0,693.87
tiỵ2khi \ỉ(là 87 1 = ---------------------
60 min = 1,0 h.1
Như vậy khi Vj giảm thì t1/2sẽ giảm.
- Thời gian (t) cần thiết để thuốc đạt đến trạng thái cân bằng:
Khoảng thời gian này thường bằng 5 lần tl/2 nghĩa là:
+ Khi v d = 130 1thì t = 5 X 1,5 h = 7,5 h.
+ Khi Vd= 87 1thì t = 5 X 1,0 h = 5,0 h.
Như vậy khi Vj giảm từ 130 1xuống 87 1 , thời gian cần thiết để thuốc đạt đến trạng
thái cân bằng cũng rút ngắn lại từ 7,5 h xuống còn 5,0 h.Mối quan hệ giữa t iỵ2, CS5với CI và Vj được biểu thị trong bảng sau:
B ng 1.2. Ả nh hư ở ng cùa sự biế n đ i củ a Cl và Vd đế n t „2 và c„.
Thông sô'độ c lậ p Thông sô'phụ thuộ c
Cl Vj h/2
t ~ ĩ ~ ị
............Ị ........... • ĩ. f
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
23/242
Có thể minh hoạ những biến đổi này trên đồ thị 1.6:
Cp Ang/ml
Cp B pg/ml V = 7,5 1
Cp cng/ml
0 4 8 12 16 20 24 t (h)
Cp DỊ ig/ml
V = 1,5 1 — V = 3,01
0 8 16 24 32 40 t (h)
Hình 1.6. S biế n đổ i nồ ng độ thuố c theo các cách đư a thuố c khác nhau ( tĩnh mạ ch)
Đ ồ thị A, c xảy ra khi thuốc được truyền tĩnh mạch liên tục còn đổ thị B, D làtrường hợp dùng nhiều liều kế tiếp nhau.
Từ đổ thịnày ta thấy: khi Vd thay đổi, tuy Css không biến dổi nhưng Cp ̂và CmjDcó
thay dổi; nồng độ thuốc có thể quá cao, vượt nồng độ điều trịcho phép hoặc xuống quá
thấp dưới mức điều ưị. Vì vậy trường hợp truyền hoặc đưa thuốc không liên tục, không
nên cho rằng C5Skhông đổi khi Vd thay đổi như kết quả ở bảng 1.2 mà phải xác định CMtheo phương trình :
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
24/242
F .DCss = ------------
C1 . T
Ở đây: F: Là sinh khả dụng của thuốcD: liều dùngCl: ClearanceT: khoảng thời gian từ khi tiêu thuốc đến khi lấy mẵu máu xác định Css
2. NHỮ NG BIẾ N Đ ổ i Dược ĐỘ NG HỌ C LIÊN QUAN ĐẾ N LỨ A TUổ I VÀ sựTHAY ĐỔ I CHỨ C NẢ NG GAN- THẬ N
M ĐẦ U
Các chỉ số dtrọc dộng học công bô trong các tài liệu về thuốc là những giá trị thu
được từ các thử nghiệm trên người tình nguyện khỏe mạnh, không có những bất thườngvể sinh lý (có thai, người già, trẻ nhỏ...) hoặc bệnh lý (suy gan, suy thận ..). ở những đối
tượng có những bất thường về sinh lý hoặc bệnh lý, sô' phận của thuốc trong cơ thể bị
thay đổi đáng kể, do đó không thể sử dụng mức liều hoặc nhịp đưa thuốò như khi điều trị
cho bệnh nhân thường. Nhiệm vụ của người dược sĩ lâm sàng trong trường hợp này là
nắm được những đặc điểm về dược động học của thuốc trong những trường hợp bất
thường dể cô' vấn cho bác sĩtrong việc hiệu chỉnh liều và lựa chọn thuốc.
2.1. Tuổ i
2.1.1. Trẻ sơ sinh và trẻ d ớ i 1 tuổ i
Ở lứa tuổi này, nhiều cơ quan trong cơ thể chưa hoàn chỉnh về mặt chức năng, do đó
quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài xuất thuốc có rất nhiều điểm khác biệt với
lứa tuổi trưởng thành.
* Hấ p thu thuố c
Khả nãng hấp thu thuốc của cơ thể được dánh giá qua trị số diện tích dưới đường
cong-AUC (dã trình bày trong phần I ); trịsố này rất dao động ờ trẻ nhỏ.
• Đư ờ ng uố ng- Ở trẻ dưới 1 tuổi.
+ Đ õ pH dạ dày cao hơn trẻ lún vì lượng acid clohydric chưa được tiết dầy đủ, hơn
nữa ở lứa tuổi này, sự co bóp tống chất chứa ra khỏi đạ dày yếu, cả 2 yếu tô' này đều ảnh
hường đến khả năng hấp thu những thuốc có bản chất acid yếu như phenobarbital,
aspirin ... hoặc base yếu như theophyllin, cloroquin...
+ Nhu động ruột của trẻ nhỏ mạnh hơn trẻ lớn nên tốc dộ di chuyển thuốc trong ống
tiêu hóa nhanh, làm giảm thời gian lưu của thuốc tại ruột, chính vì vậy, khả năng hấp thu
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
25/242
triệt để các thuốc có tác dụng kéo dài bịảnh hướng.
- Thí dụ: Theodur ( một dạng theophyllin giải phóng kéo dài ) chí được hấp thu
khoảng 50% ờ trẻ dưới 1 tuổi.
+ Hệ men phân húy thuốc ở trẻ dưới 6 tháng chưa hoàn chỉnh, do đó một số thuốc
dạng ester hóa như cloramphenicol paỉmitat không tách được gốc ester để giải phóngthuốc ở dạng tự do, làm cản trở hấp thu hoạt chất.
• Đư ng tiêm
Hệ cơ bắp trẻ em còn nhỏ, lại chưa được tưới máu dầy đủ; do đó nên hạn chế tiêm
bắp vì khó biết được chính xác sinh khả dụng để có được một liều thuốc chính xác. Vì
vậy, đường dưa thuốc được khuyến khích cho lứa tuổi này là tiêm tĩnh mạch.
• Các đư ng đư a thuố c khác
Ngoài các đường đưa thuốc thông dụng vừa nèu ở phần trên, đường đưa thuốc qua
da cũng cần đặc biệt được lưu ý vì da trẻ em mỏng nên khả năng thấm thuốc mạnh hơnso với người lớn.
Các loại thuốc hấp thu nhiều qua da như corticoid phải thận trọng khi bòi vì tác
dụng có thể tương đương như khi dùng qua đường toàn thán.
Không được xoa các loại tinh dầu như mentol, long não...vào mũi hoặc lên da vì có
thể gây tác dụng kích thích mạnh lên ngọn sợi thần kinh cảm thụ dẫn dến ngạt do liệt
hô hấp.
Tóm lại, việc tính liều, chọn dạng bào chế, đường đưa thuốc...nên thận trọng cho đối
tượng này. Liều lượng cho trẻ dưới 1 năm, đặc biệt là trẻ sơ sinh khổng nên tính theo
những công thức suy từ cân nặng cúa người lớn mà nên dùng các bảng liều lượng dànhriêng cho nhi khoa.
* Phán bô thuố c
Mức độ phân bố thuõc trong cơ thể biểu thị qua trị số Vd. Trị số này phụ thuộc
nhiều vào khả nãng liên kết của thuốc với protein - huyết tương: lượng albumin và
globulin ớ lứa tuổi này thấp so với trẻ lớn và kém cả về chất lẫn về lượng, do đó tỷ lệ
thuốc liên kết thấp. Hậu quả của việc này gây ra sự tăng nồng độ thuốc ớ dạng tự do
trong máu dẫn đến tãng tác dụng và độc tính.
Thí dụ: Phenytoin có tỷ lệ liên kết protein là 95% ở người lớn trong khi tỷ lệ này chỉ
70- 85% ở trẻ sơ sinh.
Dạng thuốc không liên kết dễ đi qua hàng rào sinh học, phân tán đến các mò và do
đó Vd ờ trẻ nhỏ lớn hơn ở người lớn.
Tuy nhiên, không phải Vd tăng trong mọi trường hợp (báng 1.3). Những thuốc có hệ
số lipid/ nước lớn có Vd ít khác biệt so với người lớn trong khi loại thuốc tan nhiều trong
nước có sự khác biệt rõ rệt.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
26/242
Bả ng 1.3. So sánh thể tích phân b củ a mộ t s thu c ở trẻ em và ngư ờ i lớ n
Thuố c
Thể tích phân bò' (L/kg)
Trẻ sơ sinh đ tháng Ngư ờ i lớ n
Phenobarbital 0,6- 1,5 0,6- 1,5
Diazepam 1,8 - 2,1 1,6- 3,2Digoxin 6,0-10,2 5,7 - 7,3
Gentamicin 0,8-0,16 0,3 - 0,7
Ampicillin 0,5 0,2
* Chuy n hóa thuố c
Các thuốc vào cơ thể bịchuyển hóa qua gan thường trải qua 2 pha :
- Pha I : bao gồm các phản ứng oxy hóa, khứ, thủy phân...Các phản ứng này ở trẻ
sơ sinh (nhất là trẻ đẻ non) và trẻ dưới 1 tuổi xẩy ra rất yếu vì hệ men chuyển hóa thuốc
chưa đẩy đủ cà về chức năng và số lượng. Các hệ men dược hoàn thiện với những tốc độ
khác nhau nhưng phải đến ngày thứ 5 sau khi sinh (với trẻ đủ tháng) đứa trẻ mới có một
hệ men dầy dủ dể chuyển hóa các chất nội sinh (thí dụ : bilirubin). Đ ối với các chất !ạ
như thuốc, khả năng chuyển hóa ờ những giai đoạn đầu tiên của cuộc đời (giai đoạn sơ
sinh) còn rất hạn chế.
Thí dụ:
Hoạt tính của các men mono-oxygenase dao động tùy theo cơ chất và ở trẻ nhỏ hoạt
tính của men này chỉbằng 2 đến 40% so với của người lớn.
- Pha I I : bao gồm các phản ứng liên hợp với acid acetic, sulíuric, glucuronic hoặc
glycocol để tạo thành các chất có tính phân cực mạnh, dễ thải qua mật hoặc nước tiểu.Sự hoàn thiện của từng hệ men cũng tùy thuộc vào lứa tuổi.
Thí dụ:
Các men glucoronosyltransíerase chịu trách nhiệm liên hợp với morphin,
cloramphenicol hoặc bilirubin chí đạt đến mức độ hoàn thiện như ớ người lớn khi tré từ
3 tuổi trờ lẽn.
Do những lý do trên, tốc độ chuyển hóa thuốc ờ trẻ dưới 1 năm, đặc biệt là trẻ sơ sinh
yếu hơn hẳn so với người lớn dản tới thời gian bán thải (t1/2) kéo dài hơn (bảng 1.4 ).
Tuy nhiên, sự hoàn thiện các hệ men theo lứa tuổi dao động rất mạnh và chưa có
những nghiên cứu dầy dủ vể các qui luật này.
Với trẻ trên 1 tháng tuổi, hệ men chuyển hóa thuốc ở pha I hoàn thiện khá nhanh.
Nói chung, tốc độ khử hoạt thuốc ờ trẻ em từ 1 đến 8 tuổi mạnh hơn ở người lớn và do
đó liều tính theo cân nặng ở lứa tuổi này cao hơn liều tính cho người lớn theo cân nặng.
Thí dụ về thời gian bán thải của diazepam trong hình 1.7 đã minh họa diều này.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
27/242
Bả ng 1.4. So sánh t 1/2 cùa mộ t s thu c ở trẻ s ơ sinh và ngư ờ i lớ n
Thuố c
t„2 (h)
Trẻ sơ sinh đ tháng Ngư ờ i lớ n
Amoxicillin ~ 4 ~ 1Amikacin ~ 6 - 2Digoxin ~ 80 ~ 35
Acid nalidixic ~ 6 - 2Phenobarbital ~ 200 60- 120
Phenytoin 30-60 2 0 -4 0Các salicylat -10 - 5
l i/2 (h)
Đ ẽ non Sơ sinh Tré cm
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
28/242
Từ bảng 1.5. ta thấy : do khả nãng bài xuất thuốc ở trẻ em yếu nên thời gian tồn tại
của thuốc trong cơ thể kéo dài hơn thể hiện qua sự tãng C1 và t1/2. Đ iẻu này cần đặc biệt
lưu ý khi sử dụng những thuốc có phạm vi điều trị hẹp vì dễ có nguy cơ quá liều. Cần
nới rộng khoảng cách dưa thuốc để thận kịp dào thải thuốc ra khỏi cơ thể, tránh hiện
tượng tích lũy.
Bả ng 1.5. Sự liên quan giữ a Cl và tị /2 ở mộ t sỏ nhóm tuổ i khi s dụ ng Azlocillin
(tĩnh mạ ch )
Nhóm tuổ i Liề u ( mg/ kg ) Cl ( ml/min.)
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
29/242
thuố c trong máu giảm, do đó thời gian xuất hiện tác dụng của thuốc chậm. Mặt khác,
mô naỡ trở thành kho dự trữ thuốc và nhả dần vào máu dẫn đến sự kéo dài tác dụng của
thuố c sau khi đã ngừng điều trị.
Ở người già, tổng lượng protcin trong máu khỏng thay đổi nhiều so với lúc còn trẻ
nhưng hợp phần albumin lại bị giảm. Albumin là hợp phần chính mà các thuòc thườngliên kết nên sự giảm lượng albumin dần đến sư tăng nồng độ thuốc tự do trong máu có
nghĩa là tăng tác dụng và độc tính của thuốc. Đ iều này cần lưu ý khi điều trị với các
thuốc có tỷ lệ liên kết albumin cao như các sulíamid hạ đường huyết, phenylbutazon....
Tuy vậy, thể tích phàn bô' của thuốc (Vd) khó doán trước là tăng hay giảm. Giá trị
Vd thay đổi nhiều phụ thuộc vào bản chất lý hoá của thuốc và tình trạng cơ thể của
người già (béo, gầy, độ tuổi...).
* Chuy n hoá thuố c
Dòng máu qua gan giảm đáng kể ở người già (0,3 - 1,5% mỗi nãm sau tuổi 25).Lưu lượng máu cung cấp qua gan ở tuổi 65 giảm 40 % so với tuổi 25. Nếu bệnh
nhân còn kèm theo bệnh suy tim thì mức dộ giảm càng trầm trọng. Với những thuốc bị
chuyển hoá chủ yếu ớ gan như propranolol, lidocain, các hormon..., clearancc của thuốc
ở người già giám rõ rệt, làm tâng tác dụng dược lý và độc tính của thuốc. Sự giảm
clearance gan còn do sự giảm hoạt tính của men phá huỷ thuốc ớ gan, chủ yếu là giảm
quá trình phá huỷ thuốc ờ pha I, do đó những thuốc bị chuyển hoá chú yếu theo con
đường này như các thuốc chống co giật, thuốc chống viêm phi steroid, thuốc chống đông
máu dạng uống, thuốc hạ đường huyết dạng uống... bị kéo dài thời gian tồn tại trong cơ
thể, làm tăng t1/2 . Trái lại quá trình liên hợp ứ pha II lại không bị ánh hướng bới tuổi
già, do đó những thuốc bịchuyển hoá chủ yếu ớ pha này như oxazepam, lorazepam (liên
hợp glucuronic), acetaminophen (liên hợp sulíuric)... không bịtích luỹ.
Nhìn chung, tốc độ chuyển hoá thuốc ở người già chậm hơn ớ tuổi trẻ, đẫn dến việc
kéo dài thời gian tồn tại củả các dạng thuốc còn hoạt tính trong máu. Những biến đổi
này cộng với sự giảm chức năng bài xuất thuốc của thận (xem phần 2.2) làm tãng thời
gian bán thải của nhiều thuốc.
*Bài xuấ t thuố c
Sự giảm sút dòng máu qua thận phối hợp với sự suy giảm chức năng thận ớ người
cao tuổi là nguyên nhân làm giảm clearance của nhiểu thuốc. Mức độ lọc của cầu thận
giảm trung bình khoảng 35 % so với tuổi trẻ. Đ iều này đặc biệt quan trọng đối với
những thuốc bài xuất > 60 % ở dạng nguyên vẹn qua thân và có độc tính cao như các
kháng sinh nhóm aminosid, các cephalosporin, dígoxin, methotrexat... Sự giảm
clearance thận cũng là một nguyên nhân góp phần vào sự tích luỹ của thuốc trong cơ thê
do kéo dài tl/2.( bảng 1.6).
Nếu chức năng thận vẫn còn > 67 % thì khồng cần hiệu chỉnh lại liều vì lúc này các
thông sô' dược động học thay đổi không đáng kể. Ngược lại, nếu tổn thương chức năng
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
30/242
thận ở mức độ nặng thì liều thuốc phải được hiệu chỉnh lại giống như truờng hợp bệnh
nhân suy thận (xem phần 2.2).
B ng 1.6. Sự biế n đổ i 1U2theo lứ a tuổ i cùa mộ t sô' thuố c
Thuố c tIữ (h) ở thanh niên tm (h)ở ngư ờ i cao tuổ i
Clodiazepoxid 15 40Diazepam 30 60
Nordiazepam 70 150
Phenobarbital 60 120
Digoxin 30 75
Indomethacin 1,5 3,0
Kanamycin 2,0 5,0
Paracetamol 2,0 4,0
Oxazepam 10 40
Warfarin 35 60
2.2. B nh gan - thậ n
2.2.1. Suy gi m chứ c năng thậ n
Sự suy giảm chức năng thận ảnh hướng đến cả 4 quá trình hấp thu. phân bố, chuyển
hoá và thải trừ thuốc, trong đó sự giảm sút thải trừ là quan trọng nhất.
* Hấ p thu thuố c
Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bịứ trệ và cơ thể' bị phù. Trạng thái bệnh lý này
ảnh hưởng đến quá trình hấp thu thuốc theo đường tiêm bắp và tiêm dưới da.Với thuốc đưa theo đường uống, tổn thương chức năng thận ngược lại có thể làm
tăng sinh khả dụng của những thuốc có hệ số chiết xuất ở gan cao, chịu sự khử hoạt
mạnh ở vòng tuần hoàn dầu (first-pass) như propranolol, verapamil, các hormon... Việc
tăng AUC trong trường hợp này là hậu quả của việc bão hoà khả năng phá huỷ thuốc của
men gan do nồng độ thuốc trong máu tăng cao và do ứ trệ tuần hoàn, trong đó có tuần
hoàn gan - ruột chứ không phải do tăng hấp thu cùa thuốc.
* Phân bố thuố c
Một sô' tổn thương bệnh lý ở thận gây giảm lượng albumin trong huyết thanh, thay đổi
cấu trúc một số protein của huyết tương. Ngoài ra, một sô' chất nội sinh như urê, creatinin,
các acid béo... bịứ trệ cũng là nguyên nhân cạnh tranh với thuốc trong liên kết với protein
của huyết tương, làm tăng nồng dộ thuôc tự do. Sự tăng thể tích chất lỏng ờ ngoại bào
cộng với tăng nồng độ thuốc tự do dẫn đến tăng thể tích phân bô' (Vd) của nhiều thuốc.
Tuy nhiên, qui luật này không đúng với mọi loại thuốc và trong một số' trường hợp
suy thận lại thấy giảm thể tích phân bố.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
31/242
* Chuyể n hoá thuố c
Tổn thương thận rất ít ảnh hưởng đến chuyển hoá thuốc. Sự ứ trệ các chất chuyển
hoá khi thiểu năng thận có thể dẫn tới việc tăng bài xuất qua mật các dạng liên hợp
glucuronic vối những thuốc được bài xuất nhiều ở dạng này như oxazepam, diAunisal...
Các chất chuyển hoá bài xuất qua mật được đổ vào ruột, sau đó một phần được thảira ngoài theo phân, một phần được men glucuronidase của ruột thuỷ phân, giải phóng
thuốc trở lại dạng tự do và lái hấp thu trở lại từ ruột vào máu. Quá trình này làm kéo dài
thời gian tồn tại của thuốc trong máu tức là tăng tI/2 cùa thuốc.
* Bài xuấ thuố c
Các thuốc bài xuất qua thận trên 50% ở dạng còn hoạt tính có t1/2 tăng rõ rệt khi sức
lọc của cầu thận < 30ml/min. Trái lại, những thuốc bịchuyển hoá gần như 100% ở gan
lại có tl/2 không đổi khi thiểu năng thận (hình 1.8).
t,/2
80
40
10
0 20 00 120
Hình 1.8. Sự thay đổ i tl/2theo chứ c năng lọ c củ a cầ u thậ n (Theo Fabre J. Balanti. 1976)
Từ kết quả này, có ý kiến cho rằng trong trường hợp suy thận, nên chọn những thuốc
được chuyển hoá ở gan để giảm bớt độc tính. Những thuốc bài xuất gần như 100% ở
dạng còn hoạt tính qua thận như gentamicin, tetracyclin... bắt buộc phải hiệu chỉnh lại
liều ở bệnh nhân suy thận.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
32/242
* Hiệ u ch nh liề u ở bệ nh nhả n suy thậ n
Hậu quả của suy thận là giảm bài xuất thuốc, gây tả ng kéọ dài nồ jig độ thuốc trong
máu, dẫn đến quá liều hoặc ngộ độc khi điều trịbằng những thuốc có độ c tính cao ưên thận.
Xử lý nhũng trường hợp này có thể theo 2 phương án:
- Giả m liề u điề u trị so vớ i bình thư ờ ng.
- Nớ i rộ ng khoả ng cách giữ a các ỉ n đư a thuố c.
Trong phần này chúng tôi chỉxin trình bày những nguyên tắc cơ bản nhất.
Các bư ớ c tiế n hành
# Đánh giá mứ c đ suy thậ n qua trị số Clcr
Khả năng lọc của thận được đánh giá qua Clearance-creatinin ( Clcr ).
Đ ối với người bình thường, trị số này là 120 l/m in/l,73m2. Clearance-creatinin
giảm ớ bênh nhân suy thận.
Mức độ suy thận được đánh giá qua hê sô' h:
Clcr-sth = ................
Clcr-bt
Ở dây:
Clcr là clearance creatinin, st là suy thận, bt là bình thường
Như vậy, để đánh giá mức độ suy thận, người ta phải tiến hành đo Clearance-
creatinin ở người suy thận (Clcr_s t ) và chia giá trị đo được cho trị số ở người bìnhthường (Clcr-bt).
# Đánh giá mứ c độ giả m bài xuấ t thuố c à ngư ờ i suy thậ n so VỚ I ngư ờ i bình thư ờ ng
Tính hệ số Q:
Cl , „Q = - - - - - - - - -
C l1. bth
ở đây :
C1 t-bt là trịsố clearance của thuốc đo được ờ người hình thường.
C1 t-st là trịsố clearance của thuốc đo được ở người suy thận.
* Đ ể có dược C11- b t , ta có thể suy ra từ cỏng thức :
F. D
C1 = ................c . T
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
33/242
Trong đ ó :
F: Sinh khả dụng của thuốc
D: Liều dùng
Css: Nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng
T: Khoảng cách giữa 2 lần dưa thuốc* Tính C1, „ sl:
Vì sự giảm mức thanh thải thuốc đồng biến với sự giảm mức thanh thải creatinin, do
đó C1 t-st có thể dược tính từ công thức :
Clt.si. = C U X h
Cách hiệ u chình liề u ỏ bệ nh nhả n suy thậ n sau khi đã có hệ s Q:
1. Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc và giảm liều:
L - st = L- bth X Q
2. Giữ nguyên liều nhưng nới rộng khoảng cách đưa thuốc:
T - b t hT - st. = —— —-—
Q
Ở đây : T là khoảng cách đưa thuốc; L là liều dùng
3. Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc: Nhiều trường hợp, nếu dùng hệ số Q để giảm liểu thì liều mới khỏng bao giờ đáp
ứng dược nồng độ thuốc trong huyết tương ở mức điểu trị. Nếu giữ nguyên liều thì tại
thời điểm ngay sau khi đưa thuốc, nồng độ lại quá cao nhưng sau đó do khoảng cách quá
dài nên giai đoạn thuốc có nồng độ ở dưới mức điều trị cũng kéo dài, do đó hiệu quả
điều ưị thấp. Những trường hợp này, ta có thể chọn một hệ số Q khác trung gian và dùng
cho cả 2 phương pháp: giả m liề u và nớ i rộ ng khoả ng cách.
Thí dụ:
Một bệnh nhân viêm thận có hệ sô' Q tính được là 1/6. Khi dùng Q =1/6 ta gập phải
2 nhược điểm như vừa nêu. Cán cứ vào kinh nghiệm điếu trị, bác sỹ đã lựa chọn hệ số
1/4 và dùng cả 2 phương pháp:
- Giảm liều theo Q =1/ 2
và
- Nớ i rộng khoảng cách cũng với Q = 1/ 2.
Như vậy, xu hướng chung vẫn nên tập trung theo dõi đáp ứng lâm sàng và giám sát
nồng độ thuốc trong máu để điều chỉnh liều.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
34/242
Thí dụ 1: Hiệ u chỉnh liề u Cefazolin (Kefzol) trong điề u trị nhiễ m khuẩ n nặ ng hoặ c rấ t nặ ng (đư ờ ng tĩnh mạ ch )
Clearance - creatinin Liêu khở i đ u [Ẩ êu duy trì
50 - 20ml/min 500mg 250mg cách 6h một lần hoặc500mg cách 12h một lán
20 - lOml/min 500mg 250mg cách 12h một lần hoặc500mg cách 24h một lẩn
10 - 5ml/min 500mg 250mg cách 24h-» 36h một lần hoặc
500mg cách 48h -» 72h một lần
< 5ml/min
(phải thẩm tích máu)
500mg 500mg cách 72h một lần
(Trích từ Viđal 1995 trang 790)
Chú ý:
* Nếu bệnh nhân bịsuy thận nặng phải thẩm tích máu hoặc thẩm phân phúc mạc thìquá trình hiệu chỉnh liều còn phụ thuộc vào khả năng thuốc bịloại qua những đường này.
* Trong những tài liệu chuyên khảo, với những thuốc có khả năng gây độc cho thận
và quá trình đào thải thuốc phụ thuộc nhiều vào chức năng thận, người ta thường có sẵn
những bảng để hiệu chỉnh lại liều theo trị sô Clearance - creatinin hoặc theo mức
creatinine - máu.
Thí dụ 2: Hiệ u chình liề u Ceỷuroxim khi thiể u năng thậ n theo mứ c creatinin trong máu
Creatinin
mg %o
Trẻ sơ sinh và trẻ em Neư ờ i lớ n
L i u tô i th iể u L i u t ố i đ a L i u t ố i đ a
60 15mg/kg/48h 30mg/kg/36h 750- 1500mgX 1 lần/ngày
Vô niệu
15mg/kg/48h30mg/kg/36h 750- 1500mg
X 1 l ầ n /36 h
Phải thẩm tích(dialyse)
250mg/48h + 125mgvào cuối đợt thẩm tích
250mg/36h + 250mgvào cuối dợt thẩm tích
750- 1500mg/24h+ 1 liều như vậy
vào cuối đợt thẩm tích
(Trích từ Vidal - 1995, trang 1660)
Thực hiện theo các thí dụ ở 2 bảng trên cũng chỉ là gợi ý bước dầu. Sau đó tuỳ tiến
triển của bệnh và trạng thái người bộnh, người thầy thuốc có thể thay đổi theo kinh
nghiệm điều trị.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
35/242
Thực tế, có các công thức hiệu chỉnh chính xác cãn cứ vào sự suy giảm chứ c nãng
thận ở từng cá thê’ nhưng đòi hỏi phải đo được nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng
thái cân bằng (C ss ). Đ iều này không phải lúc nào cũng có thể làm được vì không phải
thuốc nào cũng có thể định lượng được tại bệnh viện, nhất là lại phải định lượng ờ mức
nồng độ rất nhỏ (trạng thái cân bằng). Ngay tại bệnh viện ở các nước phát triển, tại Khoa
dược thường có bộ phận định lượng thuốc nhung cũng chỉ định lượng 1 số thuốc có phạm vi điều trị hẹp vì chi phí này tốn kém; do dó cách hiệu chinh liều theo hệ sô' Q
hoặc theo bảng cho sẵn vẫn là cách làm thông dụng.
2.2.2. Suy giả m chứ c nâng gan
Suy giảm chức năng gan là hậu quả của nhiêu trạng thái bệnh lý khác nhau như
viêm gan do virus, do vi khuẩn, do rượu, xơ gan,...
Những biến đổi ở gan làm giám khả năng hoạt động của gan về nhiều mặt : chuyên
hóa các chất, bài tiết m ật , tạo protein và các chất có hoạt tính sinh lý khác...
Những biến đổi này liên quan chật chẽ đến trạng thái bộnh lý của gan (bàng 1.7) Bả ng 1.7. Nhữ ng biế n đổ i c a gan liên quan đế n trạ ng thái bệ nh lý
Bệ nh gan Lư u lư ợ ng máu qua gan Khôi lư ợ ng gan Chứ c năng tè bào gan
Xơ gan :
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
36/242
Qh : Lưu lượng dòng máu qua gan
Eh : Hệ số chiết xuất của thuốc tại gan.
B ng 1.8. Ả nh hư ở ng củ a tổ n thư ơ ng gan đế n các thông s ố dư ợ c dộ ng họ c
Biế n đói tạ i gan Thông số DĐH bị nh hư ở ng
Qh 0,7 thì C1« Qn có nghĩa là clearance gan phụ thuộc chù yếu
vào lưu lượng dòng máu qua gan. Tỷ lộ liên kết của thuốc với protein cũng như hoạt tính
của men phá huỷ thuốc ở gan ít ảnh hưởng đến khả năng lọc sạch thuốc của gan.
+ Những thuốc có Eh < 0,3 thì C1 ~ fu. Qi có nghĩa là clearance gan dao động phụ thuộc
vào tỷ lệ liên kết của thuốc với protein và hoạt tính cua men chuyển hoá thuốc của gan.
Như vậy, những thuốc có hộ sô' chiết xuất nhỏ ( E < 0,3) nhạy cảm với các hiệntượng cảm ứng hoặc ức chế men gan hơn các thuốc có hệ số chiết xuất lớn ( E > 0,7 ).
Như ng thuốc loại này ( E < 0,3 ) ít chịu ảnh hưởng của vòng tuần hoàn đầu qua gan
(first - pass). Bả ng 1.9. Hệ sô chiế t xu t qua gan (E h ) củ a mộ t sô' thuố c
E 0,7
Diazepam Aspirin Alprenolol
Isoniazid Quinidin Labetalol
Phenobarbital Codein Lidocain
Phenylbutazon Nortriptilin MetoprololPhenytoin Desipramin Morphin
Procainamid Nitroglycerin
Salicylate Pentazocin
Theophyllin Pethidin
Tolbùtámid Propranolol
Valproat Propoxyphen
Warfarin Verapamin
(Theo Ronland M và Tozert T. 1980)
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
37/242
Clearance gan còn ph thuộ c vào kiể u chuyể n hoá củ a thuố c.
Thí dụ về chuyển hoá của các chất là dẫn chất benzodiazenpin cho ta thấy rõ điều này:Diazepam -> Nordiazepam -> Oxazepam —>Liên hợp glucuronic
t t ịOxy hoá Oxy hoá Thái ra nưóe tiểu
Tổn thương gan ảnh hưởng nhiều đến quá trình oxy hoá (tới men monooxygenase)
hơn là quá trình liên hợp (thông qua men glucuronosyltransĩerase), do đó C1Hcủa hai
loại thuốc này thay đổi không giống nhau (bảng 1.10 ).
Bắ ng 1.10. Ả nh hư ở ng củ a bệ nh viêm gan tớ i clearance
Thuố c Clearance (m ỉ/ min )
Chứ ng Viêm gan
Oxazepam 112 ±47 137 ±21
Diazepam 15,1 ± 1,8 9,8 ± 1,8(Theo Klotz. u. và Cs. 1980)
*Thờ i gian bán th i h/2
0,693. Vd
=
Clr
Như vậy, sự biến đổi tlf2 phụ thuộc vào Vd và Clx.
Khi gan bịtổn thương, tỷ lệ thuốc ớ dạng tự do tăng. Thể tích nước ở dịch ngoại bào
cũng tăng nếu có ứ trệ tuần hoàn ớ tĩnh mạch cửa (đặc biệt trong xơ gan), những nguyênnhân này dẩn đến tăng thể tích phân bố (Vd ) của nhiều thuốc.
Sự biến đổi của C1H(như đã trình bày ở phần trên), rất khó đoán trước vì phụ thuộc
vào nhiểu yếu tố. Tuy nhiên, trong đa số trường hợp C1Hbịgiảm.
Do đó, t1/2thường tăng (bảng 1.11 ).
B ng 1.11. Sự biế n đổ i mộ t số thông sô'dư ợ c độ ng họ c ở bệ nh nhả n xơ gan
Vd (1) C1 (ml/min) tm(h)Thuốc Bình
thường
Xơ gan Bình
thường
Xơ gan Bình
thường
Xơ gan
E>0,7Propranolol 290 380 860 580 4,0 11,2Verapamin 296 481 1571 545 2,8 13,0
E
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
38/242
* Nhận xét chung phán 2.2
Không có một thông số dược động học nào cho phép đánh giá chính xác tình trạng
và mức độ tổn thương gan như thông sô clearance- creatinin đối với thận, do đó vấn để
hiệu chỉnh liểu theo trạng thái bệnh lý của gan khó thực hiện. Các nhà điểu trị thống
nhất một số quan điểm về kê đơn cho bệnh nhân có bệnh gan như sau:- Nên chọn những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận hoậc những thuốc bài xuất qua
gan dưói dạng liên hợp glucuronic.
- Tránh kê đơn những thuốc:
+ Bịkhừ hoạt ờ vòng tuần hoàn đầu ( first-pass) cao.
+ Có tỷ lệ liên kết protein cao.
- Giảm liều những thuốc bịchuyển hóa ớ gan bằng con đường oxi-hóa qua cytocrom
P450
KẾT LUẬ N
Nắm vững các thông số Dược động học giúp cho dược sĩ lâm sàng có đủ khả nãng tư
vấn cho thầy thuốc trong việc chọn lựa thuốc phù hợp với cá thế người bệnh và nâng cao
dược khả nãng sử dụng thuốc một cách an toàn và hiệu quả. Các kiến thức này sẽ được
đề cập cụ thể trong từng nhóm thuốc.
Các kiến thức về Dược động học lâm sàng còn giúp cho người thầy thuốc có thể
điều chỉnh quá trình điều trịcăn cứ vào nồng độ thuốc trong máu. Cách làm này rất khoa
học và góp phần nâng cao chất lượng điểu trị, tránh được tình trạng điều trị mò mẫm như
hiện nay.
Trong chuyên đề này chúng tôi chỉ dề cập dên những phưng pháp đơn giản nhất.
Các mô hình cũng như cách tính toán đưa ra ớ đây chỉ thích hợp khi thuốc được phân bô
trong cơ thê’ theo mô hình một ngăn và sự bài xuất thuốc theo quá trình dược động học
bậc 1. Trường hợp những thuốc được phân phối theo mô hình nhiều ngăn và sự bài xuất
thuốc ra khỏi cơ thể không tuân theo động học bậc 1 thì các công thức trên không đúng
nữa. Quá trình hiệu chỉnh liều với những trường hợp này phức tạp hơn nhiều. Tuy nhiên
với đa sô' thuốc với mức liều áp dụng ờ phạm vi điều trị thì mô hình một ngăn và cách
tính toán trên là thích hợp. Các trường hợp phải sử dụng mô hình nhiều ngăn và động
học Michaelis - Mentel cho động học bâc 2 chỉ xảy ra với một sô' thuốc và chỉ ở mức
liều cao, hoặc với các thuốc bài xuất qua gan và có quá trình bão hòa các men chuyển
hoá ở gan.
Cần nhớ rằng, vấn đề điểu chỉnh quá trình điều trịdựa ưên các thông sô' dược động
học chỉcãn cứ vào mức thuốc trong máu. Quá trình hiệu chỉnh liều và phác đồ điều trị
không chỉcăn cứ vào những sỏ' liêu này mà bỏ qua các đánh giá lâm sàng về trạng thái
bệnh nhân, tiền sử dùng thuốc, thời gian chính xác lúc lấy mẫu máu, các thuốc dùng
kèm và các chì số' xét nghiệm khác. Vịêc thu thập thông tin thường khó nhưng nếu người
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
39/242
dượ c sĩ lâm sàng c huẩn bị tốt trong giao tiếp với b ệnh nhâ n, bác sĩ điểu trị, y tá thì sẽ
giảm nhiéu sai sót . Chất lượng đánh giá dược động học phụ thuộc trước t iên vào những
thôAg tin thu thập từ bênh nhân và sau đó v ào sự hiểu biết áp dụng nhữ ng côn g thứ c t ính
toán đã nêu.
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
40/242
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
41/242
Với trẻ ở giai đoạn này, việc hiệu chinh liều rất cần thiết với tré đẻ non, trẻ có những
rối loạn chức nãng gan, thận. Ngoài ra, việc điều chỉnh liều tuỳ theo mức độ nặng nhẹ
của bệnh cũng cần được lưu ý.
1.3. Trẻ trư ớ c tuổ i đi họ c ( từ 1 -> 6 tuổ i)
Trẻ có những phát triển nhanh cả về vận động và tinh thần nhưng rất khó khăn cho
trẻ uống thuốc do mùi vị khó chịu của thuốc hoặc do trẻ khỏng chịu uống thuốc.
Trẻ hiếu động, thích tìm hiểu các vật xung quanh và có thể tự ý cho vào miệng mọi
thứ nhặt được do chưa có ý thức, do đó nếu ta để thuốc trong tầm tay của trẻ sẽ dễ dẫn
đến ngộ độc thuốc.
1.4. Trẻ thiế u niên
ít gặp khó khăn hơn khi cho trẻ uống thuốc so với trẻ từ 1 - 6 tuổi.
Ỏ giai đoạn này độ thải trừ thuốc xảy ra nhanh hơn so với người lớn ngay cá khi
dùng 1 liều duy nhất. Một số thuốc như các thuốc chống động kinh và theophylin tăng
chuyển hoá; các thuốc nhóm aminoglycosid có tốc độ thài trừ tảng.
1.5. Tuổ i thanh niên
+ ít có những khác biệt về dược động học so với người lớn; tuy nhiên khi đến tuổi
dậy thì những thay dổi về hình thái cũng như thành phần dịch cơ thc nhanh và mạnh nên
phần nào cũng ảnh hưởng tới chuyển hoá thuốc.
+ Có những thay dổi vể tâm lý, hành vi: những tré hút thuốc lá, hoặc dùng các chất
kích thích khác như rượu và các chất ma tuý có thể dẫn dến thay đổi chuyển hoá thuốc
hoặc tương tác thuốc.
+ Các rối loạn tâm thần, mặc dù ít được nghiên cứu như: chứng háu ãn hoặc chán ăn
tâm thần cũng có thể gây ra những thay đổi thành phẩn dịch cơ thể làm thay đổi phân bô
và chuyên hoá thuốc. Những trường hợp này đòi hỏi phải điều chính liều.
+ Việc dùng thuốc theo chí định ờ tuổi này cũng cần lưu ý vì bản thân đã trướng
thành, có cảm giác mình đã là người lớn nên dẻ chù quan, lơ là dẫn đến việc ngừngthuốc sớm, uống không đủ liều hoặc quá Iiểu hoặc uống không đúng với thời gian cần
dùng trong ngày.
2. NHỮ NG YẾ U TỐ QUYẾ T ĐỊ NH THAY Đ ổ i ĐÁP Ứ NG THUỐ C TR Ẻ EM
2.1. Hấ p thu thuố c
2.1.1. Hấ p thu thuố c qua đ ờ ng uố ng
• pH dịch vị dạ dày
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
42/242
Ớ tré sơ sinh đú tháng, sự bài tiết acid dịch vị xuất hiện ngay sau khi sinh và tâng
lên dần trong vài giờ dầu. Ớ trẻ sơ sinh đẻ non, bài tiết acid dịch vị xảy ra chậm hơn và
đạt dược nồng độ cao nhất vào ngày thứ 4 sau đẻ. Lượng dịch vị / kg cân nặng ít hơn
người lớn và độ toan dịch vị kém, chí đạt được bằng người lớn khi trẻ được 3 tuổi, điều
này ảnh hướng đến sự ion hoá của thuốc, đặc biệt trong năm đáu làm thay đổi hấp thu
thuốc. Nhìn chung các thuốc ít ion hoá thì hấp thu tốt hơn; vì vậy việc hấp thu những
thuốc có bản chất acid yếu ớ đối tượng này kém hơn ớ trẻ lớn, trái lại các thuốc có bản
chất base yếu lại hấp thu tốt hơn.
• Thờ i gian làm rỗ ng củ a d dày
Thời gian này có thế kéo dài tới 6 - 8 giờ trong những ngày đầu và chỉđạt được bằng
mức độ như người lớn khi trẻ được 6 - 8 tháng tuổi. Vì vậy các thuốc được hấp thu chủ
yếu ở dạ dày có thể tăng lên do được lưu lại dạ dày lâu hơn và các thuốc được hấp thu
chú yếu ớ ruột non có thể bịchậm lại.
• Nhu dộ ng ruộ t
0 trẻ sơ sinh nhu động ruột thường không đều và có thể chậm hơn người lớn, vì vậy
khó có thế đoán trước dược tổng lượng thuốc hấp thu. Khi nhu dộng ruột tãng trong
trường hợp tiêu chảy chẳng hạn, hấp thu thuốc sẽ giảm vì thời gian thuốc tiếp xúc với
diện tích bề mặt hấp thu giảm. Ngược lại nếu nhu động ruột giảm thì tổng lượng thuốc
hấp thu có thể tăng lên và gây ngộ độc ngay cả khi dùng liều thòng thường.
• Ho t tính củ a các men tiêu hoá
Ớ trẻ em dưới 4 tháng tuổi, hoạt tính của a-amylase và các men tụy khác ớ tá tràng
thấp, điều này có thể làm giảm hấp thu các thuốc tan trong mỡ. Chẳng hạn như ớ tré sơsinh hoạt tính của amylase chỉ xấp xí bằng 10% người lớn. Trong nàm dầu hoạt tính của
amylase ớ tá tràng cả lúc đói lẫn lúc no và sự bài tiết trypsin đều giảm, do vậy các thuốc
mà quá trình hấp thu cần phải phán cắt từ dạng muối hoặc este trước khi hấp thu nhờ
enzym tụy sẽ kém hiệu quả hơn so với dạng tự do, thí dụ chloramphenicol palmitat.,
clindamycin palmitat..
• Các quá trình khác
Chuyên hoá muối mật, acid mật trong những tháng đầu sau đé kém. Sự phát triển
của hệ vi khuẩn tại ruột già chưa hoàn chính, do dó những thuốc bịkhử hoạt do vi khuẩn
chí tại ruột già như digoxin sẽ bị tăng hoạt tính . Sự phát triển và hoàn thiện của hệ vi
khuẩn này phụ thuộc vào chế độ ăn (bú mẹ, ăn sữa bò.v.v...) do đó hoạt tính của một sô'
thuốc còn dao động tuỳ cá thé. Khi sử dụng một số thuốc phối hợp như các kháng sinh
phổ rộng, vi khuẩn chí ở ruột bị tiêu diệt cũng gây ảnh hưởng đến hiệu lực cùa thuốc. Sự
phát triển cùa hệ vi khuẩn đường ruột tăng lên theo tuổi và đến thiếu niên thì đạt đến độ
hoàn thiện như ớ người lớn. Các đặc điếm trên có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng của
thuốc theo đường uống (báng 2.1). '
-
8/15/2019 Dược lâm sàng_ĐH Dược Hà Nội
43/242
Bả ng 2.1. Sinh khả d ng theo dư ờ ng uố ng củ a mộ t sò'thuố c ở tre’ sơ sinh so vớ i ngư ờ i lớ n
Thuốc Sinh khá dụng so với người lớn
Acetaminophen Thấp hơnAmpicillin Cao hơnDiazepam BằngDigoxin BằngPenicillinV Cao hơn
2.1.2. Hấ p thu thuố c qua đ ờ ng tiêm
• Tiêm bắ p và tiêm dư ớ i da
Hấp thu thuốc qua đường tiêm bắp và dưới da phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ dòng
máu tới vùng cơ và dưới da tại chỗ tiêm. Các tình trạng shock, co mạch do dùng các
thuốc tác động lên thần kinh giao cảm, suy tim. liệt chi và phù nặng ( tăng khoảng 30%trọng lượng cơ thể ) có thể làm giảm dòng máu tới các vùng đó.
Trẻ sơ sinh có khối cơ ít, dòng máu tới cơ thay đổi nhiều trong 2-3 tuần đầu sau đẻ.
Trong các trường hợp như vây hấp thu thuốc trở nén không đều, khó đoán trước được và
chậm hơn bình thường vì thuốc bịgiữ lại ở trong cơ lâu hơn. Nếu tình trạng tưới máu đột
ngột tăng lên, híp thu thuốc vào tuần hoàn cũng tăng lên tới nồng độ cao và có thể gày
ngộ độc thuốc.Vì vậy không ncn dùng các thuốc như phenytoin, digoxin và điazepam
cho các trẻ này theo đường tiêm bắp.
• Tiêm tĩnh mạ ch
Nồng độ thuốc trong huyết thanh khi tiêm ở tĩnh mạch ngoại vi có thể thấp hơn
nhiêu so với khi tiêm vào tĩnh mạch gần trung tâm và có thể làm chậm phàn bố thuốc
hàng giờ trong vòng tuần hoàn. Đ iều này cần đặc biệt lưu ý khi điểu trị cho trẻ bị bệnh
nặng vì sự chậm phân bố thuốc như vậy có thể gây tử vong, chẳng hạn như trường hợp
dùng các thuốc co mạch trong điểu trịshock.
• Tiêm truyề n trong tuỷ xư ơ ng
Với đường tiêm truyền này ỡ trẻ em, thuốc cũng được hấp thu tốt. Tuy ít dùng
nhưng cũng có thể có ích cho các trường hợp cấp cứu mà vì một lý do nào đó không thể
tiêm truyền đường