尿酸と腎傷害とICU

2016.06.14慈恵ICU勉強会

小林 秀嗣

今日の内容

•尿酸の基本事項と診療ガイドラインのおさらい

•尿酸とCKD

•尿酸とAKI

•尿酸とAKIとICU

尿酸の基本事項と診療ガイドラインのおさらい

プリン代謝

月刊糖尿病 2012/2 Vol.4 No.2より引用

代謝の過程で

スーパーオキシド（O2

-）発生

（ホスホリボシルピロリン酸）

（イノシン酸）

①ろ過の減少

②分泌の低下

③分泌後再吸収の増加

⇒高尿酸血症

約70%が腎排泄

月刊糖尿病 2012/2 Vol.4 No.2より引用

腎臓における尿酸の排泄

近位尿細管の尿酸トランスポーター

月刊糖尿病 2012/2 Vol.4 No.2より引用

・URAT1は血管平滑筋細胞、血管内皮細胞などにも発現しており、尿酸の細胞内取り込みに関与・高尿酸血症では血管内皮機能障害との関連が示唆されている。

＜組織低酸素下でのプリン代謝＞

• キサンチン・ヒポキサンチンの代謝が促進し、O2- （スーパーオキシド）、過酸化水素など活性酸素が発生

• 虚血後の再灌流（＝O2の供給）ではこの反応が顕著になり、細胞傷害の要因と考えられている

高尿酸血症の病態生理別分類

①尿酸塩過剰産生

• 骨髄・リンパ増殖性疾患、溶血、横紋筋融解、運動、肥満、高プリン食、代謝酵素異常など

②尿酸排泄の減少

• 体液喪失、腎障害、高血圧、アシドーシス（乳酸、ケトアシドーシス）、尿崩症、利尿薬、抗結核薬など

③複合的機序

• 代謝酵素異常、アルコールなど

高尿酸血症の合併症

これまでよく知られていたのは・・・

• 痛風性関節炎• 尿路結石• 腎障害：痛風腎（尿酸塩の間質沈着）

≒ Crystalmechanism

最近のトピックは・・・

• 心血管疾患、メタボリックシンドロームとの関連？• CKDの増悪因子？• AKIと関連？• Non-crystalmechanism

＝無症候性高尿酸血症

2010年発表、2012年追補版発表

• AmJKidneyDis.2004;44:642-50.48000人を対象にした沖縄の疫学調査。UA≥6.0mg/dLの女性でESKD進展へのリスク上昇

• JAmSoc Nephrol.2008;19:2407-13.健康成人2万人を7年観察。新規にeGFR <60mL/min/1.73m2となるリスクは UA:7.1-8.9mg/dLでRR:1.74,UA:9.0mg/dL以上でRR:3.12(Ref:UA≤7.0mg/dL)

• AmJKidneyDis.2006;47:51-9.小規模(N=54)だが数少ないRCTの１つ。CKD患者に対するアロプリノール100-300mg/日の1年投与によりCrの上昇を抑制

・原則として無症候性高尿酸血症は治療対象としない・「痛風患者」での目標値：6.0mg/dL未満・CKD、AKIに関する記載なし

高尿酸血症は、腎機能低下による「結果」という立ち位置

米国リウマチ学会のガイドライン：managementofGout

尿酸とCKD

高尿酸血症とCKD進行の関連を示唆する観察研究の報告は特に近年増えてきている

• 早期CKD患者に対するアロプリノールはCKD進行を抑制するか？心血管イベントを減らすか？

• デザイン：RCT、2年間の追跡• 対象：eGFR <60mL/min/1.73m2の外来CKD患者113人• 直近3ヶ月にCrに50％以上の上昇がみられておらず、入院や心血管イベントがない者

• 除外：アロプリノール投与中アレルギー、肝障害既往

免疫抑制薬使用中

• CKDの進行0.2mL/min/1.73m2/monthと定義

-1.6mg/dL

+0.3mg/dL

-3.3mL/min/1.73m2

+1.3mL/min/1.73m2

GFR UA

アロプリノール100mg/dayにより・UAは有意に低下（6.0mg/dL程度）・GFRはコントロール群に比べて悪化を有意に抑制できた

• その後、7年追跡

Renal eventの定義を改変①透析導入

②Crが2倍oreGFRが半分以下

⇒アロプリノールにより減少

HR:0.32(95%CI,0.15-0.69)P=0.004

心血管イベントも減少

HR:0.43(95%CI,0.21-0.88)P=0.02

• 0.7mg/dLの差による影響というより飽和限界濃度6.8mg/dLを下回ったことが影響した可能性あり

平均UA:7.2mg/dL

平均UA:6.5mg/dL

P =0.002

• FebuxostatはCKDの進行を抑制できるか？• デザイン：single-center,double-blind,randomized,parallel-group,placebo-controlledstudy

•対象：18-65歳のCKDstage3a or4bの患者45人•介入群：40mg/日のFebuxostat投与を6か月継続• Primaryoutcome:eGFRのベースラインから10％を超える低下

• Secondaryoutcome:eGFRの変化

6か月のFebuxostat投与により、GFRの低下を抑制

FEATHERstudyが進行中

• Febuxostatvs.placebo• 日本64施設でのprospectivedouble-blindRCT• CKDstage3かつUA:7.1-10.0mg/dLの患者400人• Primaryoutcome:Febuxostatは108週後のeGFRの低下の抑制

尿酸とAKI

PATHOGENESIS

• VasoconstrictionsandImpairsAutoregulation

• Proinflammatory Effects

• MitochondrialDysfunction

VasoconstrictionsandImpairsAutoregulation

•高尿酸血症モデルのRatにおいて、50%程度の腎血流低下と ネフロン単位でGFRが40-50%低下

•内皮細胞の増殖抑制と機能低下によるNO産生の抑制

•糸球体手前の細動脈の平滑筋細胞の増殖による動脈硬化、自動調節能を低下

Am J Physiol Cell Physiol. 2008;295:C1183-90.Am J Nephrol. 2005;25:425-33.

J Physiol Renal Physiol. 2002; 283:F1105-10.

J Am Soc Nephrol. 2005;16:3553-62.

Proinflammatory Effects

•高尿酸血症はRAS系を賦活化させる

• RAS系の賦活化によりnuclearfactor-κB(NF-κB)の活性が促進され、炎症性サイトカインが誘導

•尿酸結晶も炎症性物質の産生を惹起する

Kidney Int. 2002; 62:1160-70.

J Hypertens. 2010;28: 1234-42.

Nature. 2006;440:237-41.

MitochondrialDysfunction

• アンギオテンシンIIとNADPHoxidaseの賦活によりoxidants産生が促進され、ミトコンドリアが傷害される

• ミトコンドリア機能低下によりアポトーシスが惹起

•尿酸そのものが直接のミトコンドリア傷害作用があるかどうかは不明

Am J Physiol Cell Physiol. 2007;293:C584-96.

J Clin Invest. 2009;119:1275-85.

• 入院時の尿酸値とAKI発症の関連を検証

• 対象：2011年から4年間に入院した18歳以上の全患者• デザイン：単施設（MayoClinic）後ろ向き観察研究

• 入院時の尿酸値により6群に分類し、高頻度群（5.8-7.6mg/dL）をreferenceとして群間比較した

• Primaryoutcome:入院7日以内のAKI発症• Secondaryoutcome：院内死亡、90日死亡、入院期間、

施設への転院

AKIの定義：KDIGOguidelineのCr変化のみを採用

Supplementary Figure 1: Study flow

98％以上は除外

すでにeGFRに差がある・・・この研究の問題点か

RRT導入例の総計：23/1435(1.6%)ICU管理を要した症例については記載なし

ref

• 18歳以上の入院患者82000例retrospectivedatabaseanalysis

• UA値（入院前30日以内）とAKI（KDIGO）の関連を調査

• 全体のAKI発症率：12.6％• 平均UA値:5.4±1.8mg/dL (men)

:4.3±1.6mg/dL (women)• Reference UA：3.5-4.0mg/dL⇒UA:7mg/dL＜の場合

OR:2.13(1.83-2.46)menOR:3.57(2.96-4.31）women

• UAとAKIの関係は男女ともにJ-shapedcurveを呈した

日本からの類似研究

尿酸とAKIとICU

「重症患者」を対象とした尿酸とAKIの研究

• MEDLINE(uricacid[ti]ORhyperuricemia[ti])ANDacutekidneyinjury[ti]Limit:English

26件（2016年6月現在）

周術期：8件（心臓血管外科：7、膀胱全摘後：1）腫瘍崩壊症候群：3件造影剤腎症：4件（心カテ関連）一般入院患者：2件 ・・・

ICU患者が対象の研究はない。日常的に診るのは心臓外科術後（と重症な腫瘍崩壊症候群）くらい？

• 心臓手術前の高尿酸血症は術後AKI発症のリスクとなるか？• デザイン：後ろ向きコホート研究• 対象：TAA、CABG、Valveの手術が行われ、術前24-48hrに尿酸値が

測定された患者 ⇒4949→242人除外基準：維持透析、臓器移植既往、術前IABP挿入、off-pump手術、

同時に非心臓手術をおこなった症例 ⇒242→190人AKI診断：AKINcriteria 48時間以内にCr：0.3mg/dL以上の上昇

4倍6倍 8倍 35倍

低値(<2.5)でもAKIリスク上がった（J-shaped curve）UA値は低すぎても抗酸化作用を期待できない？

黒：性別、ベースの腎機能、心機能、CPB時間などで調整

実際の値により10個の群に分類

入院中のAKI：45.1%（うち87％はstage1）RRT導入例はなし、院内死亡：8.4％

• 心臓外科周術期の尿酸低下治療（ラスブリカーゼ）により術後AKIは防げるか？

• prospective,double-blind,placebo-controlled,randomizedtrial• Primary endpoint：ラスブリカーゼ投与とCr、AKIの関連の調査

AKI診断：AKINcriteriaN=484→26

＜患者背景＞

• 60代前半• 7割が男性• Cr:1.4～1.5mg/dL• UA:8.5mg/dL前後

術式、既往など

両群で有意差なし

• Crの変化に両群で差なし⇒AKIの発症を抑制できない

• POD1は低血圧傾向があり、ラスブリカーゼ群で高頻度である傾向はあり。統計学的な有意差はなし。

尿酸値の推移Crの変化率

MAPの変化率

• 尿中NGAL値は、ラスブリカーゼ群で低い傾向

• UA値が高くなると、NGAL値の差が開く傾向が強くなる

最大の問題⇒差を検出できるほどの規模の研究ではない

潜在的に保護的な作用が期待できる？？

その他、心臓外科周術期の尿酸・AKIの関連を検討した研究

デザイン N AKIの診断 主な結果

Joung KWetal2014

RetrospectiveOS予定心臓手術患者

術前のUAcutoff :6.5mg/dL

1019 AKINcriteria AKI:44%AKIStage2≤:16%OR(AKI)：1.46UA≥6.5mg/dL

(95%CI:1.04-2.06,p=0.03)RRT:72(7%)Mortality:27%(No AKI:7%)

Gaipov Aetal2015

Prospective OS予定心臓手術（開心術）

術後2時間、24時間のsUA,sNGAL,uNGAL測定AKI診断精度の比較

60 KDIGOcriteria AKI40例（67%）No-progress: 20例stageⅠ(95%),Ⅱ(5%)Progress:20例stageⅡ(30%),Ⅲ(70%)ROC(2h)ROC(24h)sUA:0.73sUA:0.86sNGAL:0.63sNGAL:0.75uNGAL:0.65uNGAL:0.77RRT:7(12%)

デザイン N AKIの診断 主な結果

Lee EHetal2015

RetrospectiveOSCABG術前UA値により4群に分類男-4.7,4.8-5.5,5.6-6.4,6.5-女-4.1,4.2-4.9,5.0-5.8,5.9-

2185 AKINcriteria MeanUA:5.6±1.5mg/dLAKI:36%AKIStage2≤:5%OR:1.18(1.10-1.26,p<0.001)(男5.6≤mg/dL,女5.0≤mg/dL)RRT:61(3%)

EjazzAAetal2012

Prospective OS

心臓外科手術後にsUA,sNGAL,uNGAL,uIL-18,sMCP-1,s-TNFα測定AKI診断精度を比較

UA：値により3群に分類-4.5,4.6-5.8,5.9- mg/dL

100 AKINcriteria MeanUA:5.3±0.1mg/dL(AKI:6.4mg/dLNon-AKI:4.9mg/dL P<.001)AKI:27%30day-mortality: 4%RRT施行：記載なしUA5.9≤群のOR forAKI:8(ref:≤4.5群)POD2のAKI診断AUC：sUA0.77

sCr 0.73sTNFα0.76

デザイン N AKIの診断 主な結果

Ejaz AAetal2009

RetrospectiveOS予定心臓手術患者

術前のUAcutoff :6 mg/dL

58 AKINcriteria AKI:18/58(31%)UA>6mg/dL:46%UA≤6mg/dL:21%

OR(AKI)：3.98(UA>6mg/dL)(95%CI:1.10-14.33,p=0.035)RRT:72(7%)

おおまかに分類すると

• 術前後値と術後AKIの関連：危険因子としての検討• 術後AKI進展予測：バイオマーカーとしての検討

いずれにしろCKD対象の研究以上にエビデンスの蓄積は十分でない

• 33カ国、97ICUで行われたAKIの国際観察研究• 18歳以上のICU入室患者1802例•維持透析、24時間以内の生存退室、再入室は除外• AKI診断：KDIGOcriteria

• AKI：57.3%、RRT施行：13.5%（AKI例では23.5％）•院内死亡：18.4％• AKI例の院内死亡：26.9％（stageが上がるほど高い）重症患者が対象であるが故か、前述の研究以上にAKIの頻度や重症度が高いことがうかがえる。

高尿酸血症、高K血症、高P血症、低Ca血症

Cr

不整脈

けいれん

CairoらのTLS診断基準（2004年）

Laboratory TLS項目１つ＋下記項目１つ

２項目以上：LaboratoryTLS

沈着による尿細管の閉塞結晶による好中球、リンパ球の活性化各種ケモカインの誘導

血管収縮・腎血流減少と組織低酸素続発性の虚血再灌流障害炎症反応の賦活化

• TLSによるAKIを発症しRRTを要した患者の疫学研究[方法]NationwideInpatientSample database(USA)からICD-9でのTLSかつAKI患者を抽出、RRTの施行を調査

[主な結果]N=22,875→RRTを要したAKI:2919(12.8%)

Nephrology (Carlton). 2016Apr27.doi:10.1111/nep.12806.[Epub aheadofprint]

※Model１：調整なし２： patientfactor調整後３:patientfactor,hospitalfactor調整後

血液悪性腫瘍患者のAKI調査

Retrospectivecohort study

フランス、ベルギーの大学病院or関連病院17施設のICU

AKI診断：AKINcriteria

UA値については記載なし

腫瘍崩壊症候群：94/1009(9.3%)RRT:271/1009(26.9%)

まとめ

• CKDの発症や進行に対しての関連の報告は増えてきたが、介入研究は近年ようやく始まったところである。

• CKD患者対象の研究において、本邦では痛風だけでなく無症候性高尿酸血症の患者を含むため、症状の有無を

問わず治療対象とする根拠につながることが期待されている。

• 尿酸とAKIについては、CKDよりもさらに研究は少ない。

• ICU患者を対象にした尿酸とAKIの関連を検討した研究はない。まずは重症患者での尿酸測定の意義を検討する段階の研究が

求められる。