EL BACILO DE CALMETTE-GUERIN COMO TRATAMIENTO ADYUVANTE EN TUMORES VESICALES SUPERFICIALES UTILIZANDO

DOS PAUTAS TERAPEUTICAS

AUTOR: Dr. ARMANDO ITURRALDE CODINAAUTOR: Dr. ARMANDO ITURRALDE CODINAarmandoi@infomed.sld.cuarmandoi@infomed.sld.cu

Profesor Titular, Especialista 2do.Grado UrologíaProfesor Titular, Especialista 2do.Grado Urología

Tutor: Dr. Miguel de la Cruz SánchezTutor: Dr. Miguel de la Cruz SánchezProfesor Titular, Especialista 2do.grado Urología Profesor Titular, Especialista 2do.grado Urología

Doctor en Ciencias MèdicasDoctor en Ciencias Mèdicas

I.S.C.M.H.I.S.C.M.H.

FACULTAD-MEDICINA 10 DE OCTUBREFACULTAD-MEDICINA 10 DE OCTUBRE

DEPARTAMENTO DE CIRUGIADEPARTAMENTO DE CIRUGIA

Trabajo publicado en www.ilustrados.com

La mayor Comunidad de difusión del conocimiento

INTRODUCCIONINTRODUCCIONINICIOINICIOA solicitud del Grupo Provincial de Urología y de la Empresa de A solicitud del Grupo Provincial de Urología y de la Empresa de Productos Biológicos Carlos J. Finlay en 1996.Productos Biológicos Carlos J. Finlay en 1996.

MOTIVACION:MOTIVACION:Por la evolución satisfactoria de los pacientes afectos de TVS Por la evolución satisfactoria de los pacientes afectos de TVS tratados con BCG endovesical entre los años 1996-2000.tratados con BCG endovesical entre los años 1996-2000.

PROBLEMA CIENTIFICO:PROBLEMA CIENTIFICO:El desconocimiento existente a nivel internacional y nacional en El desconocimiento existente a nivel internacional y nacional en cuanto a programas de tratamiento, dosis, efectiva y poco tóxica con cuanto a programas de tratamiento, dosis, efectiva y poco tóxica con el tratamiento adyuvante de BCG endovesical en los enfermos con el tratamiento adyuvante de BCG endovesical en los enfermos con lesiones tumorales Ta, Cis y T1 (TVS).lesiones tumorales Ta, Cis y T1 (TVS).

HIPOTESIS:HIPOTESIS:Para aplicar un tratamiento eficaz de BCG en TVS, debe basarse en Para aplicar un tratamiento eficaz de BCG en TVS, debe basarse en dos condiciones fundamentales: Programa largo de tratamiento de dos condiciones fundamentales: Programa largo de tratamiento de 12 meses con dosis baja de 50 mg. para disminuir toxicidad, 12 meses con dosis baja de 50 mg. para disminuir toxicidad, recidivas, progresion y obtener buena efectividad, con mayor índice recidivas, progresion y obtener buena efectividad, con mayor índice de supervivencia. de supervivencia.

Contribuir a demostrar la importancia del tratamiento adyuvante endovesical del BCG en los enfermos con tumores vesicales superficiales (Ta, T1 y CIS).

OBJETIVO GENERAL

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Determinar la toxicidad de este medicamento en la serie estudiada.

• Evaluar la mejor pauta de tratamiento de BCG endovesical de producción nacional para los enfermos con esta grave enfermedad, así como la dosis efectiva.

• Conocer el grado histológico y ubicación del tumor vesical más frecuente en la muestra estudiada.

• Detectar el índice de recidivas y progresión del tumor vesical superficial durante el seguimiento de los enfermos.

• Ofrecer beneficio económico-social al enfermo y al país, mejorando la calidad de vida en estos pacientes.

METODO CIENTIFICO EMPLEADO:METODO CIENTIFICO EMPLEADO: -Contemplación viva observando el objeto del -Contemplación viva observando el objeto del

conocimiento.conocimiento.

-Reconocimiento del Problema Científico.-Reconocimiento del Problema Científico.

-Formulación de la Hipótesis.-Formulación de la Hipótesis.

-Verificación de la Hipótesis por medio de la práctica y la -Verificación de la Hipótesis por medio de la práctica y la investigación para obtener la verdad científica (Tesis) investigación para obtener la verdad científica (Tesis)

ESTRATEGIA METODOLOGICA:ESTRATEGIA METODOLOGICA:-Selección de métodos para aplicar en el trabajo.-Selección de métodos para aplicar en el trabajo.-Recolección de datos obtenidos, procesamiento -Recolección de datos obtenidos, procesamiento de la información, análisis e interpretación. de la información, análisis e interpretación. -Presentación de resultados, conclusiones, -Presentación de resultados, conclusiones, recomendaciones y aportes.recomendaciones y aportes.-Publicación, divulgación y aportes de los resultados -Publicación, divulgación y aportes de los resultados obtenidos.obtenidos.

Reseña histórica sobre BCGReseña histórica sobre BCG

1906: Calmette y Guérin inician estudios con cepa de M. Bovis para 1906: Calmette y Guérin inician estudios con cepa de M. Bovis para uso como vacuna contra la TB.uso como vacuna contra la TB.

1919: Vacunación experimental con BCG en niños.1919: Vacunación experimental con BCG en niños.1921: El BCG se desarrolla como vacuna observando Coley que 1921: El BCG se desarrolla como vacuna observando Coley que

pocos enfermos con TB padecían de cáncer.pocos enfermos con TB padecían de cáncer.1929: El efecto antitumoral de la TB es divulgado por Pearl al 1929: El efecto antitumoral de la TB es divulgado por Pearl al

demostrar que los enfermos tuberculosos se enfermaban menos demostrar que los enfermos tuberculosos se enfermaban menos de cáncer.de cáncer.

1935: Holgren publica el efecto beneficioso del BCG sobre cáncer en 1935: Holgren publica el efecto beneficioso del BCG sobre cáncer en humanos y se aplica al Melanoma (Terapia oncológica)humanos y se aplica al Melanoma (Terapia oncológica)

1976: Morales y Martínez Piñeiro de España son los primeros en usar 1976: Morales y Martínez Piñeiro de España son los primeros en usar el BCG endovesical en TVS.el BCG endovesical en TVS.

1980: Amplia aceptación del BCG como inmunoterapia en los 1980: Amplia aceptación del BCG como inmunoterapia en los trabajos del South West Oncology Group. de USA.trabajos del South West Oncology Group. de USA.

1982: Difusión en Cuba de este proceder (Dres. de la Cruz, Valverde, 1982: Difusión en Cuba de este proceder (Dres. de la Cruz, Valverde, Osorio, Gómez Areces) Osorio, Gómez Areces)

2000-2005: No existe programa ni dosis idónea de BCG endovesical 2000-2005: No existe programa ni dosis idónea de BCG endovesical para los TVS en la literatura revisada nacional ni internacional. para los TVS en la literatura revisada nacional ni internacional.

PINCELADAS SOBRE LOS TVSPINCELADAS SOBRE LOS TVS- El cáncer vesical después del cáncer prostático es el tumor - El cáncer vesical después del cáncer prostático es el tumor

maligno más frecuente que trata el Urólogo.maligno más frecuente que trata el Urólogo.- Los tumores vesicales ocupan en el hombre el 4to. lugar de - Los tumores vesicales ocupan en el hombre el 4to. lugar de

frecuencia después del de Pulmón, Próstata y Colorectal.frecuencia después del de Pulmón, Próstata y Colorectal.- Es la segunda causa de muerte por tumores génitourinarios.- Es la segunda causa de muerte por tumores génitourinarios.- El 70% de los T. Vesicales son superficiales y el 30% son T1.- El 70% de los T. Vesicales son superficiales y el 30% son T1.- El 72% presenta la enfermedad localizada, el 20% regional y el 3% - El 72% presenta la enfermedad localizada, el 20% regional y el 3%

con metástasis a distancia.con metástasis a distancia.- La incidencia de tumores vesicales en Cuba es de 7X100,000 en - La incidencia de tumores vesicales en Cuba es de 7X100,000 en

hombres y 1,8X100,000 en mujeres. Dr. Portilla 850 ptes.hombres y 1,8X100,000 en mujeres. Dr. Portilla 850 ptes.- Las recidivas en TVS oscilan en el rango del 60-70%.- Las recidivas en TVS oscilan en el rango del 60-70%.- La progresión en estadío entre el 20-40%.- La progresión en estadío entre el 20-40%.- El cáncer vesical de alto grado (CVSAG) se presenta como CIS y - El cáncer vesical de alto grado (CVSAG) se presenta como CIS y

T1G3.T1G3. -El % de recidivas tratadas solo con RTU es del 70-80% y el riesgo -El % de recidivas tratadas solo con RTU es del 70-80% y el riesgo

de progresión del 20%.de progresión del 20%.- La historia natural de la enfermedad en los T1 presenta altas tasas - La historia natural de la enfermedad en los T1 presenta altas tasas

de recidivas antes de los 2 años. de recidivas antes de los 2 años.

CLASIFICACION HISTOCITOGENETICA DE LA O.M.S. CLASIFICACION HISTOCITOGENETICA DE LA O.M.S. EN TUMORES DEL TRACTUS URINARIO (2004)EN TUMORES DEL TRACTUS URINARIO (2004)

1-NEOPLASIAS UROTELIALES NO INVASIVAS:1-NEOPLASIAS UROTELIALES NO INVASIVAS:

Carcinoma urotelial in situ.Carcinoma urotelial in situ. Carcinoma urotelial papilar no invasivo alto grado.Carcinoma urotelial papilar no invasivo alto grado. Carcinoma urotelial papilar no invasivo bajo grado.Carcinoma urotelial papilar no invasivo bajo grado. Carcinoma urotelial papilar no invasivo de bajo potencial de malignidad.Carcinoma urotelial papilar no invasivo de bajo potencial de malignidad. Papiloma urotelial.Papiloma urotelial. Papiloma urotelial invertido.Papiloma urotelial invertido.

2-NEOPLASIAS UROTELIALES INVASIVAS:2-NEOPLASIAS UROTELIALES INVASIVAS:

Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación escamosa, glandular, Carcinoma urotelial infiltrante con diferenciación escamosa, glandular, trofoblástica, indiferenciado, microquístico, sarcomatoide, micropapilar.trofoblástica, indiferenciado, microquístico, sarcomatoide, micropapilar.

Fuente: García Navas,R. y cols: Clasificación anatomopatológica de los tumores Fuente: García Navas,R. y cols: Clasificación anatomopatológica de los tumores del urotelio. Arch.Esp.Urol.57:199,2004.del urotelio. Arch.Esp.Urol.57:199,2004.

INMUNOTERAPIA TUMORALINMUNOTERAPIA TUMORAL

PASIVA--------------Sueros antitumorales.PASIVA--------------Sueros antitumorales.

ACTIVA--------------Vacunas de células tumorales.ACTIVA--------------Vacunas de células tumorales.

INESPECIFICA------Interferón, Levamisol, BCG.INESPECIFICA------Interferón, Levamisol, BCG.

MATERIAL Y METODOMATERIAL Y METODO

Tipo de estudio: Prospectivo (1996-2000). Serie de casos.Tipo de estudio: Prospectivo (1996-2000). Serie de casos. Retrospectivo. Grupo Control (1992-1995)Retrospectivo. Grupo Control (1992-1995) Innovación tecnológica (CITMA).Innovación tecnológica (CITMA).

Programa y dosis empleada.Programa y dosis empleada.

Criterios de inclusión, exclusión, abandono.Criterios de inclusión, exclusión, abandono.

Procedimiento ético.Procedimiento ético.

Seguimiento de los pacientes.Seguimiento de los pacientes.

Valoración de los resultados. Valoración de los resultados.

PROGRAMAS DE TRATAMIENTOPROGRAMAS DE TRATAMIENTO

PAUTA LARGA:PAUTA LARGA:

-Dosis semanal por 2 meses ( 8 instilaciones )-Dosis semanal por 2 meses ( 8 instilaciones ) -Dosis cada 2 semanas por 3 meses ( 6 instilaciones )-Dosis cada 2 semanas por 3 meses ( 6 instilaciones ) -Dosis mensual por 7 meses ( 7 instilaciones )-Dosis mensual por 7 meses ( 7 instilaciones ) Total de 12 meses con 21 instilaciones.Total de 12 meses con 21 instilaciones.

PRESENTACION: Bulbo de BCG de 2,2 ml. que contiene 50 mg. del PRESENTACION: Bulbo de BCG de 2,2 ml. que contiene 50 mg. del producto llamado Morocopenhague 78 ( Mco.78) de Dinamarca.producto llamado Morocopenhague 78 ( Mco.78) de Dinamarca.

PAUTA CORTA:PAUTA CORTA:

- Dosis semanal por 1 mes ( 4 instilaciones )- Dosis semanal por 1 mes ( 4 instilaciones ) - Dosis cada 2 semanas por 2 meses ( 4 instilaciones )- Dosis cada 2 semanas por 2 meses ( 4 instilaciones ) -Dosis mensual por 3 meses ( 3 instilaciones )-Dosis mensual por 3 meses ( 3 instilaciones ) Total de 6 meses con 11 instilaciones.Total de 6 meses con 11 instilaciones.

CRITERIO DE INCLUSION Y EXCLUSIONCRITERIO DE INCLUSION Y EXCLUSION

Exclusión:Exclusión: -Antecedentes de TB.-Antecedentes de TB. -Senectud avanzada.-Senectud avanzada. -Estrechez uretral.-Estrechez uretral. -Urosepsis.-Urosepsis. -Tumores vesicales infiltrantes.-Tumores vesicales infiltrantes. -Embarazo y lactancia.-Embarazo y lactancia. -Pacientes con HIV reactivo.-Pacientes con HIV reactivo. -Enfermos con tto. anticoagulante.-Enfermos con tto. anticoagulante. -Pacientes con síndrome febril.-Pacientes con síndrome febril. -Enfermos con tto. previo de cobalto o quimioterapia -Enfermos con tto. previo de cobalto o quimioterapia

Inclusión:Inclusión: -Enfermos con TVS (Ta, T1 y CIS).-Enfermos con TVS (Ta, T1 y CIS). -Todos los grupos etáreos adultos. -Todos los grupos etáreos adultos. -Aceptación del enfermo para el estudio.-Aceptación del enfermo para el estudio.

PROCEDER ETICOPROCEDER ETICO

1- Voluntariedad para participar en la investigación.1- Voluntariedad para participar en la investigación.

2- Abandono del estudio sin explicaciones.2- Abandono del estudio sin explicaciones.

3- Consentimiento informado.3- Consentimiento informado.

4- Los datos personales se mantienen en secreto.4- Los datos personales se mantienen en secreto.

5- Aplicación de la ética médica. 5- Aplicación de la ética médica.

SEGUIMIENTO DEL PACIENTESEGUIMIENTO DEL PACIENTE

Cistoscopía: -Trimestrales al 1er. año.Cistoscopía: -Trimestrales al 1er. año. -Cada 6 meses al 2do, 3ero y 4to año.-Cada 6 meses al 2do, 3ero y 4to año. -Anuales al 5to. año.-Anuales al 5to. año.

Ultrasonido: -Cada 4 meses al 1ero. y 2do. año.Ultrasonido: -Cada 4 meses al 1ero. y 2do. año. -Cada 6 meses al 3ero, 4to. y 5to año.-Cada 6 meses al 3ero, 4to. y 5to año.

Rayos X de Tórax: -Anual al 1er. y 2do año.Rayos X de Tórax: -Anual al 1er. y 2do año. -Cada 6 meses al 3er, 4to., 5to año -Cada 6 meses al 3er, 4to., 5to año

Análisis hematológicos: -Bimensuales.Análisis hematológicos: -Bimensuales.

Citología Urinaria: -Periódicamente (Pap).Citología Urinaria: -Periódicamente (Pap).

VALORACION DE LOS RESULTADOSVALORACION DE LOS RESULTADOS

A.A. Número de recidivas.Número de recidivas.B.B. Progresión del tumor.Progresión del tumor.C.C. Tiempo libre de la enfermedad (TLE).Tiempo libre de la enfermedad (TLE).D.D. Reacciones secundarias y complicaciones.Reacciones secundarias y complicaciones.E.E. Pautas de tratamiento empleado. Dosis.Pautas de tratamiento empleado. Dosis.F.F. Calidad de vida (clasificación ZEW 1 al 5)Calidad de vida (clasificación ZEW 1 al 5)G.G. Supervivencia en 5 años.Supervivencia en 5 años.H.H. Fallecidos.Fallecidos.I.I. Comparamos Grupo en que se aplicó el BCG Comparamos Grupo en que se aplicó el BCG

con los enfermos que no lo recibieron (Grupo con los enfermos que no lo recibieron (Grupo Control). Control).

CEPAS DE BCGCEPAS DE BCG

-CEPA PASTEUR 75 mg. (PARIS)-CEPA PASTEUR 75 mg. (PARIS)-CEPA TICE 50 mg. (CHICAGO)-CEPA TICE 50 mg. (CHICAGO)-CEPA CONNAUGHT 27 mg. (TORONTO)-CEPA CONNAUGHT 27 mg. (TORONTO)-CEPA CLAXO 50 mg. (REINO UNIDO)-CEPA CLAXO 50 mg. (REINO UNIDO)-CEPA TOKYO 172 mg. (JAPON)-CEPA TOKYO 172 mg. (JAPON)-CEPA MOREAU 50 mg. (SAO PAULO--CEPA MOREAU 50 mg. (SAO PAULO-

COPENHAGE)COPENHAGE)-CEPA EVANS-CEPA EVANS-CEPA TAIPEI (CHINA) -CEPA TAIPEI (CHINA) -CEPA BERNA (ITALIA)-CEPA BERNA (ITALIA)-CEPA ARMAND FRAPPIER (CANADA) -CEPA ARMAND FRAPPIER (CANADA)

MECANISMO DE ACCION DEL BCGMECANISMO DE ACCION DEL BCG

PREMISAS FUNDAMENTALES:PREMISAS FUNDAMENTALES:

Contacto del producto con las células tumorales.Contacto del producto con las células tumorales. Presencia de linfocitos, TCD4, TCD8.Presencia de linfocitos, TCD4, TCD8. Acción de los macrófagos y las células asesinas.Acción de los macrófagos y las células asesinas.

ACCION PRINCIPAL DEL BCG:ACCION PRINCIPAL DEL BCG: Estimular los linfocitos.Estimular los linfocitos. Estimular las células naturales asesinas (NK).Estimular las células naturales asesinas (NK). Activar la acción destructora de los macrófagos.Activar la acción destructora de los macrófagos. Formar los granulomas (Langhans).Formar los granulomas (Langhans).

BCG (1)

Fibronectina (2)

Complejo antígeno 85 (3)

La unión estimula

Células T (4)

Células NK (5)

Interleuquina 2 (6)

Interferón ganma (7)

Fagocitosis del bacilo (8)

Activación de linfocitos TCD4

– TCD8 (9)

Factor de necrosis tumoral IFN ganma (10)

Activación de macrófagos (11)

Inhiben el crecimiento de

las células tumorales (12)

Se activan las células T

produciendo Linfocinas (13)

INTERACCION BCG-TUMOR VESICALINTERACCION BCG-TUMOR VESICAL

-Cistitis inespecífica.-Cistitis inespecífica.

-Molécula adhesiva intracelular -Molécula adhesiva intracelular (endocitosis) induce reacción (endocitosis) induce reacción inmunitaria.inmunitaria.

-Liberación de citocinas induce -Liberación de citocinas induce respuesta de alta especificidad.respuesta de alta especificidad.

MARCADORES TUMORALESMARCADORES TUMORALES

CLASIFICACIONES:CLASIFICACIONES:1.1. Marcadores tumorales biológicos: Marcadores tumorales biológicos: M. Circulantes en orina, sangre, fluídos, (Antígeno Lewis M. Circulantes en orina, sangre, fluídos, (Antígeno Lewis

X) M. Cromosómicos (P-53, Rb, VHL)X) M. Cromosómicos (P-53, Rb, VHL)

2.2. Otra clasificación de Marc. T. biológicos: Otra clasificación de Marc. T. biológicos: Séricos: Ac. Siálico. Urinarios: BTA test, BTA trak, BTA Séricos: Ac. Siálico. Urinarios: BTA test, BTA trak, BTA

start, Ras, EGF. Celulares: Cerb B1, Cerb B2, oncogén p-start, Ras, EGF. Celulares: Cerb B1, Cerb B2, oncogén p-21, p-62. 21, p-62.

Valor: Valor: 1.1. Diagnóstico.Diagnóstico.2.2. Pronóstico.Pronóstico.3.3. Terapeútico.Terapeútico.4.4. Detector de recidivas. Detector de recidivas.

VARIEDADES DE MARCADORES TUMORALESVARIEDADES DE MARCADORES TUMORALES

- Oncogén p-53 : Guardián del código genético. Es - Oncogén p-53 : Guardián del código genético. Es positivo con más del 10% de los núcleos teñidos, positivo con más del 10% de los núcleos teñidos, gen supresor de tumor.gen supresor de tumor.

- Rb, gen supresor del retinoblastoma.- Rb, gen supresor del retinoblastoma.- Anticuerpo monoclonal PC-10 (marcador de - Anticuerpo monoclonal PC-10 (marcador de

agresividad).agresividad).- Antígeno T-138 (Valora progresión de la - Antígeno T-138 (Valora progresión de la

enfermedad).enfermedad).- Antígeno carcinoembrionario (ACE) plasmático 2,5 - Antígeno carcinoembrionario (ACE) plasmático 2,5

ng/ml.ng/ml.- Antígeno carcinoembrionario urinario 3,5 ng/ml.- Antígeno carcinoembrionario urinario 3,5 ng/ml.- Antígeno tumoral BTA trak, stat, test, (urinario) - Antígeno tumoral BTA trak, stat, test, (urinario)

14u/ml.14u/ml.- Factor de crecimiento epidérmico (EGF-R).- Factor de crecimiento epidérmico (EGF-R).- Antígenos de Grupo Sanguíneo (Lewis X).- Antígenos de Grupo Sanguíneo (Lewis X).

MARCADORES TUMORALES (DETECCION, MARCADORES TUMORALES (DETECCION, DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO)DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO)

EL NMP-22 mide proteínas de la matríz nuclear EL NMP-22 mide proteínas de la matríz nuclear involucrada en la replicación del DNA (10u/ml.)involucrada en la replicación del DNA (10u/ml.)

El CIFRA 21-1 detecta el fragmento soluble de la El CIFRA 21-1 detecta el fragmento soluble de la citoqueratina 19 del tumor (4 ng/ml.)citoqueratina 19 del tumor (4 ng/ml.)

EL HA-Haase combina la prueba del acido hialurónico EL HA-Haase combina la prueba del acido hialurónico (HA) y la de la hialorodinasa (Haase) Met. de ELISA(HA) y la de la hialorodinasa (Haase) Met. de ELISA

El antígeno UBC detecta fragmentos de las citoqueratinas El antígeno UBC detecta fragmentos de las citoqueratinas 8 y 18 en orina8 y 18 en orina

La CD44 es una molécula de adhesión de la superficie La CD44 es una molécula de adhesión de la superficie celular que se expresa en los tumores vesicalescelular que se expresa en los tumores vesicales

Test de la TELOMERAZA, SURVINA, McM5, INTERLEUKIN Test de la TELOMERAZA, SURVINA, McM5, INTERLEUKIN 2 (IL-2) LIVIN (inhibe la apoptosis)2 (IL-2) LIVIN (inhibe la apoptosis)

ACE (Antígeno carcino embrionario) AFP (alfa feto ACE (Antígeno carcino embrionario) AFP (alfa feto proteína)proteína)

AATs (Antígenos asociados a los tumores) FAP (Fosf. Ac. AATs (Antígenos asociados a los tumores) FAP (Fosf. Ac. Prost)Prost)

ANTICUERPOS MONOCLONALES – GENES ANTICUERPOS MONOCLONALES – GENES SUPRESORES DE TUMORSUPRESORES DE TUMOR

A. Monoclonales: Anti P-53A. Monoclonales: Anti P-53 BTA stab, track, test.BTA stab, track, test. hR-3 humanizado (CUBA)hR-3 humanizado (CUBA) CD-40CD-40 MABMAB

Genes Supresores de Tumor: P-53Genes Supresores de Tumor: P-53 Rb (Retinoblastoma)Rb (Retinoblastoma) Cromosoma 9Cromosoma 9 RASRAS RETRET VHLVHL

RESULTADOSRESULTADOS

Y DISCUSIONY DISCUSION

SEXO Y PAUTAS DE TRATAMIENTO

30 32

1513

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

PAUTA CORTA PAUTA LARGA

MASCULINO FEMENINO

PAUTA LARGA

22

12

10

1

BLANCA

NEGRA

MESTIZA

ASIATICA

COLOR DE PIEL Y PAUTAS DE TRATAMIENTO

OPERACIONES Y PAUTAS OPERACIONES Y PAUTAS DE TRATAMIENTODE TRATAMIENTO

PAUTA LARGA

RTU; 42

CISTEC.PARCIAL; 3 7%

93%

TAMAÑO DE LAS RECIDIVAS POR CISTOSCOPIA Y ULTRASONIDO

PAUTA CORTA

0

1

2

3

4

18 RECIDIVAS

CA

NT

IDA

D D

E C

AS

OS

menor 1cm 3 1 4 1 0 0 0

de 1 a 2 cms 0 1 3 1 1 0 0

mayor de 2 cms 0 0 0 1 0 1 1

3 meses

6 meses

1 año 2 años 3 años 4 años 5 años

TABLA VI

TOXICIDAD

PAUTAS VIVOS %FALLE-CIDOS % TOTAL CAUSAS DE MUERTE

             

PAUTA CORTA 41 48.8 4 66.7 45 2 por cáncer vesical

             

PAUTA LARGA 43 51.2 2 33.3 45 1 por cáncer vesical

            1 por infarto cardíaco

TOTAL 84 100.0 6 100.0 90    

SUPERVIVENCIA Y FALLECIDOS EN 5 AÑOS

41

4

43

2

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

PC PL

COMPORTAMIENTO DE LA SUPERVIVENCIA A LOS 5 AÑOS DE INICIADO EL TRATAMIENTO

FALLECIDOS

VIVOS

ESTADIOY

GRADOS

PAUTAS DE TRATAMIENTO RECIDIVAS

PRO-GRE-SION

LIBREDE

ENFER-MEDAD

FALLE-CIDOS

A LOS 5 AÑOSTOTAL PC PL 3 meses 6 meses 1 año 2 años 3 años 4 años 5 años

Ta 18 8 10 0 0 4 1 0 0 0 0 13 0

T1G1 23 12 11 2 2 3 3 0 0 0 3 a T1G2 13 0

T1G2 28 15 13 3 2 2 0 1 1 0 5 a T2G2 18 1

T1G3 18 9 9 0 3 1 0 0 1 1 6 a T2G3 8 4

CIS 3 1 2 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1

TOTALES 90 45 45 5 7 11 4 1 2 1 14 53 6

EVALUACION GENERAL DE AMBAS PAUTAS DE TRATAMIENTO

31 RECIDIVAS

18 RECIDIVAS

EVALUACION EN EL TRATAMIENTO DE PAUTA CORTA

ESTADIOY

GRADOS

  RECIDIVAS

PRO-GRE-SION

LIBRE DE

ENFER-MEDAD

FALLE-CIDOS

A LOS 5 AÑOSPC

3 meses

6 meses

1 año

2 años

3 años

4 años

5 años

Ta 8 0 0 2 1 0 0 0 0 5 0

T1G1 12 1 0 2 2 0 0 0 3 a T1G2 7 0

T1G2 15 2 1 2 0 1 0 0 3 a T2G2 8 1

T1G3 9 0 1 1 0 0 1 1 4 a T2G3 3 2

CIS 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

TOTALES 45 3 2 7 3 1 1 1 10 23 4

13 RECIDIVAS

EVALUACION EN EL TRATAMIENTO DE PAUTA LARGA

ESTADIOY

GRADOS PL

RECIDIVAS

PRO-GRE-SION

LIBRE DE

ENFER-MEDAD

FALLE-CIDOS

A LOS 5 AÑOS

3 meses

6 meses 1 año

2 años

3 años

4 años

5 años

Ta 10 0 0 2 0 0 0 0 0 8 0

T1G1 11 1 2 1 1 0 0 0 0 6 0

T1G2 13 1 1 0 0 0 1 0 2 a T2G2 10 0

T1G3 9 0 2 0 0 0 0 0 2 a T2G3 5 2

CIS 2 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0

TOTALES 45 2 5 4 1 0 1 0 4 30 2

UBICACIÓN Y TAMAÑO DEL TUMOR AL INICIO DEL DIAGNOSTICO

  TAMAÑO    

LOCALIZACION 1 cm 2 cms 3 cms TOTAL %

TRIGONO 34 16 2 52 57.8

PARED DERECHA 5 2 3 10 11.1

PARED IZQUIERDA 3 5 0 8 8.9

FONDO-TECHO 13 6 1 20 22.2

TOTAL 55 29 6 90 100

UBICACIÓN Y TAMAÑO DEL TUMOR AL INICIO DEL DIAGNOSTICO

TRIGONO; 52

PAREDDERECHA ;10

PAREDIZQUIERDA ;8

-FONDOTECHO ;20

TOTAL; 90

c2=2,631 gl=2 p=0,268

RELACION ENTRE LOS TIPOS DE TUMORES Y LAS RECIDIVAS (PLAN CORTO)

TIPO DE TUMOR TOTAL

Del total recidivaron 18

3 meses

6 meses

1 año

2 años

3 años

4 años

5 años

UNICO 6 1 1 2 1 1 0 0

MULTIPLES 12 2 1 5 2 0 1 1

TOTAL 18 3 2 7 3 1 1 1

RELACION ENTRE LOS TIPOS DE TUMORES Y LAS RECIDIVAS (PLAN LARGO)

TIPO DE   DEL TOTAL RECIDIVARON 13

TUMOR TOTAL3

meses 6 meses 1 año 2 años 3 años 4 años 5 años

UNICO 7 1 3 3 0 0 0 0

MULTIPLES 6 1 2 1 1 0 1 0

TOTAL 13 2 5 4 1 0 1 0

GRUPO CONTROL SIN BCG (1992-1995)

Estadíos y Grados

Total de casos

Edad prome-dio en años

Sexo masc./ fem.

Interv. Quirúr- gicas

Recidi- vas

Progre- sión

Libre de

enfer-medad

Falle-cidos hasta1995

Final ?

Ta 5 54 3/2 RTU 8 1 no 0 0 0

T1G1 20 66 15/5RTU 12C.P. 8 10 8 a T1G2 0 10 0

T1G2 12 64 9/3RTU 2C.P. 7 10 6 a T1G3 2 0 2

T1G3 5 65 4/1RTU 2C.P. 3 3 no 0 0 2

CIS 3 75 1/2 RTU 3 2 no 1 2 0

Total 45 64 32/13 C.P. 18 26 14 3 12 4

COMPARACION DE LAS RECIDIVAS ENTRE COMPARACION DE LAS RECIDIVAS ENTRE P. CORTA, LARGA CON BCG Y SIN BCGP. CORTA, LARGA CON BCG Y SIN BCG

REC.REC. L.E.L.E. FALLFALL..

DESDES..

TOTATOTALL

P. P. CORTACORTA

1818 2323 44 00 4545

P. P. LARGALARGA

1313 3030 22 00 4545

SIN BCGSIN BCG 2626 33 1212 44 4545

CONCLUSIONES

1. Los resultados encontrados en esta investigación, sustentados en la información de la literatura nacional e internacional, han validado el uso del BCG endovesical como tratamiento adyuvante de los tumores vesicales superficiales, demostrando su eficacia, utilidad y valor científico en Cuba.

2. Los efectos secundarios encontrados fueron mínimos, apareciendo las cistitis en el primer lugar de los casos tratados en ambas pautas de tratamiento, utilizando dosis bajas de 50 mg. x ml. en cada instilación endovesical.

3. La pauta larga de 12 meses de tratamiento, obtuvo mejores resultados que la pauta corta de 6 meses, por lo que sugerimos utilizar la larga en dicho proceder.

4.El grado II histológico se presentó en la mayoría de los enfermos del estudio y la ubicación del tumor más frecuente en el trígono vesical.

5.Se constató ahorro económico con el uso del BCG de producción nacional, en comparación con otros medicamentos que se adquieren en divisas, utilizados por otros autores como el Tiothepa, la Doxorrubicina, el Interferón, la Interleuquina 2, la Bropirimina, el Mitomycin y el BCG de importación, así como mejor calidad de vida en los enfermos que se aplicó el tratamiento.

6.El índice de recidivas y progresión de la enfermedad es bajo en el presente estudio para ambas pautas de tratamiento, a predominio de los enfermos tratados con la pauta larga, pero es superior en el Grupo Control que no utilizó el BCG.

1. El BCG como tratamiento adyuvante de los tumores vesicales superficiales debe ser parte del arsenal terapéutico del Urólogo en la lucha contra este grave problema de salud por lo que sugerimos, se difundan sus resultados en los Servicios de Urología que aún no utilizan el proceder.

2. La Cistoscopía es esencial en el seguimiento de los enfermos, combinada con el Ultrasonido vesical, la citología urinaria y los marcadores tumorales.

3. Aspiramos, a que este trabajo represente una inquietud científica para futuras investigaciones en los Servicios de Urología en que se realiza el proceder terapéutico, para mejorar los programas de tratamiento y dosis óptima del BCG endovesical en los tumores vesicales superficiales.

RECOMENDACIONES

4. Deben incrementarse los esfuerzos para desarrollar la Biología Molecular como base para la curación de la enfermedad.

5. El diagnóstico precoz de los tumores vesicales superficiales es posible, ya que contamos con el personal humano capacitado y los medios técnicos necesarios para detectar al inicio la enfermedad, por lo que debemos desarrollar programas de detección de la afección a nivel municipal con el apoyo del médico de la familia.

6. Realizar ensayos clínicos para lograr registrar el BCG cubano por los organismos competentes, vacuna que se encuentra avalada durante varios años por sus resultados satisfactorios en varios hospitales que utilizan esta terapeútica.

7. Producir el BCG liofilizado con poder de almacenamiento, ya que el BCG no liofilizado que se utiliza actualmente, tiene solo 21 días de viabilidad.

8. Difundir la utilización en los pacientes del “consentimiento informado” por escrito, pues el enfermo conoce su enfermedad, recibimos su aprobación para los procederes terapeúticos a realizar y evitamos posibles querellas judiciales en contra del Médico o el Hospital, por desinformación del enfermo y el familiar.

9. El incremento de la creación de nuevos Hospitales con Servicios de Urología en el interior del país con especialistas jóvenes, exige divulgar la aplicación de este método de tratamiento por medio de conferencias y cursos de postgrado, así como durante las colaboraciones médicas o misiones en el extranjero.

10.Sugerir a las autoridades del Grupo Provincial de Urología y de la Emp. Prod. Farmacéuticos Carlos J. Finlay, promotores desde 1996 de la investigación actual sobre BCG en Hospitales seleccionados, hacer un corte evaluativo después de más de 5 años de iniciado el estudio (1996-2002) para valorar resultados a nivel de cada unidad Hospitalaria responsabilizada con el desarrollo de la investigación.

11.Si con la divulgación de este modesto trabajo, podemos contribuir a la excelencia del sistema de salud cubano, debido a la experiencia generada por la investigación, habrá cumplido su cometido dicho estudio.

RESULTADOS SOCIALES

• Los enfermos incorporados a estos programas con BCG endovesical en los tumores vesicales superficiales, mejoran su calidad de vida ya que viven con la esperanza real de que dicho tratamiento mejorará o evitará las recidivas tumorales y por consiguiente la supervivencia se incrementará.

• La vacuna BCG por ser de producción nacional, con una buena coordinación con la Empresa de Productos Biológicos del Instituto Carlos J. Finlay, siempre estará disponible para el tratamiento completo del enfermo, inspirándole seguridad.

•Con un buen seguimiento del enfermo en consulta externa, se logra la detección precoz de un tumor recidivante, que con el tratamiento oportuno evitará que progrese o se multiplique, provocando alto estadío que impediría el tratamiento con BCG endovesical, incrementándose la morbimortalidad del enfermo.

•Rápida incorporación a las actividades habituales durante su programa de tratamiento ambulatorio.

•Se logró difundir en Cuba y mantener un método de tratamiento en pleno período especial con resultados satisfactorios en el Hospital Docente ClínicoQuirúrgico 10 de Octubre, lo que constituye un logro social y político de nuestra Revolución Socialista.

El BCG líquido, por ser de producción nacional ($13.50 pesos) fabricado en la Empresa de Productos Biológicos Carlos J. Finlay, compite con otros medicamentos importados de uso similar como el BCG $150 USD el bulbo, el Tiothepa y la Doxorrubicina entre otros, que encarecen su utilización por ser de tratamientos prolongados.

Disminución de gastos Hospitalarios, por tener los pacientes estadías cortas de 2 días después de la resección del tumor vesical, en tratamiento ambulatorio con el BCG.

Al tener el BCG reacciones adversas ligeras, disminuyen los gastos de medicamentos empleados para combatir la toxicidad del mismo.

RESULTADOS ECONÓMICOS

Sugerir, la utilización del programa largo por 12 meses de tratamiento adyuvante endovesical con BCG en los TVS, avalado por los resultados exitosos detectados en la evolución de los enfermos del estudio.

Proponer, la utilización de dosis bajas del BCG de producción nacional con 50 mg. por ml. del producto en cada instilación vesical, por producir poca toxicidad, ser efectiva, observar menos recidivas y progresión del tumor, tener mayor supervivencia y mejor calidad de vida en los enfermos tratados.

APORTES NOVEDOSOS AL CONOCIMIENTO ACUMULADO EN EL TEMA

Destacar, la superioridad del tratamiento adyuvante con BCG (1996-2000) en los TVS sobre los del grupo control (1992-95) en que no se utilizó el medicamento.

Informar el trabajo como novedad científica, con aporte socio- económico, ya que no existe programa, ni dosis ideal con el uso del BCG endovesical en estudios nacionales e internacionales y la propuesta de tratamiento con la dosis aplicada en el estudio se destaca por sus resultados relevantes.

Proponer la utilización de la investigación como referencia y difusión para este proceder terapeútico, avalado por la revisión de más de 130 citas bibliográficas actualizadas en su mayoría de los últimos 5 años del estudio (1997- 2002) enriquecida la misma estando cumpliendo misión internacionalista en Namibia durante los años 2003 – 2004.

RESULTADO FINAL

INTENTAR MANTENER LA VEJIGA EN SU ESTADO NORMAL

Epitelio Transicional Vesical Normal

INMUNOMODULADORES. INMUNOMODULADORES. PERSPECTIVAS FUTURASPERSPECTIVAS FUTURAS

-Emulsión de pared celular del Mycobacteria Phlei (molusco) en -Emulsión de pared celular del Mycobacteria Phlei (molusco) en aceite emulsionado, 4 mg. endovesical semanal x 6 S. y seguir aceite emulsionado, 4 mg. endovesical semanal x 6 S. y seguir 1 vez al año.1 vez al año.

-Interferón alfa 2 B (INF) 50-60 Millones (MU) endovesical, IM, -Interferón alfa 2 B (INF) 50-60 Millones (MU) endovesical, IM, intralesional.intralesional.

-Hemocianina de Keyhole-Lmpet (HKL) del molusco Megathura -Hemocianina de Keyhole-Lmpet (HKL) del molusco Megathura Crenulata. SubCut. y submucoso.Crenulata. SubCut. y submucoso.

-Interleukina 2 (IL2), intravesical 3x10 a la 6 UI x 5 dias.-Interleukina 2 (IL2), intravesical 3x10 a la 6 UI x 5 dias. -Bropirimina, oral (2 amino 5 bromo 6 fenil 4 (3H) -Bropirimina, oral (2 amino 5 bromo 6 fenil 4 (3H)

pirimidininona)pirimidininona) -Lactobacillus Casei 1 gr. 3 veces al día, oral (Grupo Japonés)-Lactobacillus Casei 1 gr. 3 veces al día, oral (Grupo Japonés)

FUENTE: Ríos González,E.: Inmunoterapia en el carcinoma FUENTE: Ríos González,E.: Inmunoterapia en el carcinoma vesical superficial. Arch.Esp.Urol.,53,10(879-892),2000.vesical superficial. Arch.Esp.Urol.,53,10(879-892),2000.

INTERROGANTES SOBRE BCG-TVS INTERROGANTES SOBRE BCG-TVS PARA FUTURAS INVESTIGACIONESPARA FUTURAS INVESTIGACIONES Mecanismo de acción del BCG-Tumor?Mecanismo de acción del BCG-Tumor? Programa y dosis de cada instilación?Programa y dosis de cada instilación? Número de instilaciones?Número de instilaciones? Tiempo de intervalo entre las Tiempo de intervalo entre las

instilaciones?instilaciones? Tiempo total del tratamiento?Tiempo total del tratamiento?

MUCHAS GRACIASMUCHAS GRACIAS

HABANA, CUBAHABANA, CUBA

20032003