가돌리늄 조영제의 뇌 내 잔류: 임상 관찰 결과와 비임상적 ...jperm(72-83... ·...

약물역학위해관리학회지 2019;11:72-83 □ REVIEW □

접수: 2019년 7월 17일, 승인: 2019년 8월 14일

연락처: 조인수, 07071, 서울시 동작구 보라매로 5길 삼성

옴니타워 7층

바이엘코리아 의학부, 영상의학부

Tel: (02) 829-6406

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Correspondence to: Insu Cho, PhD, MBA

Bayer Korea Ltd. Medical Affairs, Radiology, 7F, Samsung

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07071, Korea

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가돌리늄 조영제의 뇌 내 잔류:

임상 관찰 결과와 비임상적 근거를 바탕으로 한 현재의 이해

바이엘코리아 의학부

조인수ㆍ원경수

Gadolinium Presence in the Brain: Current Understanding Based on Clinical Observations and Non-clinical Evidences

Insu Cho, PhD, MBA and Kyungsoo Won, BS

Bayer Korea Ltd. Medical Affairs, Seoul, Korea

In 2014, a study regarding repeated injection of gadolinium-based contrast agent (GBCA) and increased signal intensity

(SI) in specific brain regions of unenhanced T1-weighted magnetic resonance imaging was published. Although many

follow-up studies support these observations, no studies or reports have confirmed the association of increased SI with

repeated administration of GBCA to specific clinical abnormalities. However, in November 2017, the European

Commission in line with European Medicines Agency (EMA)’s decision suspended the use of linear gadolinium contrast

agent as preemptive precautions, and in December 2017, the US Food and Drug Administration (FDA) has taken steps

to keep all gadolinium contrast agents maintained, but to update safety information on all products. In Korea, the

Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) also continuously announced Dear Healthcare Professionals letters, observing

the progression by EMA and FDA. Eventually, MFDS in March 2018, changed the regulatory permission to use macro-

cyclic-GBCAs only over linear-GBCAs following the EMA standards, and as of now in 2019, all supply of linear

GBCAs were ceased in Korea. This article examines the clinical and nonclinical findings to date to support these regu-

latory decisions and presents a general review in Korean that sums current understandings in evaluating the clinical use-

fulness of gadolinium-containing MR contrast agents based on the scientific evidences. (JPERM 2019;11:72-83)

Key Words: Gadolinium; Signal intensity increase; Gadolinium-based MR contrast agents (GBCA)

서 론

자기공명영상(MRI)을 위한 가돌리늄(Gd)기반 조영제는

가돌리늄 원소(Gd)와 이를 둘러싸고 결합되어있는 리간드

(ligand)의 킬레이트 화합물(chelate)이며, 리간드의 구조에

따라 선형 가돌리늄 조영제(linear-GBCA)와 거대 고리형 가

돌리늄 조영제(macrocyclic-GBCA)로 구분된다. 가돌리늄 원

소(Gd)는 이러한 선형, 혹은 거대고리 리간드에 포획(배위

결합)된 상태에서, 온전히 MR 영상을 위한 이완성(Relaxi-

vity)만을 제공할 수 있게 된다. 이러한 특성을 통해, 가돌리

늄 기반 조영제는 질병의 영상학적 진단을 위해 지난 30년

간 전 세계적으로 5억 회 이상 사용되면서 환자와 영상의학

조인수ㆍ원경수. 가돌리늄 조영제의 뇌 내 잔류: 임상 관찰 결과와 비임상적 근거를 바탕으로 한 현재의 이해 73

Ingredient Status (EU)

Linear GBCAs Gadopentetate dimeglumine* Suspended

Gadobenate dimeglumine Remaining with label update for liver scans

Gadodiamide Suspended

Gadoversetamide Suspended

Gadoxetate disodium Remaining with label update for liver scans

Macrocyclic GBCAs Gadoterate meglumine* Remaining with label update

Gadobutrol Remaining with label update

Gadoteridol Remaining with label update

*2 mmol/L formulation was maintained for intra-articular formulations but is not approved in Korea. GBCA, gadolinium-based

contrast agent.

Table 1. List of European Commission decisions on GBCAs in the EU

전문가들에게 임상적 효용성을 제공해왔다. 또한, 이들 가

돌리늄 기반 자기공명 조영제들의 우수한 내약성은 다양한

근거들을 통해 입증되었으며, 현재까지 비교적 안전한 의약

품으로 여겨져 왔다.

그러나, 2014년, Kanda 등의 연구1)에서, 비조영증강 MR영

상에서 특정 뇌 영역들(치아핵, DN/dentate nucleus과 창핵

백, GP/globus pallidus)의 신호강도(SI, signal intensity) 증가

와 이전 가돌리늄 기반 조영제의 반복적 투여사이의 상관관

계를 구체적으로 보고하면서, 많은 후속 연구들이 이러한

관찰결과를 재확인해오고 있다. 이 같은 현상은 선형 가돌

리늄 조영제에서 보다 확실하게 관찰되고 있지만, 기술된

결과들이 임상적으로 보고되는 환자의 이상사례들과 인과

관계를 갖고 있는지 여부는 현재까지 명확하지 않다.

이러한 논의 끝에, 2017년 11월 유럽 집행위원회(EC,

european commission)는, 유럽 의약품청(EMA, european medi-

cines agency)의 권고에 따라, 몇몇 가돌리늄 기반 조영제의

유럽 내 사용을 금지했다(표 1). 허가 철회 대상은 대부분의

선형 가돌리늄 조영제였으며, 이와는 대조적으로 모든 거대

고리형 가돌리늄 조영제의 허가는 유지되었다. 또한 특수

효능, 효과를 목적(간 진단, 관절내 사용)으로 투여되는 선

형 가돌리늄 조영제들 역시 허가를 유지하였다. 동시에 이

러한 결정은 사전적 조치에 따른 “예방책”임을 명확히 하면

서, 현재 선형 또는 거대고리형 조영제의 사용과 관련하여

환자의 건강에 부정적으로 작용하는 임상적 영향은 알려진

바 없다고 강조하고 있다.

실제로 미국 식품의약국(FDA, food and drug admini-

stration)의 경우, 지난 2017년 5월, 자문위원회인 MIDAC (medi-

cal imaging drug advisory committee)을 통해, 가돌리늄 조영

제의 위해도 검토 결과, 뇌에 가돌리늄이 잔류하여 건강에

미치는 위해 효과가 확인되지 않았다는 점을 발표하였다.

이에, 2017년 12월, FDA의 공식적인 drug safety communi-

cation을 통해, 가돌리늄 조영제의 임상적 유용성이 잠재된

위험을 상회한다는 최종 결론을 내림으로써 각 제품들의 안

전성 정보만 갱신하였고, 현재(2019년 8월)까지 모든 가돌리

늄 조영제의 허가를 유지하고 있다. 이는 캐나다(HC, health

canada)와 일본(PMDA, pharmaceuticals and medical devices

agency)의 보건당국들이 내린 결정과도 동일하다.

2018년 한국의 식품의약품안전처(MFDS, ministry of food

and drug safety)는 EMA와 FDA의 최종 결정내용을 의약품

안전성 서한을 통하여 신속히 임상현장에 공유하였다. 또한

한국내 가돌리늄 기반 조영제의 허가 사항에 대해서 EMA

의 결정을 따르면서, 거대고리형 가돌리늄 조영제를 선형

가돌리늄 조영제보다 우선 사용하도록 허가사항을 변경하

도록 지시하였고, 2019년 현재, 한국은 모든 선형 가돌리늄

조영제의 공급을 중단한 상태이다.

현재까지, 뇌에서 검출된 가돌리늄으로 인한 임상적 악영

향의 징후나 증상이 보고된 연구는 발표되지 않았다. 국가

별로 허가사항의 변경 내용에 차이는 있지만, 뇌와 그 외 다

른 조직에서 검출되는 가돌리늄이 과학적으로 어떠한 임상

적 의미를 갖는지에 대해서는 여전히 많은 연구들이 진행중

이다. 이에, 본 종설은 2018년 한국 식품의약품안전처

(MFDS)의 의약품 안전성 서한과 허가변경에 대한 최종결정

이후 1년을 기하여, 이러한 규제사항의 결정들을 뒷받침 하

는 중요한 연구결과들을 재조명하고 현재의 이해를 정리하

고자 한다.

임상적 관찰연구

가돌리늄 조영제(GBCA)의 반복 투여 후, 비조영(unen-

hanced) T1강조(T1w, T1-weighted) 자기공명영상에서도 특정

뇌영역(주로 치아핵/DN과 창백핵/GP)에서 증가된 신호강도

가 관찰되는 현상은 주로 다발성 경화증이나 대사장애(철분

또는 망간 침착) 혹은 방사선치료의 결과로 설명되어 왔다.

그러나, 2014년 Kanda1)의 논문을 시작으로, 이러한 현상이

74 약물역학위해관리학회지 제11권 제2호, 2019

Figure 1. Signal intensity increase on unenhanced T1w images in the DN after the administration of multi-purpose linear GBCAs

(A-D) but not macrocyclic GBCAs (E-H). (A, B) Unenhanced T1w images before (A) and after the 6th (B) scan with gadopentetate

dimeglumine.2)

(C, D) Unenhanced T1w images before (C) and after the 16th (D) scan with gadobenate dimeglumine.

3) (E, F)

Unenhanced T1w images before (E) and after the 19th (F) scan with gadobutrol.

3) (G, H) Unenhanced T1w images before (G) and

after the 6th (H) scan with gadoterate meglumine.

2)

특정 조영제의 반복투여후에서만 관찰되는 것인지, 혹은 특

정 환자나 특정 치료방법과는 무관하게 조영제 사용 환자

전반에 걸친 현상인지 여부를 더욱 정확하게 관찰하기 위

해, 많은 과학적 연구가 수행되었다.

그 결과, 선형 가돌리늄 조영제를 이용한 많은 연구들이

치아핵과 창백핵에서의 명확한 신호강도 증가를 보고하였

으며, 이는 0.1 mmol Gd/kg 표준 용량의 5회 반복 투여만으

로도 관찰되었다(그림 1).1-5)

비조영증강 영상의 신호강도

증가에 있어서 선형 가돌리늄 조영제들간의 차이점은 드러

나지 않았다. 반면에, 선형 가돌리늄 조영제이지만 다른 조

영제들에 비해 75% 적은 용량을 투여하는(0.025 mmol Gd/

kg) 간 특이적 이온화 선형조영제 gadoxetic acid의 경우, 다

음과 같이 다른 선형 조영제들과는 다른 양상을 보고하였

다. 2017년, Ichikawa와 Conte에 의해 수행된 두 건의 연구6,7)

를 보면, 15-18회의 gadoxetic acid 투여 후 치아핵에서 어떠

한 신호강도 증가도 관찰되지 않았다. 2017년 Kahn 등의 연

구8)에서는 10회 이하의 gadoxetic acid를 주입 받은 환자에

서는 신호강도 증가가 관찰되지 않는 반면, 11-37회 주입을

받은 환자에서는 치아핵에서의 신호강도 증가가 관찰되었

다. 이는 0.1 mmol Gd/kg 표준 용량의 5회 반복 투여만으로

도 신호강도가 관찰되는 다른 선형 가돌리늄 조영제와는 차

이가 있다.

거대고리형 조영제인 gadobutrol과 gadoterate meglumine

를 사용한 28건의 임상연구와 gadoteridol을 사용한 3건의

임상연구에서 눈으로 확인이 되거나 통계적으로 유의미한

신호강도 증가는 – 일부의 경우, 50회에 이르는 투여 후에

도 – 환자의 뇌에서 관찰되지 않았다.3,9-11)

네 건의 연구에서

거대고리형 조영제에 대한 신호강도의 증가가 기술된 바 있

는데,12-15)

이 중 두 건에서는 환자들 일부에서 신호 강도 증

가가 측정되지만, MR 영상에서 시각적으로 확인되지는 않

아 결과의 신빙성에 논란이 있었다.12,13)

실제로 거대고리형

조영제의 영향을 기술한 이들 논문들은 설계상의 명확한 한

계를 지녀 공개적인 논쟁이 있었고, 현재 해당 연구 결과는

일반적으로 수용되지는 않는다.16-21)

실제로, 환자의 병력,

이전의 조영제 투여, MR 영상 획득과정에서 제조사, 전자

기장 세기, 주파수 등과 같은 기술적인 변수등이 빈틈없이

기록되었거나 통제된 연구 결과들이라고 볼 수 없다는 점등

이 지적된 바 있다. 이와 같이, 가돌리늄 조영제 투여 후 신

호강도의 증가를 보고한 연구들이 현재까진 대부분 후향적

관찰연구이므로 의학적 사실로써 확증하기 위해서는 잘 통

제된 전향적 임상시험(Trial)이 뒷받침 되어야 할 것으로 보

인다.

사후 조직에서 가돌리늄 검출 및 정량적 분석 연구

MR 영상 연구 외에 현재까지 8건의 사후 조직 분석 연구22-29)

- 즉, 사망한 환자들의 뇌조직에서 가돌리늄의 질량 분석을

수행한 연구 - 결과들이 알려져있다. 그 결과, 조직내 가돌

리늄 농도는 선형 가돌리늄 조영제의 투여 후에 더 높은 것

으로 나타났는데, 이 때 측정된 뇌 내 가돌리늄 농도는 신호

강도 증가를 설명하기에는 다소 미미한 수준이다. 또한, 이

들 연구는 적은 환자 수, 대조군의 부재, 연구설계상의 한계


Linear GBCAs Macrocyclic GBCAs

Kinetic stability (half-life of Gd3+

release) ✔ 4-5 days

✔ Clinically important because time frame

comparable to excretion time in patients

with severe renal impairment

✔ ＞1,000 years

✔ Clinically irrelevant

Conditional stability (Thermodynamic

stability at pH 7.4)

✔ Equilibrium constant at pH 7.4 (Log Kcond) is known as 1015~19

among the

all GBCA, which in turn facilitating forward reaction in vivo, generating

chelate form (GBCA) through coordinate covalent bond between Gd3+

and

Ligand

GBCA, gadolinium-based contrast agent.

Table 2. Summary of chelate stability of gadolinium and clinical relevance35,36)

(예: 마지막 조영제 투여와 생검 획득 간의 통제되지 않은

시간 간격)등으로 인하여 조영제간 정량적 비교에 대한 과

학적 결론을 내리기에는 한계가 있다. 다만, 사후 조직분석

을 통해 확인되는 가돌리늄의 질량분석 연구를 통해, 모든

조영제의 투여 후, 뇌조직에서의 최소한의 가돌리늄을 검출

할 수 있다는 의미를 갖는다.

또 다른 연구들은 뇌가 아닌, 신체내 다른 조직(피부조직,

뼈조직)에서도 가돌리늄 농도를 관찰26,30-32)

하였다. 이 중

2016년 Murata 등의 연구26)

는 다양한 조영제를 투여받은 9

명 환자의 사후 뼈조직과 뇌조직의 가돌리늄 농도를 측정,

비교하였는데, 모든 환자에서 뼈조직의 가돌리늄 농도가 뇌

에서의 농도보다 더 높았다. 다만, 조영제 투여와 조직 분석

간의 시간 간격이 통제되지 않아, 다양한 조영제 성분간에

가돌리늄의 검출 농도를 정량적 비교하는 것은 불가능하였

으며, 과거에 투여받은 조영제 성분의 영향을 배제하진 않

아서, 본 연구 역시 확실한 결론을 내리는데 한계가 있다.

그럼에도 이들 연구들이 시사하는 점은, 모든 가돌리늄 기

반 조영제 투여 후 가돌리늄 성분이 뇌뿐만 아니라 다른 기

관에서도(뼈, 피부) - 부분적으로는 가장 마지막 조영제 투

여 후 수년 뒤에라도 - 발견될 수 있다는 점이다. 이는, 가돌

리늄의 배출이 매우 느리게 일어나거나 또는 체내 배출을

저해하는 변화된 형태의 가돌리늄이 체내 축적 될 수 있다

는 가능성을 시사하며, 이는 후술할 비임상연구 결과들에서

일부분 설명되고 있다.

가돌리늄 기반 MRI 조영제의

뇌 유입 경로에 대한 임상연구

뇌 영상자료에서 증가된 신호강도 증가와 잔존하는 가돌

리늄에 대한 연구들은 가돌리늄 기반 조영제들의 뇌 유입경

로에 대한 질문들을 제기하였다. 뇌혈관장벽(BBB, blood

brain barrier)은 대표적인 혈액내 물질의 뇌 유입 구조이지

만, 가돌리늄 기반 조영제들은 뇌혈관장벽을 통해 뇌조직에

도달하지는 않을 것으로 예측되어 왔다. 실제로 가돌리늄

기반 조영제는 혈액-뇌척수액장벽(blood-cerebrospinal fluid/CSF

barrier)을 통해 뇌조직으로 유입된다는 연구들이 제시되고

있다(후술할 비임상연구 결과 “정맥주사된 가돌리늄 조영제

는 어떻게 뇌로 도달하는가?” 참조). 2018년 Berger 등의 연

구33)

에서는 거대고리형 가돌리늄 조영제인 gadoterate meglu-

mine을 60일 이내에 투여받았던 환자군을 대상으로 조영제

투여직후 CSF에서 가돌리늄의 농도를 측정하였는데, 48시

간후 가돌리늄은 CSF로부터 완전히 사라지는 것을 보고하

였다. 2018년 Nehra 등의 연구34)

에서도 또 다른 거대고리형

가돌리늄 조영제인 gadobutrol을 30일이내에 투여받은 환자

군들에서 조영제 투여직후 증가한 CSF 내 가돌리늄의 농도

를 추적해보니, 24시간 이후에는 역시 모두 제거되었다. 두

임상연구결과와 기전연구들을 종합해보면, 조영제 투여직

후 CSF 내에서 즉각적인 가돌리늄 농도의 증가가 관찰되고

이는 다시 제거된다는 사실로부터 혈액-뇌척수액장벽(blood-CSF

barrier)은 조영제의 뇌조직 유입의 경로임을 확인할 수 있다.

가돌리늄 기반 조영제의 킬레이트

안정성(stability)과 뇌 내 신호강도의 증가

MR 영상의 뇌 특정영역 신호강도 증가는 대체로 유리되

어 침착되는 가돌리늄으로 설명되고 있다. 특히, 가돌리늄

기반 조영제의 킬레이트 안정성 차이를 기술하는 비임상연

구들이 이러한 가정들을 뒷받침하고 있다. 실제로 이러한

연구들은,35,36)

킬레이트 복합체(GBCA)의 열역학적 안정성

(thermodynamic stability)과 동적 안정성(kinetic stability)이 가

돌리늄 조영제의 안정성을 결정한다는 의견을 제안(표 2)하

고 있다.

먼저 가돌리늄 기반 조영제에 있어서 열역학적 안정성은

가돌리늄 킬레이트 복합체(GBCA)를 구성하는 각 반응물질

(Gd3+이온, ligand)들과 Gd 킬레이트 복합체(GBCA) 사이의

동적평형(dynamic equilibrium) 반응식으로 설명된다. Gd3+

+Ligand


Figure 2. Suggested chemical structure and stability.36)

⇔ GBCA의 동적평형에서 열역학적 평형상수(thermody-

namic stability constants, log K)는 가돌리늄 킬레이트 복합체

(GBCA)를 구성하는 각 반응물질(Gd3+이온, ligand)들이 Gd

킬레이트 복합체(GBCA)를 생성하는 평형반응의 농도를 결

정하게 된다. 이때, 조건부 안정성(conditional Stability)으로

정의되는 생리적 조건 pH 7.4에서의 열역학적 평형상수(ther-

modynamic stability constants, log Kcond)는 모든 조영제에 걸

쳐서 약 1015~19

의 값을 갖는다. 이는 대부분의 평형반응이

가돌리늄 킬레이트 복합체를 생성하는 정방향으로 움직인

다는 것을 의미한다. 따라서 가돌리늄 기반 조영제의 열역

학적 안정성(특히 pH 7.4조건에서 조건부 안정성)은 실제

생체내 존재하는 Gd3+

이온의 농도가 극소량으로 존재하는

상태를 의미하기 때문에, 임상적으로 무시될 수 있다.

그러나 이들 연구35,36)

에 의하면, 선형 가돌리늄 조영제들

안에서는 이 평형상수가 가돌리늄 복합체의 순전하(net

charge)의 영향을 받는 것으로 알려졌다. 즉, 선형 가돌리늄

조영제의 이온성은 비이온성 선형 가돌리늄 조영제보다

Gd3+

이온을 ligand에 더 강하게 결합시키게 되고, 실제로도

유리되는 Gd3+의 농도는 이온성 선형 가돌리늄 조영제가 비

이온성 가돌리늄 조영제보다 더 적은 것으로 관찰되었다.

거대고리형 가돌리늄 조영제의 킬레이트는 복합체의 형

성 및 탈복합체화 속도면에서 선형 가돌리늄 조영제의 킬레

이트와는 차이가 있다.37)

즉, 거대고리형 가돌리늄 조영제는

생리학적 조건 하에서 역학적 불활성 상태(kinetic inertness)

에 있어서, 이온성/비이온성의 특징에 상관없이 어떠한 유

리 가돌리늄의 양도 측정되지 않는다는 것이다. 그 이유는

킬레이트 구조에서 찾아볼 수 있는데, 그림 2와 같이 Gd3+

이온이 고리형 리간드(ligand)가 제공하는 일종의 우리(cage)

안에 포획되어 있기 때문이다. 거대고리형 가돌리늄 복합체

를 생성하고 해리하기 위해서는 상당한 활성화 에너지가 필

요하다. 이러한 역학 과정을 설명하는 적절한 지표(para-

meter)는 동적 안전성(kinetic stability)으로 설명되는 해리 반

감기로, 이는 용액에서 가돌리늄 복합체의 절반이 탈복합체

화하는데 소요되는 시간을 의미한다.36)

모든 거대고리형 가

돌리늄 조영제의 킬레이트이 매우 긴 해리 반감기(pH 7.4에

서 1,000년이상)를 가지고 있음을 고려 하면,36)

이는 임상적

으로 무시될 수 있으며, 이를 역학적 불활성(kinetic inert-

ness)이라고 한다.35,36)

따라서, 모든 거대고리형 가돌리늄 조

영제는 높은 역학적 불활성 상태로 인해 생리적 조건에서

매우 안정한 것으로 논의되고 있다.35,36)

이와 같이, 열역학

적 안정성과 동적 안정성이라는 변수를 고려하였을 때, 그

림 2와 같이 동일한 생리적 조건하에서 가돌리늄 조영제들

의 안정성 경향이 제안되었다.35)

비임상 연구 결과

임상 관찰 연구만으로는 반복적인 가돌리늄 조영제의 투

여에 따른 비조영증강 영상의 신호강도 증가 기전이나 특히

신체에 미치는 잠재적인 영향을 확인하기는 어렵다. 이에

다양한 동물 연구가 수행되었으며, 특히 다음의 논점들이

중요하게 다루어지고 알려지게 되었다.

• 신장기능이 신호강도 증가 혹은 잔류하는 가돌리늄의 양

에 영향을 미치는가?

• 정맥주사된 가돌리늄 조영제는 어떻게 뇌로 도달하는가?

• 뇌에서 가돌리늄은 어떤 분자 형태로 존재하는가?

• 가돌리늄이 뇌에서 조직병리학적 변화를 야기하는가?

• 가돌리늄이 시간이 지남에 따라 어떻게 감소하고 배출되

는가?

2006년, 처음 제기되었던 가돌리늄 조영제에 의한 신원성

전신섬유증(NSF, nephrogenic systemic fibrosis)의 병인 규명


시 다양한 동물실험 연구에 대한 경험들은 뇌 신호강도 증

가 및 가돌리늄 잔류에 대한 기전을 신속히 이해하는데에

결정적인 역할을 하였다.37)

또한 환자들의 영상소견에서 관

찰되던 현상들이 동물모델(rat)에서도 비교적 일관되게 재현

되었다. 4건의 비임상 연구38-41)

에서 뇌 내 신호강도의 증가

가 선형 가돌리늄 조영제의 반복 투여후에만 발견된다는 점

을 보고 하였다. 같은 연구들에서 거대고리형 가돌리늄 조

영제의 경우, 신호강도의 증가는 관찰되지 않았다.

2018년 Jost 등이 발표한 또 다른 연구42)

에서 실험동물에

마지막 조영제 투여 후 1년이라는 장시간 동안 T1 강조 MR

영상으로 신호강도 증가현상을 지속적으로 추적하였는데,

역시 신호강도 증가는 심부 소뇌 핵들에서 선형 가돌리늄

조영제인 gadodiamide, gadopentetate dimeglumine 그리고

gadobenate dimeglumine의 경우에서만 관찰되었고, gadobu-

trol, gadoterate meglumine, gadoteridol과 같은 거대고리형 가

돌리늄 조영제는 관찰되지 않았다.42)

비슷한 시기에 Robert

등41)

이 선형 가돌리늄 조영제인 gadodiamide와 거대고리형

가돌리늄 조영제인 gadoterate meglumine을 이용하여 비교

실험을 진행하였는데, gadodiamide 마지막 주사 후 1년에 이

르기까지 신호강도의 일정한 증가가 관찰되어,41)

임상관찰

소견상의 선형 가돌리늄 조영제에 의한 신호강도 증가현상

을 재확인하였다.

선형 가돌리늄 조영제에 의한 신호강도의 증가현상을 비

교적 일관되게 보고한 비임상 연구결과들로 인해, 상반된

결과들을 보고 했던 임상연구들이 다시 조명 되었다. 실제

로 앞선 2017년, McDonald 등의 임상연구43)

에서 선형 가돌

리늄 조영제인 gadodiamide와 gadobenate dimeglumine 뿐만

아니라, 거대고리형 조영제인 gadobutrol에서도 미미한 신호

강도의 증가를 보고한 바 있는데, 2018년 Boyken과 Idee 등44,45)

은 이러한 임상연구들이 대부분이 통제된 환경이 아닌 미보

정된 변수들을 가지고 있거나, 신호강도 증가를 심부 소뇌

핵이 아닌 맥락총(plexus choroideus)에서 측정된 점등을 들

어, 자료의 유효성을 지적 한바 있다.

신장기능이 신호강도 증가 혹은 잔류하는

가돌리늄의 양에 영향을 미치는가?

2016년 Kartamihardja의 연구46)

는 제한된 신장기능을 지닌

생쥐(mouse)에게 gadodiamide 투여후 높아진 가돌리늄 농도

가 투여 후 3일 초반에만 간, 뼈, 비장, 피부에서 측정됨을

보고하였고, 투여 후 45일 경과시 정상 신장기능을 가진 쥐

에서의 Gd 농도와 다시 동일한 수준임을 보고한 바 있다.

Gadoterate meglumine의 경우 측정된 수준이 gadodiamide 보

다 수치적으로 더 낮았지만, 뇌 신호강도 증가 및 가돌리늄

의 뇌 잔류에 있어서 정상 신장기능을 가진 그룹과 제한된

신장기능을 가진 그룹 간의 유의한 차이는 없었다.46)

반면

에 2017년 Rasschaert의 연구47)

에서 신장절제술을 적용한 쥐

(rat)를 대상으로 MR 영상연구를 진행한 결과, 제한된 신장

기능을 지닌 쥐(Rat)에게서 gadodiamide 투여 후 뇌의 신호

강도 및 모든 조직에서의 가돌리늄 농도가 대조군(정상기능

의 신장)과 비교하여 현저하게 더 높게 관찰되었다. 이와 같

이, 신장기능과의 관련성에 있어서 개별적으로 보고된 문헌

들이 연구마다 실험 조건들이 다르므로(이를 테면, Rat 모델

이나 Mouse모델, 신장기능의 제한 방법, 조영제의 투여량/

횟수/간격/기간등) 신장기능에 따른 뇌 혹은 조직에 잔류하

는 가돌리늄의 양이 각 조영제의 종류에 따라서도 그 양상

이 다르게 나타난다고 확정적 결론을 내리기는 힘들며, 개

별적인 연구들을 통해 관찰된 결과들만 보고되는 상황이라

하겠다.

정맥주사된 가돌리늄 조영제는

어떻게 뇌로 도달하는가?

가돌리늄 기반 조영제는 뇌혈관장벽(BBB, blood brain

barrier)이 손상되지 않았을 경우, 뇌의 세포간 공간 속으로

다다르지 못한다는 가정이 통용되어 왔다. 2016년 동물 실

험을 통해 이러한 질문에 대한 대답이 최초로 확인되었

다.48)

Jost 등의 연구결과, 모든 가돌리늄 조영제들이 뇌척수

액(CSF, cerebrospinal fluid)으로 채워진 공간에서 관찰된다

는 사실이 밝혀졌다. 이들 가돌리늄 조영제는 화학적 구조

또는 물리화학적 특성과 무관하게 정맥주입 투여 후 뇌실의

정맥얼기(vascular plexuses)를 거쳐 혈액-뇌척수액장벽(blood-CSF

barrier)을 투과하고 맥락총(choroid plexus)에서 생성되는 CSF

로 채워진 공간에 다다르며, 뇌실에서 확산되어 뒤이어 지

주막하 공간(subarachnoid space)으로 나아가고 CSF와 함께

Robin-Virchow 공간을 경유, 뇌로 들어간다. 해당 연구에서

정맥투여후, 가돌리늄의 농도는 혈액보다 CSF에서 현저히

더 높았지만, 24시간 후에는 CSF로부터 거의 완전히 배출되

었다. 최근에 알려진 뇌 내 대사물과 오염물을 배출하는 기

능을 가진 글림프계(glymphatic system) 역시 뇌에서의 가돌

리늄 기반 조영제의 확산과 배출에 영향력을 행사한다는 내

용이 발표된바 있다.49,50)

다만, CSF로부터 뇌조직으로의 가

돌리늄 조영제의 분포 기전, 특히 치아핵 및 창백핵으로의

분포 기전에 대해서는 이들 연구에서는 평가할 수 없었으

며, 현재까지 보고된 연구도 없는 상황이다.

뇌에서 가돌리늄은 어떤 분자 형태로 존재하는가?

2017년 Frenzel의 연구51)

는 쥐(Rat)에게 gadobutrol, gadote-

rate meglumine, gadopentetate dimeglumine, gadobenate dime-


A B

Figure 3. Examples of Gd-specific GPC (gel permeation chromatography) chromatograms of cerebellum homogenates from rat 3 and

24 days after injection with (A) linear GBCAs and (B) macrocyclic GBCAs.52)

glumine 그리고 gadodiamide의 투여 후, 뇌에 존재하는 가돌

리늄의 분자 형태를 조사하였다. 2주 동안(한 주당 연속 5

일) 2.5 mmol Gd/kg b.w. (body Weight)의 용량으로 각각 10

회 정맥주사를 투여하여, 마지막 주사 후 3일과 24일이 경

과한 시점에 뇌조직을 분획화하고 조직 추출물의 가용성 분

획을 분자량의 차이에 따른 겔 투과 크로마토그래피(GPC,

gel permeation chromatography)로 분석하였다(그림 3). 두 시

점 모두에서 주입된 가돌리늄 성분의 피크(peak)가 관찰되

었는데, 거대고리형 가돌리늄 조영제의 투여군에서는 가돌

리늄의 검출 피크가 완전한 가돌리늄 킬레이트 복합체와 같

이 1 kDa의 이하의 분자량(molecular weight)의 물질들이 용

출되는 늦은 용출(late-eluting) 시간(약 18-20분) 대에서만 관

찰되었다. 이와는 대조적으로, 선형 가돌리늄 조영제의 투

여군에서는 250-300 kDa와 같은 거대분자들이 관찰되는 이

른 용출(약 8-9분) 시간대에서도 가돌리늄이 검출되었는데,

즉, 모든 선형 가돌리늄 조영제에서, 주사 후 3일부터 24일

까지 거대 분자(macromolecules) 구조에 결합된 가돌리늄의

상대분율이 증가하였다. 요약하면, 뇌에서 가돌리늄을 함유

한 거대 분자구조의 형성은 선형 가돌리늄 조영제에서만 관

찰되었다. 본 연구에 따르면, 가돌리늄이 결합된 거대 분자

는 높은 이완성(relaxivity)을 갖는 것으로 보이고, 이 거대분

자와 가돌리늄의 결합은 선형 조영제 투여 후, 뇌에서의 신

호강도 증가에 대한 원인으로 제시되고 있다.

한편 Gianolio의 연구52)

에서는 쥐(Rat)에게 gadodiamide

(선형 GBCA)와 gadoteridol (거대고리형 GBCA)를 8주 동안

반복투여후(한 주당 13.2 mmol Gd/Kg b.w 씩 3회) 가돌리늄

의 양과 가돌리늄의 잔류 형태를 비교 분석하였다. 마지막

투여 3일째 뇌조직으로부터 분석한 결과, 선형 GBCA의 투

여후 측정된 가돌리늄의 양은 거대고리형 GBCA 투여후 측

정된 가돌리늄의 양보다 훨씬 많이 검출되었는데, 이는 뇌

분획에 따라서 6.6배-12.8배까지 그 차이가 관찰되었다. 본

Gianolio 연구는 선형 GBCA와 거대고리 GBCA 투여후 검

출되는 가돌리늄의 잔류 형태가 서로 다르다는 점 또한 제

시하였다. 거대고리형 GBCA의 경우, 대부분 온전한 형태의

GBCA (intact GBCA)로 검출되는 반면, 선형 GBCA의 경우,

대부분 수용액상으로 녹지 않는(insoluble) 형태의 유리 가돌

리늄으로 검출되어, soluble GBCA의 가돌리늄과 거대분자

구조형성을 기술한 Frenzel의 2017년 연구51)

와는 차이가 있다.

유리된 가돌리늄 이온(Gd3+

)이 뇌에 침착되는 과정이나

온전한(intact) 선형 가돌리늄 조영제의 킬레이트로부터 유

리되는 가돌리늄이 거대 분자구조에 결합하는 기전을 확인

하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다. 확정적인 증거는

아직 없지만, 가능한 설명은 앞서 서술한35,36)

가돌리늄 기반

조영제 복합체의 안정성(stablity)을 고려해 볼 수 있다. 상대

적으로 불안정한 선형 가돌리늄 조영제로부터 가돌리늄이

부분적으로 탈-킬레이트화(dechelation)된 후, 아직 특성이

확인되지 않은 거대 분자에 유리된 가돌리늄이 즉각적으로

결합하는 것이다. 온전한(intact) 가돌리늄 기반 조영제로부

터 유리되는 가돌리늄 이온의 탈킬레이트화는 금속교환

(transmetallation)이라 불리는 과정으로도 설명될 수 있다. 이

는 체내에 존재하는 다양한 금속이온들(Fe3+

, Zn2+

, Ca2+

등)

이 가돌리늄 이온(Gd3+

)과 GBCA의 리간드 결합에서 경쟁적

으로 작용하는 현상을 의미한다.53)

Frenzel의 2008년 연구35)

에 따르면, 선형 가돌리늄 조영제는 거대고리형 가돌리늄

조영제보다 유리 가돌리늄 이온의 량이 더 많은 것으로 보

고하였는데, 이는 상대적으로 낮은 열역학적 안전성과 동적

안정성을 갖고 있는 선형 가돌리늄 조영제의 특성에 기인한

다. 따라서 선형 가돌리늄 조영제의 가돌리늄 이온은 경쟁


Figure 4. Gd elimination at cerebellum by ICP-MS (inductively coupled plasma mass spectroscopy) analysis in rat.42)

적으로 리간드와 결합하려는 체내 금속이온들과의 금속교

환(transmetallation)과정에 더욱 쉽게 노출되어 있다고 할 수

있을 것이다. 이러한 기전들은 유독 선형 GBCA의 반복 투

여후 두드러지게 관찰되는 신호강도의 증가 현상을 잘 설명

하고 있다.

가돌리늄이 뇌에서 조직병리학적 변화를 야기하는가?

2017년 Lohrke의 동물(Rat) 연구54)

결과, 반복적인 gadodia-

mide 투여 후 조직병리학적으로 신원성 전신섬유증(NSF)으

로 분류되는 심각한 피부 변화를 관찰하였다. 다만, 피부 변

화를 보인 동물의 뇌에서는 어떠한 소견도 발견하지 못하였

다. 같은 해 또 다른 연구55)

에서도 gadodiamide의 마지막 투

여 20주 후 동물들을 검사하였으나, 여기에서도 뇌에서는

어떠한 조직학적 변화도 발견할 수 없었다. 현재까지 선형

가돌리늄 조영제의 반복투여에 따른 뇌조직의 변화는 보고

된 바가 없다.

가돌리늄이 시간이 지남에 따라

어떻게 감소하고 배출되는가?

잔존하는 가돌리늄에 의한 신호강도 증가에 있어서 조영

제가 체내와 장기에 얼마나 잔류하는지 또는 어떠한 배출

(elimination) 경향성을 갖는지 또한 중요한 문제였다. 2019

년 Jost의 연구에서는42)

매회 1.8 mmol Gd/kg 용량으로 8회

의 조영제 주입 후(사람의 투요 용량 0.1 mmol Gd/Kg) 소뇌

에서의 가돌리늄의 최고 농도를 5주와 26주, 52주에 걸쳐서

장기간 추적 관찰하였다(그림 4). 거대고리형 가돌리늄 조영

제를 투여한 경우, 관찰기간동안 가돌리늄의 농도가 지속적

으로 감소(배출) 하였으며, 1년후에는 명백히 낮은 농도 수

준을 보였다. 반면에 선형 가돌리늄 조영제의 경우, 마지막

투여 후 5주후 부터 추가적인 배출이 더이상 일어나지 않으

면서 최소 일년 동안은 소뇌에서의 가돌리늄 농도가 거의

일정하게 유지되었다. 본 연구는 뇌에 있는 가돌리늄의 분

포패턴을 특정하기 위해서 동결절편의 Laser ablation ICP-

MS (inductively coupled plasma mass spectrometry)분석도 시

행하였는데, 선형 가돌리늄 조영제들의 투여 52주 후, 소뇌

심부핵(Deep celbellar nuclei)에서 가돌리늄이 검출되었지만,

거대고리형 가돌리늄 조영제 투여후에는 해당영역(소뇌심

부핵, Deep celbellar nuclei)에서 가돌리늄이 관찰되지 않았

다.42)

결 론

먼저 동물실험들에서 확인되는 중요한 결과들을 요약하

면 다음과 같다.

• 정맥주입된 가돌리늄 기반 조영제가 뇌로 진입하는 잠재

적 경로는 뇌척수액(CSF)이다.

• 특정 뇌 영역들에서 신호강도 증가는 오로지 선형 가돌리

늄 조영제의 반복 투여 이후에서만 관찰되고, 거대고리형

가돌리늄 조영제에서는 관찰되지 않는다.

• 모든 가돌리늄 기반 조영제 투여 5주 후부터 소량의 가돌

리늄이 검출될 수 있지만, 뇌내 농도는 선형 가돌리늄 조

영제가 거대고리형 가돌리늄 조영제보다 훨씬 높다.

• 선형 가돌리늄 조영제 투여 후 가돌리늄의 체내 농도는

5-52주간의 관찰시기동안 거의 일정하게 유지된다. 이와

는 반대로 거대고리형 조영제에서는 체내 농도가 지속적

으로 감소한다(배출).


• 가돌리늄 킬레이트 복합체의 안정성은 중요한 역할을 한

다. 선형 가돌리늄 조영제 투여 후 극히 일부의 가돌리늄

이 생체 내에 방출되고 아직 정확히 특징되지 않은 뇌의

거대분자와 결합한다. 가돌리늄과 거대분자의 이러한 결

합은 높은 이완성(Relaxivity)을 가지며, 결국 극히 소량의

가돌리늄이 눈에 띄는 신호강도 증가를 유발하는 원인이다.

• 지금까지 뇌에서 가돌리늄에 의한 조직병리학적인 변화

가 검출되지 않았다. 이러한 사실은 일부 선형 가돌리늄

조영제들이 피부의 섬유화(NSF)를 유발하는 상황과 큰

차이점이 있다는 점을 시사한다.

가돌리늄 기반 MR 조영제의 임상적 유용성은 수십년 전

부터 논란의 여지가 없었다. 또한 2013년 중순부터 보고된

신호강도 증가와 가돌리늄 수치의 증가에 대하여 임상적 위

해성과의 상관관계 혹은 인과관계 또한 현재까지 알려진 바

없다. 하지만, 각 국가들의 보건당국들은 위와 같이 제시된

연구결과들을 평가하면서, 적극적인 조치를 취하였다고 볼

수 있다. 유럽 집행 위원회(EC)는 유럽 의약품청(EMA)의

권고를 따르면서, 선제적 예방책으로서 간영상의 특수 효능

목적을 지닌 gadoxetic acid와 일부 관절내 사용(한국은 허가

사항 없음)을 제외한 모든 선형 가돌리늄 조영제의 허가를

철회하였다. 거대고리형 가돌리늄 조영제의 사용은 허가를

유지하였다. 2019년 현재, 한국은 식품의약품안전처(MFDS)

의 안전성 서한을 필두로 유럽의 결정을 따르고 있다. 반면

에 미국(FDA)을 포함한 대부분의 다른 보건당국들은 제조

사에게 적절한 안전성 정보를 의약품 사용설명서에 추가할

것을 요구하였고, 특히 FDA는 제조사들로 하여금 지속적인

비임상 그리고 임상연구들을 수행할 것을 요구하였다.

지금까지 발생한 이상사례들과 조영제 투여 및 가돌리늄

뇌침착 사이의 인과관계를 확인할 수 있는 연구는 없었다는

점을 명확히 하면서도 전향적이고 광범위한 임상 연구를 통

해 확실한 근거가 확립되지 않은 한, 원칙적으로 이를 완전

히 배제할 수는 없을 것이다. 이와 동시에 MR 영상진단에

있어서 조영제의 분명한 임상적 효용성 역시 부인하기는 힘

들다. 따라서, 현재로서는 노년층 혹은 어린이들이나 특히

조영제를 반복적으로 투여해야 하는 경우와 같이, 환자 개

별적인 임상상황을 반영하고, 위험요소의 객관적인 평가 환

경을 확보하면서 가돌리늄 조영제의 투여를 고려하는 것이

중요한 시점이라 하겠다.

감사의 말씀

본 논문의 작성 및 검토에 도움을 주신 바이엘 영상의학

임상의학부 Dr. Laura Schoeckel (Bayer, Global Medical and

Clinical Affiairs, Radiology)님과 바이엘코리아 의학부 정형

진(Country Medical Director)님께 감사드립니다.

이해상충

저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 재정적인

상충이 없습니다.

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