は じ め に

現時点では,慢 性疲労症候群(CFS)°にはな

んらかの中枢を含めた免疫系の異常とそれに相

互作用のある神経内分泌 。自律神経系の異常が

存在すると考えられている。しかし,そ れらは

CFSの 第一原因であるた あるいは結果である

のかは不明であり, また本態も単一ではないだ

ろうと考えられているの。

とはいうものの,CFSに 自律神経機能異常が

1105

関与するのかどうかの, という疑間は誰もが一

度は考えるであろうし,ま たこの課題は学問的

にも治療においても重要な意義があると思われ

る。実際, これまでに各種の自律神経機能検査

がCFS患 者に行われ,数 多くの報告がなされて

いる。もし,CFS患 者において自律神経系が関

与しているとすれば,以 下の機序が考えられる。

(1)CI弓は,末 梢自律神経系の障害がある。

(2)CFSは ,自 律神経中枢の障害がある。

(3)CFSは ,自 律神経系を含む中枢神経系の

小児慢性疲労症候群

自律神経機能と小児慢性疲労症候群

田 中 英 高

The autononllc function and chiki chronlc fatigue syndrome

Hidetaka Tanaka

Department of Pediatrics, Osaka Medical Colege

Abstract

lt is postulated that child chronic fatigue syndrome(CFS)involves the autono■ lic

nervous systenl, although the precise inechanisln has not been clearly indicated. This

paper reviews recent reports focusing the role of the autonoIIlic nervous system which

plays in CFS. ⅣIany of the inethod fbr ineasu五ng autonoIIllc function have appeared in the

clinical setting in parallel with advancing computer technology, but these are lilnited

when applied in children. In these blood pressure and heart rate changes during

o r■o s t a t i c s t r e s s a n d t h e s e v a r l a b i l i t y a r e f a v o r a b l y u s e d . A s a r e s u■, o n e t h士d o f c h u d r e n

with CFS showed abnormal cardiovascular adiustment du五ng posture change(orthostatic

dysregulation:OE))which is characterized by instantaneous orhthostatic hypotension,

postural tachycardia or neurally― mediated syncope。 1肛ost ofthe studies using power

spectral analysis of heart rate variability showed sympathetic activation, however no

consistent flnding has been obtained. In conclusion, autononlic function■ light be partly

invo市ed in CFS such as OD,but its priority in causing CFS is unclear.

Key words:orthostaic dysregulation,instantaneous orhthostatic hypotension,postural

tachycardia syndrome,neurally― mediated syncope,autonomic inc■ on

大阪医科大学小児科学教室

0047-1852/07/¥40/頁/JCLS

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1106 日 本臨沐65巻6号 (2007-6)

表 1 1ヽ児で可能な自律神経検査法一覧(下線をした項目は,比 較的報告が多い)

1 自 律ネ申経活動を直接測定する方法

1.l Microneurography

LIuscle sympathetic nerve aci宙ty

微小白金電極を穿刺し膝富神経から導出。究極な方法.

Skin sympatheuc nerve activity

l.21おI MIBG(metaiodobenzvIManidine)心筋シンチグラフイ

心臓交感神経活動を直接映像化する.

2 自 律神経効果器を指標とする方法

2.1 心拍血圧反応 (装置としてFinapres,Tonometry)

起立試験

(active standing, head―up―tilt, lower body negative pressure:I13NP),

Valsalva s manoeuvre,

心電図RR間 隔係数(安静時,深 呼吸)

心電図RR間 隔oower spectral analvsis(臥位,立 位, 日内変動)

連続血圧変動

薬物負荷(nOradrendine試験,複 数の薬剤を用いた方法)

2.2皮 膚血流反応(sympathedc■ow response)SSNAを 反映。

2.3発 汗反応

定性的検査法

発汗量の定量(PerspirO)非 常に鋭敏。SSNAを 直接反映.

QⅧ T

2.4皮 膚電気活動(SSR,GSRl

2.5 胃電図

食後には3Hzの 規貝1的な周期の電位変化がみられ,胃 収縮運動に一致.

脳性麻痺者でGERの 強い患者ではこれが認めにくい。

2.6 瞳孔検査

2.7脳 循環反応検査 (脳血流速度測定,脳 血液量測定)

障害であり, 自律神経中枢も巻き込まれて機能 律 神経機能検査について簡単に触れたのち,

障害を来している。 CFSの 自律神経機能について現時点での知見を

(4)CFSに は, 自律神経系以外にunknown 述 べる。

な生体機能障害があり(例えば,潜 在性ウイル1.小 児領域における自律神経機能検査法

ス感染など), 自律神経系は破綻 した生体機能

を代償しようとしている。 小 児を検査対象とする場合,安 静を保ちにく

現時点では,(3)か (4)が考えられる。末梢神 い こと,情 緒や体調の影響を受けやすく再現性

経障害単独なら,直 腸膀脱障害が起こり得るが, が 悪いこと,侵 襲的検査の倫理的問題などに注

CFSで は重要視されていない。また急性自律性 意 を払 う必要がある。 しかし,近 年は非侵襲

感覚性ニューロパチーでは,著 しい起立性低血 的 検査法が進歩した結果,小 児でも幾つかの

圧があっても慢性疲労は認められない。また自 検 査が臨床応用できるようになった。その一覧

律神経中枢の障害が本態とするならば,Shy― を 表 1に記載した。以下に現在主に臨床応用さ

Drager症候群に類似 した症状となる。 したが れ ている検査について概説する。

って,(3),(4)が考えられる。もし,(3)であれ a口 心電図RR間 隔 ・beat―to―beat血圧

ば, 自律神経機能全体が低下している可能性が 周 波数解析法

ある。もし,(4)であれば,代 償的に過活動状態 心 拍や血圧は秒単位の揺らぎがあり, これら

を呈すると予想される。 は 循環系自律神経の影響を受けている。この

本稿では, まず,小 児科臨床で実施し得る自 揺 らぎは呼吸性成分(0.2-0.3 Hzの高周波成分

Presented by Medical*Online

N炒夕θ%R′πttθ Vo1 65, No 6, 2007-6 1107

(HF))と血圧変動成分(0。l Hz前後の低周波成

分(LF))からなる。この2つ の成分を分離定量

化して評価しようとするものが本法である。心

拍HFは 迷走神経の影響を受け,心 拍LFは 血圧

のMayer's wave(筋交感神経活動に伴う周期的

血圧上昇)の圧受容体反射を介した揺らぎであ

り,交 感神経と迷走神経の両者の影響を受ける。

したがって迷走神経活動を評価する場合には心

拍 HF,交 感神経活動を評価する場合には拡張

期血圧 LF(連 続血圧が得 られなければ心拍

LF/HF)を 算出する。解析法にはフーリエ解析,

自己回帰解析,ウ ェーブレット解析などの線形

解析がある。安静を数分間保つことのできる小

児であれば実施可能である。またカオス理論に

基づくフラクタル解析がある。心拍 ・血圧変動

は,高 圧系 ・低圧系圧受容体からの求心性入力

を,vasOmotor centerを介して遠心路に信号を

送る(圧受容体反射)が,皮 質,な らびに視床下

部のより上位からの命令による修飾を受け,更

には受容体レベルでの感受性のすべての因子を

含んでいる。 したがって,HFが 高値だといっ

ても,単 純に副交感神経活動が高いとはいえな

いことに注意する必要がある。

本法による小児での報告は, 自律神経ニュー

ロパシーの,神 経毒性D,糖 尿病°

,起 立性調節障

害の,慢 性疲労めなどでみられる。小児糖尿病性

ニューロパシーは走行距離の長い神経線維が障

害を受けやすいことから,早 期から血圧 LF成

分の低下が認められよい指標 となると思われ

るの.

b口体位変換による心拍 ・血圧変動

(主に起立試験)

自律神経検査では起立試験はほぼ必須項目で

あり,体 位変動に伴 う自律神経反射を知るこ

とができる。起立試験法には傾斜台を使用 し

た受動的起立試験(passive head―up●lt:HUTl

と,被 験者が自分で起き上がる能動的起立試験

(active standing test:AS)がある。内科領域の

神経調節性失神の診断には専らHUTが 使用さ

れている。小児においてはいずれの検査法で

もよいが,ASで は起立後の交感神経賦活が強

く,心 拍増加を起こしやすい。また失神の陽性

率はASで より高いと報告されている1°。ASは

傾斜台などの設備を必要とせず,健 常児の基準

値が設定されているなど臨床有用性は高い。.

起立試験における血圧測定は,主 に聴診法,

オシロメ トリック法が使用されているが,最 近

では, フィノメータ,ポ ータプレスなどの非侵

襲的連続血圧測定装置が導入されている。これ

によってbeat to一beatな血圧測定が可能 とな

り,後 で述べる起立直後性低血圧の診断が可能

となった。

2.小 児 CFSに おける自律神経機能

異常について

CFSに みられる自律神経系の異常は,中 枢を

介する可能性が高い。Tomoda,Miikeら 1のは,

小児 CFSに おいて SPE(r,Xe― (rを 使って脳

内の血流を潰1定し,左 側頭葉や後頭葉などの血

流低下を指摘 した。 またMRSに よるcholine/

creatineの増加を認め,脳 機能の障害を推定 し

ている。また周波数解析では交感神経優位 とし

ている。

自律 神 経 系 はCRF― ACTH一 adrenal gland

とも関係が深いが,CFSで はその部位の異常

が報告 されている。glucocorticoid拮抗剤 の

dexamethasoneによるT細 胞分化能抑制は小児

CFSで 低下 してお り,血 漿ア ドレナリンレベル

が高値であった(ノルア ドレナリンは同等)とし

ている。。 またCFSに おいて幼少時に被虐待の

経験が報告 されているがM■9, これも中枢性神

経内分泌系の介在を推測させる。女性では幼少

時の性的虐待によって,CIFの 感受性克進が生

じて視床下部下垂体系に異常が生ずるとしてい

る。.精 神的ス トレスに対するACTH― cortisol

の反応は被虐待児で高 く,現 在 もうつ症状が続

いている群で顕著で 6倍 程度も高かった。

このように小児 CFSに おいて自律神経機能

異常は存在 し中枢を介 して生 じている可能性が

高い。 しかしまだこの領域の研究は少なく,一

致 した見解は得 られていないのが現状であ り,

最初に述べた(3),(4)のいずれの機序かという

結論は得 られていない。

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1108 日本臨林 65巻 6号 (2007-6)

3.小 児 CFSと 起立性調節障害 との異同

CFSの 自律神経機能を論ずる際に,問 題とな

るのが起立性調節障害 (OD)と の異同である。

ODは CFSと 類似の症状を起こす疾患であり,

思春期に好発する自律神経機能失調の一つであ

る。立ちくらみ,起 立困難,動 悸,失 神,慢 性

疲労,概 日リズムの乱れ,頭 痛,思 考力低下な

どを伴い,生 活の質 (QOL)が 甚だしく低下する。

ODの 本態は,現 時点では自律神経中枢の機能

性障害で,体 位変換による循環動態の変化に対

する自律神経系代償機構の破綻があり,加 えて

末梢循環不全 も来 している疾患 と考えられてい

る。重症例では不登校を合併するなど,患 者に

は心理社会的背景が関与することから,心 身医

学的アプローチが必要である・。その観点から

みると,ODは CFSと 類似 した病態か,あ るい

は重複があると考えられる。

と こ ろ で,O D (欧 米 で は起 立 不 耐 性,

orthostadc intoleranceと呼ばれる)が CFSの 一

因になると報告 したのは,米 国の Roweで ある

(1995年)。彼 らは,主 に小児 において神経調

節性失神 (NMS)が CFSの 隠された原因である

とい う衝撃的な報告 をした0。 その後,成 人

型 ODも CFSの 重要 な原因 と報告 された1°.

Streetenらは,成 人の CFS患 者の中からランダ

ムに 15人 を抽出して,健 常者 と起立耐性 を比

較 したね。その結果,CFS患 者では起立時の血

圧低下,起 立性頻脈が有意に多 く認められ,60

分の起立試験で 11人が失神前状態 となった。一方,健 常者では失神前状態は認めなかった。

CFS患 者では起立時の血漿ノルエピネフリン濃

度は過剰に増加 していた。 また起立時に血漿流

量に変化はなかったが,循 環赤血球量は低下 し

ていた。これらの起立時の反応異常は,下 半身

圧迫装具の装着で改善された。また昇圧剤で起

立性調節障害の治療薬であるミドドリンが CFS

患者に効果があったことから, 自律神経障害が

関与 しているだろうとした報告 もある20。ただ

し反論 もあり,CFSと 健康な人の起立耐性を調

べたら差がなかったという報告 もある2の.

小児 ・思春期ではRoweの ほかに,舗 wartや

Grubb劉もCFSと 起立性調節障害の関係につい

て同様の報告をしている。Stewartら20は

,cFS

では,心 拍変動は低下 し,心 臓副交感神経活動

の指標である心拍変動 HF成 分が低下 している

と報告 した。また,末 梢血管交感神経活動の指

標である低周波成分 (LF)が健常児 より増加 し

ていると報告 した。その一方で,低 血圧の子 ど

もでは,疲 労などの身体愁訴が多 く,末 梢血管

交感神経活動が低下 しているとする報告 もみら

れる25,20。

著者らの施設において,CFSと ODの 関係を

知るために,倦 怠感やその他の不定愁訴を伴う

611人に対 して,非 侵襲的連続血圧測定装置を

用いた新しい起立試験を実施した。その結果,

図 1に 示すように,1/3が ODと 診断された。

しかし,残 りの2/3については起立試験では異

常を認めなかった。すなわち,CFSに おいては

ODを 伴うものと,そ うでないものがあるとい

わざるを得ない。一部のCFSに は,ODと 共通

した何らかの自律神経機能異常が存在するが,

全 く同一のものとはいえない。

お わ 'ノに

上記の不定愁訴を伴う611人における自律神

経機能の検討では,血 管支配交感神経活動にお

いても副交感神経活動においても,低 下,正 常,

充進までいろいろと幅広くあり,一 定の傾向は

得られない。また,ODに おいても体位性頻脈

症候群のように心臓支配交感神経過活動のもの

や,そ うでないものもある。CFSも ODも 自律

神経機能の視点から見れば,一 律の原因,あ る

いは一様な病態生理では説明できない, という

のが現状かと思われる。すなわち,最 初に述べ

た自律神経から見たCFS発 症の機序に関して

はいまだ不明な点が多 く,最 初に述べた(3),

あるいは(4)のいずれかについては,今 後の研

究を待ちたい。

[補足 :起立性調節障害について]

本症では過去約40年 間に数多 くの研究がな

され27り ま た近年では先端技術を用いた新しい

検査機器の臨床応用によって新たに病態が解明

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されつつある。特に前述の非侵襲的連続血圧測

定の導入によって ODの 中に数種類のサブタイ

プが同定された。起立時の循環反応の差異から

現時点では4種 類が存在すると考えられる(図

2)。今後,更 に新 しいサブタイプが発見される

可能性 もある。

(1)起 立直後性低血圧

(2)遷 延性起立性低血圧

(3)体 位性頻脈症候群

(4)神 経調節性失神

以下,順 に概説する。

(1)起 立直後性低血圧 (instantaneous

or■ostatic hypotension:INOH28)

健常者では能動的に起立 したとき,一 過性の

血圧低下を認め(図2-a,矢 印i),直ちに回復す

る(同,矢 印 o)。本疾患においてはその血圧低

下が大 きく,血 圧回復が遅延する(25秒以上ま

たは,20秒 以上でも血圧低下が前値の 60%以

上)ため,脳 循環を障害 し脳機能低下や身体症

状の原因となる。本症では抵抗血管併田動脈)支

配の交感神経賦活化の低下がある。重症型 (図

2-c)と 軽症型 (図2-b)が あ り,重 症型は起立

後の収縮期血圧の低下 (前値の 15%以 上,あ る

いは20 mmHg以 上)が持続 し,軽 症型は徐々に

1109

血圧が回復する。軽症型では血圧が回復 した時

点でも全身倦怠を訴える場合があるが, これは

autoreguladonが 破綻 して脳血流が低下するた

めと考えられる20。重症型では静脈系の収縮不

全 も加わ り,起 立中の収縮期血圧低下 (臥位収

縮期血圧の 15%以 上),脈 圧の狭小化が持続す

る(図2-c).起 立時心拍数は著 しく増加 し,約

半数において起立 3分 後の心拍数増加が 35拍 /

分以上 (健常児 15±8拍 /分)を示すことがあり,

体位性頻脈症候群 との異同が問題 となる。

症状 としては子 どもが臥位や座位から立ち上

がった直後に,立 ちくらみやめまいを起こす。

血圧低下が強いと気分不良,失 神を生ずる。起

床時,高 温の環境,入 浴後により起こりやすい。

加えて日常にも全身倦怠感,朝 起 き不良,入 眠

困難などの症状がある。

(2)遷 延性起立性低血圧 (delayed

ord■ostatic hypotension, 図 2-e)

下半身の静脈血管の収縮不全が原因と推定さ

れる。起立後 しばらくして(3-4分 後)20 mmHg

以上の1又縮期血圧の低下 (または 15%以 上の低

下)を生 じて,動 悸,冷 や汗,気 分不良となる。

Nわρθπ RJπS力θ Vo1 65, No 6, 2007-6

hyper responsen : 2

delayed OH

n=4 normal response

NMS

n = 1 5

POTS

n=81

INOH

n = 9 6

図 1 慢 性疲労を伴 う不定愁訴児に行ったフィナプレス起立試験の結果

INOH:起 立直後性低血圧,POr∬ :体位性頻脈症候群,delayed OH:遷延性

起立性低血圧,NMS:神 経調節性失神発作,hyper response:血圧過剰反応群.

nは実数を示す。

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日本臨沐 65巻 6号 (2007-6)

d.

皿軍「1～ダ>……轟黒嗚ゝ攀

200

BP 100

100

HR

(3)体 位性頻脈症候群 (postural tachycardia

syndrome:Pα 膊)

起立中に明瞭な血圧低下を伴わず,著 しい心

拍増加 を認める(立位心拍数 (3分 以後)が 115/

分以上,ま たは,心 拍数増加が 35/分 以上 (図2-d))。 症状 として,全 身倦怠,頭 痛,ふ らつき

がある。血圧低下を伴わないが脳血流低下が症

状発現に関与する。頻度は起立直後性低血圧に

次いで多い。起立時の交感神経活動は高いとす

る報告が多い。下半身の自律神経ニューロパチーが原因で,起 立時に代償的に交感神経過活動

となり,頻 脈になるとする研究者 もいる。

(4)神 経調節性失神 (neurally mediated

syncope:NMS)

起立中に突然に収縮期 と拡張期の血圧低下な

V雛

甲 端

´`′PIFご゛` ;̈、ォ,れメr'`F itご・ちヽ 賂・.｀‐■=て`̀

HR

らびに起立失調症状が出現 し(図2-0,意 識低

下や意識消失発作を生ずる。顔面蒼白や冷汗な

どの前駆症状や徐脈を伴う。学校行事などで子

どもが起立しているときに生ずることが多い。

けいれん発作を伴うこともある。起立中の静脈

還流量の低下と頻脈により心臓が空打ち状態と

なり,c―iberが 興奮 して反射的に生ずると考

えられている。INOHや POr腱 に伴 うNMSに は

日頃か らOD症 状があ るが,NMSを 起 こす以

外 は全 く無症状で元気 に生活 しているタイプも

ある。

BP

1端

ざ端

図 2 起 立時の非侵襲的連続血圧測定装置 (Finapres)を使用 した能動起立試験時の血圧心拍記録

a:健常者,b:起 立直後性低血圧 (INOH mild forln),c:起立直後性低血圧(INOH severe forln),d:体位

性頻脈症候群(POr闘),e:遷 延性起立性低血圧(delayed oH),■神経調節性失神発作 (NMS)を 示す.矢 印s

は,能 動起立時を表す。

喜…ど‐ヽ 一ヽ 崚…″り報、……

l min

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ハ″ンクθ%R′容力θ Vo1 65,No 6,2007-6 1111

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