eficÁcia e seguranÇa do implante subdÉrmico de … · de pesquisa intitulado “protocolo de...
TRANSCRIPT
1
EFICÁCIA E SEGURANÇA DO IMPLANTE SUBDÉRMICO
DE OCTREOTIDE EM PACIENTES COM ACROMEGALIA
Giovanna Aparecida Balarini Lima
Dissertação de mestrado
apresentada ao programa de
Pós-Graduação em Medicina,
área de concentração em
Endocrinologia, da
Universidade Federal do Rio de
Janeiro, como parte dos
requisitos necessários para a
obtenção do título de Mestre em
Endocrinologia.
Orientadora:
Profa. Dra. Mônica Roberto Gadelha
2
Rio de Janeiro
Agosto – 2005
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Curso de Pós-graduação em Endocrinologia
EFICÁCIA E SEGURANÇA DO IMPLANTE SUBDÉRMICO
DE OCTREOTIDE EM PACIENTES COM ACROMEGALIA
Giovanna Aparecida Balarini Lima
Orientadora: Profa. Dra. Mônica Roberto Gadelha
Banca examinadora:
____________________________________
____________________________________
____________________________________
3
4
Ficha Catalográfica
Lima, Giovanna Aparecida Balarini Eficácia e segurança do implante subdérmico de octreotide em pacientes
com acromegalia / Giovanna Aparecida Balarini Lima. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005.
xvi 119 f. : il. ; 31 cm.
Orientador: Mônica Roberto Gadelha Dissertação (mestrado) – UFRJ, Faculdade de Medicina, Pós-
graduação em Endocrinologia, 2005. Referências bibliográficas: f. 71-102
1. Acromegalia – quimioterapia. 2. Octreotide – uso terapêutico. 3. Antineoplásicos hormonais – uso terapêutico. 4. Octreotide – efeitos de drogas. 5. Fator de crescimento Insulin-Like I – efeitos de drogas. 6. Hormônio do crescimento – efeitos de drogas. 7. Receptores de somatostatina – efeitos de drogas. 8. Implantes de medicamento. 9. Relação dose-Resposta à droga. 10. Resultado de tratamento. 11. Endocrinologia - Tese. I. Gadelha, Mônica Roberto. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Pós-graduação em Endocrinologia. IV. Título.
5
Esta dissertação de mestrado é parte do projeto
de pesquisa intitulado “Protocolo de implante
subdérmico de octreotide: estudo de fase I, aberto,
dose-resposta para avaliar a eficácia e segurança do
octreotide em implante subdérmico em pacientes com
acromegalia”, que foi desenvolvido pelo Laboratório
Valera Pharmaceuticals em conjunto com o Prof.
Lawrence A. Frohman da University of Illinois at
Chicago.
6
Dedicatória
Aos meus pais, Teresa e João
Celso, e avós, Américo e Aída,
Aninha e Celso.
7
Agradecimentos
Ao meu marido, Juan Carlos, pelo incentivo, presença, participação e paciência
durante o desenvolvimento deste trabalho;
À minha orientadora, Prof. Mônica Gadelha, por me introduzir nos caminhos da
pesquisa clínica e pelo exemplo de dedicação e profissionalismo;
Ao Prof. Mário Vaisman, um chefe exemplar e verdadeiro pai nestes últimos
quatro anos;
Ao Prof. Adolpho Milech, pelo estímulo diário em aprender cada vez mais;
Ao Prof. José Marcus Raso Eulálio, pelo interesse e dedicação na realização dos
procedimentos cirúrgicos do estudo;
Ao Prof. José Gilberto Vieira, do Laboratório Fleury, pela disponibilidade e
colaboração nas dosagens de GH e IGF-I;
Aos Drs. Romeu Cortes Domingues e Rafael Bastos, da Clínica Multi-Imagem /
CDPI pela disponibilidade e auxílio na avaliação das ressonâncias magnéticas dos
pacientes envolvidos neste estudo;
8
Ao Prof. Ronir Raggio Luiz pelos valiosos ensinamentos de estatística;
Ao Leonardo Vieira Neto, meu “braço-direito” no desenvolvimento deste estudo;
À Giselle Taboada, pela ajuda inestimável na análise dos dados, além de grande
amiga;
À Ines Donangelo, pela preciosa amizade e incentivo na escolha da minha
orientadora;
Às minhas companheiras de Mestrado – Flávia Regina van Haute, Lívia
Lugarinho Corrêa e Evelyn Machado – pelos momentos bons e difíceis
compartilhados, sempre;
À Nádia Queiroz, secretária do Serviço, pelo otimismo e incentivo diários;
Aos pacientes, razão deste estudo, pela confiança depositada em mim.
9
“Não deves aceitar meus ensinamentos de pronto, a menos, e
até, que os entendas do teu próprio ponto de vista”
(Sidarta Gautama, 560-480 a.C.)
10
RESUMO
O tratamento da acromegalia com octreotide requer injeções
intramusculares mensais (octreotide LAR®). Foi desenvolvido um implante
subdérmico de hidrogel não-biodegradável, contendo 52mg de octreotide que
apresenta liberação in vitro quase linear da droga por seis meses. Este estudo
avaliou dose-resposta, eficácia e segurança do implante em acromegálicos, além
de comparar com a terapia com octreotide LAR®. Dados comparativos foram
obtidos através de registros prévios sobre a resposta ao octreotide LAR®.
Onze pacientes (31-78 anos) foram randomizados para receber um ou dois
implantes. Os pacientes foram avaliados mensalmente por anamnese/exame físico
e dosagem sérica de GH, IGF-I e octreotide. Ressonância magnética de sela
túrcica foi realizada antes e após 3 e 6 meses de tratamento.
A mediana do GH e IGF-I reduziu de 13 para 1 ng/mL e de 1300 para 520
ng/mL, respectivamente, com seis meses de tratamento. Níveis de GH < 2,5
ng/mL e ≤ 1 ng/mL foram alcançados, respectivamente, em 9 e 4 de 11 pacientes.
Houve normalização do IGF-I em 2 pacientes, ambos com dois implantes. Nível
de octreotide reduziu de 2570 para 775 pg/mL. Redução significativa do volume
tumoral (> 25%) ocorreu em 4 de 9 pacientes. A freqüência de eventos adversos
com implante foi similar àquela com octreotide LAR® e os pacientes preferiram o
implante às injeções mensais.
Estes resultados indicam que o implante de octreotide é eficaz, seguro e
bem tolerado por pelo menos 6 meses. A eficácia é comparável ao octreotide
LAR® nestes pacientes. O sistema de implante pode oferecer maior comodidade e
adesão ao tratamento.
11
Descritores: acromegalia, octreotide, hormônio do crescimento, fator de
crescimento semelhante à insulina tipo 1, implantes de medicamento.
ABSTRACT
Octreotide therapy of acromegaly requires monthly intramuscular
injections (octreotide LAR®). A subdermally implantable, non-biodegradable
hydrogel cartridge containing 52mg of octreotide that provides a near linear in
vitro release of the drug for six months has been developed. This study evaluated
the dose-response, efficacy, and safety of the implant in acromegalic patients, as
compared to octreotide LAR® therapy. Comparative data is based on prior
patients’ records for the octreotide LAR® responses.
Eleven patients (31-78 yrs) were randomized to receive one or two
implants. Patients were evaluated monthly by physical examination and serum
levels of GH, IGF-I and octreotide. Magnetic resonance was performed prior to
and at 3 and 6 months after implant insertion.
Median GH and IGF-I decreased from 13 to 1 ng/mL and 1300 to 520
ng/mL with six months of treatment, respectively. Serum GH decreased to < 2,5
ng/mL and ≤ 1ng/mL, respectively, in 4 and 9 of 11 patients. Normalization of
IGF-I levels was achieved in two patients, both with two implants. Median
octreotide levels decreased from 2570 to 775 pg/mL. Significant (> 25%)
reduction of tumor volume occurred in 4 of 9 patients. The frequency of adverse
events with the implant was similar to that during octreotide LAR® and patients
preferred the implant to monthly injections.
These results indicate that the octreotide implant is safe, well tolerated,
and effective for at least 6 months. Its efficacy is comparable to that of octreotide
12
LAR®. The implant system may offer a greater convenience and improve patient
compliance in the treatment of acromegaly.
Keywords: acromegaly, octreotide, growth hormone, insulin-like growth factor
type-1, drug implants.
13
SUMÁRIO
1. Introdução
…………………………………………………………...........................1
2. Objetivos
…………………………………………………………….........................3
3. Revisão de literatura
………………………………………………...........................4
3.1. Acromegalia - Aspectos gerais
............................................................................4
3.2. Opções terapêuticas na acromegalia
...................................................................6
3.3. Os análogos da somatostatina no tratamento da acromegalia
..........................15
4. Pacientes e Métodos
……………………………………………….........................34
4.1. Critérios de inclusão
..........................................................................................34
4.2. Critérios de exclusão
........................................................................................34
4.3. Desenho do estudo
........................................................................................... 35
4.4. Protocolo do
estudo……………………………………………………………36
14
4.5. Descrição da população do estudo
....................................................................39
4.6. Descrição da medicação do estudo
...................................................................39
4.7. Procedimento de inserção do implante
..............................................................41
4.8. Procedimento de remoção do implante
.............................................................46
4.9. Ensaios para dosagem de GH, IGF-I e octreotide
.............................................48
4.10. Avaliação do volume tumoral
........................................................................48
4.11. Análise estatística
...........................................................................................49
5. Resultados
.................................................................................................................50
5.1. Procedimento de inserção e remoção dos implantes
.........................................50
5.2. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos sinais e sintomas da
acromegalia...................................................................................................
.....50
5.3. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de GH
...........51
15
5.4. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de IGF-I
........53
5.5. Níveis séricos de octreotide
...............................................................................56
5.6. Efeito do implante subdérmico de octreotide no volume tumoral
....................57
5.7. Tolerabilidade e efeitos colaterais
.....................................................................59
5.8. Seguimento dos pacientes (1 mês após remoção dos
implantes).......................61
5.9. Comparação da eficácia bioquímica: octreotide LAR® versus implante
subdérmico de octreotide
..................................................................................62
6. Discussão
.................................................................................................................64
7. Conclusões
...............................................................................................................69
8. Perspectivas
futuras………………………………………………………………...70
9. Referências Bibliográficas
.......................................................................................71
10. Anexos
....................................................................................................................103
16
10.1. Anexo 1. Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa
…….........................103
10.2. Anexo 2. Aprovação da Comissão Nacional de Ética em
Pesquisa...............104
10.3. Anexo 3. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
...............................105
10.4. Anexo 4. Características dos pacientes e resposta prévia ao uso de
octreotide LAR®
..............................................................................................................111
10.5. Anexo 5. Valores de referência de IGF-I
......................................................112
10.6. Anexo 6. Emenda 1 ao protocolo
…………………………………………..113
10.7. Anexo 7. Aprovação da Emenda 1 pelo Comitê de Ética em Pesquisa
……115
10.8. Anexo 8. Características dos pacientes no início do estudo e 6 meses do
implante subdérmico de octreotide
..................................................................116
10.9. Anexo 9. Controle hormonal ao longo dos 7 meses
......................................117
10.10. Anexo 10. Trabalho (Resumo) Publicado em Periódico
Internacional…....118
LISTA DE TABELAS
17
Tabela 1. Incidência e prevalência da acromegalia
..........................................................4
Tabela 2. Remissão pós-operatória de acordo com diferentes critérios de
cura................8
Tabela 3. Eficácia bioquímica do octreotide
subcutâneo.................................................22
Tabela 4. Eficácia bioquímica do octreotide
LAR®.........................................................23
Tabela 5. Eficácia bioquímica do lanreotide
SR/Autogel.............................................24
Tabela 6. Comparação de eficácia bioquímica do octreotide SC/LAR versus
lanreotide SR/Autogel
........................................................................................................26
Tabela 7. Redução tumoral em pacientes tratados com octreotide
subcutâneo...............29
Tabela 8. Redução tumoral em pacientes tratados com análogos da somatostatina
de depósito: octreotide LAR e lanreotide
SR.......................................................30
Tabela 9. Agenda de
Eventos..........................................................................................38
Tabela 10. GH e IGF-I séricos antes e aos 6 meses de uso do implante subdérmico
de
octreotide........................................................................................................
.....54
18
Tabela 11. Concentração sérica de octreotide ao longo dos seis
meses..........................57
Tabela 12. GH e IGF-I séricos antes do tratamento e após 1 mês da remoção do
implante subdérmico de
octreotide.....................................................................................61
Tabela 13. Eficácia bioquímica: octreotide LAR® versus
implante................................63
19
LISTA DE FIGURAS Figura 1. Os dois compartimentos da embalagem......................................................
....40
Figura 2. Ferramentas para inserção do
implante............................................................41
Figura 3. O melhor sítio de inserção: ponto médio entre o ombro e o cotovelo e no
sulco entre o bíceps e o
tríceps......................................................................................42
Figura 4. Anestesia
local..................................................................................................43
Figura 5. Incisão na
pele..................................................................................................43
Figura 6. Posição correta da cânula e
trocater……..........................................................44
Figura 7. O implante
hidratado........................................................................................44
Figura 8. Posição correta das
mãos……………………..................................................45
Figura 9.
Bandagem.........................................................................................................45
Figura 10. Palpação para localizar o
implante.................................................................46
20
Figura 11. Incisão na pele junto à ponta proximal do
implante.......................................47
Figura 12. A pinça é o instrumento usado para remover o
implante...............................47
Figura 13. Sinais e sintomas durante o tratamento com implante subdérmico de
octreotide…………………………….........................................................................51
Figura 14. Resposta do GH ao tratamento com implante subdérmico de octreotide
......52
Figura 15. Resposta individual do GH durante 6 meses de tratamento com
implante subdérmico de
octreotide......................................................................................52
Figura 16. Resposta do IGF-I ao tratamento com implante subdérmico de
octreotide........................................................................................................
......55
Figura 17. Resposta individual do IGF-I (ng/mL) durante 6 meses de tratamento
com implante subdérmico de
octreotide......................................................................55
Figura 18. Concentração sérica de octreotide (pg/mL) ao final de um mês de
tratamento: 1 implante versus 2
implantes..............................................................................56
Figura 19.Volume tumoral (cm3) ao longo do tratamento com implante
subdérmico de
octreotide.............................................................................................................58
21
Figura 20. Imagem de ressonância magnética (T1 com gadolínio) do paciente
9.........58
Figura 21. Variação da freqüência cardíaca com o uso do implante subdérmico de
octreotide…………………………................................................................
......61
Figura 22. GH pré-tratamento: octreotide LAR versus
implante.....................................62
22
LISTA DE ABREVIATURAS
SA: somatostatin analogs, análogos da somatostatina
CEP: Comitê de Ética em Pesquisa
CONEP: Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
D: diâmetro máximo do tumor
DPC: Diagnostic Products Corporation
ECG: eletrocardiograma
FC: freqüência cardíaca
GH: growth hormone, hormônio do crescimento
GHR: growth hormone receptor, receptor do GH
GHRH: growth hormone releasing hormone, hormônio liberador de hormônio do
crescimento
GnRH: gonadotropin releasing hormone, hormônio liberador das gonadotrofinas
HbA1c: hemoglobina glicosilada A1c
β hCG: subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana
HOMA: Homeostatic Model Assessment
HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
IFS: isolated familiar somatotropinoma, somatotropinoma familiar isolado
IGF-I: insulin-like growth factor type-I, fator de crescimento semelhante à insulina
tipo I
IM: intramuscular
LAR: Long-Acting Repeatable, liberação prolongada
MEN 1: multiple endocrine neoplasia type 1, neoplasia endócrina múltipla tipo 1
23
ND: não disponível
NS: não significativo
NYHA: New York Heart Association
PEG: polietilenoglicol
PRL: prolactina
RIA: radioimunoensaio
RM: ressonância magnética
RT: radioterapia
SC: subcutâneo
SR: Slow Release, liberação prolongada
SST-14: somatostatina 14
SST-28: somatostatina 28
SSTR: somatostatin receptor, receptor da somatostatina
TA: tratamento adjuvante
TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TGI: trato gastrointestinal
TOTG: teste oral de tolerância à glicose
TP: tratamento primário
TSH: thyroid stimulating hormone, hormônio estimulador da tireóide
UFRJ: Universidade Federal do Rio de Janeiro
US: ultra-sonografia
V: volume tumoral
1. INTRODUÇÃO
24
A acromegalia é uma doença multissistêmica, decorrente do excesso de
secreção de hormônio do crescimento (growth hormone, GH) e da conseqüente
elevação dos níveis séricos do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I
(insulin-like growth factor-I, IGF-I), que cursa com uma taxa de mortalidade 1,3 a 4
vezes maior do que a população geral (1-10). Assim, é importante instituir um
tratamento capaz de normalizar a taxa de mortalidade para a esperada de acordo com
a idade e sexo do paciente.
Atualmente, o tratamento é considerado efetivo quando preenche os critérios de
cura estabelecidos pelo consenso de Cortina/1999 (11): (a) doença clinicamente
inativa; (b) nadir de GH < 1 ng/mL após teste oral de tolerância à glicose (TOTG)
com 75g de glicose e (c) IGF-I normal para idade e sexo. Além disso, estudos
epidemiológicos demonstraram que a taxa de mortalidade pode ser normalizada
quando são alcançados níveis de GH (randômico ou médio) menores que 1,0-2,5
ng/mL (5,6,8,9,10,12,13).
O tratamento primário de escolha é cirúrgico (14). Entretanto, as taxas de cura
para macroadenomas, principalmente com expansão extra-selar, que respondem pela
maioria dos casos de acromegalia, não chegam a 50% (7,15,16). Desta forma, torna-
se necessária terapia complementar prolongada com medicamentos e/ou radioterapia
(RT) em um grande número de casos.
Devido à crescente disponibilidade de medicamentos com boa eficácia e aos
potenciais riscos da RT, esta fica reservada para os casos em que não se atinge o
controle da doença com as terapias cirúrgica e medicamentosa (17,18). Por outro
lado, o tratamento medicamentoso é amplamente utilizado, sendo o octreotide de
liberação prolongada (Long-Acting Repeatable, LAR®) a droga de escolha
25
atualmente, pois é capaz de controlar os níveis séricos de GH/IGF-I em cerca de 70%
dos pacientes (19-27) e de promover redução do volume tumoral em
aproximadamente 57% dos casos (28), além de ser bem tolerado (24). No entanto, o
octreotide LAR® tem o incoveniente de ser administrado sob a forma de injeções
intramusculares mensais e apenas por enfermeiro/médico treinado devido ao difícil
processo de reconstituição da droga. Sendo assim, visando diminuir o número de
visitas ao hospital para aplicação da medicação, aumentar a adesão ao tratamento e
melhorar a comodidade dos pacientes que fazem uso crônico desta medicação, foi
desenvolvido o implante subdérmico de octreotide, que pode ter a duração de, no
mínimo, seis meses.
O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia e segurança do implante
subdérmico de octreotide em pacientes com acromegalia.
26
2. OBJETIVOS
2.1. Objetivos Primários
2.1.1. Geral
• Avaliar a eficácia e segurança de 52mg (1 implante) e 104mg (2 implantes) de
octreotide sob a forma de implante subdérmico em pacientes com acromegalia.
2.1.2. Específicos
• Avaliar a capacidade do implante subdérmico de octreotide:
- induzir a supressão do GH sérico para < 1 ng/mL (pós-TOTG);
- induzir a supressão do GH randômico/média de 2 horas para < 2,5 ng/mL e ≤ 1
ng/mL;
- induzir a supressão do IGF-I sérico para níveis normais ajustados à idade;
- reduzir os sinais e sintomas de acromegalia;
- reduzir o tamanho do adenoma hipofisário.
• Avaliar a segurança do octreotide subdérmico implantado através dos critérios:
- eventos adversos;
- testes clínicos laboratoriais (Bioquímica/Hematologia).
2.2. Objetivos Secundários
• Avaliar a concentração sérica de octreotide a cada visita durante os seis meses do
tratamento;
• Comparar a eficácia do implante subdérmico de octreotide com o octreotide
LAR®, baseado em dados obtidos através de revisão de prontuário.
27
3. REVISÃO DE LITERATURA
3.1. Acromegalia – Aspectos Gerais
A acromegalia é uma doença debilitante e desfigurante que ocorre com a mesma
freqüência em homens e mulheres (29). Pode ser diagnosticada em qualquer faixa
etária, porém a idade média ao diagnóstico é 44 anos (30).
Estudos epidemiológicos europeus revelaram uma incidência anual média de
3,3 casos por milhão de habitantes com prevalência média de, aproximadamente, 58
casos por milhão (2,4,31,32) [Tabela 1]. Não existem estudos epidemiológicos
brasileiros.
Tabela 1. Incidência e prevalência da acromegalia
Estudo n Incidência
(por milhão)
Prevalência
(por milhão)
Alexander et al, 1980 (2) 164 2,8 38
Etxabe et al, 1993 (31) 74 3,1 60
Bengtsson et al, 1988 (4) 166 3,3 69
Ritchie et al, 1990 (32) 131 4,0 63
Média 3,3 58
Apesar de ser uma doença rara, estudos demonstraram um aumento de 1,3 a 4
vezes na mortalidade de pacientes acromegálicos, quando comparada com controles
de mesmo sexo e idade (1-10), devido à doença cardiovascular, respiratória e
malignidade (1-6,10). Entretanto, este aumento na mortalidade pode ser diminuído se
o tratamento instituído for capaz de reduzir os níveis séricos de GH (randômico ou
médio) para menos de 1,0-2,5 ng/mL (5,6,8-10) e promover a normalização do IGF-I
(7,9,12,13).
28
A acromegalia ocorre como resultado da secreção excessiva de GH e da
conseqüente elevação dos níveis séricos de IGF-I. A grande maioria dos casos se
manifesta de forma esporádica, sendo causada por um adenoma hipofisário secretor
de GH (somatotropinoma) em 99% das vezes e, muito raramente, pela secreção
eutópica ou ectópica do hormônio liberador de hormônio do crescimento (Growth
hormone releasing hormone, GHRH) e ectópica de GH [29,33,34]. Nos raros casos
familiares, o somatotropinoma pode fazer parte de duas síndromes neoplásicas
hereditárias, a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (Multiple endocrine neoplasia type
1, MEN-1) e o complexo de Carney, ou pode ocorrer isoladamente em uma condição
denominada somatotropinoma familiar isolado (Isolated familiar somatotropinoma,
IFS) [35].
Em função do caráter insidioso e da falta de conhecimento das características
da doença por parte da população, o diagnóstico é freqüentemente realizado cerca de
8 a 10 anos após o aparecimento dos primeiros sinais e sintomas (30,36).
As manifestações clínicas da acromegalia incluem: aumento de extremidades,
alterações crânio-faciais, hiper-hidrose, síndrome do túnel do carpo, artralgia,
visceromegalia generalizada e acrocórdons, sendo a presença três ou mais destes
últimos associada à existência de pólipos intestinais (37-39). A cardiomiopatia,
hipertensão arterial, intolerância à glicose/diabetes mellitus, artropatia e apnéia do
sono representam as complicações crônicas da doença (39). O aumento na incidência
de neoplasia permanece controverso (10).
Os pacientes também podem apresentar sinais e sintomas decorrentes da
compressão do tumor sobre as estruturas vizinhas (cefaléia, alterações visuais, dor
facial, diplopia, hiperprolactinemia e/ou hipopituitarismo), os quais estão presentes
29
com freqüência na acromegalia, pois a maioria dos pacientes tem um macroadenoma
na ocasião do diagnóstico (3). Hiperprolactinemia tumoral também pode estar
presente, uma vez que 35% a 40% dos adenomas co-secretam GH e prolactina (PRL)
[33].
Por fim, devido ao embrutecimento da face, deformidades antiestéticas e
aumento de extremidades, associados à presença de diversas co-morbidades, os
pacientes acromegálicos tendem à retração social por baixa auto-estima e à
depressão, apresentando uma qualidade de vida aquém do desejável (40-43).
Para fazer o diagnóstico de acromegalia, o teste padrão-ouro é a dosagem do
GH durante o TOTG. Este deve ser interpretado em conjunto com os níveis séricos
de IGF-I (11,44). Após a confirmação clínico-laboratorial da doença, está indicada a
realização de estudo de imagem da hipófise, preferencialmente com ressonância
magnética (RM) de sela túrcica para identificação e caracterização do tumor. Nos
pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, o diagnóstico deve ser confirmado por
estudo histopatológico com coloração pela hematoxilina-eosina e imunohistoquímica
para os hormônios adeno-hipofisários e subunidade α dos hormônios glicoprotéicos
(34,45).
3.2. Opções terapêuticas na acromegalia
3.2.1. Cirurgia
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento primário de escolha para os adenomas
hipofisários secretores de GH, sendo a via transcraniana usada raramente. A taxa de
cura varia de 30-90% dependendo do critério utilizado (Tabela 2). Ao longo dos
anos, o critério de cura bioquímica da acromegalia vem sendo alterado devido à
30
disponibilidade de ensaios de GH com maior sensibilidade e de ensaios para IGF-I
(44). Na década de 80, uma redução dos níveis de GH para menos do que 5-10 ng/mL
era admitida como um bom resultado (46). Além disso, nos anos 90, um nadir de GH
após TOTG menor do que 2 ng/mL era considerado normal (7,16,47). O consenso de
Cortina em 1999 estabeleceu um critério de cura mais rigoroso, baseado em IGF-I
normal ajustado para idade e sexo e nadir de GH após TOTG menor do que 1 ng/mL
(11). Entretanto, estudos recentes têm sugerido que, com o uso de ensaios mais
sensíveis para GH, este ponto de corte deva ser reduzido, o que discriminaria melhor
pacientes com doença ativa de indivíduos saudáveis (48-50).
Além disso, os principais fatores preditores de sucesso da cirurgia são os níveis
pré-operatórios de GH, o tamanho/expansão tumoral e a experiência/habilidade do
neurocirurgião. Vários autores demonstraram que a chance de cura cirúrgica diminui
quando os níveis de GH pré-operatório estão acima de 10-20 ng/mL (15,51,52). Com
relação ao tamanho tumoral, cerca de 80-90% dos pacientes com microadenoma e até
50% daqueles com macroadenoma com expansão extra-selar atingem os critérios de
cura de Cortina/1999 (15,53,54). Por fim, um neurocirurgião é considerado
experiente quando realizou mais de 100 cirurgias e apresenta movimento cirúrgico de
pelo menos 25 cirurgias/ano (14).
As complicações da cirurgia transesfenoidal não limitam sua prática, sendo que
diabetes insípido central definitivo, fístula liquórica, meningite e hipopituitarismo
ocorrem com uma freqüência de até 12% e a mortalidade é menor que 2% (55,56).
31
Tabela 2. Remissão pós-operatória de acordo com diferentes critérios de cura
Autores Seguimento
pós-op (meses)* n Critérios**
Remissão (%)
Ross et al, 1988(46)
76 165 GH < 10 GH < 5
92,7 79,4
Fahlbusch et al, 1992 (57)
3 224 GH < 5 GH –TOTG < 2
71 56
Tindall et al, 1993 (58)
102 103 GH < 5 IGF-I normal
81,3 76,2
Jenkins et al, 1995 (59)
48 † 78
GH < 5 GH < 2,5
44 33
Sheaves et al, 1996 (15)
46 100 GH < 2,5 42
van Lindert et al, 1997 (47)
34 56 GH < 5 GH –TOTG < 2
IGF-I normal
66 64 73
Swearingen et al, 1998 (7)
93 133 12
IGF-I normal GH-TOTG < 2
64 58
Abosch et al, 1998 (55)
1 254 GH < 5 76
Freda et al, 1998 (16)
65 115 IGF-I normal e/ou GH-TOTG < 2
61
Ahmed et al, 1999 (60)
67 † 139 GH < 5 ou GH-TOTG < 1 ng/mL
74
Laws et al, 2000 (53)
> 12 †† 86 IGF-I normal GH-TOTG < 1
67 52
Kreutzer et al, 2001 (61)
37 57 36 18
IGF-I normal GH < 2,5
GH-TOTG < 1
70,2 66,7 61,1
Shimon et al, 2001 (62)
42 † 91 IGF-I normal e GH-TOTG < 2
74
Minniti et al, 2003 (54)
95 92 IGF-I normal e GH-TOTG < 1
55
Beauregard et al, 2003 (12)
161 59 GH < 2,5 ou GH-TOTG < 1, e
IGF-I normal
52
Conceição et al, 2003 (63)
> 1†† 43 GH < 2,5 IGF-I normal
82 47
LEGENDA:GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; TOTG= teste oral de tolerância à glicose; * média; ** GH em ng/mL; † mediana; †† duração.
32
3.2.2. Radioterapia
Representa, na maioria das vezes, a terceira linha de tratamento da acromegalia,
sendo que as principais indicações incluem pacientes não controlados pelas terapias
cirúrgica/medicamentosa [17,18,64].
O controle da hipersecreção hormonal ocorre de maneira lenta e muitas vezes
incompleta. Em um trabalho que analisa um banco de dados de acromegálicos do
Reino Unido, os níveis de GH diminuíram para valores < 2 ng/mL em 36% dos
acromegálicos após dois anos, em 44% após cinco anos e em 59 % após 10 anos da
RT convencional. Em relação ao IGF-I, este foi normalizado em 27% dos pacientes
após 3 anos, em 53% dos pacientes após 7 anos e em 56% dos pacientes após 10 anos
da RT (65). Porém, mesmo valores de GH menores que 2,0 - 2,5 ng/mL nem sempre
indicam controle da doença, pois a pulsatilidade do GH pode não ser restaurada após
a RT (66), explicando os níveis aumentados de IGF-I em 10 a 40% destes pacientes
(17). Recentemente, em uma revisão de 13 estudos envolvendo 560 acromegálicos,
Barkan (17) observou que, em média, apenas 36% dos pacientes normalizaram o
IGF-I sérico após a RT convencional.
Se por um lado a RT tem resultados insatisfatórios na normalização do
GH/IGF-I, ela é capaz de controlar o crescimento tumoral em mais de 90% dos
pacientes com somatotropinoma (67).
As principais complicações da RT convencional incluem hipopituitarismo
(50% em 5 anos), perda visual (< 0,2%, quando se usa dose fracionada de 180 cGy),
neoplasia cerebral secundária (2,4% em 20 anos), aumento do risco de doença
cerebrovascular e disfunção neurocognitiva (18,67-69).
33
A RT estereotáxica permite a administração de uma dose elevada de radiação
ionizante, com alta precisão e mínimo efeito nocivo no tecido circunjacente (67,70).
Sua eficácia tem se mostrado semelhante à da RT convencional (17). A diferença
entre as duas modalidades está na maior rapidez com que se alcançam valores
normais de IGF-I, em média após 1,6 anos na radiocirurgia, contra uma média de 7,1
anos após a RT convencional (70). Um estudo recente em que 26 acromegálicos
foram submetidos à radiocirurgia estereotáxica, houve controle dos níveis de
GH/IGF-I em 47% dos pacientes após 14 meses (71).
Com o emprego de técnica correta, a chance de dano ao nervo óptico com a RT
estereotáxica é pequena. Os riscos de neoplasias secundárias, disfunção
neurocognitiva e radionecrose são teoricamente minimizados pela menor exposição
do tecido cerebral adjacente à radiação (70).
3.2.3. Medicamentos
O tratamento medicamentoso é a segunda opção terapêutica na acromegalia,
já que em um grande percentual de pacientes não se obtém cura apenas com a
cirurgia, devendo ser iniciada terapia adjuvante medicamentosa (14). Para tal,
dispomos dos agonistas dopaminérgicos, dos análogos da somatostatina
(somatostatin analogs, SA) e do antagonista do receptor do GH.
Os SA têm sido cada vez mais empregados como tratamento primário,
principalmente quando a chance de cura cirúrgica é baixa (macroadenomas com
expansão extra-selar) e os níveis de GH são menores do que 20 ng/mL (72), além de
ser a melhor escolha nos pacientes com alto risco cirúrgico e naqueles que se recusam
à cirurgia terminantemente (24,73).
34
3.2.3.1. Agonistas dopaminérgicos
Os agonistas dopaminérgicos ligam-se a receptores D2 nas células
somatotróficas e, em pacientes com acromegalia ocorre uma supressão paradoxal da
secreção de GH, produzindo respostas clínicas e laboratoriais variadas (74,75).
O primeiro agonista dopaminérgico disponível na prática clínica foi a
bromocriptina, mas sua eficácia na acromegalia é baixa, sendo que uma revisão
mostrou que foram alcançados níveis de GH < 5 ng/mL em 20% dos pacientes (112
de 549) e houve normalização do IGF-I em 10% (12 de 116), utilizando-se uma dose
diária que variou de 5 a 80 mg/dia (74).
A cabergolina é um agonista dopaminérgico com alta afinidade pelos receptores
D2 e meia vida prolongada que permite sua administração 1 a 2 vezes por semana.
Sua eficácia e tolerabilidade são maiores quando comparada com a bromocriptina
(76). Em uma série envolvendo 64 pacientes, Abs et al (77) observaram uma redução
do GH para níveis < 2 ng/mL em 44% e normalização do IGF-I em 35%. Nos
pacientes com tumores que co-secretavam PRL ocorreu supressão do GH em 56% e
normalização do IGF-I em 50%. Níveis basais de IGF-I < 750 ng/mL também foram
associados a uma maior taxa de controle da doença. Houve normalização dos níveis
de IGF-I em 43% dos pacientes com IGF-I basal < 750 ng/mL e em 22% dos
pacientes com IGF-I basal > 750 ng/mL. Por outro lado, um estudo recente com 14
pacientes não confirmou a melhor resposta bioquímica em pacientes com tumores co-
secretores de GH e PRL (78).
A adição da cabergolina a pacientes acromegálicos resistentes aos SA de
depósito parece ser eficaz. Cozzi et al (79) estudaram 19 pacientes resistentes ao
35
octreotide LAR® ou lanreotide SR® (Slow release) e evidenciaram normalização dos
níveis de IGF-I em 42% dos pacientes, independente dos níveis iniciais de PRL.
Com relação à redução do tamanho tumoral, poucos dados estão disponíveis.
Em um estudo de revisão, foi demonstrado que a bromocriptina promoveu redução
do volume tumoral em 29% de 62 pacientes tratados (74). Abs et al (77) relataram
redução tumoral < 50% em 5 de 9 pacientes tratados com cabergolina, mas uma
redução > 50% foi encontrada nos pacientes com tumores mistos secretores de GH e
PRL.
Os efeitos colaterais destas medicações são náuseas, constipação intestinal,
cefaléia, xerostomia, congestão nasal e hipotensão postural (74). A freqüência destes
efeitos é menor com a cabergolina, quando comparado com a bromocriptina (76). Um
estudo com 455 pacientes demonstrou que apenas 3,5% apresentaram cefaléia e 2,2%
tiveram hipotensão postural e náusea (80).
3.2.3.2. Antagonista do receptor de GH
O GH é uma proteína que contém 191 aminoácidos com duas pontes dissulfeto
e 4 alfa-hélices, que atua através da ligação ao seu receptor específico (growth
hormone receptor, GHR), presente na superfície celular de vários tipos teciduais (81).
Para ativação do GHR, é necessária sua dimerização mediada pela molécula do GH.
Inicialmente, o GH liga-se ao primeiro GHR através do denominado sítio 1, de alta
afinidade; a seguir, o GH liga-se ao segundo GHR, através do sítio 2, causando a
dimerização do GHR, com indução do sinal de transdução e geração de IGF-I (82).
A estrutura terciária da terceira alfa-hélice do GH é importante para sua
atividade biológica, e a glicina, na posição 120 tem papel crítico (81). Camundongos
36
transgênicos que expressam um análogo do GH bovino, com substituição da glicina
por arginina na posição 119 (correspondente à posição 120 do GH humano),
apresentam nanismo e baixos níveis séricos de IGF-I (83-85). Da mesma forma,
substituição da glicina por outro aminoácido, na posição 120 do GH humano
converte a molécula de agonista em antagonista do GH. O análogo 120K liga-se ao
primeiro GHR, mas a substituição do aminoácido impede a sua ligação ao segundo
GHR, bloqueando a dimerização do receptor (84).
O análogo 120K tem meia-vida de aproximadamente 15 minutos e a
conjugação deste peptídeo ao polietilenoglicol (PEG) aumenta a meia-vida para cerca
de 70 horas, além de diminuir a imunogenicidade (86). Porém, a peguilação reduz a
afinidade do sítio 1 pelo primeiro GHR. Assim, uma modificação adicional, a
substituição de oito aminoácidos no sítio 1 removendo resíduos de lisina, melhora a
afinidade pelo GHR (87). Esse antagonista do GHR, de administração subcutânea
(SC), foi denominado pegvisomant.
O pegvisomant (Somavert®, Pfizer) representa uma nova classe de droga, pois
sua ação é independente da densidade dos receptores de dopamina e somatostatina
presentes no somatotropinoma. Ele age nos receptores periféricos de GH para
bloquear sua ação (88). Assim, a administração do pegvisomant acarreta uma redução
dos níveis séricos de IGF-I, com conseqüente aumento nos níveis de GH (87) por
aumento na sua secreção por mecanismo de retro-alimentação negativa. Além disso,
o alto grau de homologia entre esta molécula e o GH endógeno acarreta uma reação
cruzada durante a dosagem deste hormônio. O nível sérico de GH, portanto, não deve
ser usado como parâmetro em pacientes que façam uso de pegvisomant (87). Desta
37
forma, o objetivo bioquímico primário do tratamento com pegvisomant é normalizar
os níveis séricos de IGF-I.
Em um estudo multicêntrico de 12 semanas, randomizado, duplo-cego,
placebo-controlado, com 112 pacientes acromegálicos, níveis séricos normais de
IGF-I foram atingidos em 89% dos pacientes que receberam 20 mg/dia, SC, de
pegvisomant (89).
Um trabalho posterior relata o resultado da avaliação de 152 pacientes com
acromegalia tratados com pegvisomant nas doses tituladas de 10 a 40 mg por dia por
até 18 meses. Nos pacientes tratados por pelo menos 12 meses, com dose média de
18 mg/dia, 97% alcançaram níveis séricos normais de IGF-I para idade e sexo, não
havendo sinais de perda de eficácia com o uso prolongado (taquifilaxia) [90].
O pegvisomant administrado por 12 meses parece ser seguro, apesar de que
dois pacientes com tumores grandes no início do estudo e que não tinham sido
tratados previamente com RT, apresentaram aumento significativo do volume
tumoral, necessitando abordagem cirúrgica em um caso e RT no outro (90). Além
disso, dois pacientes apresentaram elevação reversível de transaminases dentro de 12
semanas do início do tratamento com pegvisomant (89,90). Os efeitos colaterais
relatados em 10-30% dos 160 pacientes tratados com pegvisomant foram cefaléia,
infecção de vias aéreas superiores, resfriado, dor e reação no sítio de injeção, astenia,
diarréia, hipercolesterolemia e artralgia (90).
Nos acromegálicos, o uso de pegvisomant está associado a redução
significativa na insulinemia e glicemia de jejum, bem como diminuição da resistência
38
insulínica calculada pela equação do modelo homeostático-HOMA (Homeostatic
Model Assessment) [30,91].
Finalmente, apenas um estudo avaliou a eficácia da terapia combinada de
antagonista do GHR com SA, demonstrando que o tratamento com octreotide LAR®
30mg/1x mês associado a uma dose de 60 mg/1x semana de pegvisomant é tão eficaz
quanto a monoterapia com pegvisomant diariamente (92).
3.3. Os análogos da somatostatina no tratamento da acromegalia
3.3.1. Biologia da somatostatina e seus análogos
A somatostatina (SST) foi isolada e seqüenciada pela primeira vez por Brazeau
et al (93), em 1973, e descrita como o peptídeo hipotalâmico responsável pela
inibição da secreção do GH. Trata-se de um polipeptídeo sintetizado a partir de uma
molécula precursora, a pre-pró-somatostatina, que é constituída pela pró-
somatostatina e por um peptídeo sinalizador. A pró-somatostatina, através de um
processo proteolítico, dá origem a duas formas biologicamente ativas da SST: a SST-
14 e SST-28, que corresponde à SST-14 com extensão amino-terminal (94). Estudos
subseqüentes demonstraram que a SST está distribuída amplamente pelo organismo,
sendo encontrada no sistema nervoso central e periférico, além do trato
gastointestinal (TGI), pâncreas, tireóide, supra-renais, rins, próstata, glândulas
submandibulares, placenta e células do sistema imunológico (95-97). A SST-14
predomina no sistema nervoso central, enquanto a SST-28 é a principal forma no TGI
(97).
As ações da SST são mediadas via receptores de membrana específicos,
distribuídos em diversos tecidos, incluindo a hipófise anterior e outras áreas do
39
cérebro (córtex, sistema límbico, gânglios da base), o pulmão, o pâncreas exócrino e
endócrino, a mucosa do TGI, as supra-renais e o tecido linfático (98,99). Cinco
subtipos de receptor da somatostatina (somatostatin receptor, SSTR) foram clonados
e caracterizados em humanos (SSTR1-5), sendo que todos são receptores acoplados à
proteína G e seus genes estão localizados em diferentes cromossomos (100-105).
Todos os cinco subtipos estão presentes nos adenomas hipofisários e na hipófise
fetal, enquanto a hipófise de adultos expressa apenas quatro subtipos, estando ausente
o SSTR4 (106-108). Já foi demonstrado que a inibição da secreção de GH ocorre via
SSTR2 e SSTR5 (109,110), enquanto as ações antiproliferativas são controladas
pelos SSTR 1-5 (111). A ativação dos SSTR1, 2, 4 e 5 promove interrupção do ciclo
celular (112), enquanto dos SSTR2 e 3 induz apoptose (113,114). Por fim, a SST
exerce efeito antiangiogênico, apesar de não se conhecer os mecanismos envolvidos
(115).
In vitro, a SST endógena mantém seu efeito inibitório sobre a secreção de GH
nos somatotropinomas (109), no entanto, por apresentar meia-vida muito curta,
inferior a 3 minutos, e efeito rebote da secreção hormonal após suspensão da infusão
venosa, seu uso terapêutico é limitado (116). O desenvolvimento de análogos
sintéticos deste hormônio com meia-vida prolongada e com ação mais potente sobre a
inibição da síntese e liberação do GH permitiu um importante avanço no tratamento
da acromegalia (116). Atualmente, os dois análogos disponíveis para uso clínico são
os octapeptídeos cíclicos, octreotide e lanreotide. Ambos possuem maior afinidade
pelos SSTR 2 e 5, sendo a afinidade pelo SSTR2 maior do que pelo SSTR5 (109).
40
3.3.2. Farmacocinética e farmacodinâmica dos análogos da somatostatina
O primeiro análogo disponível para uso clínico foi o octreotide, um derivado
sintético octapeptídeo da SST, de administração SC, desenvolvido por Bauer et al em
1982 (117), que contém os aminoácidos essenciais para a ligação ao SSTR. O
octreotide de curta duração (Sandostatin, Novartis) tem propriedades
farmacodinâmicas semelhantes à SST, porém é mais resistente à degradação
enzimática e tem meia-vida de 100 minutos após a injeção SC. Após sua aplicação,
os níveis séricos de octreotide elevam-se em 30 minutos, o efeito máximo de
supressão do GH é observado em 2-6 horas e a duração da ação é de 8-12 horas
(118). A dose inicial habitual é de 100 µg a cada 8 horas, mas a dose diária necessária
pode chegar a 1500 µg/dia (118-121). No entanto, doses elevadas da formulação SC
devem ser usadas com cautela devido à ocorrência da rara síndrome de dependência à
droga (122). Perda do efeito supressor do octreotide com seu uso prolongado é
incomum, havendo somente um caso descrito na literatura (105,123).
Devido à necessidade de múltiplas injeções SC diárias para atingir eficácia
terapêutica, e a estudos que demonstraram melhor eficácia do octreotide quando
administrado sob a forma de infusão SC contínua (124,125), foram desenvolvidas
formulações de longa duração. Atualmente são comercializadas três apresentações: o
octreotide depot (Sandostatin LAR, Novartis) para aplicação intramuscular (IM)
glútea a cada 28 dias, o lanreotide depot (Somatuline SR, Ipsen) para aplicação IM a
cada 7-14 dias e o lanreotide gel (Somatuline Autogel , Ipsen) para aplicação SC
profunda a cada 28 dias. No Brasil, o lanreotide não está disponível.
41
O octreotide LAR foi desenvolvido através da incorporação do octreotide em
microesferas de um polímero biodegradável, poli(DL-lactídeo-co-glicosídeo glicose)
e está disponível nas apresentações de 10mg, 20mg e 30mg. Após a aplicação IM
ocorre uma liberação bifásica da droga: primeiro, uma liberação rápida (na primeira
hora após a injeção) correspondente à pequena quantidade de octreotide presente na
superfície das microesferas, seguindo-se à queda transitória dos níveis séricos de
octreotide até o sétimo dia, quando ocorre um aumento progressivo pela liberação da
droga dos polímeros, alcançando um platô. O nível sérico máximo é atingido
aproximadamente no 14o dia e os níveis permanecem elevados até o 35o - 42o dia
(19,20). Na fase de platô (dias 14 a 42), a concentração plasmática média do
octreotide permanece estável, semelhante àquela observada durante infusão SC
contínua, com flutuação pico-vale de 25% quando comparada com 200% após
injeção SC (19). A concentração de octreotide durante o período de platô atinge 350
ng/L para a dose de 10mg, 750 ng/L para 20mg e 1300 ng/L para uma única dose de
30 mg (21). Assim, a aplicação a cada quatro semanas leva a níveis estáveis e
suficientes de octreotide para manter um efeito supressor constante da secreção de
GH (19,20). No entanto, o intervalo entre as doses do octreotide LAR pode ser
estendido para 6 semanas nos indivíduos com critérios laboratoriais e clínicos de bom
controle (126,127).
O padrão de inibição da secreção de GH com o octreotide LAR no dia da
injeção IM consiste numa rápida e curta supressão das concentrações séricas de GH,
semelhante ao que ocorre nos pacientes que recebem injeção SC. Esta supressão
inicial dura 8 a 12 horas e é seguida por um retorno do GH aos níveis séricos pré-
42
injeção até o sétimo dia. No dia 14, o máximo de supressão da secreção de GH é
atingido e dura, pelo menos, quatro semanas (19).
A aplicação do octreotide LAR deve ser realizada por um profissional de
saúde treinado, já que a adequada reconstituição da droga é um procedimento
fundamental e o não cumprimento das diferentes etapas deste processo pode levar à
redução da eficácia da medicação.
Antes do início da terapia com a formulação de depósito, a tolerância à droga
deve ser testada com o octreotide subcutâneo. O fabricante orienta o uso do
octreotide 100 µg SC a cada 8 horas por duas semanas, porém uma aplicação única
de 100 µg SC parece ser suficiente para identificar efeitos colaterais que justifiquem
a sua proscrição (45). A medicação deve ser administrada por via IM glútea, na dose
de 20 mg a cada 4 semanas e o eixo GH/IGF-I deve ser reavaliado no dia da 4a
aplicação. Caso sejam preenchidos os critérios laboratoriais de controle da doença
(GH < 2,5 ng/mL e IGF-I normal para a idade), a dose deve ser mantida. Se, por
outro lado, os critérios de controle da doença não forem preenchidos, a dose deve ser
aumentada para 30 mg, administrados a cada 4 semanas (7,8,9).
O lanreotide é um octapeptídeo cíclico e, assim como o octreotide, foi
incorporado a microesferas de um polímero biodegradável (polyactide-
polyglycolide), o que permite liberação mantida do peptídeo. Da mesma forma que o
octreotide LAR®, o lanreotide SR® apresenta um padrão bifásico de liberação com
uma primeira fase rápida (na segunda hora após a injeção) correspondente à pequena
quantidade do análogo presente na superfície das microesferas, seguindo-se à queda
transitória dos níveis séricos de lanreotide até 48 horas, quando ocorre um aumento
43
progressivo de sua concentração sérica do terceiro até o 110 dia pela liberação da
droga dos polímeros, alcançando um platô de 2,1±0,3 ng/mL (128). A concentração
plasmática média do lanreotide mantém-se acima de 1ng/mL durante cerca de 14 dias
(128), sendo necessário injeções em intervalo de 7-14 dias (127).
O lanreotide Autogel® é uma preparação aquosa do lanreotide que apresenta
perfil farmacocinético de liberação prolongada, sendo a concentração sérica máxima
de 6,8±3,0 ng/mL alcançada seis a 16 horas após a aplicação SC, seguida por uma
lenta redução ao longo de 28 dias (129,130).
3.3.3. Critérios para avaliação da eficácia dos análogos da somatostatina
A avaliação da eficácia dos SA no tratamento da acromegalia é baseada em
critérios clínicos (sinais e sintomas), bioquímicos (GH/IGF-I) e de imagem (tamanho
do tumor).
3.3.3.1. Controle clínico da acromegalia
A maioria dos estudos demonstra que os SA promovem uma melhora dos sinais
e sintomas da acromegalia, que incluem cefaléia, fadiga, sudorese excessiva,
parestesia, artralgia e síndrome do túnel do carpo (19-23,72,73,119,125,131-147). No
entanto, a redução dos sinais e sintomas da acromegalia ocorre em um percentual
maior de pacientes do que o controle laboratorial da doença, provavelmente pelo
beneficio na redução dos níveis hormonais, mesmo que não sejam atingidos os
valores considerados seguros (24,148). Além disso, também ocorre melhora objetiva
de complicações clínicas, como: melhora da estrutura e função cardíacas (149-152),
diminuição da apnéia obstrutiva do sono por redução de partes moles das vias aéreas
44
superiores (153,154), redução da espessura das articulações (155), diminuição nos
níveis de triglicerídeos, da LDL pequena e densa (156) e da lipoproteína (a) [157] e
redução da resistência insulínica (158) e das necessidades de insulina (159), embora
possa haver piora do controle glicêmico por inibição da secreção pancreática de
insulina pelos SA (121).
3.3.3.2. Controle bioquímico
O controle bioquímico é avaliado pelos critérios de Cortina/1999 (11):
normalização dos níveis de IGF-I e supressão do GH após TOTG para menos de 1
ng/mL. Além disso, uma vez que estudos epidemiológicos demonstraram que níveis
de GH < 2,5 ng/mL (método de radioimunoensaio, RIA) estão associados à
normalização da taxa de mortalidade (5,7) este valor de GH (randômico ou médio)
também tem sido usado para avaliar eficácia bioquímica na maioria dos estudos
(Tabelas 3, 4 e 5). No entanto, com o uso de ensaios mais sensíveis de dosagem de
GH, níveis de 2,5 ng/mL não necessariamente se acompanham de normalização do
IGF-I (160).
A eficácia da formulação de curta-duração do octreotide foi verificada em
vários estudos, com número de pacientes que variou de 32 a 107 e duração de
tratamento de 6 a 39 meses (Tabela 3). A supressão dos níveis de GH para < 2,0-2,5
ng/mL e a normalização do IGF-I ocorreram, respectivamente, em 22-53% e 32-68%
dos pacientes.
45
Tabela 3. Eficácia bioquímica do octreotide subcutâneo
Autores n Duração (meses)
TP/TA Supressão de GH IGF-I normal
Sassolas et al, 1990 (119)
58 6-26 14/44 < 2 ng/mL: 22% ND
Newman et al, 1998 (73)
107 39 26/81 < 2 ng/mL: 43% (TP) 22% (TA)
68% (TP) 62% (TA)
Colao et al, 1999 (142)
45 6 25/20 <2,5ng/mL: 42,2% <1ng/mL(TOTG): 49%
51,1%
Donângelo et al, 2003 (45)
32 Até 24 0/32 < 2,5 ng/mL:53% 32%
Com relação à eficácia do octreotide LAR e lanreotide (SR e Autogel),
dados reunidos de diversos estudos demonstram uma grande variabilidade de
resultados, provavelmente em função de diferenças no número de pacientes
estudados (8 a 151 pacientes), no tempo de seguimento (3 a 89 meses) e nos critérios
utilizados para avaliar a resposta do GH. Considerando os resultados destes estudos,
níveis de GH <2,0-2,5 ng/mL e normalização do IGF-I ocorreram, respectivamente,
em 33-79% e 12,5-87,5% dos pacientes em uso de octreotide LAR (Tabela 4) e, 27-
78,3% e 34,8-76,2% daqueles em uso de lanreotide (SR e Autogel), (Tabela 5).
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à
insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível;
TOTG= teste oral de tolerância à glicose.
46
Tabela 4. Eficácia bioquímica do octreotide LAR®
Autores n Duração
(meses)
TP/TA Supressão de GH IGF-I
normal
Lancranjan et al, 1995 (19)
93 9 ND < 2 ng/mL: 66,7% 57%
Stewart et al, 1995 (20)
8 12 2/6 < 2,5 ng/mL: 62,5% 87,5%
Lancranjan et al, 1996 (21)
101 27 ND < 2 ng/mL: 54,6% 65,3%
Flogstad et al, 1997 (22)
14 18 4/10 < 2 ng/mL: 64,3% 64,3%
Davies et al, 1998 (136)
13 Até 36 5/8 < 2 ng/mL: 50% 75%
Lancranjan et al, 1999 (137)
151 12 49/102 < 2,5 ng/mL: 69,8% 65,8%
Colao et al, 2001 (23)
36 12-24 15/21 < 2,5 ng/mL: 69,4% 61,1%
Ayuk et al, 2002 (26)
22 Até 89 10/12 < 2 ng/mL: 36% 67%
Bevan et al, 2002 (72)
15 6
15/0
< 2 ng/mL: 79% 53%
Amato et al, 2002 (161)
8 24 8/0 < 2,5 ng/mL: 50% 50%
Gilbert et al, 2003 (138)
9 6 9/0 < 2 ng/mL: 33% 12,5%
Mangupli et al, 2003 (139)
11 8 7/4 < 2 ng/mL: 45,5% 27,3%
Cozzi et al, 2003 (25)
110 48 51/59 < 2,5 ng/mL: 73% (TP) e 71% (TA)
67% (TP) e 78% (TA)
Taboada et al, 2004 (162)
46 6 8/38 < 2,5 ng/mL: 66,7% 25,9%
Ayuk et al, 2004 (163)
91 12 34/57 < 2 ng/mL: 62% (TP) e 70% (TA)
64%(TP) e 76% (TA)
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina
tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível.
47
Tabela 5. Eficácia bioquímica do lanreotide SR e Autogel
Autores n Duração
(meses) TP/TA Supressão de GH
IGF-I
normal
Al-Maskari et al, 1996 (140)
10 6 1/9 < 2,5 ng/mL: 60% 50%
Caron et al, 1997 (164)
22 36 15/7 < 2,5 ng/mL: 27% 63,6%
Colao et al, 1999 (142)
45
6 25/20 < 2,5 ng/mL: 42,2% <1ng/mL (TOTG):57,7%
57,7%
Suliman et al, 1999 (143)
30 Até 24 9/21 < 2,5 ng/mL: 78,3% 34,8%
Chanson et al, 2000 (165)
58 12 ND < 2,5 ng/mL: 41% 41%
Baldelli et al, 2000 (166)
118 24 23/95 < 2,5 ng/mL: 77% 63%
Cannavo et al, 2000 (144)
16 24 ND < 2,5 ng/mL: 68,8% 50%
Verhelst et al, 2000 (145)
66 12 29/37 < 2,5 ng/mL: 45% 44%
Cozzi et al, 2000 (167)
21 6 12/9 < 2,5 ng/mL: 57,1% 76,2%
Attanasio et al, 2001 (168)
57 Até 36 25/32 < 2,5 ng/mL: 45,6% < 1 ng/mL: 15,8%
63,2%
Amato et al, 2002 (161)
12 24 TP= 12 < 2,5 ng/mL: 58% 66,7%
Caron et al, 2002 (129)
107 3 ND < 2,5 ng/mL: 56%‡ 48%‡
Ambrosio et al, 2002 (146)
20 8 7/13 < 2,5 ng/mL: 65% 35%
Attanasio et al, 2003 (169)
92 Até 48 30/62 < 2,5 ng/mL: 63% < 1 ng/mL: 25%
65%
Caron et al, 2004 (170)
123 12 ND < 2,5 ng/mL: 68%‡ 50%‡
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; ND= não disponível; TOTG= teste oral de tolerância à glicose. ‡Autogel.
48
Nos estudos que compararam as duas drogas nos mesmos pacientes (octreotide
LAR® versus lanreotide SR/Autogel) [Tabela 6], observou-se que o lanreotide leva
a uma taxa de controle de GH e IGF-I um pouco inferior à do octreotide em alguns
(171-173), mas não em todos os trabalhos (161,174-177). No entanto, quando a
eficácia do octreotide LAR® em pacientes não pré-selecionados para responsividade
ao octreotide foi comparada com o lanreotide SR em uma meta-análise realizada por
Freda et al (27), tanto a supressão do GH quanto a normalização do IGF-I foram
alcançados numa maior proporção daqueles tratados com octreotide LAR versus
lanreotide SR. Nesta mesma meta-análise, ficou estabelecido que a pré-seleção para
responsividade aos SA foi preditor positivo da normalização do IGF-I, mas não da
supressão do GH. Freda et al (27) também concluíram que a eficácia bioquímica dos
SA é semelhante quando eles são usados como tratamento primário (TP) versus
adjuvante (TA).
49
Tabela 6. Comparação de eficácia bioquímica do octreotide SC/LAR versus
lanreotide SR/Autogel
Supressão de GH IGF-I normal Autores
n
Duração
(meses) TP/TA
OCT LAN OCT LAN
Razzore et al,
1999 (174)
38 6 12/26 <2,5 ng/mL:47%* 25% 50%* 42%
Cozzi et al,
1999 (173)
12 6-24 7/5 <2,5 ng/mL: 33% 8,3% 41,7% 33,3%
Turner et al,
1999 (171)
10 6-12 1/9 < 2,5ng/mL: 80% 77,8% 70% 55,6%
Chanson et al,
2000 (172)
125 3-6 ND <2,5 ng/mL: 68%
<1 (TOTG): 80%
54%
0%
65% 48%
Kendall-Taylor
et al, 2000 (175)
5 6 ND <2,5 ng/mL: 80% 80% 100% 100%
Amato et al,
2002 (161)
12 24 12/0 <2,5ng/mL: 50% 58,3% 50% 66,7%
Ashwell et al,
2004 (176)
10 7 1/9 <2,5 ng/mL: 90% 90%‡ 70% 90%‡
Van Thiel et al,
2004 (177)
7 12 4/3 < 2 ng/mL: 57% 42,9%‡ 42,9% 42,9%‡
* octreotide subcutâneo; ‡ lanreotide autogel.
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina
tipo I; TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; OCT= octreotide; LAN= lanreotide;
ND= não disponível; TOTG= teste oral de tolerância à glicose.
50
3.3.3.3. Controle do tamanho tumoral
Um grande número de estudos inclui a redução do tamanho tumoral como
resultado da terapia com os SA (Tabelas 7 e 8). No entanto, não existe padronização
na metodologia que define redução tumoral, com alguns autores usando alterações do
maior diâmetro, enquanto outros usam mudanças no volume do tumor. O volume de
tumores com forma elipsóide é medido pela fórmula de Di Chiro e Nelson (178),
enquanto tumores de formas complexas, usualmente o caso dos somatotropinomas,
devem ser medidos por uma fórmula que leva em consideração a área do tumor e a
espessura do corte na RM (179).
A maioria dos autores define como redução significativa do tamanho tumoral
uma diminuição de 10-25% no volume e/ou maior diâmetro do tumor (Tabelas 7 e 8).
Diversos estudos avaliaram a redução tumoral em pacientes tratados com
octreotide de curta-ação (SC). Tais estudos demonstraram redução tumoral em 43%
dos pacientes submetidos à TP e 28% daqueles em TA (Tabela 7). Por outro lado, um
número menor de estudos avaliou a redução tumoral nos pacientes tratados com as
formulações de depósito. Sete estudos descreveram a redução tumoral como objetivo
do tratamento com octreotide LAR® (Tabela 8), sendo que 80% dos pacientes em TP
apresentaram redução tumoral enquanto apenas 28% daqueles em TA atingiram este
objetivo. No que diz respeito ao lanreotide SR® (Tabela 8), nove estudos foram
identificados e apenas 31% e 9% dos pacientes submetidos à TP e TA,
respectivamente, obtiveram redução tumoral. Estes resultados, independente do tipo
de SA, demonstraram que a redução tumoral ocorre mais freqüentemente quando
estes medicamentos são utilizados como TP versus TA (51% vs 22%), o que está de
acordo com a revisão de Bevan (28) e com a meta-análise realizada por Freda et al
51
(27). A chance de redução tumoral com lanreotide SR® é menor do que com o
octreotide LAR® (27). Segundo Bevan (28), o principal fator preditor de redução
tumoral é o tipo de tratamento do paciente, sendo que aqueles submetidos
previamente à cirurgia têm menor chance de apresentar diminuição do volume
tumoral com o uso dos SA. Esta menor taxa de redução tumoral provavelmente está
relacionada com as alterações anatômicas causadas pela cirurgia, como fibrose e
ditorção da anatomia selar, além de artefatos que dificultam a avaliação do volume
tumoral (23,72).
Aumento do tamanho tumoral durante tratamento com os SA acontece em
aproximadamente 1,4-2% dos casos (27,28), o que sugere que cerca de 98% dos
pacientes apresentam controle do crescimento tumoral em uso destas medicações.
52
Tabela 7. Redução tumoral em pacientes tratados com octreotide subcutâneo
Autores
n Duração (meses)
Critério Pacientes com redução
tumoral (%)
TP
TA
TP+TA
Lamberts et al, 1987 (132)
6 4-27 D: ≥ 2 mm ND ND 3 (50)
Barkan et al, 1988 (133)
15 Até 21 ND 7 (100) 2 (25) -
Barkan et al, 1988 (180)
10 Até 7 V: > 20% 10 (100) - -
Sassolas et al, 1990 (119)
38 6-26 D: > 20% ND ND 14 (37)
Pagani et al, 1990 (181)
16 12-24 D: > 20% ND ND 10 (63)
Shi et al, 1990 (182)
10 Até 28 ND 5 (83) 0 (0) -
Vance et al, 1991 (120)
34 Até 58 D: > 20% ND ND 15 (44)
Ezzat et al, 1992 (134)
70 6 D: ≥ 1 mm ND 20 (29) ND
Steveneart et al, 1992 (183)
34 Até 39 D: > 20% ND ND 10 (29)
Plöckinger et al, 1994 (184)
10 3-6 V: > 20% 5 (50) - -
Lucas-Morante et al, 1994 (185)
10 1,5 ND 6 (60) - -
Arosio et al, 1995 (186)
26 12 ND ND ND 13 (50)
Steveneart et al, 1996 (187)
64 Até 39 D: > 25% 15 (23) - -
Colao et al, 1997 (188)
22 3-6 D: ≥ 30% 5 (23) - -
Lundin et al, 1997 (189)
11 9-70 V: > 18% 7 (70) 1 (100) -
Newman et al, 1998 (73)
13 6 V: ≥ 25% 3 (23) ND ND
Kristof et al, 1999 (190)
11 5 D: ≥ 2mm ou V: ≥ 25%
4 (36) - -
Abe et al, 2001 (191)
90 > 3 D: ≥ 2mm 28 (31) - -
Bevan et al, 2002 (72)
27 6 V: ≥ 10%
26 (96) - -
LEGENDA: TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; D= diâmetro máximo do tumor; V= volume tumoral; ND= não disponível.
53
Tabela 8. Redução tumoral em pacientes tratados com análogos da somatostatina de depósito: octreotide LAR e lanreotide SR
Autores
n
octreotide
LAR/
lanreotide SR
Duração
(meses) Critério
Pacientes com
redução tumoral (%)
TP
TA TP+TA
Stewart et al, 1995 (20)
7 oct LAR 10-12 ND 2 (100) 1 (20) -
Lancranjan et al, 1996 (21)
32 oct LAR 6-27 D: > 20% 12 (86) 11 (61) -
Flogstad et al, 1997 (22)
11 oct LAR 18 D: > 20% 4 (100) 0 (0) -
Colao et al, 2001 (23)
24 oct LAR 12-24 V: ≥25% ou
D: ≥ 10%
12 (80) 5 (56) -
Bevan et al, 2002 (72)
15 oct LAR 6 V: ≥ 10% 10 (67) - -
Amato et al, 2002 (161)
8 oct LAR 24 V: ≥ 10% 8 (100) - -
Cozzi et al, 2003 (25)
83 oct LAR 30 V: ≥ 25% 33 (77) 5 (13) -
Caron et al, 1997 (164)
22 lan SR 36 D: ≥ 25% ND ND 3 (14)
Colao et al, 1999 (142)
20 lan SR 3 V: ≥ 30% 1 (5) ND ND
Suliman et al, 1999 (143)
10 lan SR Até 24 V: ≥ 18% ND ND 6 (60)
Cozzi et al, 2000 (167)
5 lan SR 6 V: ≥ 20% 2 (100)
3 (100) -
Verhelst et al, 2000 (145)
14 lan SR 12 V: ≥ 25% ND ND 5 (36)
Baldelli et al, 2000 (166)
107 lan SR 24 V: > 20% 5 (22) 5 (6) -
Attanasio et al, 2001 (168)
10 lan SR 12 V: > 25% ND ND 6 (60)
Amato et al, 2002 (161)
12 lan SR 24 V ≥ 10% 11 (92) - -
Lucas et al, 2003 (192)
73 lan SR 1-3
V: ≥ 20% 21 (29) - -
LEGENDA: TP= tratamento primário; TA= tratamento adjuvante; D= diâmetro máximo do tumor; V= volume tumoral; ND= não disponível; oct= octreotide; lan= lanreotide.
54
3.3.4. Tolerabilidade e efeitos colaterais
Os SA são seguros e bem tolerados, sendo que apenas 3-5% dos pacientes
interrompem o uso.
Os efeitos colaterais mais comumente descritos com o uso dos SA estão
relacionados com a inibição da liberação de hormônios intestinais e da secreção
pancreática exócrina, decorrentes da ação nos receptores da SST do trato
gastrointestinal. Estes efeitos colaterais, que incluem diarréia, náuseas, fezes
amolecidas, cólicas e flatulência, ocorrem em até 49% dos pacientes (24) e são
comumente de intensidade leve a moderada, de caráter transitório e que não leva à
interrupção do tratamento (24). Litíase ou “lama” biliar são encontrados em 25% dos
pacientes em uso da formulação de curta duração (193) e em 15% daqueles em uso
da formulação de depósito (24). A litíase biliar ocorre de forma independente da dose
em uso e a maioria dos pacientes permanece assintomática (24,193,194).
O metabolismo glicídico pode ser alterado pela terapia com os SA. Já foi
descrito o desenvolvimento de intolerância à glicose e diabetes mellitus devido ao
efeito direto dos SA na função da célula beta pancreática, promovendo a inibição da
liberação da insulina (121,195,196). Por outro lado, melhora do controle glicêmico
pode acontecer devido à redução da resistência insulínica mediada pelo controle dos
níveis de GH e inibição da liberação de glucagon [196,197]. Esses efeitos podem
predominar de forma distinta em pacientes com diferentes perfis metabólicos (196).
Hipoglicemia ocorre em apenas 2% dos pacientes (24).
Por fim, podem ocorrer ainda: redução dos níveis séricos de hormônio
estimulador da tireóide (thyroid-stimulating hormone, TSH) e hipotireoidismo central
em 2% dos pacientes (198), queda de cabelos transitória em 3-6% (199), bradicardia
55
sinusal (149,200), deficiência de vitamina B12 (201), dor no local da injeção, e
interferência na absorção de drogas orais (ciclosporina e cimetidina) (24,202).
3.3.8. Novas perspectivas
O avanço do tratamento medicamentoso da acromegalia está baseado no fato de
que existem pacientes responsivos ao octreotide e aqueles considerados resistentes.
Apesar do investimento em formulações de mais longa duração do octreotide,
cerca de um terço dos pacientes com acromegalia não apresentam controle com esta
classe de medicamentos, sendo considerados resistentes (24). Tal fato levou ao
desenvolvimento de novos compostos, tais como os SA receptor–específico
(BIM23197, BIM23268, BIM23244) [203,204], análogos universais (SOM230)
[205,206] e drogas quiméricas (ligantes dos receptores somatostatinérgicos e
dopaminérgicos, como o BIM23A387) [207].
O octreotide tem sido usado no tratamento da acromegalia há quase 20 anos.
Inicialmente, estava disponível apenas o octreotide subcutâneo (117), que necessitava
de injeções SC diárias. Na década de 90 surgiu o octreotide LAR® (21), uma
formulação de depósito que deve ser aplicada IM mensalmente. Pensando na adesão
ao tratamento, quase sempre prolongado, e comodidade dos pacientes responsivos,
torna-se importante a disponibilização de uma formulação de octreotide de duração
mais longa. Vários medicamentos apresentados sob a forma de implante subdérmico
têm eficácia e segurança reconhecidos, como os progestágenos usados na
contracepção e tratamento da endometriose (208-215), a testosterona e o estradiol
para reposição hormonal (216,217) e os agonistas do hormônio liberador das
gonadotrofinas (GnRH) para tratamento do câncer de próstata (218,219). O implante
56
subdérmico de octreotide foi desenvolvido e já estudado em cães, com bons
resultados (dados não publicados, Valera Pharmaceuticals). O primeiro estudo com o
implante subdérmico de octreotide em humanos foi concluído neste ano,
demonstrando resultados favoráveis em seis meses de uso (220).
57
4. PACIENTES E MÉTODOS
4.1. Critérios de Inclusão
Os pacientes foram considerados elegíveis apenas se preenchessem todos os
critérios abaixo:
1. pacientes de ambos os sexos com idade maior ou igual a 18 anos;
2. diagnóstico confirmado de acromegalia: GH pós-glicose ≥ 1ng/mL e níveis de
IGF-I ≥ 30% acima dos limites da normalidade;
3. tumor distante, pelo menos, 3 mm do quiasma óptico.
4.2. Critérios de Exclusão
Os pacientes foram considerados inelegíveis para o estudo se apresentassem:
1. história prévia de interrupção do uso do octreotide LAR® devido à falta de
tolerabilidade ou eficácia;
2. cirurgia hipofisária há menos que 12 semanas do momento da visita de seleção;
3. RT prévia;
4. uso de agonista dopaminérgico nos dois últimos meses antes da visita de seleção;
5. uso do octreotide LAR® nas seis semanas que antecederam a visita de seleção;
6. doenças hepáticas: cirrose, hepatite persistente ou crônica ativa, TGO e TGP acima
de 2-3x dos valores normais, fosfatase alcalina acima de 2x o valor normal, ou
bilirrubina direta acima de 1,5x do valor normal;
7. outros valores laboratoriais considerados clinicamente significantes e que
poderiam afetar a interpretação dos resultados do estudo;
58
8. insuficiência cardíaca congestiva (classe funcional III ou IV da NYHA), angina
instável, arritmias ventriculares de repetição ou história de infarto agudo do
miocárdio nos três meses anteriores à seleção;
9. colelitíase sintomática;
10. história de abuso de álcool ou drogas nos 6 meses anteriores à visita de seleção;
11. uso de qualquer medicamento investigacional nos três meses anteriores à visita de
seleção;
12. diagnóstico de gravidez, mulheres que estivessem amamentando ou com risco de
engravidar sem uso de métodos contraceptivos medicamente aceitáveis.
4.3. Desenho do estudo
Trata-se de um estudo prospectivo, aberto, em que os pacientes foram
randomizados para receber um ou dois implantes subdérmicos de 52mg de octreotide.
A randomização foi realizada através da técnica de permuta de blocos. Devido
à falha de seleção de um paciente, cinco pacientes foram randomizados para o grupo
de um implante e seis para o grupo de dois implantes.
O estudo foi projetado de acordo com as Diretrizes e Normas
Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos (Resolução 196/1996
do Conselho Nacional de Saúde) e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa
(CEP) do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF)/UFRJ (Anexo 1)
e Conselho Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) (Anexo 2). Todos os pacientes
assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) antes da realização
de qualquer procedimento do estudo (Anexo 3).
59
4.4. Protocolo do estudo
O estudo foi desenhado para ser realizado em 30 semanas, que incluem 2
semanas para seleção, 24 semanas de tratamento e quatro semanas de seguimento
dos pacientes.
A visita de seleção incluiu a realização de anamnese e exame físico,
avaliação dos critérios de inclusão e exclusão através da história médica e exames
complementares, além da verificação de medicações concomitantes.
A cada visita mensal durante sete meses, os pacientes foram avaliados quanto
aos sinais e sintomas da acromegalia e à resposta ao tratamento, segurança e eficácia
do octreotide sob a forma de implante subdérmico.
Sinais e sintomas relacionados à acromegalia (cefaléia, fadiga, parestesias,
sudorese, artralgia e síndrome do túnel do carpo) foram avaliados através de um
escore clínico (0= ausente, 1= leve, 2= moderado, 3= grave e 4= incapacitante).
Exame físico, questionamento sobre eventos adversos, medicação concomitante e
análises de laboratório foram realizados mensalmente.
Na visita de seleção e no final do sexto mês, os pacientes foram submetidos a
TOTG com dosagem de GH, ultra-sonografia (US) de vesícula biliar,
eletrocardiograma (ECG) e RM de sela túrcica, a qual foi realizada no final do
terceiro mês naqueles pacientes com volume tumoral > 0,5 cm3 no início do estudo.
Outros exames complementares feitos na visita de seleção e periodicamente durante o
tratamento incluíram um hemograma completo com contagem de plaquetas,
hemoglobina glicosilada (HbA1c), análise bioquímica sérica e da função tireoidiana
(dosagem de TSH e T4 livre), gonadotrofina coriônica nas mulheres em idade fértil,
60
além da avaliação mensal da concentração média de octreotide e dos níveis séricos de
GH (alternando GH randômico e média de 2 horas) e IGF-I (Tabela 9).
Na visita do mês 6, todos os pacientes foram submetidos a uma US de partes
moles para localização do implante por motivo de segurança.
A última visita aconteceu 1 mês após a retirada do(s) implante(s) para
avaliação clínica final e realização de exames laboratoriais. Nesta visita, os pacientes
foram questionados sobre qual tratamento preferiam: octreotide LAR® versus
implante subdérmico de octreotide.
61
Tabela 9. Agenda de Eventos
Seleção Dia 1*
Mês 1
Mês 2
Mês 3
Mês 4
Mês 5
Mês 6*
Mês 7
TCLE √ História Médica √ Anamnese/ Exame físico √ √ √ √ √ √ √ √ √
Inclusão/ Exclusão √ √
Sinais Vitais √ √ √ √ √ √ √ √ √ Peso √ √ √ √ √ √ √ √ √ Hematologia √ √ √ √
Bioquímica § √ √ √ √ IGF-I √ √ √ √ √ √ √ √ √ TOTG √ √ Hemoglobina glicosilada √ √
TSH/ T4 livre √ √ β hCG √ GH basal √ √ √ √ GH médio† √ √ √ Concentração de Octreotide
√ √ √ √ √ √ √
US abdome √ √ US de partes moles
√
RM sela túrcica √ √ √ ECG √ √ Eventos Adversos
√ √ √ √ √ √ √ √
Medicação Concomitante √ √ √ √ √ √ √ √ √
* Inserção e remoção do(s) implante(s). § Bioquímica sérica= glicose, uréia, creatinina, cálcio, fósforo, transaminases, LDH, fosfatase alcalina, bilirrubinas, proteína total e albumina, colesterol total. † GH médio= média da coleta de cinco amostras a cada 30 minutos durante duas horas. LEGENDA: TCLE= termo de consentimento livre e esclarecido; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina; TOTG= teste oral de tolerância à glicose; TSH= hormônio estimulador da tireóide; β hCG= subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana; GH= hormônio do crescimento; US= ultra-sonografia; RM= ressonância magnética; ECG= eletrocardiograma.
62
4.5. Descrição da população do estudo
O Laboratório Valera Pharmaceuticals programou a inclusão de 12 pacientes no
estudo. Uma paciente foi excluída por não preencher um dos critérios de diagnóstico de
acromegalia.
Foram incluídos 11 pacientes (7 mulheres, 63,6%), com média de idade de 47 ±
12,4 anos e idade média ao diagnóstico de 44 ± 12,6 anos. Sete pacientes foram
submetidos à cirurgia transesfenoidal. Macroadenoma estava presente em sete pacientes,
microadenoma em dois e sela parcialmente vazia nos outros dois (Anexo 4).
Três pacientes (27%) são diabéticos, sendo que um deles fazia uso de insulina,
e sete (64%) têm hipertensão arterial, controlada na época com uso de medicamentos
anti-hipertensivos orais. Deficiência de hormônios hipofisários está presente em 4
pacientes (1 com hipogonadismo, 1 com hipoadrenalismo e 2 com ambos),
adequadamente controlados no período do estudo com reposição de esteróide sexual
e corticóide. Quatro pacientes apresentavam litíase biliar (36%) no início do estudo.
Todos os pacientes fizeram uso do octreotide LAR® previamente ao início do
estudo. Níveis de GH < 2,5 ng/mL foram alcançados em 63,6% (7/11) dos pacientes
e normalização do IGF-I atingida em 30% (3/10) deles (Anexo 4). Nos quatro
pacientes não controlados adequadamente, houve queda de 91% (55-94%) nos níveis
de GH. Todos os pacientes toleraram a medicação.
4.6. Descrição da medicação do estudo
Octreotide (52 mg) em implante subdérmico hidrogel é um dispositivo
polimérico planejado para liberar a dose terapêutica por 6 meses. O mecanismo de
liberação controlada da droga é por difusão através de uma estrutura microporosa,
63
modulada pela adsorção das cadeias de hidrogel. O hidrogel é um material polimérico
composto de hidroetil metacrilato e hidroxipropil metacrilato. Além do acetato de
octreotide, o implante contém estearato de magnésio (lubrificante) e
hidroxipropilcelulose (excipiente estabilizante).
O implante subdérmico é fornecido em uma embalagem com dois
compartimentos separados por um dispositivo: um com o implante e o outra com 5,0
mL de solução de cloreto de sódio 0,9% (Figura 1). Esta embalagem é envolvida por
uma bolsa plástica protegida da luz. Uma vez a bolsa plástica aberta, o implante deve
ser imediatamente utilizado.
Antes do procedimento de inserção, o implante deve ser hidratado por um
período de uma a duas semanas na solução de cloreto de sódio a 0,9% através da
remoção do dispositivo que separa as duas partes da embalagem (Figura 1). Cada
implante seco tem, aproximadamente 4,5cm x 0,4cm e, quando hidratado mede 5cm
x 0,5cm.
Figura 1. Os dois compartimentos da embalgem. Valera Pharmaceuticals.
NaCl 0,9% implante
64
4.7. Procedimento de inserção do implante
O procedimento de inserção e remoção dos implantes foi realizado pelo Prof.
Dr. José Marcus Raso Eulálio, professor adjunto de cirurgia geral da Faculdade de
Medicina/UFRJ.
4.7.1. Ferramentas para inserção
As ferramentas para inserção incluem a cânula e o trocater (Figura 2). A cânula
tem uma inscrição em forma de linha que mostra ao cirurgião que o implante foi
completamente inserido. Da mesma forma, o trocater tem uma linha inscrita que
mostra até que profundidade ele deve ser inserido de maneira a manter o implante
dentro da cânula durante o procedimento de inserção.
4.7.2. O procedimento de inserção
1. Autoclavar o trocater e a cânula.
Figura 2. Ferramentas para inserção do implante. Da esquerda para direita: seringa com agulha, pinça, cânula, trocater, bisturi e fio de sutura. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
65
2. Localizar o sítio de inserção: o paciente deve estar em decúbito dorsal, com a
mão posicionada atrás da cabeça, o que permite fácil acesso à porção interna do
braço. Deve-se preferir o braço menos usado (braço direito para um canhoto) quando
o paciente for receber um implante. Caso o paciente receba dois implantes, um
implante será inserido no braço esquerdo e outro no braço direito. O melhor sítio de
inserção localiza-se no ponto médio entre o ombro e o cotovelo e no sulco entre o
bíceps e o tríceps (Figura 3).
3. Limpar o sítio de inserção com álcool iodado.
4. Colocar o campo fenestrado sobre o sítio de inserção.
5. Injetar três a sete mililitros de anestésico, iniciando no sítio planejado e,
então, infiltrando até o comprimento do implante, 5,0 cm, em forma de leque (Figura
4).
Figura 3. O melhor sítio de inserção: ponto médio entre o ombro e o cotovelo e no sulco entre o bíceps e o tríceps. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
66
6. Fazer uma incisão de dois a três milímetros da pele até o subcutâneo e
perpendicular ao ombro, usando uma lâmina de bisturi (Figura 5).
7. Inserir a ponta mais curta do trocater na parte distal da cânula, até a linha
inscrita (Figura 6).
Figura 4. Anestesia local. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
Figura 5. Incisão na pele. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
67
8. Colocar o implante dentro da ponta proximal da cânula (Figura 7).
9. Inserir a ponta proximal da cânula na incisão e progredir ao longo do trajeto
anestesiado até que a inscrição na cânula alcance a pele, mantendo-se sempre no espaço
subdérmico. É preciso certificar-se que o trocater mantém-se no local correto enquanto a
cânula é inserida na incisão para garantir que o implante continue na ponta proximal da
cânula. Neste momento, o implante está completamente sob a pele.
Figura 6. Posição correta da cânula e trocater. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
Figura 7. O implante hidratado. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
68
10. Manter o trocater fixo, enquanto a cânula é retirada da incisão (Figura 8).
11. Fechar a incisão com um ou dois pontos com fio cirúrgico
12. Cobrir a região manipulada com um curativo simples de gaze e esparadrapo
(Figura 9).
Figura 9. Bandagem. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
Figura 8. Posição correta das mãos. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
69
4.7.3. Instruções ao paciente
1. Não molhar o braço onde foi inserido o implante nas primeiras 24 horas.
Após este tempo, a bandagem pode ser removida.
2. Não remover os pontos cirúrgicos, mas sim retornar ao consultório do
cirurgião após uma semana para retirá-los.
3. Não praticar esforço físico que envolva o braço onde foi inserido o implante
por um período de sete dias para permitir que a incisão se feche completamente.
4.8. Procedimento de remoção do implante
Os instrumentos necessários para a remoção foram os mesmos usados no
procedimento de inserção (Figura 2).
4.8.1. Localização do implante
O implante é localizado por palpação na maioria dos casos (Figura 10).
Entretanto, neste protocolo, todos os pacientes foram submetidos a uma US de partes
moles para localização do implante, por motivo de segurança.
Figura 10. Palpação para localizar o implante. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
70
4.8.2. Remoção
1. Limpar a área com álcool iodado.
2. Colocar o campo fenestrado sobre o sítio de inserção.
3. Injetar o anestésico sob o implante para trazê-lo à superfície.
4. Fazer uma incisão de 2-3 mm na proximidade da ponta do implante, usando
uma lâmina de bisturi (Figura 11).
5. Segurar a ponta do implante com uma pinça e removê-lo (Figura 12).
Figura 11. Incisão na pele junto à ponta proximal do implante. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
Figura 12. A pinça é o instrumento usado para remover o implante. Fonte: Valera Pharmaceuticals.
71
6. Fechar a incisão com um ou dois pontos com fio cirúrgico.
7. Cobrir a região manipulada com um curativo simples de gaze e esparadrapo.
8. Retornar ao consultório do cirurgião após uma semana para retirar os pontos
cirúrgicos.
4.9. Ensaios para dosagem de GH, IGF-I e octreotide
O GH sérico foi determinado por ensaio imunofluorométrico "in house" (221)
do Laboratório Fleury, com limite de detecção de 0,006 ng/mL e coeficientes de
variação intra e inter-ensaios de 2,4 e 3,3%, respectivamente. Os dois anticorpos
monoclonais utilizados neste ensaio reconhecem as formas 20 e 22kDa do GH.
O IGF-I sérico foi dosado pelo ensaio imunoradiométrico com extração prévia
das proteínas ligadoras com etanol (Diagnostic Products Corporation, DPC). O limite
de detecção é de 8 ng/mL e os coeficientes de variação intra e inter-ensaios é 4,3 e
9,5%, respectivamente. Os valores de referência estão discriminados no Anexo 5.
Os níveis séricos de octreotide foram dosados por radioimunoensaio (kit
Peninsula Laboratories, Bachem).
4.10. Avaliação do volume tumoral
O volume tumoral foi calculado pela fórmula de Di Chiro e Nelson (altura x
comprimento x largura x π/6) por um mesmo radiologista, cego para os resultados do
tratamento (178). A redução tumoral foi considerada significativa quando o volume
tumoral diminuiu em, pelo menos, 25% quando comparado com os valores pré-
tratamento.
72
4.11. Análise estatística
Os resultados foram apresentados como mediana (mínimo - máximo). Os testes
de Mann Whitney e Wilcoxon foram utilizados para a comparação de variáveis
numéricas e os testes Qui-quadrado de McNemar e exato de Fisher foram utilizados
para as demais comparações de variáveis categóricas. Para avaliar a correlação entre
variáveis foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman. Um p valor menor
que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As análises foram realizadas
utilizando o programa SPSS versão 11.0 para Windows (SPSS, Inc. Chicago, IL).
73
5. RESULTADOS
5.1. Procedimento de inserção e remoção dos implantes
O procedimento de inserção, desde o preparo do paciente até a bandagem do
sítio de inserção, durou 10 minutos para os dois primeiros casos e, aproximadamente,
seis minutos para os demais. Houve punção acidental de um ramo da veia basílica de
um paciente (#9) durante a anestesia local, dando origem a um pequeno hematoma.
Os implantes foram removidos após seis meses completos de tratamento em 10
pacientes. Uma paciente (#10) permanece com o implante até a presente data (total de
10 meses), de acordo com a emenda 1 ao protocolo (Anexo 6) aprovada pelo CEP do
HUCFF/UFRJ (Anexo 7). O procedimento de remoção de cada implante durou de
quatro a 10 minutos. O implante foi localizado por palpação em todos os casos,
exceto na paciente #10. Para garantir a localização correta do implante, todos os
pacientes foram submetidos a uma US de partes moles. Um implante estava
fragmentado, o que foi visto pela US de partes moles (paciente #3). Não houve
dificuldade técnica na remoção dos implantes.
5.2. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos sinais e sintomas da
acromegalia
Cefaléia, parestesia, fadiga, sudorese, artralgia e síndrome do túnel do carpo,
avaliados pelo escore clínico (0= ausente, 1= leve, 2= moderado, 3= grave e 4=
incapacitante), melhoraram significativamente, após seis meses de tratamento (p=
0,01). Considerando cada sinal/sintoma isoladamente, o uso do implante subdérmico
de octreotide resultou em melhora significativa apenas da cefaléia (p= 0,04) e
parestesia (p= 0,02) [Figura 13]. Todos os pacientes referiram diminuição de partes
74
moles. Não houve diferença significativa no peso corporal e na pressão arterial
(sistólica e diastólica). Os pacientes relataram preferir o implante às injeções mensais
de octreotide LAR® devido à comodidade proporcionada pelo tratamento.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Esc
ore
tota
l
cefaléia parestesia fadiga sudorese artralgia túnel docarpo
Sinal/sintoma
início
6 meses
Figura 13. Sinais e sintomas durante o tratamento com implante subdérmico de
octreotide. * p< 0,05.
Escore total= soma dos escores individuais dos 11 pacientes, sendo 0= ausente,
1= leve, 2= moderado, 3= grave e 4= incapacitante.
5.3. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de GH
A mediana do GH basal foi de 13,0 ng/mL (2,0-48,4; n=11), com valores de
10,0 ng/mL (2,9-48,4; n=5) para os pacientes do grupo com 1 implante e 13,5 ng/mL
(2,0-25,0; n=6) para o grupo com 2 implantes. Não houve diferença do GH basal
entre os dois grupos (p= NS). O octreotide sob a forma de implante subdérmico levou
a uma redução do GH de todos os pacientes (p= 0,003) [Figura 14], sendo que a
redução do GH nos grupos com 1 e 2 implantes foi, respectivamente, de 10,0 para 1,9
ng/mL (p= 0,043) e 13,5 para 0,95 ng/mL (p= 0,043) [Tabela 10].
* *
75
Pacientes
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
GH
(ng
/mL
)
60
50
40
30
20
10
0
basal
6 meses
Figura 14. Resposta do GH ao tratamento com implante subdérmico de
octreotide. GH= hormônio do crescimento.
A maior queda nos níveis de GH ocorreu no final do primeiro mês de
tratamento, mantendo-se os níveis estáveis até o final de 6 meses (Figura 15).
0,01
0,1
1
10
100
basal 1 2 3 4 5 6
meses
GH
(ng
/mL
)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Figura 15. Resposta individual do GH (escala logarítmica) durante 6 meses de tratamento com implante subdérmico de octreotide. GH= hormônio do crescimento.
76
Nove pacientes (81,8%) alcançaram GH randômico < 2,5 ng/mL aos 6 meses
de tratamento, sendo 4/5 (80%) dos pacientes com 1 implante e 5/6 (83,3%) daqueles
com 2 implantes (p= NS). Nadir de GH < 1ng/mL no TOTG e GH randômico ≤ 1
ng/mL foram obtidos em quatro (36,4%) de 11 pacientes, sendo 1/5 (20%) e 3/6
(50%) dos pacientes com 1 e 2 implantes, respectivamente (p= NS) [Anexos 8 e 9] .
Ao final de seis meses, não houve diferença nos níveis de GH entre os
pacientes submetidos a TA e TP: 1,3 ng/mL (0,1-13,1) e 1,75 ng/mL (1,0-5,8),
respectivamente (p= NS).
O GH basal foi mais baixo no grupo de pacientes que atingiu GH < 2,5 ng/mL
aos 6 meses de tratamento (p= 0,034).
5.4. Efeito do implante subdérmico de octreotide nos níveis séricos de IGF-I
A mediana do IGF-I basal foi de 1300 ng/mL (490-1800; n=11), com valores
de 1000 ng/mL (450-1500; n=5) para o grupo com 1 implante e 1450 ng/mL (1200-
1800; n=6) para o grupo com 2 implantes. A mediana do IGF-I basal foi maior no
grupo com 2 implantes (p= 0,022). O octreotide sob a forma de implante subdérmico
levou a uma redução do IGF-I de todos os pacientes (p= 0,003), sendo que a redução
do IGF-I nos grupos com 1 e 2 implantes foi, respectivamente, de 1000 para 460
ng/mL (p=0,028) e 1450 para 755 ng/mL (p=0,028) [Tabela 10].
Ao final de 6 meses de tratamento, níveis normais de IGF-I ajustados para
idade e sexo ocorreram em 2 de 11 pacientes (18%), sendo que ambos (#2 e #8)
estavam no grupo com 2 implantes (33,3%; n=6) e tiveram nadir de GH < 1 ng/mL
durante TOTG. Apesar de nenhum paciente do grupo com 1 implante ter alcançado
IGF-I normal, este dado não alcançou significado estatístico, provavelmente devido
77
ao pequeno tamanho da amostra. Sete dos nove (78%) pacientes que obtiveram níveis
de GH < 2,5 ng/mL não normalizaram IGF-I, sendo considerados discordantes. No
entanto, se considerarmos apenas os pacientes com GH ≤ 1 ng/mL, o percentual de
discordância diminui para 50%.
Apesar do pequeno percentual de normalização de IGF-I, houve uma
redução de 60% nos níveis séricos de IGF-I com o tratamento (Tabela 10 e Figura
16).
Tabela 10. GH e IGF-I séricos antes e aos 6 meses de uso do implante
subdérmico de octreotide
GH (ng/mL) IGF-I (ng/mL)
Basal 6 meses Basal 6 meses
Grupo com 1
implante
10,0
(2,9-48,4)
1,9*
(1,0-5,8)
1000
(490-1500)
460*
(350-750)
Grupo com 2
implantes
13,5
(2,0-25,0)
0,95*
(0,1-13,1)
1450*
(1200-1800)
755*
(230-1400)
TOTAL 13,0
(2,0-48,4)
1,0*
(0,1-13,1)
1300
(490-1800)
520*
(230-1400)
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I. Total= grupo com 1 e 2 implantes. * p < 0,05 quando comparado com os respectivos valores basais e quando comparado IGF-I basal entre os grupos.
78
Paciente
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
IGF-
I (ng
/ml)
2000
1500
1000
500
0
basal
6 meses
Figura 16. Resposta do IGF-I ao tratamento com implante subdérmico de octreotide. IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I.
Assim como aconteceu com o GH, a maior queda nos níveis de IGF-I ocorreu
no final do primeiro mês de tratamento, mantendo-se os níveis estáveis até os 6
meses (Figura 17).
0
500
1000
1500
2000
basal 1 2 3 4 5 6
meses
IGF-
I (n
g/m
L)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Figura 17. Resposta individual do IGF-I (ng/mL) durante 6 meses de tratamento com implante subdérmico de octreotide. IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I.
79
Ambos os pacientes que apresentaram normalização dos níveis de IGF-I aos 6
meses (#2 e #8), preenchiam este critério desde o final do primeiro mês (Anexos 8 e
9).
Ao final dos seis meses, não houve diferença nos níveis de IGF-I entre os
pacientes submetidos a TA e TP: 460 ng/mL (230-1400) e 705 ng/mL (350-1100)
ng/mL, respectivamente (p= NS).
5.5. Níveis séricos de octreotide
A mediana da concentração sérica de octreotide foi mais alta no grupo de
pacientes com 2 implantes (Figura 18), quando comparada com o grupo de 1
implante, no primeiro mês (p= 0,011), assim como no terceiro (p= 0,006), quarto (p=
0,018) e sexto meses (p= 0,028) [Tabela 11]. Não houve diferença na concentração
de octreotide ao final de 6 meses entre os pacientes que atingiram ou não as metas de
controle (GH < 2,5 ng/mL e normalização do IGF-I) [p= NS].
Houve queda progressiva das concentrações séricas de octreotide ao longo dos
meses.
65N =
Número de implantes
21
Oct
reot
ide
após
1 m
ês (
pg/m
l)
9000
7500
6000
4500
3000
1500
0
Figura 18. Concentração sérica de octreotide (pg/mL) ao final de um mês de tratamento: 1 implante versus 2 implantes.
p = 0,011
80
Tabela 11. Concentração sérica de octreotide ao longo dos seis meses
Mês 1 Mês 2 Mês 3 Mês 4 Mês 5 Mês 6
1
implante
1899
(1181-2570)
1445
(574-2351)
1192
(610-1427)
894
(783-1123)
1131
(699-1131)
722
(463-775)
2
implantes
4059*
(2055-8684)
2549
(861-3387)
2610*
(1192-3336)
2241*
(864-3336)
1967
(1156-3454)
1488*
(651-1984)
TOTAL
n=11
2570
(1181-8684)
1628
(861-3387)
1625
(610-4899)
1123
(783-3336)
1231
(699-3454)
775
(463-1984)
LEGENDA: Octreotide em pg/mL (mediana, mínimo-máximo). *p< 0,05 quando comparado 1 versus 2 implantes. Total= grupo com 1 e 2 implantes.
5.6. Efeito do implante subdérmico de octreotide no tamanho tumoral
Redução do volume tumoral > 25% ao final de três meses de tratamento foi
observada em 4 de 7 (57,1%) pacientes com volume tumoral > 0,5 cm3 ao entrar no
estudo, sendo 3 deles em tratamento primário com octreotide (#2, #3 e #9) e 1 em
tratamento adjuvante (#7) [Figuras 19 e 20]. Não houve redução adicional até o final
dos seis meses. Uma paciente (#5) apresentou crescimento do resíduo tumoral pós-
cirúrgico, porém houve dificuldade na mensuração do volume tumoral devido às
características do tumor.
81
Figura 19. Volume tumoral (cm3) ao longo do tratamento com implante subdérmico de octreotide. Os pacientes #6 e #8 não foram incluídos na figura (tumor não visualizado).
Figura 20. Imagem de ressonância magnética (corte coronal, T1 com gadolínio) do paciente 9 demonstrando redução do macroadenoma antes (esquerda) e depois (direita) de 6 meses de tratamento com octreotide implante subdérmico. Volume tumoral inicial= 1,7 cm3 e final= 1,2 cm3 (redução de 29,4%).
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
basal 3 6
meses
volu
me
(cm
3 )1
2
3
4
5
7
9
10
11
82
5.7. Tolerabilidade e efeitos colaterais
O implante subdérmico de octreotide foi bem tolerado pelos pacientes.
Dor leve no local de inserção do implante foi relatada por um paciente apenas
nas primeiras 24 horas após o procedimento. Hematoma no sítio de inserção do
implante devido à punção acidental de um ramo da veia basílica ocorreu neste mesmo
paciente, havendo resolução espontânea. Não houve infecção local durante o
tratamento.
Os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados foram relacionados com
o trato gastrointestinal: diarréia (55%), flatulência (9%), cólicas abdominais (9%),
vômitos (9%) e fezes amolecidas (9%). Todos os efeitos gastrointestinais ocorreram
na primeira semana após o procedimento de inserção, foram de leve a moderada
intensidade e de caráter transitório, apresentando resolução espontânea após dois a
sete dias, sem recorrência ao longo dos seis meses de tratamento. Litíase biliar
assintomática estava presente em 4 de 11 pacientes (36%) no início do estudo, não
sendo diagnosticado nenhum outro caso ao final do tratamento com implante
subdérmico de octreotide.
Com relação ao metabolismo glicídico, não houve elevação significativa da
glicemia de jejum: mediana de 99 mg/dL (89-377) no início do estudo comparada
com 110 mg/dL (89-430) ao final de 6 meses (p= NS). No início do estudo, três
pacientes eram diabéticos (#1,#6 e #11) e dois apresentavam intolerância à glicose
(#7 e #10) de acordo com os critérios da Associação Americana de Diabetes
(glicemia normal de jejum < 100 mg/dL e 2 horas após sobrecarga de glicose < 140
mg/dL) [222]. Quatro de seis pacientes que apresentavam glicemia (jejum e 2 horas
após sobrecarga de glicose) normal desenvolveram intolerância à glicose após seis
83
meses (#3, #5, #8 e #9). Por outro lado, considerando os três pacientes diabéticos,
houve melhora do controle glicêmico em dois deles, sendo necessário suspender o
uso da sulfoniluréia (glibenclamida) de uma paciente (#1) e reduzir em 40% a dose
de insulina NPH de outro paciente (#11) devido a episódios de hipoglicemia. Ambos
apresentaram queda da hemoglobina glicosilada após seis meses.
A função tireoidiana manteve-se normal durante o tratamento. Apesar de ter
sido evidenciada queda significativa do TSH de 2 mU/mL (0,4-2,8) no basal para 1
mU/mL (0,2-1,9) ao final de seis meses (p= 0,006), os 11 pacientes apresentaram T4
livre normal no final do estudo. Não houve mudança na dose de levotiroxina da
paciente que faz reposição devido a hipotireoidismo pós-cirúrgico (#3).
Não houve alterações significativas nas análises bioquímica e hematológica,
exceto por duas pacientes que tiveram dignóstico de anemia normocítica no sexto
mês (#1 e #5). Queda de cabelo transitória (duração de 1 mês) foi relatada por uma
paciente (#5).
Houve redução da freqüência cardíaca (FC), durante os seis meses de
tratamento, de 80 bpm (72-92) para 64 bpm (52-80) [p= 0,011] (Figura 21). Uma
paciente (#8) apresentou FC < 60 bpm, assintomática e com ritmo sinusal ao
eletrocardiograma. Nenhum paciente estava em uso de beta-bloqueador. Não foram
evidenciadas alterações significativas na análise eletrocardiográfica dos pacientes.
84
Paciente
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
Freq
üênc
ia c
ardí
aca
(bpm
)
100
90
80
70
60
50
40
basal
6 meses
Figura 21. Variação da freqüência cardíaca com o uso do implante subdérmico de
octreotide.
5.8. Seguimento dos pacientes (1 mês após remoção dos implantes)
Apenas 10 pacientes foram avaliados, pois a paciente #10 permanece com o
implante. A mediana do GH após 1 mês da remoção dos implantes voltou para níveis
pré-tratamento (p= NS) e o IGF-I ainda estava mais baixo que no início do tratamento
(p= 0,007) [Tabela 12].
Tabela 12. GH e IGF-I séricos antes do tratamento e após 1 mês da remoção
do implante subdérmico de octreotide
GH (ng/mL) IGF-I (ng/mL)
Basal (n=10) 13,5 (2,0 48,4) 1400 (580 – 1800)
Seguimento (n=10) 7,6 (0,6 – 64,0) 1000 (240 – 1720)*
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I. * p< 0,05.
85
Com relação aos sinais e sintomas da acromegalia, houve deterioração clínica
para os níveis pré-tratamento, mantendo a melhora apenas da parestesia (p= 0,03).
5.9. Comparação da eficácia bioquímica: octreotide LAR® versus implante
subdérmico de octreotide
Todos os pacientes receberam tratamento com octreotide LAR® por três a 12
meses antes de serem incluídos neste estudo. O tempo decorrido entre a última dose
do octreotide LAR® e a inserção do implante subdérmico de octreotide variou de 2 a
7 meses (mediana= 5). Os dados referentes ao uso prévio de octreotide LAR® foram
obtidos através de revisão dos prontuários dos pacientes.
A mediana do GH pré-tratamento com octreotide LAR® foi mais alta
quando comparada com o GH pré-tratamento com implante subdérmico de octreotide
(p= 0,005) [Figura 22]. Apesar disso, não houve diferença na eficácia entre os
tratamentos para atingir GH < 2,5 ng/mL: 7 de 11 pacientes (63,6%) com octreotide
LAR® versus 9 de 11 (81,8%) em uso do implante subdérmico de octreotide (p= NS)
[Tabela 13].
1010N =
Tratamento
ImplanteLAR
GH
(ng
/ml)
100
80
60
40
20
0
Figura 22. GH pré-tratamento: octreotide LAR® versus implante. GH= hormônio do crescimento.
p= 0,005
®
86
A mediana do IGF-I pré-tratamento e a taxa de normalização do IGF-I não
foram diferentes entre os dois tratamentos (30% vs 20%; n=10; p= NS) [Tabela 13].
Tabela 13. Eficácia bioquímica: octreotide LAR® versus implante
BASAL (pré-tratamento) 6 MESES
octreotide LAR® implante octreotide
LAR® implante
GH 26,0 (6,3-86,0)
n=10
13,0 (2,0-48,4)*
n=11
2,2 (0,13-5,0)
n=11
1,4 (0,11-13,1)
n=11
IGF-I 1035 (559-1922)
n=9
1300 (490-1800)
n=11
463 (227-1185)
n=10
520 (230-1400)
n=11
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; GH e IGF-I em ng/mL; * p< 0,05.
87
6. DISCUSSÃO
O octreotide subcutâneo é eficaz em controlar os níveis séricos de GH e IGF-I,
promover redução do volume tumoral e melhorar os sinais e sintomas da acromegalia
(73,120,134), mas a necessidade de múltiplas injeções subcutâneas diárias levou ao
desenvolvimento do octreotide de ação prolongada, o octreotide LAR®, com eficácia
também comprovada e que precisa de injeção intramuscular mensal. No entanto, o
octreotide LAR® tem a desvantagem de necessitar de enfermeiro/médico treinado
para administá-lo devido ao difícil processo de reconstituição da droga.
A preocupação com a adesão ao tratamento e comodidade dos pacientes que
fazem uso crônico do octreotide LAR®, além dos dados que demonstram maior
eficácia do octreotide subcutâneo administrado em infusão contínua (124,125),
forneceram o substrato para o desenvolvimento do implante subdérmico de
octreotide, uma nova forma de administração do octreotide, que tem por objetivo
liberação contínua deste SA por seis meses.
O implante subdérmico de octreotide é inserido e removido através de
procedimentos cirúrgicos simples e em ambiente ambulatorial.
O tratamento com o octreotide sob a forma de implante subdérmico promoveu
melhora significativa dos sinais e sintomas da acromegalia, o que está de acordo com
a literatura quanto à eficácia clínica do octreotide (19-23,72,73,119,125,131-147).
Após 6 meses de tratamento com um ou dois implantes (52 ou 104 mg de
octreotide), houve redução significativa dos níveis de GH e IGF-I. Níveis de GH <
2,5 ng/mL foram atingidos em 9 de 11 (81,8%) pacientes, enquanto apenas 2 (18%)
normalizaram IGF-I. Estes resultados não apresentaram diferença estatisticamente
significativa quando comparados com a resposta prévia dos mesmos pacientes ao
88
octreotide LAR®, 63,6% (n=11) e 30% (n=10), respectivamente. A eficácia do
implante subdérmico de octreotide em atingir níveis de GH < 2,5 ng/mL foi superior
àquela descrita pela literatura (19-23,25,26,72,136-138,161-163). No entanto, a taxa
de normalização do IGF-I foi inferior àquela apresentada na maioria dos estudos (19-
23,25,26,72,136,137,161,163), apesar de estar de acordo com outras pequenas séries
(138,139,162). Existem três possíveis hipóteses para tal fato: (a) os pacientes
selecionados não são bons respondedores ao octreotide; (b) resultados discordantes
de GH e IGF-I e (c) a dose de octreotide por implante não foi suficiente para atingir
melhores resultados. Considerando a primeira hipótese, pode ter ocorrido um viés de
seleção, pois os resultados foram inferiores tanto para o octreotide LAR® quanto para
o implante. Com relação aos 7 de 9 (78%) pacientes com valores discordantes de GH
e IGF-I, estes estão muito além dos 8 a 28% descritos na literatura para pacientes
com GH < 2,5 ng/mL e IGF-I elevado (50,160,223). Esta alta prevalência de
discordantes tem várias explicações: dificuldade técnica na dosagem de IGF-I,
carência de valores normais para a nossa população, estímulo tônico de GH sobre a
secreção de IGF-I e presença de moléculas de GH biologicamente ativas sem
imunoreatividade (224). Além disso, outra explicação está no fato de que o uso de
ensaios mais sensíveis para GH faz com que valores de GH < 2,5 ng/mL se tornem
altos, trazendo a necessidade de diminuir o ponto de corte para níveis mais baixos
(160). No que diz respeito à dosagem de octreotide por unidade de implante (52 mg),
pôde-se comprovar que o nível sérico de octreotide aos 6 meses com um implante foi
inferior àquele alcançado com 30 mg de octreotide LAR®, ao contrário do que
ocorreu com dois implantes (104 mg), justificando a necessidade de se desenvolver
um implante com dose maior de octreotide.
89
O GH pré-tratamento foi significativamente mais baixo entre os pacientes que
alcançaram GH < 2,5 ng/mL ao final dos 6 meses, o que está de acordo com Newman
et al (193) e Bevan et al (72), que demonstraram ser mais provável a normalização de
GH/IGF-I em uso de octreotide nos pacientes com GH pré-tratamento mais baixo.
Tal fato ocorre com todos os tipos de tratamento, exceto com o pegvisomant. Com
relação ao IGF-I, apesar do grupo de pacientes com 2 implantes apresentar IGF-I pré-
tratamento significativamente mais elevado que o grupo de 1 implante, os 2 únicos
pacientes que normalizaram o IGF-I neste estudo pertenciam ao grupo de 2 implantes
demonstrando uma relação dose-resposta já descrita para o octreotide LAR®
(22,24,25).
Fato interessante é que todos os pacientes que atingiram os critérios de controle
bioquímico ao final dos seis meses de tratamento com implante subdérmico de
octreotide, já apresentavam estes critérios ao final do primeiro mês, o que nos leva a
acreditar que estes critérios funcionam como preditores a curto prazo da resposta
final esperada com o uso do implante. A resposta ao teste agudo com octreotide
subcutâneo (225-229) e a análise do perfil de expressão dos genes dos SSTR no
tumor (230), embora não avaliados neste estudo, também podem ser usados como
fatores preditores de resposta ao tratamento com octreotide.
Ao contrário do que é descrito com o uso prolongado do octreotide LAR®
(23,25), não observamos progressiva normalização do IGF-I com o passar dos meses.
Os níveis de GH e IGF-I permaneceram estáveis até o final de seis meses,
demonstrando que ocorre uma liberação contínua de octreotide pelo implante, o que
foi comprovado pela dosagem dos níveis séricos deste análogo. Desta forma, talvez
seja possível prolongar o tempo do tratamento com o mesmo implante sem perda de
90
eficácia, o que está sendo visto com a paciente #10 e já foi feito com o implante de
GnRH desenvolvido com a mesma tecnologia (219).
Nesta série, o controle bioquímico obtido nos pacientes em tratamento
primário foi semelhante àquele do grupo em tratamento adjuvante. Este dado está de
acordo com os achados de Newman (73), Ayuk (163) e Cozzi (25), que compararam
diretamente o tratamento medicamentoso nestes dois grupos, TP e TA.
Redução tumoral significativa (> 25% do volume tumoral) foi observada em
57,1% dos pacientes, sendo 3 de 4 em TP (75%) e 1 de 7 em TA (14%), confirmando
os melhores resultados de redução tumoral com uso de octreotide nos pacientes em
TP (27,28). Crescimento tumoral foi observado em um caso (#5), no entanto trata-se
de uma paciente com distorção da anatomia selar após a neurocirurgia, o que
dificultou a avaliação das dimensões tumorais e pode ter contribuído para uma
avaliação não fidedigna de volume tumoral (23,72).
O tratamento com implante subdérmico de octreotide foi bem tolerado por
todos os pacientes. O espectro de efeitos colaterais neste estudo foi comparável
àquele descrito na revisão realizada por Freda (24), sendo que o efeito colateral mais
comum foi a diarréia, de intensidade leve a moderada e resolução em menos de uma
semana. A ocorrência precoce dos sintomas gastrointestinais seguindo à inserção do
implante reflete a liberação imediata de octreotide na corrente sangüínea. Não houve
relato de litíase biliar durante o uso do implante, mas 36% dos pacientes já
apresentavam colelitíase assintomática ao entrar no estudo. Duas pacientes
apresentaram anemia normocítica ao final do tratamento, sendo as hipóteses mais
prováveis anemia ferropriva (hipermenorréia) associada à deficiência de vitamina
B12 (efeito colateral do octreotide) ou anemia por deficiência de vitamina B12
91
isolada (201). Queda de cabelo transitória foi relatada por uma paciente, o que
também já foi descrito na literatura como associado ao uso de octreotide (199).
O tratamento com octreotide resulta em redução da secreção de GH, insulina e
glucagon, além de retardar a absorção de carboidratos, e isto pode afetar a tolerância
à glicose (159,195). Neste estudo, houve melhora do controle glicêmico dos pacientes
diabéticos, por outro lado quatro de seis pacientes com tolerância normal à glicose
tornaram-se intolerantes, o que chama a atenção para a realização de uma
monitorização cuidadosa do metabolismo glicídico nestes pacientes.
Neste estudo, houve redução significativa da freqüência cardíaca de repouso,
assintomática, também descrita por outros estudos (24,149,200).
Assim, nesta série de pacientes, o implante subdérmico de octreotide
demonstrou ser um tratamento seguro e com eficácia comparável ao octreotide
LAR®, porém com normalização de IGF-I inferior ao descrito na literatura. Apesar de
ter-se alcançado GH < 2,5 ng/mL e ≤ 1 ng/mL em 80% e 20%, respectivamente, dos
pacientes tratados com um implante (52 mg), nenhum deles normalizou IGF-I,
sugerindo a necessidade de se desenvolver um implante com maior dose de
octreotide.
92
7. CONCLUSÕES
• O implante subdérmico de octreotide foi eficaz no controle bioquímico dos
pacientes, tendo eficácia superior ao descrito na literatura para o GH e inferior para o
IGF-I;
• O implante subdérmico de octreotide promoveu melhora da cefaléia e parestesia,
além de redução tumoral;
• O tratamento com implante subdérmico de octreotide foi seguro e bem tolerado
por todos os pacientes;
• A concentração sérica de octreotide foi significativamente mais alta no grupo de
pacientes com 2 implantes e houve queda progressiva ao longo dos meses;
• Nesta série de pacientes, a eficácia do tratamento com implante subdérmico de
octreotide foi comparável ao octreotide LAR®.
93
8. Perspectivas futuras
Baseado nos resultados deste estudo, o Laboratório Valera Pharmaceuticals
desenvolveu um implante subdérmico contendo 90 mg de octreotide, que será testado
no estudo de fase IIB. O objetivo deste novo estudo é avaliar a eficácia do implante
com uma dosagem maior de octreotide em pacientes com acromegalia.
94
9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
1. Wright AD, Hill DM, Lowy C, Fraser TR. Mortality in Acromegaly. Q J
Med 1970;39:1-16.
2. Alexander L, Appleton D, Hall R, WM Ross, Wilkinson R. Epidemiology
of acromegaly in the Newcastle region. Clin Endocrinol 1980;12:71-79.
3. Nabarro, JDN. Acromegaly. Clin Endocrinol 1987;26:481-512.
4. Bengtsson B, Eden S, Ernest I, Oden A, Sjogren B. Epidemiology and
long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed
between 1955 and 1984. Acta Med Scand 1988;223:327-335.
5. Bates AS, Van’t Hoff W, Jones JM, Clayton RN. An audit of outcome of
treatment in acromegaly. Q J Med 1993;86:293-299.
6. Rajasoorya C, Holdaway IM, Wrightson P, Scott DJ, Ibbertson HK.
Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clin
Endocrinol 1994;41:95-102.
7. Swearingen B, Barker FG, Katznelson L, Biller MK, Grinspoon S,
Klibanski A, et al. Long-term mortality after transsphenoidal surgery and
adjunctive therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:3419-3426.
8. Ayuk J, Clayton RN, Holder G, Sheppard MC, Stewart PM, Bates AS.
Growth hormone and pituitary radiotherapy, but not serum insulin-like
growth factor-I concentrations, predict mortality in patients with
acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1613-1617.
9. Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD. Factors influencing mortality
in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:667-674.
95
10. Orme SM, Mcnally RJQ, Cartwright RA, Belchetz PE. Mortality and
cancer incidence in acromegaly.: a retrospective cohort study. J Clin
Endocrinol Metab 1998;83:2730-2734.
11. Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et
al. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement. J Clin
Endocrinol Metab 2000;85:526-529.
12. Beauregard C, Truong U, Hardy J, Serri O. Long-term outcome and
mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly. Clin
Endocrinol 2003;58:86-91.
13. Biermasz NR, Dekker FW, Pereira AM, van Thiel SW, Schutte PJ, van
Dulken H, et al. Determinants of survival in treated acromegaly in a single
center: predictive value of serial insulin-like growth factor-I
measurements. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2789-2796.
14. Melmed S, Casanueva FF, Cavagnini F, Chanson P, Frohman L, Grosman
A, et al. Guidelines for acromegaly management. J Clin Endocrinol
Metab 2002;87:4054-4058.
15. Sheaves R, Jenkins P, Blackburn P, Huneide AH, Afshar F, Medbak S, et
al. Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly using strict criteria
for surgical cure. Clin Endocrinol 1996;45:407-413.
16. Freda PU, Wardlaw SL, Post KD. Long-term endocrinological follow-up
evaluation in 115 patients who underwent transsphenoidal surgery for
acromegaly. J Neurosurg 1998;89:353-358.
17. Barkan AL. Radiotherapy in acromegaly: the argument against. Clin
Endocrinol 2003;58:132-135.
96
18. Wass JAH. Radiotherapy in acromegaly: a protagonist viewpoint. Clin
Endocrinol 2003;58:128-131.
19. Lancranjan I, Bruns C, Grass P, Jaquet P, Jervell J, Kendall-Taylor P, et al.
Sandostatin LAR: pharmacokinetics, efficacy, and tolerability in
acromegalic patients. Metabolism 1995;44 (Suppl 1):18-26.
20. Stewart PM, Kane KF, Stewart SE, Lancranjan I, Sheppard MC. Depot
long-acting somatostatin analog (Sandostatin LAR) is an effective
treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3267-3272.
21. Lancranjan I, Bruns C, Grass P, Jaquet P, Jervell J, Kendall-Taylor P, et al.
Sandostatin LAR: a promising therapeutic tool in the management of
acromegalic patients. Metabolism 1996;45 (Suppl 1):67-71.
22. Flogstad AK, Halse J, Bakke S, Lancranjan I, Marbach P, Bruns Ch et al.
Sandostatin LAR in acromegalic patients: long term treatment. J Clin
Endocrinol Metab 1997;81:23-28.
23. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Cappabianca P, Cirillo S, Boerlin V, et al.
Long-term effects of depot long-acting somatostatin analog octreotide on
hormone levels and tumor mass in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
2001;86:2779-1786.
24. Freda P. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
2002;87:3013-8.
25. Cozzi R, Attanasio R, Montini M, Pagani G, Lasio G, Lodrini S, et al.
Four-year treatment with Octreotide-Long-Acting-Repeatable in 110
acromegalic patients: predictive value of short-term results? J Clin
Endocrinol Metab 2003;88:3090-3098.
97
26. Ayuk J, Stewart SE, Stewart PM, Sheppard MC. Long-term safety and
efficacy of depot long-acting somatostatin analogs for the treatment of
acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4142-4146.
27. Freda PU, Katznelson L, van der Lely AJ, Reyes CM, Zhao S, Rsbinowitz
D.Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-
analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;10.1210/jc.2005-0260.
28. Bevan JS. Clinical review: The antitumoral effects of somatostatin analog
therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1856-1863.
29. Gadelha M, Donangelo I, Taboada G. Acromegalia. In: Antunes-
Rodrigues J, Moreira AC, Elias LLK, Castro M, editors.
Neuroendocrinologia Básica e Aplicada. 1a ed. Rio de Janeiro:Guanabara
Koogan; 2005. p. 411-433.
30. Holdaway IM, Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly. Pituitary
1999;2:29-41.
31. Extabe J, Gastmbide S, Latorre P, Vasquez JA. Acromegaly: an
epidemiological study. J Endocrinol Invest 1993;16:181-187.
32. Ritchie CM, Atkinson AB, Kennedy AL, Lyons AR, Gordon DS, Fannin
T, et al. Acertainment and natural history of treated acromegaly in
Northern Ireland. Ulster Med J 1990;59:55-62.
33. Melmed S, Braunstein GD, Horvath E, Ezrin C, Kovacs K.
Pathophysiology of Acromegaly. Endocr Rev 1983;4:271-290.
34. Asa SL, Kovacs K. Pituitary pathology in acromegaly. Endocrinol Metab
Clin North Am 1992;21:553-574.
98
35. Gadelha MR, Kineman RD, Frohman LA. Familial Somatotropinomas:
Clinical and genetic aspects. The Endocrinologist 1999;9:277-285.
36. Ben-Shlomo A, Melmed S. Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North
Am 2001;30:565-583.
37. Ezzat S, Strom C, Melmed S. Colon polyps in acromegaly. Ann Intern
Med 1991;114:754-755.
38. Leavitt J, Klein I, Kendricks F, Gavaler J, Vanthiel DH. Skin tags: a
cutaneous marker for colonic polyps. Ann Intern Med 1983;98:928-930.
39. Colao A, Ferone D, Marzullo P, Lombardi G. Systemic complications of
acromegaly: epidemiology, pathogenesis and management. Endocr Rev
2004;25:102-152.
40. Paola Pantanetti, Nicoletta Sonino, Giorgio Arnaldi, Boscaro M. Self
image and quality of life in acromegaly. Pituitary 2002;5:7-19.
41. Biermasz NR, van Thiel SW, Pereira AM, Hoftijzer HC, van Hemert AM,
Smit JWA, et al. Decreased quality of life in patients with acromegaly
despite long-term cure of growth hormone excess. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:5369-5376.
42. Rowles SV, Prieto L, Badia X, Shalet SM, Webb SM, Trainer PJ. Quality
of life (QOL) in patients with acromegaly is severely impaired: use of a
novel measure of QOL: acromegaly quality of life questionnaire. J Clin
Endocrinol Metab 2005;90:3337-3341.
43. Gadelha MR, Bronstein M, Faria M, Musolino N, Naves L, Montenegro
R, et al. Observational study for evaluation of QoL of acromegalic patients
in use of Sandostatin LAR®. [abstract]. Pituitary 2005;7 (Suppl 1):3.
99
44. Growth Hormone Research Society: Pituitary Society. Biochemical
assessment and long-term monitoring in patients with acromegaly:
Statement from a joint Consensus Conference of Growth Hormone
Research Society and the Pituitary Society. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:3099-3102.
45. Donangelo I, Une K, Gadelha M. Diagnóstico e tratamento da acromegalia
no Brasil. Arq Bras Endocrinol Metab 2003;47:331-346.
46. Ross DA, Wilson CB. Results of transsphenoidal microsurgery for growth
hormone-secreting pituitary adenoma in a series of 214 patients. J
Neurosurg 1988;68:854-867.
47. van Lindert E, Hey O, Boecher-Schwars H, Perneczky A. Treatment
results of acromegaly as analysed by different criteria. Acta Neurochir
(Wien) 1997;139:905-912.
48. Freda PU, Post KD, Powell JS, Wardlaw SL. Evaluation of disease status
with sensitive measures of growth hormone secretion in 60 postoperative
patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3808-3816.
49. Costa ACF, Rossi A, Martinelli CE, Machado HR, Moreira AC.
Assessment of disease activity in treated acromegalic patients using a
sensitive GH assay: should we achieve strict normal GH levels for
biochemical cure? J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3142-3147.
50. Dimaraki EV, Jaffe CA, DeMott-Friberg R, Chandler WF, Barkan AL.
Acromegaly with apparently normal GH secretion: implications for
diagnosis and follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3537-3542.
100
51. Kaltsas GA, Isidori AM, Florakis D, Trainer PJ, Camacho-Hubner C,
Afshar F, et al. Predictors of the outcome of surgical treatment in
acromegaly and the value of the mean growth hormone day curve in
assessing postoperative disease activity. J Clin Endocrinol Metab
2001;86:1645-1652.
52. De P, Rees DA, Davies N, John R, Neal J, Mills RG, et al.
Transsphenoidal surgery for acromegaly in Wales: results base don
stringent criteria of remission. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3567-
3572.
53. Laws ER, Vance ML, Thapar K. Pituitary surgery for the management of
acromegaly. Horm Res 2000;53 (Suppl 3):71-75.
54. Minniti G, Jaffrain-Rea M-L, Esposito V, Santoro A, Tamburrano G,
Cantore G. Evolving criteria for post-operative biochemical remission of
acromegaly: can we achieve a definite cure? An audit of surgical results on
a large series and review of the literature. Endocr Relat Cancer
2003;10:611-619.
55. Abosch A, Tyrrell JB, Lamborn KR, Hannegan LT, Applebury CB,
Wilson CB. Transsphenoidal microsurgery for growth hormone-secreting
pituitary adenomas: initial outcome and long-term results. J Clin
Endocrinol Metab 1998;83:3411-3418.
56. Violante AHD, Vaisman M, Temponi G, Gadelha MR, Rodrigues FF.
Complicações das cirurgias hipofisárias. Análise de 120 cirurgias no
HUCFF-UFRJ. Arq Neuropsiquiatr 1999;57:820-826.
101
57. Fahlbusch R, Honegger J, Bushfelder M. Surgical management of
acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:669-692.
58. Tindall GT, Oyesiku NM, Watts NB, Clark RV, Christy JH, Adams DA.
Transsphenoidal adenomectomy for growth hormone-secreting pituitary
adenomas in acromegaly: outcome analysis and determinants of failure. J
Neurosurg 1993;78:205-215.
59. Jenkins D, O’Brien I, Johnson A, Shakespear R, Sheppard MC, Stewart
PM. The Birmingham pituitary database: auditing the outcome of the
treatment of acromegaly. Clin Endocrinol 1995;43:517-522.
60. Ahmed A, ElSheikh M, Schwobell J, Page RCL, Adams CBT, Wass JAH.
Outcome of transsphenoidal surgery for acromegaly and its relationship to
surgical experience. Clin Endocrinol 1999;50;561-567.
61. Kreutzer J, Vance ML, Lopes MBS, Laws ER. Surgical management of
GH-secreting pituitary adenomas: an outcome study using modern
remission criteria. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4072-4077.
62. Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, Hadani M. Transsphenoidal surgery for
acromegaly: endocrinological follow-up of 88 patients. Neurosurgery
2001;48:1238-1245.
63. Conceição FL, Fisker S, Christiansen JS, Astrup J, Weeke J, Jorgensen JO.
Biochemical definitions of disease activity in acromegaly. Growth
Hormone & IGF Res 2003;13:98-103.
64. Wass JAH. Evidence for the effectiveness of radiotherapy in the treatment
of acromegaly. J Endocrinol 1997;155 (Suppl):S57-58.
102
65. Jenkins PG, Elliott EL, Carson MN, Bates PR. Use of a national database
to explore the effects of pituitary irradiation on serum growth hormone and
IGF-I in acromegaly. J Endocrinol 1999;163 (suppl):OC4.
66. Peacey SR, Shalet SM. Growth hormone pulsatility in acromegaly
following radiotherapy. Pituitary 1999;2:63-69.
67. Halberg FE. Pituitary Tumors. In: Leibel, Steven A. and Phillips,
Theodore L, editors. Textbook of Radiation Oncology. W.B. Saunders
Company; 1999. p.357-365.
68. Minniti G, Traish D, Ashley S, Gonsalves A, Brada M.Risk of second
brain tumor after conservative surgery and radiotherapy for pituitary
adenoma: update after an additional 10 years. J Clin Endocrinol Metab
2005;90:800-804.
69. Loureiro RA, Vaisman M. Deficiência progressiva dos hormônios adeno-
hipofisários após radioterapia em adultos. Radiol Bras 2004;37:365-369.
70. Jackson IMD, Noren G. Role of gamma knife radiotherapy in acromegaly.
Pituitary 1999;2:71-77.
71. Pollock BE, Nippoldt TB, Stafford SL, Foote RL, Abboud CF. Results of
stereotactic radiosurgery in patients with hormone-producing pituitary
adenomas: factors associated with endocrine normalization. J Neurosurg
2002;97:525-530.
72. Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, Bouloux PM, Hanna F, Harris PE, et
al. Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective,
multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow-
103
release octreotide on growth hormone, insulin-like growth factor-I, and
tumor size. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4554-4563.
73. Newman CB, Melmed S, George A, Torigian D, Duhaney M, Snyder P, et
al. Octreotide as primary therapy for acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 1998;83:3034-3040.
74. Jaffe CA, Barkan AL. Treatment of acromegaly with dopamine agonists.
Endocrinol Metab Clin North Am 1992;21:713-735.
75. Freda PU. How effective are current therapies for acromegaly? Growth
Horm & IGF Res 2003;13:S144-S151.
76. Abs R, Verhelst D, Maiter K, van Acker K, Nobels F, Coolens JL, et al.
Cabergoline in the treatment of acromegaly: a study in 64 patients. J Clin
Endocrinol Metab 1998;83:374-378.
77. Freda PU, Reyes CM, Nuruzzaman AT, Sundeen RE, Khandji AG, Post
KD. Cabergoline therapy of growth hormone & growth hormone/prolactin
secreting pituitary tumors. Pituitary 2004;7:21-30.
78. Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, Lasio G. Cabergoline addition to depot
somatostatin analogues in resistant acromegalic patients: efficacy and lack
of predictive value of prolactin status. Clin Endocrinol 2004;61:209-215.
79. Webster J, Piscitelli G, Polli A, Ferrari CI, Ismail I, Scanlon MF, et al. A
comparison of cabergoline and bromocriptine in the treatment of
hyperprolactinemic amenorrhea. N Engl J Med 1994;331:904-909.
80. Verhelst J, Abs R, Maiter D, van den Bruel A, Vandeweghe M, Velkeniers
B, et al. Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455
patients. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:2518-2522.
104
81. Kopchick JJ, Parkinson C, Stevens EC, Trainer PJ. Growth hormone
receptor antagonists: Discovery, development, and use in patients with
acromegaly. Endocrine Reviews 2002;23:623-646.
82. De Vos AM, Ultsch M, Kossiakoff AA. Human growth hormone and
extracellular domain of its receptor: Crystal structure of the complex.
Science 1992;255:306-312.
83. Chen WY, Wight DC, Wagner TE, Kopchick JJ. Expression of a mutated
bovine growth hormone gene supresses growth of transgenic mice. Proc
Natl Acad Sci USA 1990;87:5061-5065.
84. Chen WY, White ME, Mehta BV, Kopchick JJ. Functional antagonism
between endogenous mouse growth hormone (GH) and GH analog results
in dwarf transgenic mice. Endocrinology 1991;130:2284-2290.
85. Chen WY, Wight DC, Mehta BV, Wagner TE, Kopchick JJ. Glycine 119
of bovine growth hormone is critical for growth-promoting activity. Mol
Endocrinol 1991;5:1845-1852.
86. Clark R, Olson K, Fuh G, Marian M, Mortensen D, Teshima G, et al.
Long-acting growth hormones produced by conjugation with polyethylene
glycol. J Biol Chem 1996;271:21969-21977.
87. Parkinson C, Trainer PJ. The place of pegvisomant in the management of
acromegaly. The Endocrinologist 2003;13:408-416.
88. Clemmons DR, Chihara K, Freda PU, Ho KY, Klibanski A, Melmed S, et
al. Optimizing control of acromegaly: integrating a growth hormone
receptor antagonist into the treatment algorithm. J Clin Endocrinol
Metab 2003;88:4759- 4767.
105
89. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, Freda PU, Herman-Bonert V, van
der Lely AJ, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-
receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med 2000;342:1171-1177.
90. van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, Besser M, Barkan AL,
Katznelson L, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant,
a growth hormone receptor antagonist. Lancet 2001;358:1754-1759.
91. Rose DR, Clemmons DR. Growth hormone receptor antagonist improves
insulin resistance in acromegaly. Growth Hormone & IGF Research
2002;12:418-424.
92. Feenstra J, Herder WW, ten Have SMTH, van der Beld AW, Jansen
JAMJL, van der Lely AJ. Combined therapy with somatostatin analogues
and weekly pegvisomant in active acromegaly. Lancet 2005;365:4998-
5000.
93. Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M, Rivier J, Guillemin R.
Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immnuoreactive
pituitary growth hormone. Science 1973;179:77-79.
94. Galanopoulou AS, Kent G, Rabbani SN, Seidah NG, Patel YC.
Heterologous processing of prosomatostatin in constitutive and regulated
secretory pathways. Putative role of the endoproteases furin, PC1, and
PC2. J Biol Chem 1993;268:6041-6049.
95. Reichlin S. Somatostatin. N Engl J Med 1983; 309:1495-1501.
96. Reichlin S. Somatostatin (second of two parts). N Engl J Med 1983;309:
1556-1563.
106
97. Cone RD, Low MJ, Elmquist JK, Cameron JL. Neuroendocrinology. In:
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams
Textbook of Endocrinology. 10th edition. Philadelphia: Saunders; 2003.
p.81-176.
98. Reubi JC, Kvols L, Krenning E, Lamberts SWJ. Distribution of
somatostatin receptors in normal and tumor tissue. Metabolism
1990;39:78-81.
99. Reubi JC, Wasser B, Horisberger U, Krenning E, Lamberts SWJ, Gebbers
J-O, Gersbach P, Laissue JA. In vitro autoradiographic and in vivo
scintigraphic localization of somatostatin receptors in human lymphatic
tissue. Blood 1993;82:2143-2151.
100. Yamada Y, Post SR Wang K, Tager HS, Bell GI, Seino S. Cloning and
functional characterization of a family of human and mouse somatostatin
receptors expressed in brain, gastrointestinal tract, and kidney. Proc Natl
Acad Sci USA 1992;89:251-255.
101. Yamada Y, Reisine T, Law SF, Ihara Y, Kubota A, Kagimoto S, et al.
Somatostatin receptors, an expanding gene family: cloning and functional
characterization of human SSTR3, a protein coupled to adenylyl cyclase.
Mol Endocrinol 1992;6:2136-2142.
102. Rohrer L, Raulf F, Bruns C, Buettner R, Hofstaedter F, Schüle R.
Cloning and characterization of a fourth human somatostatin receptor.
Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:4196-4200.
107
103. O´Carroll AM, Raynor K, Lolait SJ, Reisine T. Characterization of
cloned human somatostatin receptor SSTR5. Mol Pharmacol
1994;46:291-298.
104. Bell GI, Reisine T. Molecular biology of somatostatin receptors. Trends
in Neurosciences 1993;16:34-38.
105. Lamberts SWJ, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ.
Octreotide. N Engl J Med 1996;334 246-254.
106. Shimon I, Taylor JE, Dong JZ, Bitonte RA, Kim S, Morgan B, et al.
Somatostatin receptor subtype specificity in human fetal pituitary cultures.
Differential role of SSTR2 and SSTR5 for growth hormone, thyroid-
stimulating hormone and prolactin regulation. J Clin Invest 1997; 99:789-
798.
107. Panetta R, Patel YC. Expression of mRNA for all five human
somatostatin receptors (hSSTR1-5) in pituitary tumors. Life Sci
1995;56:333-342.
108. Taboada GF. Perfil de expressão dos genes dos receptores da
somatostatina em somatotropinomas humanos e correlação com a resposta
ao tratamento com octreotide LAR. Tese de Mestrado. Rio de Janeiro,
UFRJ, Faculdade de Medicina, 2005.
109. Shimon I, Yan X, Taylor JE, Weiss MH, Culler MD, Melmed S.
Somatostatin receptor (SSTR) subtype-selective analogs differentially
suppress in vitro growth hormone and prolactin in human pituitary
adenomas. J Clin Invest 1997;100:2386-2392.
108
110. Tulipano G, Bonfanti C, Milani G, Billeci B, Bollati A, Cozzi R et al.
Differential inhibition of growth hormone secretion by analogs selective
for somatostatin receptor subtypes 2 and 5 in human growth-hormone-
secreting adenoma cells in vitro. Neuroendocrinol 2001;73:344-351.
111. Csaba Z, Dournaud P. Cellular biology of somatostatin receptors.
Neuropeptides 2001;35:1-23.
112. Ferjoux G, Bousquet C, Cordelier P, Benali N, Lopez F, Rochaix P, et
al. Signal transduction of somatostatin receptors negatively controlling cell
proliferation. J Physiol (Paris) 2000;94:205-210.
113. Sharma K, Patel YC, Srikant CB. Subtype-selective induction of wild-
type p53 apoptosis, but not cell-cycle arrest, by human somatostatin
receptor 3. Mol Endocrinol 1996;10:1688-1696.
114. Teijeiro R, Rios R, Costoya JA, Castro R, Bello JL, Devesa J et al.
Activation of human somatostatin receptor 2 promotes apostosis through a
mechanism that is independent from induction of p53. Cell Physiol
Biochem 2002;12:31-38.
115. García de la Torre N, Wass JAH, Turner HE. Antiangiogenic effects of
somatostatin analogues. Clin Endocrinol 2002;57:425-441.
116. Lamberts SWJ. The role of somatostatin in the regulation of anterior
pituitary hormone secretion and the use of its analogs in the treatment of
human pituitary tumors. Endocr Rev 1988;9:417-436.
117. Bauer W, Briner U, Doepfner W, Haller R, Huguenin R, Marbach P et al.
SMS201-995: A very potent and selective octapeptide analogue of
somatostatin with prolonged action. Life Sci 1982;31:1133-1140.
109
118. Chanson P, Timsit J, Harris AG. Clinical pharmacokinetics of octreotide.
Therapeutic applications in patients with pituitary tumors. Clin
Pharmacokinet 1993;25:375-391.
119. G Sassolas, AG Harris, A James-Deidier and the French SMS 201-995
Acromegaly Study Group. Long-term effect of incremental doses of
somatostatin analog SMS 201-995 in 58 acromegalic patients. J Clin
Endocrinol Metab 1990;71:391-397.
120. Vance ML, Harris AG. Long-term treatment of 189 acromegalic patients
with the somatostatin analog Octreotide. Results of the International
Multicenter Acromegaly Study Group. Arch Intern Med 1991;151:1573-
1578.
121. Racine MS, Barkan AL. Medical management of growth hormone-
secreting pituitary adenomas. Pituitary 2002;5:67-76.
122. Donangelo I, Rodacki M, Peixoto MC, Vaisman M, Caldas N, Gadelha
MR. Dependency and analgesia related to treatment with Octreotide in
patients with GH-secreting tumors. Endocr Practice 2004;10:107-111.
123. Haraguchi K, Ohtaka M, Takazawa K, Endo T, Onaya T. Desensitization
to somatostatin analogue (Octreotide) observed in a patient with
acromegaly. Endocr J 1995;42:295-300.
124. Christensen SE, Weeke J, Orskov H, Moller N, Flyvbjerg A, Harris AG,
et al. Continuous subcutaneous pump infusion of somatostatin analogue
SMS 210-995 versus subcutaneous injection schedule in acromegalic
patients. Clin Endocrinol 1987;27:297-306.
110
125. Tauber JP, Babin Th, Tauber MT, Vigoni A, Bonafe A, Ducasse M, et al.
Long-term effects of continuous subcutaneous infusion of somatostatin
analog octreotide in the treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 1989;68:917-924.
126. Biermasz NR, van den Oever NC, Frölich M, Arias AMP, Smit JWA,
Romijn JA et al. Sandostatin LAR in acromegaly: a 6-week injection
interval suppresses GH secretion as effectively as a 4-week interval. Clin
Endocrinol 2003;58:288-295.
127. Jenkins PJ, Akker S, Chew SL, Besser GM, Monson JP, Grossman AB.
Optimal dosage interval for depot somatostatin analogue therapy in
acromegaly requires individual titration. Clin Endocrinol 2000;53:719-
724.
128. Heron I, Thomas F, Dero M, Gancel A, Ruiz JM, Schatz B, Kuhn JM.
Pharmacokinetics and efficacy of a long-acting formulation of the new
somatostatin analog BIM 23014 in patients with acromegaly. J Clin
Endocrinol Metab 1993;76:721-727.
129. Caron P, Beckers A, Cullen DR, Goth MI, Gutt B, Laurberg P, et al.
Efficacy of the new long-acting formulation of lanreotide (Lanreotide
Autogel) in the management of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
2002;87:99-104.
130. Ciccarelli A, Daly A, Beckers A. Lanreotide Autogel for acromegaly: a
new addition to the treatment armamentarium. Treat Endocrinol
2004;3:77-81.
111
131. Lamberts SWJ, Uitterlinden P, Verschoor L, van Dongen KJ, del Pozo
E. Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogue
SMS 201-995. N Engl J Med 1985;313:1576-1580.
132. Lamberts SWJ, Uitterlinden P, del Pozo E. SMS 201-995 induces a
continuos decline in circulating growth hormone and somatomedine-C
levels during therapy of acromegalic patients over two years. J Clin
Endocrinol Metab 1987;65:703-710.
133. Barkan AL, Kelch RP, Hopwood NJ, Beitins IZ. Treatment of
acromegaly with the long-acting somatostatin analog SMS 201-995. J
Clin Endocrinol Metab 1988;66:16-23.
134. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, Boyajy LD, Newman C, Klibanski A, et
al. Octreotide treatment of acromegaly. A randomized, multicenter study.
Ann Intern Med 1992;117:711-718.
135. Morange I, de Boisvilliers F, Chanson P, Lucas B, Dewailly D, Catus F,
et al. Slow release lanreotide treatment in acromegalic patients previously
normalized by octreotide. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:145-151.
136. Davies PH, Stewart SE, Lancranjan I, Sheppard MC, Stewart PM. Long-
term therapy with long-acting octreotide (Sandostatin-LAR®) for the
management of acromegaly. Clin Endocrinol 1998;48:311-316.
137. Lancranjan I, Atkinson AB and the Sandostatin® LAR® Group. Results
of a European Multicenter Study with Sandostatin® LAR® in acromegalic
patients. Pituitary 1999;1:105-114.
112
138. Gilbert J, Ketchen M, Kane P, Mason T, Baister E, Monaghan M, et al.
The treatment of de novo acromegalic patients with octreotide-LAR:
efficacy, tolerability and cardiovascular effects. Pituitary 2003;6:11-18.
139. Mangupli R, Aponte L, Contreras I, Camperos P, Cruz de los Rios V,
Cevallos JL. Improvement of acromegaly after octreotide LAR treatment.
Pituitary 2003;6:29-34.
140. al-Maskari M, Gebbie J, Kendall-Taylor P. The effect of new slow-
release, long-acting somatostatin analogue, lanreotide, in acromegaly. Clin
Endocrinol 1996;45:415-421.
141. Giusti M, Ciccarelli E, Dallbonzana D, Delitala G, Faglia G, Liuzzi A, et
al. Clinical results of long-term slow-release lanreotide treatment of
acromegaly. Eur J Clin Invest 1997;27:277-284.
142. Colao A, Marzullo P, Ferone D, Marino V, Pivonello R, Di Somma C, et
al. Effectiveness and tolerability of slow release lanreotide treatment in
active acromegaly. J Endocrinol Invest 1999;22:40-47.
143. Suliman M, Jenkins R, Ross R, Powell T, Battersby R, Cullen DR.
Long-term treatment of acromegaly with the somatostatin analogue SR-
lanreotide. J Endocrinol Invest 1999;22:409-418.
144. Cannavo S, Squadrito S, Curto L, Almoto B, Vieni A, Trimarchi F.
Results of a two-year treatment with slow release lanreotide in
acromegaly. Horm Metab Res 2000;32:224-229.
145. Verhelst JA, Pedroncelli AM, Abs R, Montini M, Vanderweghe M,
Albani G, et al. Slow-release lanreotide in the treatment of acromegaly: a
study in 66 patients. Eur J Endocrinol 2000;143:577-584.
113
146. Ambrosio MR, Franceschetti P, Bondanelli M, Doga M, Maffei P,
Baldelli R, et al. Efficacy and safety of the new 60-mg formulation of the
long-acting somatostatin analog lanreotide in the treatment of acromegaly.
Metabolism 2002;51:387-393.
147. Musolino NR, Marino Jr R, Bronstein MD. Headache in acromegaly:
dramatic improvement with the somatostatin analogue SMS 201-995. Clin
J Pain 1990;6:243-245.
148. Farooqi S, Bevan JS, Sheppard MC, Wass JAH. The therapeutic value of
somatostatin and its analogues. Pituitary 1999;2:79-88.
149. Colao A, Cuocolo A, Marzullo P, Nicolai E, Ferone D, Florimonte L et
al. Effects of 1-year treatment with octreotide on cardiac performance in
patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:17-23.
150. Baldelli R, Ferretti E, Jaffrain-Rea ML, Iacobellis G, Minniti G,
Caracciolo B et al. Cardiac effects of slow-release lanreotide, a slow
release somatostatin analog, in acromegalic patients. J Clin Endocrinol
Metab 1999;84:527-532.
151. Colao A, Marzullo P, Ferone D, Spinelli L, Cuocolo A, Bonaduce D, et
al. Cardiovascular effects of depot long-acting somatostatin analog
sandostatin LAR in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3132-
3140.
152. Bogazzi F, Di Bello V, Palagi C, Delle Donne MG, Di Cori A, Gavioli S,
et al. Improvement of intrinsic myocardial contractility and cardiac
fibrosis degree in acromegalic patients treated with somatostatin
analogues: a prospective study. Clin Endocrinol 2005;62:590-596.
114
153. Ip MS, Tan KC, Peh WC, Lam KS. Effect of Sandostatin® LAR® on
sleep apnea in acromegaly: correlation with computerized tomographic
cephalometry and hormonal activity. Clin Endocrinol 2001;55:477-483.
154. Herrmann BL, Wessendorf TE, Ajaj W, Kahlke S, Teschler H, Mann K.
Effects of octreotide on sleep apnoea and tongue volume (magnetic
resonance imaging) in patients with acromegaly. Eur J Endocrinol
2004;151:309-315.
155. Colao A, Cannavo S, Marzullo P, Pivonello R, Squadrito S, Vallone G et
al. Twelve months of treatment with octreotide-LAR® reduces joint
thickness in acromegaly. Eur J Endocrinol 2003;148:31-38.
156. Tan KC, Pang RW, Tiu SC, Lam KS. Effects of treatment with
Sandostatin® LAR® on small dense LDL and remnant-like lipoproteins in
patients with acromegaly. Clin Endocrinol 2003;59:558-564.
157. Maffei P, Sicolo N, Plebani M. Lipoproteín (a) in acromegaly. Annals
Intern Med 1999;130:537-538.
158. Ronchi C, Epaminonda P, Cappiello V, Beck-Peccoz P, Arosio M.
Effects of two different somatostatin analogs on glucose tolerance in
acromegaly. J Endocrinol Invest 2002;25:502-507.
159. Webb SM, Ortega E, Rodriguez-Espinosa J, Mato ME, Corcoy R.
Decreased insulin requirements after LAR-octreotide but not after
lanreotide in an acromegalic patient. Pituitary 2001;4:275-278.
160. Cozzi R, Attanasio R, Grottoli S, Pagani G, Loli P, Gasco V, et al.
Treatment of acromegaly with SS analogues: should GH and IGF-I target
115
levels be lowered to assert a tight control of disease? J Endocrinol Invest
2004;27:1040-1047.
161. Amato G, Mazziotti G, Rotondi M, Iorio S, Doga M, Sorvillo F, et al.
Long-term effects of lanreotide SR and octreotide LAR® on tumor
shrinkage and GH hypersecretion in patients with previously untreated
acromegaly. Clin Endocrinol 2002;56:65-71.
162. Taboada G, Donangelo I, Calixto L, Reis D, Fittipaldi R, EspíritoSanto
R, et al. Efetividade do octreotide LAR no tratamento da acromegalia –
experiência do HUCFF/UFRJ. Arq Bras Endocrinol Metabol 2004;48
(Suppl 1):S29.
163. Ayuk J, Stewart SE, Stewart PM, Sheppard MC and the European
Sandostatin® LAR® Group. Efficacy of Sandostatin® LAR® (long-acting
somatostatin analogue) is similar in patients with untreated acromegaly
and in those previously treated with surgery and/or radiotherapy. Clin
Endocrinol 2004;60:375-361.
164. Caron P, Morange-Ramos I, Cogne M, Jacquet P. Three year follow-up
of acromegalic patients treated with intramuscular slow-release lanreotide.
J Clin Endocrinol Metab 1997;82:18-22.
165. Chanson P, Leselbaum A, Blumberg J, Schaison G and the French
Multicenter Study Group on Lanreotide in Acromegaly. Efficacy and
tolerability of the long-acting somatostatin analog lanreotide in
acromegaly. A 12-month multicenter study of 58 acromegalic patients.
Pituitary 2000;2:269-276.
116
166. Baldelli R, Colao A, Razzore P, Jaffrain-Rea M, Marzullo P, Ciccarelli
E, et al. Two-year follow-up of acromegalic patients treated with slow
release lanreotide (30 mg). J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4099-4103.
167. Cozzi R, Barausse M, Sberna M, Lodrini A, Franzini A, Lasio G, et al.
Lanreotide 60 mg, a longer-acting somatostatin analog: tumor shrinkage
and hormonal normalization in acromegaly. Pituitary 2000;3:231-238.
168. Attanasio R, Barausse M, Cozzi R. GH/IGF-I normalization and tumor
shrinkage during long-term treatment of acromegaly by lanreotide. J
Endocrinol Invest 2001;24:209-216.
169. Attanasio R, Baldelli R, Pivonello R, Grottoli S, Bocca L, Gasco V, et
al. Lanreotide 60 mg, a new long-acting formulation: effectiveness in the
chronic treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab
2003;88:5258-5265.
170. Caron P, Bex M, Cullen DR, Feldt-Rasmussen U, Alfonso AMP, Pynka
S et al. One-year follow-up of patients with acromegaly treated with fixed
or titrated doses of lanreotide Autogel. Clin Endocrinol 2004;60:734-740.
171. Turner HE, Vadivale A, Keenan J, Wass JAH. A comparison of
lanreotide and octreotide LAR for treatment of acromegaly. Clin
Endocrinol 1999;51;275-280.
172. Chanson P, Boerlin V, Ajzenberg C, Bachelot Y, Benito P, Bringer J, et
al. Comparison of octreotide acetate LAR and lanreotide SR in patients
with acromegaly. Clin Endocrinol 2000;53:577-586.
117
173. Cozzi R, Dallabonzana D, Attanasio R, Barausse M, Oppizzi G. A
comparison between octreotide-LAR and lanreotide-SR in the chronic
treatment of acromegaly. Eur J Endocrinol 1999;141:267-271.
174. Razzore P, Colao A, Baldelli R, Gaia D, Marzullo P, Ferretti E, et al.
Comparison of six months therapy with octreotide versus lanreotide in
acromegalic patients: a retrospective study. Clin Endocrinol 1999;51:159-
164.
175. Kendall-Taylor P, Miller M, Gebbie J, Turner S, Al-Maskari M. Long-
acting octreotide LAR compared with lanreotide SR in the treatment of
acromegaly. Pituitary 2000;3:61-65.
176. Ashwell SG, Bevan JS, Edwards OM, Harris MM, Holmes C, Middleton
MA, et al. The efficacy and safety of lanreotide Autogel in patients with
acromegaly previously treated with octreotide LAR. Eur J Endocrinol
2004;150:473-480.
177. van Thiel SW, Romijn JA, Biermasz NR, Ballieux BEPM, Frölich M,
Smit JWA, et al. Octreotide long-acting repeatable and lanreotide autogel
are equally effective in controlling growth hormone secretion in
acromegalic patients. Eur J Endocrinol 2004;150:489-495.
178. Di Chiro G, Nelson KB. The volume of sella turcica. Am J Radiol
1962;87:989-1008.
179. Lundin P, Pedersen F. Volume of pituitary macroadenomas: assessment
by MRI. J Comput Assist Tomogr 1992;16:519-528.
180. Barkan AL, Lloyd RV, Chandler WF, Hatfield MK, Gebarski SS, Kelch
RP, et al. Preoperative treatment of acromegaly with long-acting
118
somatostatin analog SMS 201-995: shrinkage of invasive pituitary
macroadenomas and improved surgical remission rate. J Clin Endocrinol
Metab 1988;67:1040-1048.
181. Pagani G, Montini M, Gianola D, Pagani MD, Tengattini F, Dominoni P,
et al. Medical management of acromegaly: effects of SMS 201-995 in 30
patients. Endocrinol Exp 1990;24:175-185.
182. Shi YF, Harris AG, Deng JY. Clinical and biochemical effects of
incremental doses of the long-acting somatostatin analogue SMS 201-995
in ten acromegalic patients. Clin Endocrinol 1990;32:695-705.
183. Steveneart A, Harris AG, Kovacs K, Beckers A. Presurgical octreotide
treatment in acromegaly. Metabolism 1992;41 (Suppl 2):51-58.
184. Plöckinger U, Reichel M, Fett U, Saeger W, Quabre HJ. Preoperative
octreotide treatment of growth hormone-secreting and clinically
nonfunctioning pituitary macroadenomas: effect on tumor volume and lack
of correlation with immunohistochemistry and somatostatin receptor
scintigraphy. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1416-1423.
185. Lucas-Morante T, Garcia-Uría J, Estrada J, Saucedo G, Cabello A,
Alcañiz J, et al. Treatment of invasive growth hormone pituitary adenomas
with long-acting somatostatin analog SMS 201-995 before transsphenoidal
surgery. J Neurosurg 1994;81:10-14.
186. Arosio M, Macchelli S, Rossi CM, Casati G, Biella O, Faglia G. Effects
of treatment with octreotide in acromegalic patients – a multicenter Italian
study. Italian Multicenter Octreotide Study Group. Eur J Endocrinol
1995;133:430-439.
119
187. Steveneart A, Beckers A. Presurgical octreotide: treatment in
acromegaly. Metabolism 1996;45 (Suppl 1):71-74.
188. Colao A, Ferone D, Cappabianca P, Basso de Caro ML, Marzullo P,
Monticelli A, et al. Effect of octreotide pretreatment on surgical outcome
in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3308-3314.
189. Lundin P, Engström E, Karlsson FA, Burman P. Long-term octreotide
therapy in growth hormone-secreting pituitary adenomas: evaluation with
serial MR. Am J Neuroradiol 1997;18:765-772.
190. Kristof RA, Stoffel-Wagner B, Klingmüller D, Schramm J. Does
octreotide treatment improve the surgical results of macro-adenomas in
acromegaly? A randomized study. Acta Neurochir (Wien) 1999;141:399-
405.
191. AbeT, Lüdecke D. Effects of preoperative octreotide treatment on
different subtypes of 90 GH-secreting pituitary adenomas and outcome
in one surgical centre. Eur J Endocrinol 2001;145:137-145.
192. Lucas T, Astorga R, Catalá M, and the Spanish Multicentre Lanreotide
Study Group on Acromegaly. Preoperative lanreotide treatment for GH-
secreting pituitary adenomas: effect on tumor volume and predictive
factors of significant tumor shrinkage. Clin Endocrinol 2003;58:471-
481.
193. Newman CB, Melmed S, Snyder PJ, Young WF, Boyajy LD, Levy R, et
al. Safety and efficacy of long-term octreotide therapy of acromegaly:
results of a multicenter trial in 103 patients – a clinical research center
study. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2768-2775.
120
194. Redfern JS, Fortuner WJ. Octreotide-associated biliary tract dysfunction
and gallstone formation: pathophysiology and management. Am J
Gastroenterol 1995;90:1042-1052.
195. Koop BL, Harris AG, Ezzat S. Effect of octreotide on glucose tolerance
in acromegaly. Eur J Endocrinol 1994;130:581-586.
196. Baldelli R, Battista C, Leonetti F, Ghiggi MR, Ribaudo MC, Paoloni A,
et al. Glucose homeostasis in acromegaly: effects of long-acting
somatostatin analogues treatment. Clin Endocrinol 2003;59:492-499.
197. Ho KK, Jenkins AB, Furler SM, Borkman M, Chisholm DJ.Impact of
octreotide, along-acting somatostatin analogue, on glucose tolerance and
insulin sensitivity in acromegaly. Clin Endocrinol 1992;36:271-279.
198. Loos U, Raptis S, Birk J, Escobar-Jimenez F, Meyer G, Rothenbuchner
G, et al. Inhibition of TSH-stimulated radioiodine turnover and release
of T4 and T3 in vivo by somatostatin. Metabolism 1978;27 (Suppl
1):1269-1273.
199. Lami MC, Hadjadj S, Guillet G. Hair loss in three patients with
acromegaly treated with octreotide. Br J Dermatol 2003;149:655-656.
200. Herrington AM, George KW, Moulds CC. Octreotide-induced
bradycardia. Pharmacotherapy 1998;18:413-416.
201. Plöckinger U, Dienemann D, Quabbe HJ. Gastrointestinal side-effects of
octreotide during long-term treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol
Metab 1990;71:1658-1662.
202. Melo JMS, editor. Dicionário de Especialidades Farmacêuticas. 32ª ed.,
Rio de Janeiro: Editora de Publicações Científicas Ltda; 2003.
121
203. Saveanu A, Gunz G, Dufour H, Caron P, Fina F, Ouafik L, et al. Bim-
23244, a somatostatin receptor subtype 2- and 5-selective analog with
enhanced efficacy in suppressing growth hormone (GH) from octreotide-
resistant human GH-secreting adenomas. J Clin Endocrinol Metab
2001;86:140-145.
204. Ren SG, Taylor J, Dong J, Yu R, Culler MD, Melmed S. Functional
association of somatostatin receptor subtypes 2 and 5 in inhibiting human
growth hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4239-4245.
205. Bruns C, Lewis I, Briner U, Meno-Tetang G, Weckbecker G. SOM 230:
a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release
inhibition factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory
profile. Eur J Endocrinol 2002;146:707-716.
206. Murray RD, Kim K, Ren SG, Lewis I, Weckbecker G, Bruns C, et al.
The novel somatostatin ligand (SOM 230) regulates human and rat
anterior pituitary hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab
2004;89:3027-3032.
207. Ren SG, Kim S, Taylor J, Dong J, Moreau JP, Culler MD, et al.
Suppression of rat and human growth hormone and prolactin secretion by
a novel somatostatitin dopaminergic chimeric ligand. J Clin Endocrinol
Metab 2003;88:5414-5421.
208. Coutinho E. Clinical experience with implant contraception.
Contraception 1978;18:411-427.
122
209. Coutinho EM. One year contraception with a single subdermal implant
containing nomegestrol acetate (Uniplant). Contraception 1993;47:97-
105.
210. Ashraf T, Arnold SB, Maxfield M Jr. Cost-effectiveness of
levonorgestrel subdermal implants. Comparison with other contraceptive
methods available in the United States. J Reprod Med 1994;39:791-798.
211. Coukell AJ, Balfour JA. Levonorgestrel subdermal implants. A review
of contraceptive efficacy and acceptability. Drugs 1998;55:861-887.
212. Cardamakis E, Georgopoulos A, Fotopoulos A, Sykiotis GP, Pappas AP,
Lazaris D, et al. Clinical experience with Norplant subdermal implant
system as long-term contraception during adolescence. Eur J Contracept
Reprod Health Care 2002;7:36-40.
213. Ylanen K, Laatikainen T, Lahteenmaki P, Moo-Young AJ. Subdermal
progestin implant (Nestorone) in the treatment of endometriosis: clinical
response to various dose. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:167-172.
214. Yisa SB, Okenwa AA, Husemeyer RP. Treatment of pelvic
endometriosis with etonogestrel subdermal implant (Implanon). J Fam
Plann Reprod Health Care 2005;31:67-70.
215. Funk S, Miller MM, Mishell DR Jr, Archer DF, Poindexter A, Schmidt
J, et al. Safety and efficacy of Implanontrade mark, a single-rod
implantable contraceptive containing etonogestrel. Contraception
2005;71:319-326.
123
216. Suhonen SP, Allonen HO, Lahteenmaki P. Sustained-release subdermal
estradiol implants: a new alternative in estrogen replacement therapy. Am
J Obstet Gynecol 1993;169:1248-1254.
217. Kelleher S, Howe C, Conway AJ, Handelsman DJ. Testosterone release
rate and duration of action of testosterone pellet implants. Clin
Endocrinol 2004;60:420-428.
218. Spitz IM, Chertin B, Lindenberg T, Farkas A. Long-acting
gonadotropin-releasing hormone implant to maintain medical castration
for two years in men with prostate cancer. N Engl J Med 1999;340:1439.
219. Adis International Publishers. Histrelin Hydrogel Implant – Valera:
Histrelin implant. LHRH-Hydrogel implant, RL 0903, SPD 424. Drugs
R&D 2005;6: 53-55.
220. Gadelha MR, Lima GAB, Neto LV, Kuzma P, Decker S, Eisenberg C, et
al. Medical therapy of acromegaly with an octreotide subdermal implant
[abstract]. Pituitary 2005;7 (Suppl 1):5.
221. Vieira JGH, Lombardi MT, Nishida SK. Monoclonal antibody-based
immunoenzymometric assay for human growth hormone. Brazilian J
Med Biol Res 1990;23:293-296.
222. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes
mellitus. Diabetes Care 2005;28 (Suppl 1):S37-S42.
223. Wass JAH. Growth hormone, insulin-like growth factor-I and its binding
proteins in the follow-up of acromegaly. J Endocrinol 1997;155:S17-S19.
124
224. Boguszewski CL. Molecular heterogeneity of human growth hormone
from basic research to clinical applications. J Endocrinol Invest
2003;26:274-288.
225. Lindsay JR, McConnell EM, Hunter SJ, McCance DR, Sheridan B,
Atkinson AB. Poor responses to a test dose of subcutaneous octreotide
predict the need for adjuvant therapy to achieve “safe” growth hormone
levels. Pituitary 2004;7:1-6.
226. Karavitaki N, Botusan I, Radian S, Coculescu M, Turner HE, Wass JA.
The value of an acute octreotide suppression test in predicting long-term
responses to depot somatostatin analogues in patients with active
acromegaly. Clin Endocrinol 2005;62:282-288.
227. Halah FPB, Elias LLK, Martinelli Jr CE, Castro M, Moreira AC. A
utilização da octreotida subcutânea ou LAR como teste preditivo e no
tratamento da acromegalia. Arq Bras Endocrinol Metab 2004;48:245-
252.
228. Taboada GF, Donangelo I, Guimarães RFC, Silva MO, Fontes R,
Gadelha MR. Teste agudo com octreotide subcutâneo como preditor de
resposta ao tratamento com octreotide LAR. Arq Bras Endocrinol Metab
2005;in press.
229. Gilbert JA, Miell JP, Chambers SM, McGregor AM, Aylwin SJB. The
nadir growth hormone after an octreotide test dose predicts the long-term
efficacy of somatostatin analogue therapy in acromegaly. Clin Endocrinol
2005;62:742-747.
125
230. Jaquet P, Saveanu A, Gunz G, Fina F, Zamora AJ, Grino m et al. Human
somatostatin receptor subtypes in acromegaly: distinct patterns of
Messenger ribonucleic acid expression and hormone suppression identify
different tumoral phenotypes. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:781-
792.
126
10. Anexos
10.1. Anexo 1 – Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa
127
10.2. Anexo 2 - Aprovação da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
128
10.3. Anexo 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TÍTULO: Estudo de Fase I, Aberto, Dose-Resposta para Avaliar a
Eficácia e a Segurança da Octreotida em Implante Subdérmico em Pacientes com Acromegalia.
Protocolo No. 01-03-001
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Investigador Principal: Dra. Monica Gadelha, MD. Ph.D. Endereço: Universidade Federal do Rio de Janeiro Av. Brigadeiro Trompowsky s/ número sala 9E23 Ilha do Fundão - CEP: 21941-590 Rio De Janeiro, RJ - Brasil Números de telefone: Celular: 21- 9858.1600 Consultório: 21- 2267.2555 (Quintas e Sextas –
14:30h – 20:00h) UFRJ: 21- 2562.2748 (Diariamente) Sub Investigador(es): Dra. Giovanna A. B. Lima, MD Dr. Leonardo Vieira Neto, MD Dr. José Marcus Eulálio, MD Patrocinador: Valera Pharmaceuticals, Inc. 8 Clarke Drive Cranbury, NJ 08512 INICIAIS DO PACIENTE________NÚMERO DO PATIENTE
_______________ REVISÃO:
A Acromegalia é causada por uma produção aumentada e prolongada de hormônio do crescimento por uma glândula localizada na cabeça conhecida com glândula pituitária ou hipófise. A secreção de hormônio do crescimento pela glândula pituitária na corrente sangüínea ocasiona a produção de hormônios que, na verdade, determinam o crescimento de ossos e outros tecidos do corpo. O excesso de hormônio do crescimento também causa alterações no metabolismo dos açúcares e das gorduras, e pode causar Diabetes.
Em cerca de 99% dos pacientes com Acromegalia, a produção aumentada de hormônio do crescimento é causada por um tumor benigno. Alguns exames são necessários para a confirmação do diagnóstico de Acromegalia. Atualmente, as opções de tratamento incluem a remoção cirúrgica do tumor, o tratamento com medicações, a radiação da glândula pituitária.
OBJETIVOS:
129
Você está sendo convidado a participar em um estudo de Pesquisa Clínica para descobrir se um novo medicamento chamado “implante subdérmico de octreotida” é seguro e eficaz no tratamento da Acromegalia.. O Implante subdérmico de octreotida, mede aproximadamente 4,5 centímetros e é feito de material (plástico) semelhante ao utilizado na confecção de lentes de contato gelatinosas. O interior do implante contém o medicamento octreotida que é destinado a bloquear a produção aumentada de octreotida. A redução da produção de hormônio do crescimento é uma maneira comum de se tratar a Acromegalia. Você pode ser tratado com um ou dois implantes de octreotida contendo 52 mg cada um deles. O(s) implante(s) subdérmico(s) de octreotida é(são) inserido(s) logo abaixo da pele na porção alta do braço, onde fica implantado por 6 meses. O implante é feito para permitir uma liberação equilibrada do medicamento (octreotida) na corrente sanguínea durante todo o período de tempo. O implante será removido no final de 6 meses.
O implante subdérmico de octreotida é investigacional, o que significa que ainda não foi aprovado para o tratamento da Acromegalia por Autoridades Sanitárias em nenhum país, inclusive no Brasil e nos Estados Unidos da América. Doze (12) pacientes de um único hospital no Brasil irão participar nessa Pesquisa Clínica. Nenhum outro país irá participar deste estudo. Por se tratar de um estudo clínico de fase precoce, cujos objetivos principais são a avaliação da eficácia do tratamento e a verificação da melhor dose possível – que proporcione uma melhor resposta ao tratamento com uma maior segurança - é que duas doses diferentes de octreotida serão estudadas. Dessa forma, dos doze pacientes, seis serão tratados com um implante único e outros seis pacientes serão tratados com dois implantes. Os pacientes serão colocados em um ou outro grupo (Um ou dois implantes) de uma forma ao acaso, o quer dizer que você terá 50% de chance de ser selecionado para um grupo ou 50% de chance para o outro. Ao final do estudo saberemos qual das duas doses proporcionou maior benefício aos pacientes com menos efeitos colaterais.
PROCEDIMENTOS:
Primeiramente você passará por um processo de seleção para se ter certeza de que você pode entrar no estudo. Será recolhida uma amostra do seu sangue (cerca de 20 mL, ou seja 2 colheres de sopa) para a realização de exames de sangue e para a verificação da quantidade de hormônios em geral e para exames de bioquímica e hematológicos. Os pacientes também serão avaliados quanto à sua resposta ao octreotida. Os exames de seleção incluirão um teste de tolerância à glicose por via oral, exame radiológico da glândula pituitária por ressonância magnética (a menos que contra-indicado), um exame de ultra-sonografia da vesícula biliar, e um exame do traçado das batidas do seu coração. Testes de gravidez também serão realizados em todas as mulheres com risco de engravidar. O seu médico irá lhe fazer um exame físico e lhe fará perguntas sobre a sua história médica. Se você estiver apto a entrar no estudo, baseado nos resultados da avaliação, você irá retornar para outra visita e será selecionado para receber o implante subdérmico de octreotida. Nesta visita, você terá outro exame físico e o seu sangue será colhido para a avaliação dos níveis de hormônios (Hormônio do crescimento e IGF-I). Você será solicitado a completar um questionário sobre a sua qualidade de vida. Um médico cirurgião irá colocar o(s) implante(s) na parte interna da porção alta de seu braço, logo abaixo da pele.
130
Você está sendo convidado a participar nesse estudo com uma duração total de 7 meses. Todos os 12 pacientes desse estudo são provenientes da Universidade Federal do Rio de Janeiro – Brasil. Espera-se que você retorne às consultas nos meses 1, 2, 3, 4, 5, 6 and 7. A cada uma dessas visitas você será solicitado a fornecer amostras de sangue para verificação da quantidade do medicamento(octreotida) e dos hormônios/bioquímica/exames hematológicos (Hormônio do crescimento, IGF-I e hemoglobina glicosilada). Aproximadamente 20 mL (cerca de 2 colheres de sopa) de sangue serão colhidos em cada uma de suas visitas mensais. O exame radiológico de Ressonância Magnética, a Ultra-sonografia, o teste de tolerância à glicose e o eletrocardiograma serão repetidos no mês 6. Você também será solicitado a responder um questionário referente à sua qualidade de vida nesta consulta.
O implante será removido na semana 26 (6 meses). Existem alguns tratamentos que você não pode receber durante este estudo. Isso inclui outras medicações que bloqueiam a produção aumentada de hormônio do crescimento ou cirurgia ou o tratamento com radiação usado para tratar Acromegalia. Você irá falar para o seu médico ou enfermeira todos os medicamentos e terapias que você estiver usando, incluindo vitaminas, produtos fitoterápicos ou suplementos dietéticos adquiridos sem prescrição médica. Caso você tenha alguma pergunta sobre qualquer medicamento, você deverá perguntar ao seu médico antes de usá-los.
PROCEDIMENTOS ALTERNATIVOS:
Esclarecemos que por se tratar de um estudo clínico, o tratamento com o implante subdérmico de octreotida não é definitivo. A qualquer momento você, o seu médico ou o patrocinador podem decidir descontinuar o estudo e por conseqüência, o tratamento com o octreotida. Caso isto aconteça, outros tratamentos podem lhe ser propostos, tais como cirurgia, radioterapia ou tratamento medicamentoso, inclusive oferecido pela Secretaria de Saúde. Atualmente, os pacientes com Acromegalia são tratados por uma dessa formas, sem que isso lhe acarrete nenhum malefício. O fato de você deixar de ser tratado com o octreotida subdérmico para ser tratado por uma dessas opções mais conhecidas não oferece nenhum risco adicional a você. Caso você decida não permanecer no estudo, o seu médico pode propor a você o tratamento com um medicamento chamado Sandostatin através de injeções diárias ou injeções mensais. Outras alternativas existem e você pode discutir com o seu médico.
RISCOS:
O tratamento com o implante de octreotida pode causar anormalidades na vesícula biliar, especialmente pedras, anormalidades cardíacas, diarréia, perda fecal, náusea e desconforto abdominal na mesma freqüência com o que pode acontecer com o uso de outros produtos atualmente disponíveis contendo com o octreotida.. Uma vez que o seu médico fará um pequeno corte na sua pele para inserir o(s) implante(s) subdérmico de octreotida, existe um risco pequeno de infecção no local do implante. Além disso, pode haver riscos imprevisíveis decorrentes do implante subdérmico, porém você será informado de qualquer outro novo efeito colateral que surja enquanto você estiver participando deste estudo. Caso você apresente efeitos colaterais ou qualquer outra reação, você deve notificar o seu médico do estudo.
DANOS:
131
O patrocinador (Valera Pharmaceuticals, Inc.) pagará pelas despesas médicas sensatas ocorridas com você para o tratamento de qualquer dano ou doença relaciondas ao estudo. O patrocinador irá fornecer uma apólice de seguro com extensa responsabilidade geral para essa finalidade. Entretanto, tais pagamentos pelo patrocinador serão limitados às despesas médicas relacionadas à lesões e danos físicos relacionados ao estudo. Nem o patrocinador nem o médico responsável pelo estudo fornecerão qualquer compensação por falta ao trabalho ou horas perdidas. Uma lesão é considerada relacionada ao estudo se ela é causada por atividades que são diferentes daquelas decorrentes do tratamento que você teria recebido, caso não estivesse no estudo. A Valera Pharmaceuticals, Inc. não assume nehuma obrigação de de pagar pelo tratamento de outras lesões ou doenças que não estejam relacionadas com a medicação em estudo. Em caso de suspeita de lesão relacionada ao estudo você deve contatar imediatamente o seu médico através do número de telefone (21- 2562.2748 ou 21-98581600).
BENEFÍCIOS:
O implante subdérmico de octreotida lhe será fornecido sem nenhum custo. Não lhe será cobrado o pagamento de consultas com o seu médico relacionadas ao estudo, e nem de exames como Ressonância Magnética, Ultra-sonografia e Eletrocardiograma conforme já comentados. Entretanto, qualquer outro exame, procedimento ou consulta que seu médico possa solicitar como parte de seus cuidados de rotina não serão pagos pelo patrocinador desse estudo e nem por você. O implante subdérmico de octreotida pode ser um tratamento eficaz e seguro da Acromegalia. Ao participar deste estudo você estará contribuindo para a ciência médica, e você e futuros pacientes com Acromegalia podem se beneficiar do conhecimento adquirido.
INDENIZAÇÃO:
Você será indenizado pelas despesas com transporte e alimentação relacionadas à sua participação nesse estudo. Você irá receber indenização pelo transporte e alimentação para cada uma das visitas realizadas: Seleção, Dia 1 (Dia da colocação do implante de octreotida) Meses 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7 em um total de 9 visitas. Se você sair do estudo precocemente, você será indenizado somente pelas visitas que você tiver realizado.
PARTICIPAÇÃO E SAÍDA PRECOCE DO ESTUDO:
Minha participação neste estudo é voluntária. Eu posso me negar de participar ou posso sair do estudo a qualquer momento sem que isso cause algum desconforto ou afete o meu tratamento futuro. Minha participação no estudo pode ser terminada a qualquer momento pelo médico responsável do estudo ou pelo patrocinador por razões que me serão explicadas. Tais razões podem incluir efeitos colaterais inaceitáveis, a necessidade de tratar minha Acromegalia com uma terapia alternativa ou pela minha desobediência às solicitações do estudo. Caso eu saia do estudo antes do mês 7, será necessário que o(s) implante(s) seja(m) retirados de meu braço.
CONFIDENCIALIDADE:
Toda a informação reunida deste estudo que possa ser identificada com você permanecerá confidencial na extensão permitida pela lei. Você deve entender que representantes do patrocinador desse estudo, Valera Pharmaceuticals, Inc. e a empresa que auxilia a Valera Pharmaceuticals, Inc. na realização deste estudo, o Instituto de Pesquisa Clínica de São Paulo S/C Ltda. assim como os monitores clínicos e auditores
132
serão autorizados a verificar os seus arquivos do estudo e seus arquivos médicos. Além do mais, você deve entender que representantes de um comitê de ética e de Autoridades Sanitárias e em Pesquisa Brasileiras (CONEP e ANVISA) podem revisar seus arquivos médicos relacionando-os à sua participação no estudo. Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, você autoriza representantes desses grupos a ter acesso ao seu prontuário médico e aos seus arquivos do estudo, assim como a usar os resultados do estudo para publicações em potencial, mantendo-se a confidencialidade.
AUTORIZAÇÃO:
Antes de dar o meu consentimento por escrito assinando este documento, os procedimentos, inconvenientes, riscos e benefícios foram explicados para mim. Eu tive a oportunidade de rever este Termo de consentimento e de fazer perguntas, que me foram respondidas claramente e adequadamente. Eu compreendo que eu posso fazer perguntas adicionais a qualquer momento que se refiram aos meus direitos como um paciente participando em um estudo de Pesquisa Clínica, telefonando para o médico responsável pelo estudo, Dra. Monica Gadelha, através do número (21- 2562.2748 ou 21- 98581600). Minha participação neste estudo é voluntária. Eu posso me negar de participar ou posso sair do estudo a qualquer momento sem que isso cause algum desconforto ou afete o meu tratamento futuro.. Caso eu saia do estudo antes do mês 7, será necessário que o(s) implante(s) seja(m) retirados de meu braço. Durante essa consulta eu serei submetido a outro exame físico, exames de Ressonância Magnética e Eletrocardiograma. Eu serei solicitado a responder o questionário de qualidade de vida. Após essa visita, o médico do estudo irá entrar em contato comigo uma vez a cada 6 meses para saber como eu estou indo. Toda informação nova que ocorra durante a evolução desse estudo (ou estudos semelhantes com implante subdérmico de octreotida) que possa afetar meu desejo em continuar neste estudo de Pesquisa Clínica será fornecido para mim assim que a informação se tornar disponível. Eu fui assegurado de em assinando este formulário eu não perco meus direitos legais.
Eu receberei uma cópia deste formulário para guardá-la comigo. Este estudo foi explicado para mim por_______________________________ Nome do paciente________________________________________________ (Em letra de forma) Assinatura do paciente: _____________________________
Data:________________ Nome do representante legal_______________________________________ (Em letra de forma) Assinatura do representante legal:-__________________________________
Data:________________ Nome da Testemunha_____________________________________________ (Em letra de forma) Assinatura da testemunha: _________________________________________
Data:________________
133
Eu expliquei cuidadosamente esse estudo ao paciente e abaixo certifico que, no melhor de meu conhecimento, o paciente ao assinar esse Termo de Consentimento Livre e Esclarecido claramente entende a natureza, solicitações, benefícios e riscos envolvidos na sua participação.
Nome do InvestigadorAssinatura do Investigador: __________________________ Data:_______________
134
10.4. Anexo 4 - Caracterísitcas dos pacientes e resposta prévia ao uso de octreotide LAR®
Tratamento prévio com octreotide LAR®
GH (ng/mL) IGF-I (ng/mL) Paciente Idade
/Sexo
Cirurgia
Transesfenoidal DOSE
Pré-tratamento
6 meses Pré-tratamento
6 meses Referência
(IGF-I)
1 40/F Não 30 mg 19 2 648 402 (122-400)
2 38/M Sim 20 mg 21,3 0,84 1035 288 (100-494)
3 49/F Não 30 mg 86 5 765 349 (75-306)
4 48/M Sim 30 mg 8,2 3,7 621 556 (75-306)
5 44/F Sim 30 mg 30,7 3,3 559 524 (75-306)
6 44/F Sim 30 mg ND 2,48 ND 270 (101-303)
7 31/F Sim 30 mg 42,7 2,82 1717 1129 (100-502)
8 58/F Sim 20 mg 8,3 0,22 1922 227 (101-303)
9 47/M Não 30 mg 32,7 2,2 1451 1126 (101-303)
10 78/F Não 20 mg 6,3 0,85 ND ND ND
11 40/M Sim 30 mg 40,6 0,13 1080 1185 (100-494)
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; ND= não disponível.
135
10.5. Anexo 5 - Valores de referência de IGF-I
Faixa etária Referência (ng/mL)
Até 6 anos 20 a 200
6 a 12 anos 88 a 450
13 a 16 anos 200 a 900
17 a 24 anos 180 a 780
25 a 39 anos 114 a 400
40 a 54 anos 90 a 360
Acima de 54 anos 70 a 290
136
10.6. Anexo 6 – Emenda 1 ao protocolo
137
138
10.7. Anexo 7 – Aprovação da Emenda 1 pelo Comitê de Ética em Pesquisa
139
10.8. Anexo 8 - Características dos pacientes no início do estudo e 6 meses do implante subdérmico de octreotide GH (ng/mL) IGF-I (ng/mL) Volume tumoral Paciente,
Sexo/Idade
Implante
Pré*† 6 meses** Pré
† 6 meses Pré
† 6 meses
Redução
Tumoral (%)
TOTG 6 meses
(GH < 1 ng/mL)
1 F/ 40 1 16,8 2,1 1500 750 0,6 0,4 33,3% Não
2 M/ 38 2 20,5 0,5 1300 230 1,0 0,8 20% Sim
3 F/ 49 1 48,4 5,8 1200 660 2,3 1,3 43,4% Não
4 M/ 48 2 5,4 2,4 1800 990 0,3 0,3 0 Não
5 F/ 44 1 10,0 1,3 1000 430 1,9 2,7 - 42,1% Não
6 F/ 44 1 2,94 1,9 580 460 -‡ -‡ -‡ Não
7 F/ 31 2 14,0 0,5 1700 520 0,6 0,3 50% Sim
8 F/ 58 2 2,06 0,11 1200 240 -‡ -‡ -‡ Sim
9 M/ 47 2 13,0 1,4 1800 1100 1,7 1,2 29,4% Não
10 F/ 78 1 3,4 1,0 490 350 0,5 0,5 0 Sim
11 M/ 40 2 25,0 13,1 1600 1400 1,7 1,7 0 Não
* média de 2 horas; ** randômico; †
pré= pré-tratamento; ‡ sela parcialmente vazia (tumor não visualizado).
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo I; TOTG= teste oral de tolerância à glicose.
140
10.9. Anexo 9 - Controle hormonal ao longo dos 7 meses Basal Mês 1 Mês 2 Mês 3 Mês 4 Mês 5 Mês 6 Mês 7 Paciente 1 GH 16,8 0,9 1,8 1,1 1,14 1,1 2,1 12 IGF-I (90-360)
1500 820 600 900 880 790 750 1100
Paciente 2 GH 20,5 1,4 0,2 0,3 0,26 0,3 0,5 5,8 IGF-I (114-400)
1300 210 180 190 170 130 230 510
Paciente 3 GH 48,4 2,8 3,4 3,3 4,28 5,3 5,8 64 IGF-I (90-360)
1200 610 550 750 660 850 660 570
Paciente 4 GH 5,4 2,6 3,5 2,8 2,84 4,0 2,4 9,5 IGF-I (90-360)
1800 1100 1200 1200 1100 910 990 870
Paciente 5 GH 10,0 2,2 1,5 2,2 1,36 2,2 1,3 10,1 IGF-I (90-360)
1000 450 500 480 600 490 430 1100
Paciente 6 GH 2,9 1,8 2,2 1,9 1,82 1,8 1,9 1,7 IGF-I (90-360)
580 470 430 440 480 440 460 420
Paciente 7 GH 14 2,4 1,6 2,9 1,52 1,1 0,5 4,6 IGF-I (114-400)
1700 440 560 560 600 430 520 1100
Paciente 8 GH 2,0 0,1 0,14 2,0 0,1 0,6 0,1 1,8 IGF-I (70-290)
1200 220 240 170 260 160 240 1000
Paciente 9 GH 13,0 1,4 1,1 1,5 0,9 1,4 1,4 7,6 IGF-I (90-360)
1800 590 830 950 930 1100 1100 1720
Paciente 10 GH 3,4 0,4 0,58 0,5 1,48 0,3 1,0 0,6 IGF-I (70-290)
490 270 260 230 310 220 350 240
Paciente 11 GH 25,0 13,5 11,4 14 11,1 8,9 13,1 28,2 IGF-I (90-360)
1600 1300 1500 1400 1700 1500 1400 1500
LEGENDA: GH= hormônio do crescimento; IGF-I= fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1. Números destacados em azul= GH< 2,5 ng/mL e/ou IGF-I normal. GH e IGF-I em ng/mL.
141
10.10. Anexo 10 - Trabalho (Resumo) Publicado em Periódico
Internacional
142
Medical Therapy of Acromegaly with an Octreotide Subdermal Implant