10장

종양과 이식장기에 대한 면역반응

IMMUNOLOGICAL TOLERANCE & AUTOIMMUNITY

면역체계의 자기-비자기 구별 및 구별의 실패 Self-Nonself Discrimination in the Immune System and Its Failure

핵심면역학

10장

차 례

종양에 대한 면역반응

종양항원

종양거부의 면역기전

종양에 의한 면역반응 회피

암 치료를 위한 면역학적 접근

이식장기에 대한 면역반응

이식항원

이식에 대한 면역반응 유도

이식거부의 면역기전

이식거부의 예방과 치료

혈액세포와 조혈골수세포의 이식

태아조직에 대한 모계관용(maternal tolerance)

서론

배경:

종양과 이식물(transplant)에 대한 면역반응은 면역체계의 생리적 기능임

외래 세포로 인지된 비감염 세포에 대한 정상적인 면역반응

세포독성 T림프구(CTL)가 주된 역할 담당

질문:

면역계통이 외래로 인식하는 종양 및 이식조직의 항원에는 어떤 것이 있는가?

면역계통은 어떻게 종양과 이식물을 인식하고 반응하는가?

종양과 이식물에 대한 면역반응을 어떻게 조정해야 종양 거부는 촉진되고 이식거부는 억제될 수 있을까?

종양에 대한 면역반응 Immune Responses against Tumors

면역 감시(immune surveillance) : 면역체계가 악성세포를 조절하고 제거하는 것

면역감시가 종양 증식을 예방하는데 중요함

종양면역이 종양 증식을 예방하지 못하거나 종양이 자라는 속도에 못 미치는 경우도 있음

종양에 대한 면역감시의 증거

종양항원(Tumor Antigens)

면역체계는 종양항원을

비자기(non-self) 또는

외래(foreign) 항원으로

인식함

종양유전자(oncogene)

산물

종양억제유전자(tumor

suppressor genes) 산물

종양발생 바이러스

악성 형질전환(malignant

transformation)

종양 거부의 면역기전(Immune

Mechanisms of Tumor Rejection)

숙주 APC가 종양세포나 종양항원을 포식하여 표면에 항원/MHC I분자를 제시함 종양항원 특이적 CD8+ CTL의 활성화 종양세포 죽이기

수지상세포의 교차제시(cross-presentation) 또는 cross-priming

CTL의 증식과 활성화에 필요한 공동자극 및 CD4+ T세포의 도음을 제공함

죽은 종양세포는 damage-associated molecular patterns를 분비하여 APC에서 공동자극자 발현을 유도함

작동 CTL은 공동자극이나 T세포 도움 없이 기능함

기타 항종양 기능: CD4+ T세포, 항체, 큰포식세포, 자연살해(natural

killer; NK) 세포

종양의 면역반응 회피 (Evasion of Immune Responses by Tumors)

정의: 종양이 숙주의 면역 인식을 피하거나 면역 작용에 저항하는 것

기작:

항원 상실

MHC I 발현 중단

억제 사이토카인 생산(TGF-β)

억제수용체(PD-1)의 ligand를 발현

억제 수용체(CTLA-4)의 개입

조절 T세포 유도

암 치료를 위한 면역학적 접근

면역요법은 종양항원 특이성 높음

수동면역(passive immunization): 항종양

작동체(항체 및 T세포)를 환자에게 제공

능동면역(active immunization): 환자를

자신의 종양으로 면역하거나, 환자 자신의

항종양 면역반응을 자극함

tumor-pulsed dendritic cell의 백신화

T세포 억제 수용체를 차단하는 항체 사용

장기이식에 대한 면역반응 Immune Responses against

Transplants

면역체계는 외래성 조직이식에 거부반응을 일으킴

거부의 주요 표적 항원은 MHC 분자임

공여자(donor)와 수여자(recipient; 또는 숙주 host) 간 면역반응

동계(syngeneic) 이식

동종(allogeneic) 이식, 동종이식편(allograft), 동종항원(alloantigen)

이종(xenogeneic)이식, 이종이식편(xenograft), 이종항원(xenoantigen)

이식항원(Transplantation Antigen)

MHC (HLA) 단백질: 주요 동종이식 항원

MHC 유전자의 다형태성(polymorphism)에 기인함

매우 강한 면역반응: 정상 개체에서 0.1-1%가 동종 MHC분자에 반응할 수 있음

[동종 세포 유래 펩티드+동종 MHC 분자]를 [외래 펩티드+자기 MHC 분자]

로 인식하여 일어나는 교차반응

이식항원은 수여자 T세포에 직접 제시되거나 수여자 APC가 처리해서 제시함

부조직적합(minor histocompatibility) 항원: 이식거부를 일으키는 비-MHC

항원

공여자와 수여자가 서로 다른 대립유전자 형태를 가진 정상 세포단백질

동종이식에 대한 면역반응 유도

직접인식(직접제시): 수여자의 T세포가 이식편 수지상세포 표면에 있는 공여자의 동종 MHC분자를 인식함

간접인식(간접제시): 수여자의 수지상세포가 이식편 세포(또는 동종항원)를

섭취하고 처리하여 세포표면에 항원으로 제시함

Mixed lymphocyte reaction

T세포의 동종항원 인식에 대한

in vitro 모델

이식거부의 면역기작 (Immune Mechanisms of Graft Rejection)

초급성 거부(hyperacute rejection)

기존에 형성된 혈액형 항원이나 HLA분자에 대한 항체가 매개

이식편 내 혈관내피 손상과 혈관 혈전증

급성 거부(acute rejection)

이식편 내 동종항원에 반응하는 T세포와 항체가 매개

만성 거부(chronic rejection)

이식편 동종항원에 반응하는 T세포가 분비하는 사이토카인이 혈관 평활근세포와 조직 섬유모세포의 성장을 자극

동종항체도 관여

이식거부의 예방과 치료(Prevention

and Treatment of Graft Rejection)

T세포 활성화 및 작동기작을 억제하는 면역억제제가 주로 쓰임

대표적인 것: cyclosporine, tacrolimus

(FK506), rapamycin

문제점: 비특이적 면역억제

이종이식(xenotransplantation)

공여자 장기의 부족에 대한 대안

이식편에 있는 자연항체에 의해 심각한 초급성

거부가 일어남

급성거부도 일어남

혈액세포의 이식 (Transplantation of Blood Cells)

혈액세포의 이식을 수혈(transfusion)이라 함

외래 혈액형(blood group) 항원과 그에 대한 항체 간에 수혈반응(transfusion reaction)이 일어남

체내에는 다른 혈액형에 대한 항체가 있음

ABO 항원: 세포막 glycoprotein이나 glycosphingolipids에 붙어있는 탄수화물

주로 적혈구, 혈관내피세포에 분포

T세포 반응을 일으키지 않음

Rh 항원: 적혈구 막 단백질의 일종

T세포 반응을 일으킴

태아가 Rh 양성인 경우, Rh 음성인 모친에서

유래한 항체가 태아를 공격할 수 있음

목적: 조혈 결손 치료, 암 치료용 방사선조사 및 화학요법으로 손상된 골수세포 회복, 백혈병 치료.

방법: 공여자의 혈액에서 얻은 조혈줄기세포나 골수세포를 수여자의 혈액순환 내로 주입하여 골수로 이동하게 함

문제점:

이식 전에 수여자의 골수 일부를 파괴하여 이식된 골수세포를 받아드릴 공간을 마련해야 함 면역세포와 혈액세포의 결핍을 초래할 수 있음

이식대숙주(graft-versus-host)질환: 성숙한 동종 T세포가 줄기세포와 함께 이식되어 수여자 조직을 공격한 결과로 심각한 임상반응이 초래됨

이식대숙주 반응 원리를 이용하여 백혈구세포를 죽이는 백혈병 치료를 하기도 함

조혈줄기세포의 이식(Transplantation

of Hematopoietic Stem Cells)

태아조직에 대한 모계관용(Maternal Tolerance to Fetal Tissues)

태아는 부계에서 유래한 동종항원을 발현하지만, 임신중인 모친은 태아에

대해 면역학적인 거부를 하지 않고 관용을 유지함

모계관용 기작의 실패는 유산을 일으킴

기작에 대한 가설:

태반은 T세포가 태아 속으로 들어오지 못하게 하는 구조를 가짐

태반에는 조절 T세포이나 면역억제 분자가 많이 분포하여 면역반응이 적극적으로 억제됨

영양세포(trophoblast)는 전형적 I형 MHC 분자를 낮은 수준으로 발현하여 CD8+ T세포 매개 면역반응을 방지함

영양세포는 비전형적 I형 MHC 분자를 발현하여 모계 NK 세포 인식과 공격을 방지함