interacciones farmacológicas entre las rifamicinas y los nuevos fármacos antirretrovirales. josé...
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Interacciones farmacológicas entre las rifamicinas y los
nuevos fármacos antirretrovirales.
José Fernando García Goez. MDServicio de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Clínico de Barcelona.
Noviembre 26 y 27 del 2007.Barcelona, España.
COINFECCION TB/VIHCOINFECCION TB/VIH
Matteo Zignol MD, 11th European AIDS Conference. Madrid 2007Matteo Zignol MD, 11th European AIDS Conference. Madrid 2007
Cuando creíamos que la batalla Cuando creíamos que la batalla frente a la Tuberculosis se había frente a la Tuberculosis se había
ganado.ganado.
19801980
Aumenta la Aumenta la IncidenciIncidencia de TB a de TB
en en pacientes pacientes
VIHVIH
19901990
Notificación Notificación de casos de casos
de de MDRTBMDRTB
20002000
XDRTBXDRTB
• VIHVIH• Interacciones Interacciones
farmacológicafarmacológicass
• Pobre Pobre adherenciaadherencia
Conceptos farmacología.Conceptos farmacología.
InteraccionesInteracciones
• FarmacocinéticasFarmacocinéticas• Farmacodinámicas.Farmacodinámicas.
Con
cent
raci
ón d
el fá
rmac
oC
once
ntra
ción
del
fárm
aco
TiempoTiempo
CmaxCmax
CminCminAUCAUC
Fase I Fase II
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV. Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301
Nuevos fármacos Nuevos fármacos antiretrovirales.antiretrovirales.
Inhibidores proteasa
AtazanavirDarunavirTipranavir
Inhibidores fusión y co-receptores
EnfuvirtideEnfuvirtideMaravirocMaravirocVicrivirocVicriviroc
Inhibidores transcriptasa
ApricitabineElvucitabine
Racivir
Inhibidores integrasa
RaltegravirElvitegravir
Boyd. Journal of Clinical Pharmacology, 2003;43:1382-1391Boyd. Journal of Clinical Pharmacology, 2003;43:1382-1391Patell. Clin pharmcokinet, 2005; 44(2):175-186Patell. Clin pharmcokinet, 2005; 44(2):175-186
Interacción Enfuvirtide y Interacción Enfuvirtide y rifampicina.rifampicina.
La rifampicina no altera significativamente la Cmáx, AUC, y Cmin del La rifampicina no altera significativamente la Cmáx, AUC, y Cmin del enfuvirtide enfuvirtide
Enfuvirtide
Dosis habitual 90 mg c/12h90 mg c/12h
Rifampicina 600 mg 600 mg
Metabolismo
Se metaboliza a Se metaboliza a sus aa sus aa
constituyentes constituyentes por acetilaciónpor acetilación
Cmáx ↑ ↑ 3 %3 %
AUC ↓ ↓ 2.5 %2.5 %
Cmin ↓↓15 %15 %
Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005
Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.
Interacción antagonistas CCR5 y Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina.rifampicina.Maraviroc
(UK-427,857)Vicriviroc
Dosis habitual 100 mg BID *100 mg BID *
Rifampicina 600 mg 600 mg
Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-Pde la glicoproteína-P
CYP3A4, CYP2C19 y UDP CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasaglucoroniltransferasa
Cmáx ↓↓66 %66 % NDND
AUC ↓↓63.2 %63.2 % NDND
Cmin ↓↓78 %78 % NDND
* El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la
concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con
Rifampicina 600 mg díaRifampicina 600 mg día
Se recomienda administrar maraviroc a dosis Se recomienda administrar maraviroc a dosis de 600 mg BID con rifampicinade 600 mg BID con rifampicina
No se recomienda administrar vicriviroc con No se recomienda administrar vicriviroc con rifampicina y no hay estudios con rifabutinarifampicina y no hay estudios con rifabutina
Abel S. (UK-427,857) [abstract 76]. 6th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Quebec. April 28-30, 2005
Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.Brendan M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46:577.
Interacción antagonistas CCR5 y Interacción antagonistas CCR5 y rifampicina.rifampicina.Maraviroc
(UK-427,857)Vicriviroc
Dosis habitual 100 mg BID *100 mg BID *
Rifampicina 600 mg 600 mg
Metabolismo CYP3A4 y es un sustrato CYP3A4 y es un sustrato de la glicoproteína-Pde la glicoproteína-P
CYP3A4, CYP2C19 y UDP CYP3A4, CYP2C19 y UDP glucoroniltransferasaglucoroniltransferasa
Cmáx ↓↓66 %66 % NDND
AUC ↓↓63.2 %63.2 % NDND
Cmin ↓↓78 %78 % NDND
* El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la * El aumentar la dosis de Maraviroc a 200 mg cada 12 horas permite compensar estas reducciones en la
concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con concentración cuando se administra rifampicina. Se recomienda administrar 600 mg BID con
Rifampicina 600 mg díaRifampicina 600 mg día
Cuando se administra maraviroc con IPs Cuando se administra maraviroc con IPs excepto TPV/r ó FPV/r, y se requiere excepto TPV/r ó FPV/r, y se requiere administrar rifampicina, Maraviroc debe administrar rifampicina, Maraviroc debe reducirse la dosis a 150 mg c/12hreducirse la dosis a 150 mg c/12h
Waters, L. New Drugs. HIV Medicine, 2005; 6:225-230
Interacción ITIN y rifamicinas.Interacción ITIN y rifamicinas.
Apricitabine
(SPD 754)Elvucitabine
Racivir
(524W91)
Dosis habitual
600 - 800 mg BID 600 - 800 mg BID (estudios fase IIB)(estudios fase IIB)
5,10,20 mg día 5,10,20 mg día (estudios fase IIB)(estudios fase IIB)
600 mg día 600 mg día (estudios fase II)(estudios fase II)
Metabolismo
Cmáx
AUC
Cmin
No tienen metabolismo a través de la CYP-450 y su No tienen metabolismo a través de la CYP-450 y su excreción es renal.excreción es renal.
No se ha autorizado aún por la FDA y EMEA. Se No se ha autorizado aún por la FDA y EMEA. Se espera que no se produzcan interacciones espera que no se produzcan interacciones farmacológicas con las rifamicinas.farmacológicas con las rifamicinas.
Interacción ITINAN y rifampicina.Interacción ITINAN y rifampicina.
La concentración de todos los ITINAN se reducen significativamente por la inducción de la rifampicina en el metabolismo del EFV y NEV a través de
la CYP2B6 y CYP3A4.
McIIIeron, H. JID 2007:196 (Suppl 1). S63McIIIeron, H. JID 2007:196 (Suppl 1). S63
EFV NVP
Dosis habitual
600 600 mg/díamg/día
200 mg 200 mg cada 12 hcada 12 h
Dosis estudiada
600 600 mg/díamg/día
200 mg 200 mg cada 12 hcada 12 h
Rifampicina 600 mg 600 mg 600 mg600 mg
Cmáx ↓ ↓ 20 %20 % ↓ ↓ 50 %50 %
AUC ↓ ↓ 20 %20 % ↓ ↓ 58 %58 %
Cmin ↓ ↓ 25 %25 % ↓ ↓ 68 %68 %-100
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
NVP DLV
% D
ism
inu
ció
n d
e l
os
niv
ele
s I
TIN
AN
AUC
Cmin
EFV
Interacción Etravirina y rifampicina.Interacción Etravirina y rifampicina.
Kakuda TN. Abstract PL5.2. 8th International Congress on Drug Kakuda TN. Abstract PL5.2. 8th International Congress on Drug therapy in HIV infection. Glasgow. Nov 2006.therapy in HIV infection. Glasgow. Nov 2006.
• Etravirina sufre un intenso Etravirina sufre un intenso metabolismos hepático a metabolismos hepático a través del CYP3A4 (inductor), través del CYP3A4 (inductor), CYP2C19 (inhibidor) y de la CYP2C19 (inhibidor) y de la UDP-glucoronil transferasaUDP-glucoronil transferasa
• Rifampicina induce tanto el Rifampicina induce tanto el CYP3A4, 2C19 y UDP-1CYP3A4, 2C19 y UDP-1
• Es de esperar que se Es de esperar que se reduzcan los niveles de reduzcan los niveles de etravirina con su uso.etravirina con su uso.
Etravirina
Dosis habitual 800 mg BID* 800 mg BID*
Dosis estudiada NDND
Rifampicina 600 mg600 mg
Cmáx NDND
AUC NDND
Cmin NDND
* Tabletas 400 mg * Tabletas 400 mg
Interacción Etravirina y rifabutina.Interacción Etravirina y rifabutina.
Scholler-Gyuere M, et al. 44th Annual Meeting of IDSA, Toronto, Scholler-Gyuere M, et al. 44th Annual Meeting of IDSA, Toronto, Ocober 2006. Abstract 963Ocober 2006. Abstract 963
Etravirina Rifabutina25-0-
Desacetyl rifabutina
Dosis habitual 800 mg BID* 800 mg BID* 300 mg día300 mg día
Dosis estudiada 800 mg BID800 mg BID 300 mg día300 mg día
Cmáx ↓ ↓ 37 %37 % ↓ ↓ 17 %17 % ↓ ↓ 17 %17 %
AUC ↓ ↓ 37 %37 % ↓ ↓ 10 %10 % ↓ ↓ 18 %18 %
Cmin ↓ ↓ 35 %35 % ↓ ↓ 24 %24 % ↓ ↓ 22 %22 %
* Tabletas 400 mg * Tabletas 400 mg
La reducción en el AUC de TMC 125 y rifabutina, no se considera de importancia clínica.
Interacción ITINAN y rifamicinas.Interacción ITINAN y rifamicinas.
Van Heeswijk R, Van Heeswijk R, [Abstract 74]. [Abstract 74]. 7th International Workshop of Clinical 7th International Workshop of Clinical Pharmacology. Lisbon, Portugal, 20-22 April 2006Pharmacology. Lisbon, Portugal, 20-22 April 2006
Rilpivirine
Dosis habitual 75 mg día75 mg día
Dosis estudiada 150 mg 150 mg
Rifampicina 600 mg600 mg
Cmáx ↓↓80 %80 %
AUC ↓↓90 %90 %
Cmin ↓↓89 %89 %
• La reducción de los parámetros PK del TMC 278 contraindica su uso con rifampicina.
• No se dispone de estudios con rifabutina.
Interacción inhibidores integrasa y Interacción inhibidores integrasa y rifampicina.rifampicina.
Iwamoto, Iwamoto, [Abstract 299]. 8th Int Cong Drug Therapy in HIV infection. [Abstract 299]. 8th Int Cong Drug Therapy in HIV infection. Glasgow Nov 26-27. 2006 Glasgow Nov 26-27. 2006
Raltegravir
(Isentress ®)*Elvitegravir / r
Dosis habitual 400 mg c/12h400 mg c/12h 50 mg EVG + 100 50 mg EVG + 100 mg RTVmg RTV
Dosis estudiada 400 mg día400 mg día
Rifampicina 600 mg día600 mg día NDND
Metabolismo UDP glucoronil UDP glucoronil transferasatransferasa CYP3A4CYP3A4
Cmáx ↓↓38 %38 % NDND
AUC ↓↓40 %40 % NDND
Cmin ↓↓61 %61 % NDND
* Tabletas 400 mg * Tabletas 400 mg
Considerar 800 mg BID raltegravir con Considerar 800 mg BID raltegravir con rifampicina 600 mg día †rifampicina 600 mg día †
Raltegravir 400 mg BID con rifabutina 300 Raltegravir 400 mg BID con rifabutina 300 mg/día †mg/día †
† † Monografía de producto (MSD)Monografía de producto (MSD)
Interacción IP y rifamicinas.Interacción IP y rifamicinas.
Rifampicina Rifabutina
Indinavir ↓↓89 %89 % ↓↓32 %32 %
Nelfinavir ↓↓82 %82 % ↓↓32 %32 %
Ritonavir ↓↓35 %35 % NDND
Saquinavir ↓↓80 %80 % ↓↓40 %40 %
Amprenavir ↓↓81 %81 % ↓↓14 %14 %
Lopinavir/r ↓↓75 %75 % ↓↓15 %15 %
Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):120-153
Interacción rifabutina - IP.Interacción rifabutina - IP.
Rifabutina
Indinavir ↑ ↑ 204 %204 %
Nelfinavir ↑ ↑ 200 %200 %
Ritonavir ↑ ↑ 4 x4 x
Saquinavir SG ↑ ↑ 44 %44 %
Amprenavir ↑ ↑ 204 %204 %
Lopinavir/r ↑ ↑ 300 %300 %
Tuset M. Miró J. Enf Emerg 2001;3(3):120-153
Interacción Atazanavir y rifampicina.Interacción Atazanavir y rifampicina.
Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): 3336-33423336-3342
Atazanavir/r (reyataz ®)
Dosis estudiada300/100 mg 300/100 mg
díadía300/200 mg día
400/200 mg día
Rifampicina 600 mg día600 mg día
Cmáx ↓ ↓ 53 %53 % ↓ 40 % ↓ 18 %
AUC ↓ ↓ 72 %72 % ↓ 31 % -
Cmin ↓ ↓ 98 %98 % ↓ 91 % ↓ 60 %
Atazanavir/r (reyataz ®)
Dosis estudiada300/100 mg 300/100 mg
díadía300/200 300/200 mg díamg día
400/200 mg 400/200 mg díadía
Rifampicina 600 mg día600 mg día
Cmáx ↓ ↓ 53 %53 %
AUC ↓ ↓ 72 %72 %
Cmin ↓ ↓ 98 %98 %
Interacciones entre Atazanavir y Interacciones entre Atazanavir y rifampicina.rifampicina.
Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): 3336-3342.3336-3342.
Atazanavir 400 mg/díaAtazanavir 400 mg/díaAtazanavir/r 300/100 mg/díaAtazanavir/r 300/100 mg/díaAtazanavir/r 300/100 mg/día Atazanavir/r 300/100 mg/día
+ rifampicina+ rifampicina
Atazanavir/r 300-400/200 Atazanavir/r 300-400/200 mg/día + rifampicinamg/día + rifampicina
Interacción Atazanavir y rifampicinaInteracción Atazanavir y rifampicina
Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): Burger D, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2006; 50 (10): 3336-33423336-3342
Atazanavir/r (reyataz ®)
Dosis estudiada300/100 mg 300/100 mg
díadía300/200 300/200 mg díamg día
400/200 mg 400/200 mg día*día*
Rifampicina 600 mg día600 mg día
Cmáx ↓ ↓ 53 %53 % ↓ ↓ 40 %40 % ↓ ↓ 18 %18 %
AUC ↓ ↓ 72 %72 % ↓ ↓ 31 %31 %
Cmin ↓ ↓ 98 %98 % ↓ ↓ 91 %91 % ↓ ↓ 60 %60 %
* Efectos adversos al medicamento 8 %* Efectos adversos al medicamento 8 %
Interacción Atazanavir y rifabutina.Interacción Atazanavir y rifabutina.
Agarwala S. 9th CROI. 2002. Abstract 445-WAgarwala S. 9th CROI. 2002. Abstract 445-W
atazanavir
(Reyataz ®)*Rifabutina
Dosis estudiada ATV 400 mg díaATV 400 mg día
Rifabutina 150 mg día por 14 días150 mg día por 14 días
Cmáx -- ↑ ↑ 1.5 x1.5 x
AUC -- ↑ ↑ 2.3 x2.3 x
Cmin -- NDND
* Comprimidos 200 mg* Comprimidos 200 mg
Cuando se administre rifabutina Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas.150 mg cada 48 horas.
Interacción Darunavir/r y rifamicinas.Interacción Darunavir/r y rifamicinas.
Tibotec Therapeutics. Prezista. Información del producto.Tibotec Therapeutics. Prezista. Información del producto.
Rifampicina Rifabutina
(Prezista ®)*DRV 600/RTV 100 mg DRV 600/RTV 100 mg
cada 12 horascada 12 horas
Dosis estudiada
No se dispone de No se dispone de estudios estudios
((CONTRAINDICADO)CONTRAINDICADO)150 mg cada 48 horas150 mg cada 48 horas
* Comprimidos 300 mg* Comprimidos 300 mg
Darunavir, tiene un metabolismo extenso a través de la Darunavir, tiene un metabolismo extenso a través de la CYP3A, es sustrato de la glicoproteína-P y del
transportador MRP1
Interacción Tipranavir/r y rifamicinas.Interacción Tipranavir/r y rifamicinas.
Boffito, M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46(2):130-139Boffito, M. J. Clin Pharmacol. 2006; 46(2):130-139Van Heeswijk R. 44th ICAAC. Abstract 1-456. 2004Van Heeswijk R. 44th ICAAC. Abstract 1-456. 2004
Boehringer Ingelheim. Aptivus. Información del producto.Boehringer Ingelheim. Aptivus. Información del producto.
Tipranavir
(Aptivus ®)*Rifampicina
Dosis habitualTPV 500/RTV 200 mg TPV 500/RTV 200 mg
cada 12 horascada 12 horas
Metabolismo
Tiene un metabolismo Tiene un metabolismo extenso a través de: extenso a través de:
CYP3A, Sustrato de la glicoproteína-P y del transportador MRP1
Comentarios No se dispone de estudios No se dispone de estudios ((CONTRAINDICADO)CONTRAINDICADO)
• Comprimidos 250 mgComprimidos 250 mg
Tipranavir
(Aptivus ®)*Rifabutina
Dosis habitualTPV 500/RTV 200 mg TPV 500/RTV 200 mg
cada 12 horascada 12 horas150 mg dosis única150 mg dosis única
Cmax ↑ ↑ 70 %70 %
AUC ↑ ↑ 200 %200 %
Cmin NDND
• Comprimidos 250 mgComprimidos 250 mg
No se modificoNo se modificoND No disponibleND No disponible
Cuando se administre rifabutina Cuando se administre rifabutina se debe disminuir la dosis a se debe disminuir la dosis a 150 mg cada 48 horas.150 mg cada 48 horas.
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
Las interacciones farmacológicas entre las rifamicinas los nuevos antirretrovirales son complejas y están lideradas a través de la potente inducción del complejo enzimático P450 (CYP450) por parte de las rifamicinas
Es importante garantizar una adecuada adherencia al tratamiento para evitar la aparición de cepas multirresistentes. Ello es especialmente importante cuando se realizan ajustes de dosis
CONCLUSIONESCONCLUSIONESINTERACCIONES FARMACOCINETICASINTERACCIONES FARMACOCINETICAS
RIFAMPICINARIFAMPICINA
NONO SISI
VICRIVIROCVICRIVIROC
ETRAVIRINAETRAVIRINA
RILPIVIRINERILPIVIRINE
ELVITREGAVIRELVITREGAVIR
ATAZANAVIRATAZANAVIR
DARUNAVIRDARUNAVIR
TIPRANAVIRTIPRANAVIR
ENFUVIRTIDEENFUVIRTIDE
MARAVIROC (600 mg c/12h)MARAVIROC (600 mg c/12h)
ALPRICITABINEALPRICITABINE
ELVUCITABINEELVUCITABINE
RACIVIRRACIVIR
RALTEGRAVIR (800 mg c/12h)RALTEGRAVIR (800 mg c/12h)
RIFABUTINARIFABUTINA
NONO SISI
VICRIVIROCVICRIVIROC
RILPIVIRINERILPIVIRINE
ETRAVIRINA sin ∆ ETRAVIRINA sin ∆ [[RFBRFB]]
RALTEGRAVIR (400 mg c/12h) RALTEGRAVIR (400 mg c/12h) sin sin ∆ ∆ [[RFBRFB]]
IPS ∆ IPS ∆ [[RFBRFB] A 150 mg c/48h] A 150 mg c/48h
Agradecimientos.Agradecimientos.
Montse Tuset.
Servicio de Farmacia del Hospital Clínico.
Dr. José María Miró M.
Servicio de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Clínico de Barcelona.
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