el futuro de las drogas oncológicas en colombia
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El futuro de la terapia farmacológica en oncología
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA - Medellín, ColombiaPereira – 08/2015
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Mauricio Lema: Conflicto de interés
Honorarios por conferencias (2015): Roche, Novartis, MSD, Aztra-Zeneca, AMGEN, PfizerGrant de investigación:GSK/Novartis
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Enfermedad
3000 pacientes
R
Veneno A Veneno Control
Desenlaces: PFS/OS/QoL
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Enfermedad 3000 pacientes
R
Veneno A Veneno Control
Desenlaces: PFS/OS/QoL
Subtipo A Subtipo B (10%) Subtipo C
300 pacientes
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Mecanismos de las neoplasias
Evasión de la apoptosis
Señales de crecimiento autosuficientes
Invasión tisular y metástasis
Capacidad replicativa ilimitada
Insensibilidad a señales de NO crecimiento
Angiogénesis sostenida
CélulasCáncer
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
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Adapted from Hanahan D, Weinberg R, et al. Cell 2011
Hallmarks of cancer: next generation
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Plan
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Inhibidores ciclo celular
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Anti CDK4
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Inhibidores del ciclo celular en uso*
Medicamento Indicación Línea Beneficio
Ninguno
+En Colombia
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Inhibidores de ciclo celular
• Palbociclib + Letrozol en cáncer de mama metastásico, Receptor de Estrógeno+/ Her2- (ER+/Her2-) en primera línea.
• Inhibidor de la CDK4• PALOMA1 [Finn RS, Lancet Oncol, 2015], [RP2T 165
pts], Treatment-naive ER+/Her2- metastatic Breast Cancer patients. Palbociclib + Letrozole ↑ median PFS compared to Letrozole (20.2 mo vs 10.2 mo, HR: 0.488). ORR: 55% vs 39%.
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Citostáticos
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Anti-Proteasomas
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Inhibidores de Proteasomas
• Carfilzomib (+ Lenalidomida + Dexametasona)– FDA: 24.07.2015– PX-171-009 ASPIRE [FDA, 2015], [P3T, 792 pts]
Relapsed / Refractory multiple mieloma after 1-3 lines of prior therapies: A. Carfilzomib + Len/Dex vs B. Len/Dex. Arm A ↑ median PFS 23.6 vs 17.6 mo (HR 0.69); ↑ ORR (PR+) 87% vs 67%.
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Antiangiogénicos
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Angiog
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The VEGF family of isotypes and receptors
Angiogenesis Lymphangiogenesis
VEGF-A, -B, PlGF
VEGFR-1 VEGFR-2
VEGF-A, -C, -D
VEGFR-3
VEGF-C, D
Disulfide bonds
Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005
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Antiangiogénicos en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioBevacizumab Cáncer de colon 1ª y 2ª OS
Cáncer de mama 1ª PFSCáncer de cérvix 1ª OSCáncer de ovario 1ª o 2ª PFS
NSCLC 1ª OSCáncer renal 1ª PFSGlioblastoma 2ª DCR
Sunitinib Cáncer renal 1ª PFSPNET 2ª OSGIST 2ª OS
Pazopanib Cáncer renal 1ª o 2ª PFSSorafenib Cáncer renal 2ª OS
Cá hepatocelular 1ª OS
+En Colombia
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Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+FOLFIRI) en cáncer de colon metastásico refractario a FOLFOX/XELOX + Bevacizumab
• IgG1 anti VEGF-R2• [FDA, 2015], [P3T, 1072 pts] A. FOFIRI +
Ramucirumab vs B. FOLFIRI in mCRC after Bev + FOLFOX/XELOX. Arm A ↑ median OS 13.3 vs 11.7 mo (HR 0.85); ↑ PFS (PR+) 5.7 vs 4.5 mo.
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Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+Docetaxel) en cáncer de pulmón metastásico que ya recibió platino.
• IgG1 anti VEGF-R2• I4T-MC-JVBA[FDA, 2014], [P3T, 1253 pts] A.
Docetaxel + Ramucirumab vs B. Docetaxel in platinum-pretreated NSCLC. Arm A ↑ median OS 10.5 vs 9.1mo (HR 0.86); ↑ PFS (HR: 0.76)
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Antiangiogénicos
• Ramucirumab (+Paclitaxel) en cáncer gástrico y de la unión gastroesofágica previamente tratados.
• IgG1 anti VEGF-R2• I4T-IE-JVBE[FDA, 2014], [P3T, 665 pts] A.
Paclitaxel + Ramucirumab vs B. Paclitaxel in pre-treated gastric and GEJ carcinoma. Arm A ↑ median OS 9.6 vs 7.4mo (HR 0.81); ↑ PFS (HR: 0.64)
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
“Designer” monoclonals
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
MoAb
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Monoclonales en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioTrastuzumab Ca mama Her2+ Todas OSRituximab Linfomas CD20+ Varía OSCetuximab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OS
Cáncer cabeza y cuello Con RT o 1ª OSPanitumumab Ca colon wtRAS 1ª o 2ª o 3ª OSPertuzumab Ca mama Her2+` 1ª OST-DM1 Ca mama Her2+ 2ª OS
+En Colombia
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“Designer” monoclonals
• Dinutuximab (+IL-2 +GM-CSF + Ácido 13-cis retinoico (RA)) en Neuroblastoma
• Anti GD2 (antígeno de membrana en neuroblastoma)
• [FDA, 2015], [RT, 226 pts] A. Dinutiximab (+IL-2/GM-CSF/RA) vs B. RA. Arm A ↑ median EFS 3.4 vs 1.9 yr (HR 0.57)
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![Page 34: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/34.jpg)
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“Designer” monoclonals
• Blinatumomab en leucemia linfoide aguda (LLA) B-precursora
• Anticuerpo biespecífico que recluta células T para atacar células que exhiben CD19 (Linfocitos B en LLA)
• [Topp MS, Lancet Oncol, 2015], [Open label, Single-Arm, 189 pts] Relapsed/Refractory Pre-B ALL. Blinatumumab: CR/CRh: 43%
Accelerated FDA approval, 2014
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“Designer” monoclonals
• Ofatumumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina.
• Anti CD20 - citolítico• COMPLEMENT-1[Hillmen P, Lancet, 2015], [RP3T,
443 pts] Untreated CLL patients, not suitable to Fludarabine. A. Ofatumuab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 22.4 vs 13.1 mo (HR 0.57)
FDA approval, 2014
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“Designer” monoclonals
• Obinotuzumab (+Clorambucilo) en leucemia linfoide crónica no previamente tratados, y que no son candidatos a terapia con fludarabina.
• Anti CD20 – tipo 2• [Goede V, NEJM, 2014], [RP3T, 356 pts]
Untreated CLL patients. A. Obinotuzumab + Chlorambucil (C) vs B. C. Arm A ↑ median PFS 23 vs 11.1 mo (HR 0.16)
FDA approval, 2013
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HER family
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
HER1EGFRerbB1
HER2erbB2neu
EGFTGF-α
AmphiregulinBetacellulin
HB-EGFEpiregulin Heregulins
NRG2NRG3
HeregulinsBetacellulin
Cysteine-rich
domains
Tyrosine-kinase
domains
HER3erbB3 HER4
erbB4
Ligands:
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“Designer” monoclonals• Ado-trastuzumab emtansina en cáncer de mama
metastásico, Her2+ que previamente recibieron trastuzumab y taxanos
• Conjugado anticuerpo droga de Trastuzumab + Emtansina• EMILIA[Verma S, NEJM, 2012], [RP3T, 991 pts] Her2+
metastatic breast cáncer previously treated with trastuzumab and taxanes. A: Ado-Trastuzumab-emtansina vs B. Lapatininb + Capecitabine. Arm A ↑ median PFS (9.6 mo vs 6.4 mo, HR: 0.65); OS (30 mo vs 25 mo, HR: 0.68)
FDA approval, 2013
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“Designer” monoclonals
• Pertuzumab (+Trastuzumab + Docetaxel) Her2+ con carcinoma de mama metastásico
• Anti Her2 que bloquea la dimerización Her2/Her3• CLEOPATRA[Baselga J, NEJM, 2012], [RP3T, 808
pts] Her2+ metastatic breast cáncer not previously treated for metastatic disease. A: Pertuzumab + (Docetaxel + Trastuzumab, DT) vs B. DT. Arm A ↑ median PFS (18 mo vs 12 mo, HR: 0.62); OS (56 mo vs 40 mo, HR: 0.68)
FDA approval, 2013
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Inhibidores de retenes inmunológicos (immune checkpoint inhibitors)
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Inhibidores de retén inmunolóogico en uso*
Medicamento Indicación Línea BeneficioIpilimumab Melanoma 1ª o 2ª OS
+En Colombia
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Immune checkpoint inhibitors
• Nivolumab en carcinoma escamocelular del pulmón metastásico, refractario a platino.
• Anti PD-1• CheckMate 017 [Brahmer, NEJM, 2015], [P3T,
272 pts], Nivolumab (anti PD1) ↑ median PFS compared to Docetaxel (9.2 mo vs 6 mo, HR: 0.59) in advanced, previously treated squamous NSCLC.
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Immune checkpoint inhibitors
• Nivolumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)
• Anti PD-1• CheckMate 037 [Weber JS, Lancet Oncol, 2015] ,
[P3T, 167 pts], Nivolumab (anti-PD1) ↑ ORR compared to Chemotherapy (31% vs 10%) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma.
Accelerated FDA approval, 2014
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Immune checkpoint inhibitors
• Pembrolizumab en melanoma metastásico luego de Ipilimumab y anti BRAF (si aplica)
• Anti PD-1• P001[Robert C, Lancet, 2014] , [RP1T, 183 pts],
Nivolumab (anti-PD1) 2 mg/kg vs 10 mg/kg. ORR (24% - both groups) in advanced, Ipilimumab-treated and anti-BRAF-treated (if applicable) metastatic melanoma – durable responses in 18/21.
Accelerated FDA approval, 2014
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Epigenética
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Epigenética
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
Epigenética
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Epigenética*Medicamento Indicación Línea BeneficioVorinostat Linfoma cutáneo células T 3ª ?Azacitidina Mielodisplasia 1ª OS
Leucemia mieloide aguda 1ª OSDecitabina Mielodisplasia 1ª OS
Leucemia mieloide aguda 1ª OS
+En Colombia
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Epigenética
• Panobinostat (+Bortezomib + Dexametasona) en Mieloma Múltiple, que han recibido al menos 2 regímenes previos.
• Inhibidor de la histona desacetilasa• PANORAMA-1 [FDA, 2015], [RT, 193 pts],
Panobinostat (+Bortezomib/Dexamethasone (BD)) ↑ median PFS compared to Placebo + BD (10.6 mo vs 5.8 mo, HR: 0.52) in previously treated multiple myeloma (in 3rd-line+)
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1 RTK1 PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Inhibidores de Ser/Tre Kinasas
GFR2
STK1
Y Z
RAS RAF
STK-Inh
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Inhibidores de Ser/Tre kinasas en uso*Medicamento Indicación Línea BeneficioRuxolitinib Mielofibrosis Varía DCR
P. Vera 2ª DCRTrombocitosis esencial 2ª DCR
Vemurafenib Melanoma mBRAF+ 1ª o 2ª OS
+En Colombia
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Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas
• Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K
• Inhibidor del BRAF• [Houschild A, Lancet, 2012], [RP3T 250 pts],
mBRAF+ metastatic melanoma. A. Dabrafenib vs B. Dacarbazine. ↑ PFS (5.1 mo vs 2.7 mo, HR: 0.3).
FDA approval, 2013
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Inhibidores de Serina/Treonina Kinasas
• Trametinib + Dabrafenib melanoma avanzado con mutación del BRAF V600E/V600K
• Inhibidor del MEK• COMBI-B[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T 704
pts], mBRAF+ metastatic melanoma. A. Trametinib + Dabrafenib vs Vemurafenib. ↑ 1-yr OS 72% vs 65%, HR: 0.69). PFS: 11.4 mo vs 7mo.
FDA accelerated approval, 2014
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GFR3 RTK1 MEC
GFR1
RTK1
PI3K AKT
Gene Expression
p53
RB E2F
BAX Bcl2 Apoptosis
Cell Cycle
Proliferation TERT
p21
Inhibidores de Tirosina Kinasas (TKIs)
GFR2 STK1 Y Z
RAS RAF
TKI
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TKIs en uso*
Medicamento
Diana Indicación Línea
Lapatinib Her2+ Ca mama Her2+
2ª +
Gefitinib EGFR NSCLC mEGFR 1ªErlotinib EGFR NSCLC mEGFR 1ªImatinib Abl CML Ph+ 1ªImatinib c-Kit GIST 1ª
+En Colombia
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Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Lenvantinib en pacientes con carcinoma bien diferenciado de tiroides, recurrente, metastásico, refractario a yodo radiactivo.
• Inhibidor de Tirosina Kinasa (VEGF-R1, R2, R3; FGF R1-4; PDGFR alpha, RET, KIT)
• SELECT [Schlumberger M, NEJM, 2015], [P3T, RPCT, 392 pts], Recurrent/Metastatic iodine-refractory differentiated thyroid carcinoma. Lenvantinib ↑ median PFS compared to Placebo (18.3 mo vs 3.6 mo, HR: 0.21). ORR: 65% vs 2%.
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Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ibrutinib en Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) previamente tratados
• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)• [Treon S. NEJM, 2015], [Cohort, 63 pts],
Waldenstroms Macroglobulinemia after 1+ regimen: ORR: 90%, Major response: 73%
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Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ibrutinib en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados.
• Inhibidor de la BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase)• [Byrd JC, NEJM, 2013], [P1b-2T, 48 pts],
Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ regimen: ORR: 58.3%
FDA accelerated approval, 2014
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Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Idelalisib (+ Rituximab) en Leucemia Linfoide Crónica previamente tratados.
• Inhibidor de la PI3Kdelta• [Furman RR, NEJM, 2014], RP3T, 220 pts],
Chronic Lymphocitic Leukema after 1+ régimen. A: Idelalisib + Rituximab (R) vs B: R: ↑ median PFS (HR: 0.18). PFS with Idelalisib + R: not reached, R: 5 mo,
FDA approval, 2014
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Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Crizotinib en ALK+ NSCLC en primera línea• Inhibidor de la ALK• PROFILE 1014[Robert C, NEJM, 2015], [RP3T
343 pts], ALK+ NSCLC. A. Crizobinib vs Chemotherapy. ↑ median PFS (10.9 mo vs 7 mo, HR: 0.45). ORR: 74% vs 45%
FDA approval, 2013
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Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Ceritinib en ALK+ NSCLC previamente tratados con Crizotinib.
• Inhibidor de la ALK• [Shaw A, NEJM, 2014], [P1T, 130 pts], ALK+
NSCLC refractory or intolerant to Crizotinib. ORR: 59%.
FDA breakthrough designation, 2014
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![Page 83: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/83.jpg)
![Page 84: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/84.jpg)
![Page 85: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/85.jpg)
Inhibidores de Tirosina Kinasas
• Afatinib en EGFR+ (del19, exon21 – L858R) NSCLC en primera línea
• Inhibidor del EGFR• LUX-Lung 3[Sequist L, JCO, 2013], [RP3T 345
pts], EGFR+ (del19, exon21) NSCLC. A. Afatinib vs B. Cisplatin/Pemetrexed. ↑ median PFS (11.1 mo vs 6.9 mo, HR: 0.58). ORR: 50% vs 19%
FDA approval, 2013
![Page 86: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/86.jpg)
![Page 87: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/87.jpg)
![Page 88: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/88.jpg)
![Page 89: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/89.jpg)
¿Quién los pagará?
![Page 90: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/90.jpg)
Precios de los agentes nuevosMedicamento Dosis Precio/mg (US$) Costo mediano (US$)
Nivolumab 3 mg/kg 28.78 103.220 (Melanoma)Pembrolizumab 2 mg/kg - 150.000 (Melanoma)Ipilimumab 3 mg/kg 156.46 158.282 (Melanoma)
Palbociclib 125 qd x21/28d 3.75 118.090 (Mama)
Blinatumomab 28 mcg/kg/d 9000 178.000 (ALL)
Ramucirumab 8 mg/kg q15d 10.2 159.000 (Colon)
http://www.medscape.com/viewarticle/845707 - http://www.medscape.com/viewarticle/839171#vp_1http://www.medscape.com/viewarticle/836879http://www.pharmacytimes.com/publications/health-system-edition/2015/march2015/cyramza-by-eli-lilly-and-companyhttp://www.medscape.com/viewarticle/831150http://www.medscape.com/viewarticle/830145http://www.medscape.com/viewarticle/830145http://www.medscape.com/viewarticle/828882
Oro: US$ 0.036/mg
Medicamento Dosis Precio mes ($US) Costo mediano (US$)
Crizotinib 250 mg bid 11.500 138.000/año
Ceritinib 750 mg/d 13.200 158.000/año
![Page 91: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/91.jpg)
Precios de los agentes nuevos
Shanafelt TD, JOP, 2015
100 pacientes con Leucemia Linfoide Crónica, tratados
por 10 años, en los Estados Unidos (Modelo)
Escenario histórico
Ibrutinib/Idelalisib en recaída
Ibrutinib/Idelalisib en primera línea
Costo total: US$4.5 millones
Costo total: US$6.3 millones
Costo total: US$16.4 millones
Costo pt tratado: US$157 mil
Costo pt tratado: US$217 mil
Costo pt tratado: US$566 mil
![Page 92: El futuro de las drogas oncológicas en Colombia](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022052915/58f098da1a28abe62a8b465b/html5/thumbnails/92.jpg)
Conclusiones
• La comprensión de la biología molecular del cáncer está cambiando todo en oncología: desde la forma de definir una entidad nosológica, pasando por la forma de investigarla clínicamente, culminando con tratamientos cada vez más refinados que explotan d esas características únicas que los distinguen.
• Tenemos que ir diseñando estrategias de acceso que respeten a cada uno de los actores del conflicto
Propongo un congresito!