Eğitim Oturumu: İmmün Checkpoint İnhibitörleri

ve Radyoterapi

Prof Dr. Mustafa Cengiz 9 Aralık 2017 Cumartesi,

15:30 – 16:30

İstanbul

Sunum Planı • İmmünoloji

• Tümör İmmünolojisi

• Tümör Aşıları

• Tümör mikroçevresi ve immün cevaptan kaçınma mekanizmaları

• İmmün checkpoint inhibitörleri

• Radyasyonun immünolojik etkileri

• İmmün stimulasyonu

• İmmün supresyon

• RT+immün check point inhibitör kombinasyonları

• KHDAK de immünoterapisinde gelişmeler

İmmünoloji

İmmünoloji

Adaptif immün sistem mekanizması

Adaptif immün sistem mekanizması

Tümör İmmünolojisi

Tümör İmmünolojisi

Tümör İmmünolojisi

Kanser Aşıları

Kanser Aşıları

• RAS mutasyonu en sık olduğundan, RAS bölgesinin ürettiği peptidler

alınıyor.

• Bu peptidler, IL-2 ve GM-CSF’le birlikte uygulanıyor.

• Peptidleri dendritik hücreler alıyor. T hücrelerine tanıtıyor.

• GM-CSF ve IL-2, T hücre ve Dendritik hücre sayısını artırıyor.

• Böylece RAS mutant tümörlerde bu aşılamayla immün yanıt

artırılarak başarı sağlanacağı düşünülüyor.

AMA Kanser Aşıları başarılı

olmadı.

Tümör mikroçevresi

Kanserin İmmün Sistemden Kaçış Mekanizmaları

• Genel immünsüpresyon

• Kanserler düşük immünojeniktir • Fenotipik değişiklikler az

• Mutasyon az

• Tümör Mikroçevresi • Sitokinler

• Vasküler yapı

• Supressor hücre fazlalığı • Treg

• MDSC

• Checkpoint reseptör ve ligandları

Tümör Mikroçevresi

• Malign hücreler • Kanser hücresi

• Kanser kök hücresi

• Malign olmayan hücreler • Kanserle ilişkili fibroblastlar (CAF)

(solid tümörde % 50-70)

• Anjiyojenik vasküler hücreler

• Perisitler

• Tümörle ilişkili makrofajlar

• T hücreler

• Doğal katil hücreler

• B hücreleri

• Extraselüler matriks • Kollajen, fibrin, fibronektin,

proteoglikan, hyaluronan

• Kanser ve kanserle ilişkili hücrelerden salınan faktörler

• Büyüme faktörleri

• Lenfokinler

• Sitokinler

• Inflamatuvar

• Matriks metalloproteinazlar

From Michael Allen and J Louise Jones. J Pathol 2010: Volume 223 Issue 2 pages 163-177

Copyright © 2010 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

Tümör Mikroçevresi

Tümör mikroçevresinin özellikleri: İmmün hücreler

• Kanser hücrelerinin kontrolünde inflamasyon

• İmmün tanınmadan kaçarlar

• İmmün yanıttan kaçınmak kanser hücrelerinin

belirleyici özelliği

• Bunu kontrol ettikleri sitokin salınımlarıyla yaparlar

• TNF, IL-B1, IL-6, IL-10 ve TGF-B

• M2 TAM, MDSC (myeloid derived supressor cell), T reg

Co-inhibitör moleküller

İmmün checkpoint inhibitörleri

From: Tumor Immunotherapy Directed at PD-1; Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519. Copyright ©

2012 Massachusetts Medical Society. Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society.

Kanser Tedavisinde CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 Checkpoint Blokajı

Anti-CTLA4 Ipilumimab (Yervoy) – approved for melanoma Tremilumimab – not approved

Anti-PD-1 Nivolumab (Opdivo) Pembrolizumab (Keytruda)

Anti-PD-L1 Atezolizumab (Tecentriq) Durvalumab (Imfinzi) Avelumab

İmmün checkpoint inhibitörleri tek başına etkisi sınırlı

İmmün checkpoint inhibitörleriyle kombine

tedavilerle daha iyi sonuç alabilir miyiz?

Kombinasyon Tedavileri neler olabilir?

• Tümör Aşıları

• İmmün Modülatörler • Agonistler

• Sitokinler (IL-2, IL-12,, IL-15..)

• Moleküller (OX-40, GITR, 4-1BB)

• İnhibitörler • Checkpoint inhibitörleri (CTLA-4, PD1/PDL1, LAG3, TIM3, IDO)

• Standart Tedavi • KT

• RT

• Küçük Moleküller

Checkpoint İnhibitörü+RT

Abskopal etki

Radiation is immunogenic mi? Abskopal etki nasıl?

• 46 case reports between 1969 and 2014

• Wide variety of tumor types, treatment sites, dose schedules

• “Abscopal response” occurred at various time points (0 to 12 months)

Radyasyon

• İmmün stimülan etki (in situ aşılama)

1. Antijen salınımı

İmmünojenik hücre ölümü

2. APC maturasyonu ve

antijen prezantasyonu 3. T hücre infiltrasyonu

4. Tümör hücrelerinin duyarlılığında artış

İmmün Stimülan Etkisi 1. RT-induced Ag salınımı ve immünolojik hücre ölümü

• RT - HMGB1, calreticulin, artırıyor • HMGB1 ve calreticulin antijen spesifik T hücre cevabı için gerekli

2. RT-induced APC matürasyonu ve Ag prezentasyonu • MHC-I RT ile artar • MHC class I antijenik peptidleri T hücrelerine tanıtır

3. RT-induced T hücre artışı ve infiltrasyonu • Tümör infiltre eden lenfositlerde artışa neden olur

• Vasküler yapıdaki değişikliler immün hücre ekstravazasyonu sağlar • İmmün hücre migrasyonu ve invazyonu için gerekli kemokinlerde artış (E-selectin ve ICAM-1)

4. RT-induced, immün ölüm artışı • FAS/FASL • Perforin/Granzyme yolakları

Tek başına RT ile apiskobal etki neden az?

RT İmmünsupresyon Etkisi

• RT: Tümör hücrelerinde PDL1 upregulasyonu yapar

• RT transforming growth factor β (TGFβ) salınımında artışa neden olur

• CD8 T- hücrelerde down regülasyonu yapar

• CD4 T hücrelerini regulatuar T (Treg) hücreleri olarak programlar

• RT: TAM artışına sebep olur

• Düşük doz RT M1 polarizasyonu yapar

• RT: ortamdaki T ve periferik kandaki lenfositlerini öldürür (50 cGy apopitoz)

Radyoterapinin (in situ Aşı) Abskopal Etkisi nelere bağlı

• Tümör mikroçevresine • Sitokin ve kemokinlere

• İnfiltre olan immün ve stromal hücreler

• Tümör histopatolojisi/ genetik özellikleri

• Hasta özellikleri / baseline immünite vs

• RT dozuna ve fraksinasyonuna

• Radyoterapi hacmine

• RT/immuncheckpoint inhibitör zamanlamasına

RT Doz ve Fraksinasyonu

RT Doz ve Fraksinasyonu

3x8 Gy en sık kullanılan doz gibi..

RT Alanı (Işınlanan Hacim)

RT Alanı (Işınlanan Hacim)

RT Alanı (Işınlanan Hacim)

RT/immuncheckpoint inhibitör zamanlaması Simon J. Dovediet al. Cancer Res 2014;74:5458-5468

Radyoterapi

• RT dozu yüksek olmasına gerek yok. Fraksiyon dozu 8 Gy üstü

kötü

• Fraksiyone RT, tek fraksiyondan daha iyi.

• Yüksek doz hızlı tedavi daha iyi

• RT alanı küçük daha iyi

• İmmün checkpoint inhibitörüyle eş zamanlı veya hemen

öncesinde vermek daha iyi

Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck- Checkmate study Ferris, et al. N Engl J Med 375(19):1856-1867, 2016

N=240 Nivolumab N=121 diğer

Overall Survival, Progression-free Survival, and Treatment Effect on Overall Survival According to Subgroup.

PDL-1 ekspresyonu önemli

KHDAK da İmmün checkpoint inhibitörleri ve Radyoterapi Kombinasyon Stratejileri

Strategies for Combining Radiation and Immune Checkpoint Inhibition in NSCLC

Roy Decker, MD PhD

Professor & Vice Chair

Department of Therapeutic Radiology

Yale School of Medicine

Metastatik KHDAK İmmünoterapi

First Line:

Pembrolizumab, tümörde PD-L1 > 50

Pembrolizumab, carbo/pemetrexed ile birlikte PD-L1 ekpresyonundan bağımsız,

Second Line : (Platin temelli KT sonrası)

Nivolumab, tümörde PD-L1 ekpresyonundan bağımsız

Pembrolizumab, tümörde PD-L1 > 1%

Atezolizumab, tümörde PD-L1 ekpresyonundan bağımsız

Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1 Positive (>50%) NSCLC KEYNOTE-024 -Reck et al, NEJM 2016

304 evre IV KHDAK Pembrolizumab

N = 154

Chemotherapy

N = 150

Treatment-related AEs, n (%) 113 (73) 135 (90)

Grade 3-4 40 (26) 77 (51)

41 solid, Evre IV kanserli hasta 35 Gy / 10 fr tek bölgeye GM-CSF eş zamanlı Aynı RT ve GM-CSF 2. bölgeye uygulanmış 3. Metastatik bölgede yanıt izlenmiş: 11 /41 vakada yanıt var -Golden et al, Lancet 2015

Shaverdian et al, Lancet 2017

Keynote 001 çalışması tekrar analiz edilmiş RT hikayesi pembroluzimabla ilgili bir şeyi değiştiriyor mu? 42 hastada RT hikayesi var 38 ekstrakranial 24 torakal bölge PFS önceden RT almış hastalarda daha uzun med 4.4 vs 2.1 ay GS önceden RT almış hastalarda daha uzun , med 10.7 vs 5.3 ay Pnömoni önceden RT almış hastalarda daha fazla (NS), 13% vs 1% - Gr3 aynı

- Stage IV adenocarcinoma (KRAS G21C) of the lung with hilar/ mediastinal adenopathy and bone metastases diagnosed December 2013

- PD after 3 cycles of carboplatin/ pemetrexed/ bevacizumab - RT in March 2014 to right chest (30 Gy in 10 fx)

We think the combination is safe, but…

4-01-14 6-16-14

- Started MPDL3280a 4-22-14 - PET Imaging 6-16-14 demonstrated partial response

- One year later: worsening DOE, LE edema, weight gain, fatigue, cough and pleuritic chest pain

- CT demonstrated increase in bilateral pleural effusions and pericardial effusion

- Thoracentesis drained 600 ml serosanguinous fluid

- Echocardiogram demonstrated, ‘moderate pericardial effusion with evidence of hemodynamic compromise’

- Patient had aspiration event, and was unresponsive. Family requested no further intervention.

- The patient died.

Fibrinous Pericarditis

Photos courtesy of Scott Gettinger

Lung

Liver

Adrenal

No viable cancer

Photos courtesy of Scott Gettinger

Ongoing Efforts in NSCLC

• ClinicalTrials.gov lists >50 studies in NSCLC combining radiation and immune therapy

• Stage I

• Stage III

• Stage IV

citations

7% in-field Failure

20% in-lobe failure

38% locoregional

failure 26% DFS 40% OS

RTOG 0236 5 Year Outcomes

31% Distant Failure

-Timmerman, JAMA 2010

citations

MPDL3280A+SAR for early stage, high-risk, NSCLC

Eligibility: T1-2N0 NSCLC, medically inoperable or refused surgery One of more high risk feature: Tumor diameter ≥ 2 cm Tumor SUV max ≥ 6.2 Grade 3 histology

Slide courtesy of Megan Daly

pembrolizumab 200 mg q 3 wks

A Phase I/II trial of Evaluating the Combination of MK-3475 and

Stereotactic Body Radiotherapy in Patients with Metastatic NSCLC

PD (irRC) SBRT to 1 site of disease in dose cohorts

Biopsy*

pembrolizumab 200 mg q 3 wks

* * * *

*peripheral blood for antigen specific T-cells *tumor biopsies for PD-L1, TIL

Eligibility Metastatic NSCLC No prior immune therapy ≥ 2 measurable lesions PD-L1 expression NOT required

Enrolled Enrolled

SABR Durvalumab (4 months)

Durvalumab (1cycle)

SABR

SABR Durvalumab (4 months)

Durvalumab (1cycle)

Phase I Safety 15 patients

Phase II Randomized 90 patients

1: 1 Randomization or

iSABR: SABR with and without Durvalumab

iSABR: Phase I/II study for medically inoperable stage I NSCLC +/- Durvalumab PI: Percy Lee, M.D. Hypothesis: Combination of SABR and anti-PD-L1 antibody will improve PFS in medically inoperable early-stage NSCLC

Slide courtesy of Percy Lee

Ongoing Efforts

• ClinicalTrials.gov lists >50 studies in NSCLC combining radiation and immune therapy

• Stage I

• Stage III

• Stage IV

PACIFIC

• Stage III, locally

advanced,

unresectable NSCLC

• No progression

following definitive

platinum-based

cCRT (≥2 cycles)

• ≥18 years of age

• WHO PS score 0 or

1

• Estimated life

expectancy ≥12 wk

Placebo 10 mg/kg Q2W (up to 12 mo)

n = 237

Durvalumab 10 mg/kg Q2W (up to 12 mo)

n = 476

2:1 randomization stratified by

age, sex, and smoking history R

Endpoints Co-primary • PFS by BIRC • (RECIST v1.1) • OS Key Secondary • ORR per BIRC

• DOR (per BIRC) • Safety/tolerability • PROs

1-42 days post-cCRT

Paz-Ares L et al. ESMO 2017

Antonia SJ et al. N Engl J Med. 2017

Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, international study

Durvalumab Placebo

Median PFS (95% CI), mo 16.8 (13.0-18.1) 5.6 (4.6-7.8)

12-mo PFS, % (95% CI) 55.9 (51.0-60.4) 35.3 (29.0-41.7)

18-mo PFS, % (95% CI) 44.2 (37.7-50.5) 27.0 (19.9-34.5)

Stratified HRa = 0.52 (95% CI, 0.42-0.65) Two-sided P < .001

PACIFIC

PACIFIC

Adverse Events, n %

Durvalumab (n = 475)

Placebo (n = 234)

Any Grade Any Grade

Any-grade all-causality AEs 460 (96.8) 222 (94.9)

Grade 3/4 142 (29.9) 61 (26.1)

Grade 5 21 (4.4) 13 (5.6)

Leading to discontinuation 73 (15.4) 23 (9.8)

Any-grade treatment-related AEs 322 (67.8) 125 (53.4)

SAEs 136 (28.6) 53 (22.6)

Any-grade immune-mediated AEs 115 (24.2) 19 (8.1)

Grade 3/4 16 (3.4) 6 (2.6)

Pneumonitis (grouped term) or Radiation Pneumonitis, n %a

Durvalumab (n = 475)

Placebo (n = 234)

Any Grade Any Grade

Any grade 161 (33.9) 58 (24.8)

Grade 3/4 16 (3.4) 6 (2.6)

Grade 5 5 (1.1) 4 (1.7)

Leading to discontinuation 30 (6.3) 10 (4.3)

PACIFIC

-NCCN Guidelines 9.2017 Non-Small Cell Lung Cancer

RTOG Foundation 3505 Phase III Trial of Chemo-RT +/- Adj Nivolumab:

Eligibility: • NSCLC • Stage IIIA/B • PS 3, or not eligible

for chemotherapy

60 Gy in 30 fractions Pembrolizumab

60 Gy in 15 fractions Pembrolizumab

Pembrolizumab x 6 months

RA

ND

OM

IZE

SWOG (proposed) Phase II Randomized Selection Design

PD-L1 testing, TILs Whole exome sequencing for TMB Immunoprofiling of PBMNCs Circulating tumor-derived DNA

Özet

• Tümör immünsupresyon mekanizmaları çıban başı • T hücre indüksiyonu bu nedenle işe yaramıyor

• Bu mekanizmaların blokajı işe yarıyor

• Radyasyon, hem dövüyor hem seviyor • Hem immün stimülan etkisi hemde immunosupresif etkisi var. • Radyasyon huyuna gidildiğinde immün stimülan (aşı) etkisi

ortaya çıkıyor • Doz, fraksinasyon, volüm, zamanlama.

Özet

• Yeni ilaç, yeni yan etkiler, yeni kritik organlar, dokular vs.

• Birçok yürüyen klinik çalışma var

• Lokal ileri KHDAK’ta KRT sonrası Durvalumab, NCCN rehberine girmiş durumda

• Çok pahalı, doları tutun.

TEŞEKKÜRLER