INTRODUCCIN

Desde que en 1981 se empezaron a conocer los primeroscasos del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), losintentos de combatir la enfermedad han sido mltiples y a menu-do infructuosos. Sin embargo, el mejor conocimiento de la mis-ma, los avances en su diagnstico y seguimiento, as como laterapia antirretrovrica, cada vez ms intensa y especializada,han conseguido que la infeccin por el VIH pueda definirsecomo una enfermedad de curso crnico en los pases ms desa-rrollados. El descenso de la morbilidad y la mortalidad es espe-cialmente espectacular desde la introduccin en 1996 del trata-miento antirretrovrico de gran actividad (TARGA) (1,2). Sin

embargo, la utilizacin del TARGA asocia importantes inconve-nientes que pueden disminuir considerablemente su eficacia conel tiempo, entre los que cabe destacar el desarrollo de resisten-cias, la dificultad en el cumplimiento teraputico y la gran toxi-cidad que producen los frmacos (3).

TOXICIDAD DE LOS FRMACOS ANTIRRETROVIRALES.GENERALIDADES

La frecuencia de la toxicidad producida por los frmacosantirretrovirales es un problema creciente en los ltimos aos,debido entre otras causas, a la mayor supervivencia de los

[0212-7199 (2006) 23: 7; pp 338-344]ANALES DE MEDICINA INTERNA

Copyright 2006 ARAN EDICIONES, S.L.

AN. MED. INTERNA (Madrid)Vol. 23, N. 7, pp. 338-344, 2006

Trabajo aceptado: 15 de marzo de 2006Correspondencia: Erika Santos Corraliza. Hospital Universitario. Servicio de Medicina Interna II. 5 planta. Paseo de San Vicente, 58-182. 37007 Salaman-ca. e-mail: erikasan80@hotmail.com

Santos Corraliza E, Fuertes Martn A. Efectos adversos de los frmacos antirretrovirales. Fisiopatologa, manifestaciones clnicas y trata-miento. An Med Interna (Madrid) 2006; 23: 338-344.

RESUMENLa disminucin plasmtica de la carga vrica de pacientes con infec-

cin por el VIH, por debajo de los lmites de cuantificacin de las tcni-cas ms sensibles disponibles en la actualidad, junto con el aumento delnmero de linfocitos CD4, se ha asociado con un descenso en el riesgode padecer enfermedades oportunistas en estos pacientes. El descenso dela morbilidad y la mortalidad, es especialmente importante desde laintroduccin en 1996, del tratamiento antirretrovrico de gran actividad(TARGA). Sin embargo, el tratamiento prolongado con estas combina-ciones de frmacos puede ser dificultosos debido a los problemas quegeneran la adherencia y los efectos adversos. Todos los antirretroviralespueden producir efectos secundarios a corto y largo plazo. El riesgo deefectos adversos especficos vara segn el frmaco, la clase a la quepertenece e incluso la susceptibilidad individual. El mejor conocimientode los efectos adversos de los frmacos antirretrovirales es necesario paraintentar optimizar el tratamiento en pacientes infectados por el VIH.

PALABRAS CLAVE: Frmacos antirretrovirales. Factores adversos.

ABSTRACTThe suppression of plasma viral loads in HIV infected patients to

less than the limit of quantification of the most sensitive commerciallyavailable assays and the coincident improvement in CD4 T cell counts isassociated with a decrease in the risk of new opportunistic infections inthis patients. The descent at the morbibility and mortality is specialyimportant since the introduction in 1996 the hard activity antirretroviraltherapy (HAART). However, prolonged treatment with combination regi-mens can be difficult to sustain because of problems with adherence andtoxic effects. All antiretroviral drugs can have both short-term and long-term adverse events. The risk of specific side effects varies acording tospecific drug, drug class and even, individual susceptibility. A betterunderstanding of the adverse effects of antiretroviral agents is of interestto try to optimize therapy in HIV infected patients.

KEY WORDS: Antiretroviral therapy. Side effects.

Efectos adversos de los frmacos antirretrovirales.Fisiopatologa, manifestaciones clnicas ytratamientoE. SANTOS CORRALIZA, A. FUERTES MARTNServicio de Medicina Interna II. Hospital Universitario. Salamanca

SIDE EFFECTS OF ANTIRETROVIRAL THERAPY. FISIOPATHO-LOGY, CLINICAL MANIFESTATIONS AND TREATMENT

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pacientes, a la necesidad de realizar tratamiento de por vida y algran nmero de frmacos disponibles en la actualidad, autoriza-dos en muchas ocasiones de forma acelerada (3,4). Segn unestudio suizo realizado en el ao 2001, un 47% de los pacientestratados sufren efectos clnicos adversos y un 27% alteracionesde laboratorio, siendo el 9 y el 16% de ellos respectivamente degrado importante (5). La toxicidad es la primera causa de inte-rrupcin y modificacin del TARGA, superando al fracasovirolgico y a la falta de adherencia (3). En un ensayo realizadopor Riesler y cols., de entre los pacientes con infeccin por elVIH y tratamiento antirretroviral, 11,4 % pacientes/ao presen-tan efectos adversos grado 4 (riesgo vital). Los ms frecuentesson las alteraciones hepticas, seguidas de neutropenia, anemiay alteraciones cardiovasculares (6).

Entre los numerosos factores de riesgo analizados en rela-cin con el desarrollo de toxicidad, los ms frecuentementeencontrados son el seguir una terapia con ritonavir a dosisteraputica y el pertenecer al sexo femenino (7,8). Esto podradeberse a que las mujeres alcancen concentraciones ms ele-vadas de frmaco en sangre, a que sean ms susceptibles a losefectos txicos o a que comuniquen ms dichos efectos quelos pacientes de sexo masculino (8). Otros factores de riesgoestudiados tales como la edad, la tasa de CD4 o la carga vri-ca, parecen tener una menor relevancia clnica (8,9).

Los efectos adversos relacionados con los frmacos anti-rretrovirales se pueden clasificar atendiendo a diferentes crite-rios:

1. Tiempo de aparicin (Tabla I): precoces si aparecendentro de los tres primeros meses tras el inicio del tratamiento(ej: hipersensibilidad) y tardos si aparecen con posterioridad(ej: lipodistrofia).

2. Especificidad: toxicidad inespecfica producida porvarios antirretrovricos independientemente del grupo al quepertenezcan (p. ej.: gastrointestinales, hepatitis, ginecomastia)y toxicidad especfica, relacionada nicamente con un deter-minado grupo o frmaco individual.

TOXICIDAD ESPECFICA

Aunque a lo largo de los ltimos aos, ha aumentado elnmero de frmacos disponibles frente al VIH, el tratamientoantirretrovrico de gran actividad suele estar formado por unacombinacin de frmacos de tres grupos fundamentales de anti-rretrovirales (Tabla II): inhibidores de la transcriptasa inversaanlogos de nuclesidos (ITIAN), inhibidores de la transcripta-

sa inversa no anlogos de nuclesidos (ITINAN) e inhibidoresde la proteasa (IP). Los efectos adversos especficos de cadagrupo de antirretrovirales se exponen en la tabla III.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANLOGOS DENUCLESIDOS (ITIAN)

En cuanto a la toxicidad especfica de los ITIAN, es nece-sario destacar la produccin de dao mitocondrial (Tabla IV).Las mitocondrias son los orgnulos celulares clave en la pro-duccin de energa en forma de adenosn trifosfato (ATP).Adicionalmente estn implicadas en otras funciones biolgi-cas (10). La alteracin de la funcin mitocondrial, ya sea here-ditaria o adquirida (por mutaciones espontneas del ADNmito por toxicidad), dar lugar a diversos cuadros clnicos.

La toxicidad mitocondrial puede expresarse clnicamentede diferentes maneras, pero predomina la afeccin de tejidosaltamente dependientes de la funcin mitocondrial (msculoesqueltico y cardiaco, hgado, pncreas, etc.). As mismo,cada ITIAN posee mayor afinidad por determinados tejidos yno siempre los mecanismos patognicos estn bien definidos,aunque la inhibicin de la ADN polimerasa mitocondrial, queproduce una alteracin en la sntesis de las enzimas mitocon-driales, parece ser el ms aceptado (4). Los efectos adversos

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EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIRRETROVIRALES SEGNTIEMPO DE APARICIN

Precoces Tardos

Gastrointestinales Dao mitocondrialHipersensibilidad MetablicosNeuropsquicos LipodistrofiaHepatitis Hepatitis

Nefrolitiasis e insuficiencia renalOsteopenia y osteoporosisNecrosis sea asptica

TABLA I

FRMACOS ANTIRRETROVIRALES

ITIAN ITINAN IP IF

Zidovudina (AZT) Nevirapina Saquinavir Enfuvirtida (T20)Didanosina (ddI) Efavirenz NelfinavirLamivudina (3TC) RitonavirZalcitabina (ddC) IndinavirEstavudina (d4T) AmprenavirAbacavir LopinavirEmtricitabina AtazanavirITIA nucletidos FosamprenavirTenofovirITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos; ITI-NAN: inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos;IP: inhibidores de la proteasa; IF: inhibidores de la fusin; ITIA nucletidos:inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nucletidos.

TABLA II

TOXICIDAD ESPECFICA SEGN GRUPO DEANTIRRETROVIRALES

1. Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de nuclesidos Toxicidad mitocondrial(ITIAN)

2. Inhibidores de la transcriptasa Hipersensibilidad y inversa no anlogos de nuclesidos hepatotoxicidad(ITINAN)

3. Inhibidores de la proteasa Alteraciones metablicas(IP) y lipodistrofia

TABLA III

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ms graves relacionados con la toxicidad mitocondrial son laacidosis lctica y la pancreatitis.

La elevacin de las cifras de lactato en sangre es el resulta-do de una alteracin en el metabolismo mitocondrial del piru-vato y representa el fracaso energtico de la clula (10). Lahiptesis patognica ms aceptada afirma que el inicio delproblema radica en la inhibicin de la ADN polimerasa mito-condrial (polimerasa ) en el hgado. Como consecuencia dela alteracin de este enzima, necesaria para la replicacin delADN, no se lleva a cabo la sntesis enzimtica para realizar elciclo de Krebs y la fosforilacin oxidativa (Fig. 1). Aunquelos ITIAN son los antirretrovirales que ms se relacionan conla produccin de hiperlactatemia, no son los nicos.

Se ha detectado hiperlactatemia leve en el 21% de lospacientes tratados con ITIAN, siendo la mayora de ellas asin-tomticas. La hiperlactatemia sintomtica es menos comn, suincidencia vara de 1,7 a 25,2 casos por 100 personas-ao.Solo una minora de pacientes desarrollan la forma ms gravede hiperlactatemia, asociada a acidosis y a una elevada morta-lidad (11). En general, el aumento de cido lctico es un efec-to adverso de los ITIAN a largo plazo, que suele aparecer trasvarios meses de tratamiento.

En la revisin realizada por Falc y cols., se vio que losITIAN ms frecuentemente implicados en hiperlactatemiafueron la estavudina (48,3%) y la zidovudina (45%) y lascombinaciones ms relacionadas con el desarrollo de acidosislctica grave fueron estavudina-lamivudina y estavudina-didanosina (11). El menor riesgo estara relacionado con eluso de abacavir y tenofovir (12).

No se conoce la causa, sin embargo las mujeres embaraza-das tienen un riesgo mayor de hiperlactatemia y acidosis lcti-ca (13). Segn un estudio publicado en el ao 2003 por Bon-net y cols., existen adems dos factores que se relacionan conun riesgo elevado de desarrollo de acidosis lctica: el aclara-miento de creatinina < 70 mL/min y un bajo recuento de CD4(14). Sin embargo, la nica variable asociada a la mortalidadson los niveles de cido lctico en sangre >10 mmol/L (11).Las manifestaciones clnicas suelen estar ausentes si las cifrasde lactato no superan los 5 mmol/L (12). Cuando aparece sin-tomatologa clnica, esta suele ser de carcter inespecfico:astenia, prdida de peso (ocasionalmente aumento), nuseas,mialgias, dolor abdominal, disnea, etc. En la exploracin fsi-ca puede encontrarse hepatomegalia blanda, edema perifrico,distensin abdominal, ascitis, encefalopata, etc. En cuanto alos hallazgos analticos es caracterstica la aparicin deaumento moderado de las transaminasas, hipoalbuminemia,hiperglucemia, hiperamilasemia, aumento del anin GAP,descenso del bicarbonato y en algunos casos acidosis. Laspruebas de imagen pueden evidenciar la existencia de unaesteatosis heptica.

La determinacin de los niveles de cido lctico en sangredebe realizarse en condiciones adecuadas para evitar la pre-sencia de falsos positivos y es necesario descartar otras posi-bles causas de hiperlactatemia (12). Dado que la hiperlactate-mia leve-moderada asintomtica es comn, pero queraramente existe desarrollo de enfermedad grave, la determi-nacin rutinaria de cido lctico en pacientes tratados conITIAN debe realizarse nicamente en el caso de mujeresembarazadas y pacientes en los que se reintroduce algnITIAN tras un episodio de hiperlactatemia (13).

Dentro de las dems manifestaciones clnicas producidaspor la toxicidad mitocondrial, la incidencia de pancreatitis seestima alrededor de un 4,7%, pero es un efecto adverso dosisdependiente y se ha observado un aumento de la misma alincrementar la dosis de ddI (14). Los frmacos ms relaciona-dos con su aparicin son la didanosina y el d4T. La incidenciade miopata est relacionada con el uso de zidovudina (15). Esclnicamente difcil de distinguir de la miopata producida porel VIH, sin embargo, histolgicamente la producida por zido-vudina presenta caractersticamente ragged red fibers, queresultan de la acumulacin subsarcolmica de las mitocon-drias (16,17). La zidovudina (aunque tambin otros ITIAN)puede producir alteraciones hematolgicas como anemia, leu-copenia y trombocitopenia. El mecanismo implicado puedeser la inhibicin de la sntesis mitocondrial del grupo, proba-blemente por la inhibicin de la ADN polimerasa (18). Esnecesario tener en cuenta la gran frecuencia con que se detec-ta macrocitosis en estos pacientes, especialmente en relacincon anlogos de timidina (ZDV, d4T). Tambin se ha obser-vado la aparicin de una neuropata axonal perifrica en rela-cin con el uso de ddI, d4T y ddC, que se caracteriza por laaparicin de disestesias en dedos de manos y pies, disminu-cin de los reflejos osteotendinosos, prdida de sensibilidad anivel distal y debilidad muscular moderada (10). Las concen-

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RELACIN ENTRE LOS DIFERENTES ITIAN Y LASMANIFESTACIONES CLNICAS DE LA TOXICIDAD

MITOCONDRIAL

Efecto adverso Frmacos inductores

Hiperlactatemia y acidosis lctica Todos, en especial: d4T, ZDV, ddIPancreatitis ddI, ddC, d4T Miopata ZDVNeuropata perifrica ddC, d4T, ddIMielotoxicidad ZDVLipodistrofia Todos, en especial, d4TModificada de Lozano F, Viciana P, ed. (3).

TABLA IV

Glucosa HIPERGLUCEMIA

Piruvato AC. LCTICO ACIDEMIA

Acetil-CoA lipognesis ESTEATOSIS HEPTICA CETOSISPolimerasa mitocondrial

Ciclo de Krebs

ATP DEBILIDAD

Fig. 1. Patogenia de la hiperlactatemia relacionada con los ITIAN.Modificada de Pulido F, ed. (12).

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traciones de lactato en sangre podran ser tiles para distinguirla neuropata asociada al VIH, de la producida por los frma-cos antirretrovirales (19). Por ltimo, aunque la lipodistrofiase ha asociado principalmente con el uso de IP, tambin losITIAN pueden producirla debido a la redistribucin de la gra-sa corporal secundaria a las alteraciones mitocondriales (10).Sobre todo se ha asociado a la utilizacin de d4T y se mani-fiesta clnicamente como lipoatrofia.

El tratamiento de estas manifestaciones consiste bsica-mente en la retirada de los antirretrovirales. Esto, junto con eltratamiento sintomtico necesario, que a veces incluye sopor-te en Unidades de Cuidados Intensivos, es la base del manejoteraputico de la toxicidad mitocondrial. Al igual que en lasenfermedades mitocondriales congnitas, se han realizadointentos de tratamiento con algunos frmacos como vitaminasesenciales, aceptores de electrones o L-carnitina, con resulta-dos muy limitados (4).

La utilizacin del abacavir se relaciona con la aparicin dereacciones de hipersensibilidad (RHS), las cuales constituyensu efecto adverso ms caracterstico y limitante de su uso. Lamayor incidencia de RHS en relacin con el abacavir se cifren el 14% en un ensayo publicado en el ao 2002 (20). Laafectacin cutnea no constituye el sntoma principal del cua-dro clnico. Lo ms caracterstico y lo que ocasiona mayorgravedad, son los sntomas sistmicos (fiebre, nuseas/vmi-tos, artromialgias, cefalea, diarrea, dolor abdominal, disnea,etc.), que se instauran bruscamente, empeoran con la conti-nuacin del tratamiento y mejoran en pocos das tras la sus-pensin del mismo. Es necesario retirar el frmaco y en nin-gn caso reintroducirlo, ya que este hecho se relaciona conuna rpida y muy grave reinstauracin del cuadro de hipersen-sibilidad (21,22).

Los ITIAN con menores efectos secundarios son 3TC yemtricitabina, que constituyen, por este motivo, la base decualquier tratamiento nuevo en la actualidad.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANLOGOSDE NUCLESIDOS (ITINAN)

Los efectos adversos ms frecuentemente producidos porlos ITINAN son el exntema cutneo por hipersensibilidad ylas alteraciones del perfil heptico.

Los ITINAN son los antirretrovirales ms relacionadoscon la aparicin de alteraciones cutneas por hipersensibili-dad. Sin embargo, tambin el abacavir (ITIAN) y el amprena-vir (IP) causan frecuentemente reacciones de este tipo. Sonms frecuentes con nevirapina, pudiendo llegar a suponer unaincidencia del 16-17% en los pacientes tratados (23). Suelenaparecer tras 1-3 semanas de tratamiento en forma de unaerupcin eritematosa, maculopapulosa, pruriginosa y con-fluente, acompaada o no de manifestaciones constitucionalescomo fiebre, mialgias, artralgias, etc. En algunas ocasionesestas manifestaciones pueden estar presentes antes que lasreacciones cutneas o sin ellas (4). En menos de un 0,5% delos casos pueden aparecer manifestaciones ms graves, comosndrome de Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica txica(4) o sndrome DRESS (drug rash, esosinophilia and systemicsymptoms) (24). El diagnstico se basa en la clnica, aunqueen muchas ocasiones es difcil de diferenciar de otros proce-sos como la infeccin, la enfermedad maligna o la reconstitu-cin inmunitaria, que hay que descartar (25). La patogenia no

est definida, aunque se han sugerido mltiples mecanismos(4). Aproximadamente el 50% de las RHS se resuelven demanera espontnea a pesar de mantener el tratamiento y ni-camente debe retirarse ante la aparicin de vesculas, exfolia-cin, disfuncin heptica importante, afectacin de mucosas,fiebre de > 39 o prurito intenso (4). En el caso de la nevirapi-na, dada su mayor incidencia, se recomienda iniciar el trata-miento con una dosis baja, e incluso aadir antihistamnicosen los primeros das. En todos los casos de hipersensibilidadleve o moderada se puede probar una nueva exposicin.

En cuanto a las alteraciones de la funcin heptica, todos losfrmacos antirretrovirales pueden producirlas, especialmentecuando existen infecciones concomitantes por los virus de lahepatitis B o C y con alguna frecuencia conducen a la suspen-sin del tratamiento (26). La aparicin de hepatitis es especial-mente importante con nevirapina, siendo la incidencia del 1%en los pacientes tratados con dicho frmaco. En un 6% de loscasos, se observa un aumento asintomtico de los enzimashepticos (23). Se ha registrado una incidencia 12 veces supe-rior de alteraciones hepticas sintomticas con el empleo denevirapina en mujeres (entre ellas, las embarazadas) conrecuentos de CD4 > 250 clulas/mm3 previos al inicio de trata-miento antirretroviral. La incidencia tambin aumenta, aunquecon menor intensidad, en varones con recuentos de CD4 > 400clulas/mm3 (27). La hepatotoxicidad puede ir desde una leve yasintomtica alteracin de las pruebas de funcin heptica, has-ta un fallo heptico fulminante (28). Por todo ello, se recomien-da que al prescribir nevirapina como tratamiento inicial enmujeres con recuentos de CD4 >250 clulas/mm3 y en varonescon CD4 > 400 clulas/mm3, se realice una estrecha vigilanciade los sntomas clnicos y las alteraciones analticas, especial-mente durante los 3 primeros meses de tratamiento (27). Si seproduce un aumento asintomtico de los enzimas hepticos 2veces mayor a su valor basal, no se suspender el tratamiento,pero ser necesaria vigilancia estricta. Si el aumento es 5 vecesmayor, a pesar de la aparicin o no de sntomas, se suspenderel frmaco transitoriamente hasta que se normalicen los valoresanalticos. Si tras reintroducir la nevirapina se produce un nue-vo aumento de los enzimas hepticos, ser necesaria la suspen-sin permanente de la misma (directrices de la Agencia Euro-pea del Medicamento, EMEA/11260/00) (29).

Es necesario destacar en este grupo, los efectos adversosespecficos del efavirenz a nivel de la esfera neuro-psicolgi-ca. Este es el frmaco que presenta una mayor incidencia dereacciones adversas a nivel del sistema nervioso central (30).En un ensayo clnico realizado, se observ que el 52% de lospacientes tratados sufrieron trastornos neuropsquicos, peroslo en el 2,6% de los mismos fue necesario retirar el frmaco(31). Las principales manifestaciones clnicas son cefalea,pensamientos extraos, dficit de concentracin, despersona-lizacin, ansiedad, convulsiones, confusin, estupor, catato-nia, depresin e incluso ideas suicidas. Suelen aparecer al ini-cio del tratamiento y desaparecer espontneamente a las 2-4semanas, por lo que no suele ser necesaria la suspensin delfrmaco, pero s la vigilancia estrecha sobre todo en aquellospacientes con antecedentes de depresin u otras alteracionesmentales (30). Por otra parte, a partir de la comunicacin deteratogenia en primates superiores, su uso est contraindicado(categora D de la FDA) durante el embarazo. La contraindi-cacin es especialmente importante en el primer trimestre, porlo que es un frmaco no aconsejable en mujeres que deseentener un hijo (27).

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INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

En cuanto a los IP hay que destacar las alteraciones en elmetabolismo lipdico e hidrocarbonado, as como el gran pro-blema esttico que supone la aparicin de lipodistrofia, todosellos efectos adversos tardos. Tanto la dislipemia, como lalipodistrofia y la intolerancia a los hidratos de carbono, sepueden presentar asociados y tener un efecto negativo en elcumplimiento del tratamiento y en la calidad de vida de lospacientes (32). Se piensa adems, que estos cambios metab-licos pueden producir en un futuro no muy lejano, una epide-mia de enfermedades cardiovasculares en los pacientes some-tidos al tratamiento antirretrovrico (4).

Los IP se han relacionado con un aumento de los nivelesde triglicridos y de colesterol total y LDL, disminuyendo elHDL colesterol (33,34). Los ms nuevos, como el atazanavir,producen menos efectos txicos metablicos (34).

Aunque los mecanismos etiopatognicos no son bienconocidos en la actualidad, se han propuesto diversas teorastales como la regulacin a la baja de los receptores de LDL enlos monocitos, el aumento en la produccin de lipoprotenashepticas y la regulacin al alta de los receptores de HDL enlos macrfagos (34-37). En la mayora de los casos las altera-ciones lipdicas no son importantes. Sin embargo, en lospacientes en los que son mayores y/o se asocian a otros facto-res de riesgo cardiovascular, es importante un diagnstico ytratamiento precoz (32). Existen guas prcticas para el mane-jo teraputico de las dislipemias en pacientes VIH (34). A lahora de su aplicacin hay que tener en cuenta algunas consi-deraciones especiales (32): en primer lugar que en algunasocasiones no se pueden poner en prctica las recomendacio-nes dietticas debido a la delgadez e incluso caquexia padeci-da por algunos pacientes y en segundo lugar que los hipolipe-miantes son hepatotxicos, lo que supone un riesgo aadidoen pacientes que en muchas ocasiones ya tienen una alteracinheptica. En caso de decidir pautar tratamiento farmacolgi-co, se aconseja elegir fibratos o estatinas, mejor pravastatina oatorvastatina por menor riesgo de interacciones medicamento-sas. Ser adems necesario en estos casos, el control peridicode los enzimas de dao heptico.

Muy frecuentemente se ha objetivado resistencia a lainsulina en pacientes tratados con IP. Hasta en un 15-40% deellos se ha descrito intolerancia a los hidratos de carbono ydiabetes mellitus tipo 2 en un 8-10% de los casos (38,39). Elmecanismo patognico se desconoce, aunque parece estarrelacionado con una inhibicin de la captacin celular deglucosa por parte de estos frmacos (40). Sin excluir un ori-gen multifactorial, diversos estudios sealan que el bloqueodel GLUT-4, principal transportador de glucosa en el ms-culo y el adipocito, es el mecanismo fundamental responsa-ble de las alteraciones del perfil glucmico producidas porlos IP (41). Los resultados de los estudios que intentan rela-cionar las alteraciones hidrocarbonadas, con la distribucinde la grasa corporal y los niveles de adipocitokinas, son andispares (41). En caso de que sea necesario su tratamiento,es importante evaluar las posibles interacciones farmacol-gicas con los medicamentos empleados en estos pacientes.As, se desaconseja el uso de metformina porque puedeaumentar el riesgo de hiperlactatemia y acidosis lctica (32)y en pacientes con alteracin de los enzimas hepticos, no seaconseja la utilizacin de tiazolidindionas por el riesgo deaumentar la hepatotoxicidad (42).

La lipodistrofia causada por el tratamiento antirretroviral,puede presentarse de dos formas clnicas diferentes, que pue-den aparecer asociadas en un mismo paciente. La lipohiper-trofia que se caracteriza por la acumulacin de grasa central(en vsceras, abdomen, mamas y cuello de bfalo) y la lipo-atrofia que se define por la prdida de grasa perifrica (cara,glteos y extremidades). Se ha objetivado que la aparicin delipodistrofia es ms frecuente en los pacientes de mayor edad,con infeccin avanzada, con mejor respuesta al tratamientoantirretroviral, en mujeres y en pacientes de raza blanca (43).Los individuos delgados tienden a desarrollar lipoatrofia,mientras que los obesos lipohipertrofia (32). Aunque se hansugerido diversos mecanismos, no se conoce con exactitud laetiopatogenia de este proceso. Recientes estudios sugierenque los IP podran producir una disminucin de la adipogne-sis y alteraciones en el aclaramiento lipdico. Algunos estu-dios sugieren que el tratamiento farmacolgico de forma indi-vidual, no es suficiente para producir cambios en laredistribucin de la grasa corporal y se han postulado a su vez,interacciones con citokinas y otros mediadores. En resumen,la patogenia de la la lipodistrofia parece obedecer a un origenmultifactorial, an no bien conocido (44). En la prctica dia-ria, la impresin clnica es la base del diagnstico a pesar de laprecisin de diversas pruebas como la tomografa o la reso-nancia magntica. El principal problema de la lipodistrofia esla gran implicacin esttica, y a solucionarlo es a donde sedirigen los mecanismos teraputicos. En primer lugar se pue-de intentar el cambio de rgimen de antirretrovirales por otrocon menor efecto a este nivel. Otros procedimientos incluiranla ciruga plstica, la liposuccin y los implantes de grasaautloga u otros materiales sintticos. Sin embargo, aunque seha visto que los resultados a corto plazo son buenos, no seconocen las implicaciones a largo plazo (45).

En relacin con la enfermedad cardiovascular en pacientesinfectados por el VIH y en tratamiento antirretroviral, se hanestudiado numerosos factores de riesgo: HTA, lipoprotena a-Lp(a), homocistena, disfuncin endotelial o ateroesclerosis.An no existen datos sobre la prevalencia de HTA en estospacientes (34), en cambio si se ha observado que aproximada-mente un 65% de sujetos infectados por el VIH, independien-temente de recibir o no tratamiento antirretroviral, presentancifras de lipoprotena a-Lp(a) elevadas (> 30 mg/dL) (46). Lahomocisteinemia plasmtica tambin podra ser hasta 3 vecessuperior en pacientes que reciben tratamiento (47). Se ha des-crito una disfuncin endotelial en pacientes con infeccin porel VIH, relacionada bien con el propio virus, con el tratamien-to antirretroviral o con las alteraciones metablicas secunda-rias al mismo (34). Algunos autores han puesto de manifiestomediante ecografa doppler un aumento del grosor de la nti-ma-media arterial y la presencia de placas ateromatosas enpacientes en tratamiento antirretroviral, relacionando este conalteraciones a nivel de la pared vascular (34,48). Por otra par-te, se ha evidenciado una mayor prevalencia de isquemia mio-crdica silente en sujetos que reciben IP con respecto a lapoblacin general, pero no se ha objetivado an de forma cla-ra una mayor frecuencia de sndromes coronarios agudos enestos pacientes (34,49). En conclusin, es an pronto paradeterminar si el tratamiento antirretroviral ser responsable deun aumento de la morbimortalidad cardiovascular a largo pla-zo. Sin embargo, considerando la mayor prevalencia de facto-res de riesgo cardiovascular y de eventos cardiovasculares enestos pacientes respecto a la poblacin general, es importante

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insistir en el diagnstico y control precoz de los factores pre-disponentes. As mismo, es de gran inters la eleccin delrgimen teraputico ms adecuado y la posible aparicin deinteracciones medicamentosas (34).

Es importante conocer que los IP tambin producen efec-tos secundarios precoces con frecuencia, especialmente gas-trointestinales, sobre todo diarrea con nelfinavir ylopinavir/ritonavir, y otros menos frecuentes como dolorabdominal, cefaleas, etc.

Finalmente destacar que existen efectos secundarios pre-coces especficos de alguno de estos frmacos, entre los quecabe destacar la nefrolitiasis por indinavir (hoy en da pocoutilizado) y la hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubinaindirecta, producida por este mismo frmaco y por atazanavir,que en raras ocasiones obliga a suspender el tratamiento.

OTROS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIRRETROVIRALES

Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucletidos(tenofovir), aunque menos estudiados, se han asociado a laproduccin de acidosis tubular renal por un mecanismo dedao mitocondrial. No se recomienda su uso en pacientes conafectacin de la funcin renal.

Otros procesos, como la osteonecrosis y la osteoporosisque aparecen de forma intensa y acelerada en algunos pacien-tes con infeccin por el VIH, se relacionan tanto con el propio

virus, como con el tratamiento antirretroviral de gran activi-dad (50-52).

En la actualidad se dispone de un nuevo antirretroviral,enfuvirtida o T-20, perteneciente a un grupo farmacolgicodiferente, inhibidores de la fusin. Tiene pocos efectos secun-darios, los ms importantes derivados de problemas en el pun-to de inyeccin (ndulos cutneos), debido a que debe utili-zarse por va subcutnea. Aunque poco frecuente, laneumona bacteriana y las reacciones sistmicas de hipersen-sibilidad, tambin se han descritos en pacientes tratados conenfuvirtida (53).

CONCLUSIONES

La gran frecuencia, variedad y morbilidad de los efectosnocivos causados por los frmacos antirretrovirales, ha tenidoimportantes consecuencias sobre el balance riesgo-beneficiodel TARGA, lo que ha ocasionado que las indicaciones parael inicio del tratamiento sean ms restrictivas (3,27,54-56). Laprevencin de los mismos y su diagnstico precoz es funda-mental en el seguimiento de estos pacientes. Ello implica elconocimiento de los mismos por parte del especialista, quienser responsable de informar al paciente de la posible apari-cin de los mismos y de iniciar, en caso de que sea necesario,un tratamiento rpido y certero (54-57).

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