Slide 1

Efek Tamoxifen terhadap pembentukan kolelithiasis

Oleh : Rianto Noviady Ramli

Pembimbing : dr. Agus Barmawi,Sp.B-KBDREFERATPendahluanInsidensi di US 10-15%,dengan 1 juta diagnosis baru pertahunnya Negara barat Pria 7,9%, wanita 16,6%Di Asia 3% dan 15Di China 4,21% dan 11%Over all 10-20%

Investigasi epidemiologi menemukan dan studi klinis membenarkan bahwa disegala umur, perempuan 2 kali lebih besar untuk terkena batu empedu kolesterol. Hal ini menimbulkan pemikiran bahwa estrogen merupakan faktor risiko yang penting untuk pembentukan batu empedu kolesterol pada manusia. Baru-baru ini ditemukan bahwa estrogen mendorong terjadinya batu empedu kolesterol dengan jalan meningkatkan tingkatan ekspresi dari estrogen reseptor (ER) di hepar

Selanjutnya meningkatkan output kolesterol hepar yang menghasilkan supersaturasi getah empedu dan batu empedu. Seperti terapi estrogen, tamoxifen secara signifikan mendorong sekresi kolesterol bilier dan pembentukan batu empedu kolesterol pada mencit yang telah dilakukan gonadektomi pada kedua jenis kelamin (Wang et al,2004)Patofisiologi batu empedu Usia Tidak ada perbedaan bermakna antara anak dan dewasaStlh 20th risiko setiap dekade 90th :33-50% Korelasi (-) antara usia & jumlah empeduKorelasi (+) antara usia & level kolesterol

GenderWanita usia reproduktif memiliki risiko 2-3x > priaKehamilan dengan latar belakang hormonalKonsumsi terapi pengganti hormonal, kontrasepsi hormonal estrogen , ekskresi kolesterol ke bile, supersaturasi batu

GenetikDitemukan keterlibatan lokus Lith6 pada mencit dan manusia Overweight & obesitasMerupakan faktor risiko pentingJumlah produksi kolesterol sejalan dengan overweigtFluktuasi BB yang besar berhub dgn risiko yg besar utk batuPasien dgn diet rendah karbohidrat 20% ditemukan batuBaypass surgery untuk obesitas 50% ditemukan batu

Diet Intake kolesterol meningkatkan risikoRendah serat meningkatkan risiko2-3 cup kopi menurunkan risikoLongterm parenteral nutrition hipokinesia gallblader

Liver diseaseSirosis hepar, pada sirosis hepar ditemukan batu pada 30% pasienObatEstrogenSteroid , 68,8% pasien SLE yg mendapat terapi steroid jangka panjang ditemukan batuSomatostatinKontrasepsi oralPresipitasi dan kristalisasiSekresi mucin yang meningkat akan viskositas bile yg membuat sluge bahkan batuKristalisasi kolesterol

Fungsi (kontraksi)Endapan kolesterol terjadi secara konstan pada gallblader yg normal karena kontraksi mencegah supersaturasiPenurunan reseptor CCK(kolesistokinin) seiring penuaan Kembung dan kehamilan Tamoxifen sebagai terapi kanker payudaraTamoxifen juga di ketahui sebagai (Z)-2-[4-(1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-N,N-dimethyl-ethanamineDigunakan pada pasien kanker payudara dengan estrogen reseptor positif (ER+) , post menopauseBeberapa sel kanker payudara memerlukan estrogen untuk tumbuh. Estrogen mengikat dan mengaktifkan reseptor estrogen dalam sel. Tamoxifen dimetabolisme menjadi senyawa yang juga berikatan dengan reseptor estrogen tetapi tidak mengaktifkannya. Selanjutnya tamoxifen mencegah estrogen terikat ke reseptor. Oleh karena itu pertumbuhan sel kanker payudara diblokir. ( Lewis et al,2010)

Cara Kerja TamoxifenTamoxifen bersifat kompetitif mengikat reseptor estrogen pada sel tumor dan sel target jaringan lainnyaItu adalah agen antiestrogen ampuh yang bersaing dengan estrogen untuk mengikat estrogen reseptor di payudara dan jaringan lain. Tamoxifen menyebabkan sel untuk tetap tinggal di fase G0dan G1 pada tahap siklus sel. Tamoxifen mencegah sel-sel kanker (prakanker) membelah tetapi tidak menyebabkan kematian sel, sehingga tamoxifen lebih bersifat cytostatic daripada cytocidal.

Tamoxifen mengikat estrogen receptor (ER) yang pada gilirannya berinteraksi dengan DNA. Kompleks ER-tamoxifen direkrut protein lain yang dikenal sebagai co-repressors untuk menghentikan gen yang diaktifkan oleh estrogen

Efek tamoxifen terhadap terbentuknya batu empeduTamoxifen berperan sebagai antiestrogen, estrogenic, atau keduanya tergantung spesies dan gen.(Wang et al,2004)Tamoxifen memiliki efek estrogenic pada jaringan seperti endometrial dan tulang, dan antiestrogenik pada sel payudara.(Osborn,1998)Penelitian sebelumnya pada tikus membuktikan bahwa tamoxifen memiliki aksi estrogenic pada hepar, dengan meningkatkan risiko pembentukan batu empedu. Melalui aktifasi dari estrogen- ER-SREBP-2 pada hepar yang meningkatkan sekresi kolesterol pada getah empedu bile yang meningkatkan pembentukan batu empedu, karena super saturasi kolesterol di bile. (Wang et al,2004)Terbentuknya batu empedu berkaitan dengan 3 faktor ; supersaturasi kolesterol karena hipersekresi bile oleh hepar, nukleasi dari kristal kolesterol monohidrat, hipomotilitas kandung empedu(Sterling,1998.,Donovan,1999)

Mehmet et al 2003, di TurkiRetrospektif evaluasi dampak tamoxifen pada terbentuknya batu empedu pada pasien kanker payudara yang telah menopause. 703 pasien ikut penelitian, 457 dapat tamoxifen, dan 246 lainnya tidak. Didapatkan batu empedu dari USG abdomen rutin setiap tahunnya. Mean waktu folowup 4,6 th (range 1-7 th).

Mehmet et al 2003, di TurkiDisana tidak ada perbedaan bermakna antara kelompok yang mendapat terapi tamoxifen atau yang tidak. Dalam 5 tahun setelah mendapatkan terapi terdapat 37,4% yang memiliki batu empedu, yang mana 2 % tidak menerima tamoxifen (p