el tiempo no espera a nadie (los ritmos biològicos tampoco) · ritmos circadianos en humanos...
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EL TIEMPO NO ESPERA A NADIE
(los ritmos biològicostampoco)
Diego A. GolombekUniversidad Nacional de Quilmes/CONICET
Entre el día y la nocheEntre el día y la nochehay un territorio inexplorado.hay un territorio inexplorado.
No es sol ni es sombra:No es sol ni es sombra:es tiempoes tiempo
Octavio PazOctavio Paz
¿Dónde está el tiempo?
Otros dioses…
• En aquella desolada región, encontré un pequeño rancho habitado por un gaucho y su familia y pasé la noche allí. Los chajás andaban alrededor del rancho y parecían tan mansos como las aves domésticas y cuando salí a buscar algún sitio donde mi caballo pudiera hallar buen pasto, los pájaros no echaron a volar, sino que se apartaron un poco como para dejarme pasar. Serían las nueve y estábamos comiendo, cuando toda aquella multitud de aves que cubría un espacio de varios kilómetros, prorrumpió en un tremendo concierto nocturno. Es imposible describir el efecto que producía ese inmenso coro nunca oído. Dejo que el lector trate de imaginar a medio millón de gritos, cada uno más fuerte que los que se pueden oír en Regcnt’s Park, estallando en la atmósfera silenciosa de la solitaria llanura, en medio de la oscuridad noche. Una peculiaridad de ese inmenso coro, mas que el ruido atronador de la marejada cuando choca los acantilados de una costa, es que me era posible distinguir centenares y hasta millares de voces individuales. Me olvidé de mi cena, me quede inmóvil, sobrecogido de asombro mientras el aire y hasta el frágil rancho parecían temblar bajo la acción de aquella tempestad de ruidos. Cuando cesó y quedamos en silencio, el gaucho me dijo, sonriendo: “Estamos acostumbrados a esto, señor; todas las noches tenemos este concierto”. Era un concierto por el que valía la pena haber galopado treinta leguas para oírlo.(*)
• (*) Extraído de El naturalista en el Plata, de Guillermo Enrique Hudson, Ed. Elefante Blanco, ciudad de Buenos Aires.
Linneo
El reloj floral de Linneo (siglo XVIII), con el cual puede saberse la hora (entre las 6 AM y las 6 PM) deacuerdo a qué flores están abiertas o cerradas en el campo.
La primera demostración de un ritmo circadiano por Jean Jacques d’Ortous de Mairan en 1729
de Mairan
Darwin
Los malditos biorritmos
Fliess
What synchronizesan organism’s circadianclocks?
Circadian clock geneshave popped up in alltypes of creatures andin many parts of thebody. Now the challengeis figuring outhow all the gears fittogether and whatkeeps the clocks setto the same time.
Los ritmos ocurren en todos los niveles
de organización
QUIMICO
Expresión génica, actividad eléctrica, síntesis y liberación de neurotransmisores.CELULAR
FISIOLÓGICO Temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca, niveles de hormonas en sangre.
CONDUCTUAL Conducta alimentaria, ciclo sueño/vigilia, actividad locomotora.
CELULAR FISIOLOGICO
POBLACIONALCONDUCTUAL
Y en todo bichoque esté en unplaneta que gira!
MODELOS EN CRONOBIOLOGIA
Bacterias
Algas (Gonyaulax)
Plantas (Arabidopsis)
Drosophila
Cangrejos
Moluscos (Bulla)
Anfibios (Xenopus)
Reptiles (Iguana)
Aves
Roedores (ratón, hamster)
Primates/Humanos
Neurospora
Gusanos!
Frecuencias de los ritmos biológicos
TIPO DE RITMO PERIODO EJEMPLOS
0,1 seg. Electroencefalograma
1 seg. Ritmo cardíaco
6 seg. Ritmo respiratorio
60 min. Secreciones hormonales
ULTRADIANO
90 min. Alternancia de estados de sueño
Actividad – Reposo CIRCADIANO 24 horas
Temperatura corporal
28 días Ciclo menstrual INFRADIANO
365 días Hibernación
Otros tiempos…
•Edad•Metabolismo•Interés•Fármacos
reloj NSQ
¿Cómo se pone en hora?¿Cómo se pone en hora?
¿Cómo controla los ritmos del cuerpo?¿Cómo controla los ritmos del cuerpo?
zeitgeber
ritmos
L:O
Actividad
¿Dónde está el reloj? ¿Cómo funciona?¿Dónde está el reloj? ¿Cómo funciona?
¿Endógeno o exógeno?
Nosotros tenemos un reloj adentro
¿Dónde ...?
El tiempo entra El tiempo entra por los ojos,por los ojos,eso lo sabe eso lo sabe cualquiera.cualquiera.
J. CortázarJ. Cortázar
El tiempo entra por los ojos.Eso lo sabe cualquiera
Julio Cortázar
CARACTERISTICASNEUROQUIMICAS
EXPRESION GENES RELOJ
CALB CALBINDINA
QUIASMA ÓPTICO
VIP PEPTIDO VASOACTIVO INTESTINAL
AVP
VIP
CALB
AVP VASOPRESINA
Región dorsomedialEXPRESION RITMICA
Región ventrolateralEXPRESION INDUCIDA
POR LUZ
NSQ
QO
Los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) son la sede del reloj biológico en mamíferos
3V: TERCER VENTRICULO
QO: QUIASMA OPTICO
LOS NSQ COMO UN RELOJ BIOLÓGICOLOS NSQ COMO UN RELOJ BIOLÓGICO
•Localización•Ablación•Autonomía•Explanto•Células•Transplante
4040XX
Mutaciones circadianas
Hamster Tau Yo soy mutanteporque el mundome ha hecho así...
Ratón Clock
¿CÒMO SE SOSTIENE LA ACTIVIDAD CIRCADIANA DE UNA CÈLULA?
Mecanismo de oscilación: el reloj molecular
CITOPLASMA
NUCLEO
CKIε
CRYPER
PER
Degradación víaproteosoma
Per
Cry
Rev
otros
Genes blancoE-box
CLO
CK
BM
AL
CRYPER
CRY
PER
¿Qué le dice la luz al reloj?
La luz es el principal agente sincronizador del reloj
Película Quicktime
Subjective DaySubjective Night
Hours 240
Light pulse
Phase advance
Light pulse
Phase delay
Subjective NightSubjective Day
Subjective DaySubjective Night
Hours 240
Light pulse
Phase advance
Light pulse
Phase delay
Subjective NightSubjective Day
adva
nces
dela
ys
012 24
Phas
e sh
ifts
Circadian time (hours)
Photic PRC
Ca2+
IP3R
RyR
ER
Segundos mensajeros
Enzimas
Genes reloj
Δ fase
GluCa2+
NMDA-R
Light
GMPc
CaMKII
Ca2+-Calmodulina
↑Ca2+
NOS
GluCa2+
NMDA-R
Luz
NO
PKG
GC
NOcGMP
Adelanto de fase
?
Retraso de fase
Noche tardíaNoche temprana
Ca2+
IP3R
RyR
ER
PDE
?
cGMP in the SCN
cGMP-IR in the hamster suprachiasmatic nucleus using (A) avidine-biotine and DAB as a staining or (B) avidine-rhodamine and fluorescence. Abbreviations: SCN, suprachiasmatic nucleus; 3V, third ventricule; OC, optic quiasm
3V
SCN
OC
BA
3V
OC
3V
OC
3V
OC
3V
OC
3V
OC
3V
OC
A B C D
E F G H
Rol de cGMP en el sistema circadiano
¿Glial o neuronal?
cGMP/GFAP
cGMP/NeuN
Barras de escala: 100 μm (A-C, E-G) y 20 μm (D, H).
Variaciones diarias y circadianas de cGMP
en los NSQA
fmol
es c
GM
P / μg
pro
tein
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35 (n=11)(n=10)
(n=17)
(n=9)
(n=10)
(n=13)
(n=11)(n=10)
(n=17)
(n=9)
(n=10)
(n=13)
** **
4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24
*
#
*
#
LD
B
CT
fmol
es c
GM
P / μg
pro
tein
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
(n=5)
(n=6) (n=6)
(n=5)(n=5) (n=5) (n=5)
(n=4)
(n=5)
(n=4)
(n=6) (n=6)**
4 8 12 16 20 244 8 12 16 20 24
# #
** **
DD
Valores máximos durante el día
Los niveles y actividad de PKG también son rítmicos!
B
CT
fmol
es P
i / μ
g pr
otei
n x
5 m
in
200
400
600
800
1000
1200
1400
4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24
#
* *
** **#
ZT
A
fmol
es P
i / μ
g pr
otei
n x
5 m
in
200
400
600
800
1000
1200
1400
4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24
* *
# #
20 24 04 08 12 16 20 24 04 08 12 16
CTRL Pulse CTRL Pulse
pmol
es c
GM
P / μ
g pr
otei
n
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
0.16
0.18
CT14 CT 18
*
A cGMP levels in the SCN
CTRL Pulse CTRL Pulse
fmol
esPi
/ μg
prot
ein
x 5
min
0
50
100
150
200
250
300
CT14 CT 18
*
cGK activity in the SCNB
A: a 5-min light pulse increases cGMP levels at CT 18 but not at CT 14 (modified from Ferreyra and Golombek, 2001).
B: PKG activity significantly increased after a 5-min light pulse at CT 18 but was unaffected by the same photic stimulus at CT 14 (Golombek et al, 2004)
La vía PKG está involucrada en los avances de fase fóticos
La inhibición de la vía bloqueda los cambios de fase
phas
e sh
ift (h
)0
1
2
3
* *
Vehicle ODQ KT-5823
Inhibition of light-inducedphase advances by ODQ (GC blocker) or KT-5823 (PKG blocker)
pmol
cG
MP
/ μg
prot
x 3
0 m
in
0
30
60
90
120
150
180
pmol
cG
MP
/μg
prot
x 1
5 m
in
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8**A B
ZT4 ZT16 ZT4 ZT16
La actividad de PDE es rítmica en
los NSQ
¿Cómo usar esto en términos prácticos? ¿Qué sucede si se inhibe la PDE de GMPs?
VIAGRA PARA TODO EL MUNDO!
Días post adelanto de 6 horas del ciclo LD0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Adel
anto
de
fase
(min
utos
)
0
100
200
300
400
VehículoSildenafil (3,5 mg/kg, i.p.)
******
*** *
**
Sildenafil acelera la resincronización luego de un avance de 6 horas en el ciclo luz/oscuridad
Sildenafil+ 6 havance
Vehículo+ 6 h
avance
Núm
ero
de d
ías
nece
sario
s pa
ra a
lcan
zar l
a re
sinc
roni
zaci
ón
0
2
4
6
8
10
12
14
Vehículo 1 mg/kgsildenafil
3.5 mg/kgsildenafil
10 mg/kgsildenafil
****
CONCLUSIONES
El incremento en los niveles de cGMP, a través de la inhibición de PDE-5, acelera la resincronización frente a adelantos del ciclo luz/oscuridad.
Las enzimas CaMKII y nNOS participan en la vía de señalización fótica, mediando tanto los retrasos como los adelantos de fase.
La vía cGMP – GC – PKG es específica para adelantos de fase y está implicada en la activación por luz de los genes reloj per.
El óxido nítrico podría actuar como un mensajero intercelular que comunica a las distintas regiones de los NSQ.
La isoforma 5 de PDE (PDE-5) está presente en el reloj biológico de mamíferos.
REPERCUSIONES
REPERCUSIONES
REPERCUSIONES
The IgNobel prize
¿Y CON ESTO QUÉ?¿Y CON ESTO QUÉ?
Ritmos circadianos en Humanos
Hormonas: prolactina, hormone de crecimiento, insulina, cortisol, TSH, melatonina.
• Sist. Cardiovascular: presión sanguinea, frecuenciacardíaca, volemia y flujo, función muscular cardíaca y respuesta a hormonas.
• Reactividad bronquial.• Función renal y formación de orina: volumen de
orina, electrolitos en orina.• Sistema inmune y funciones plasmáticas celulares.• Temperatura.• Actividad.• Estado de ánimo.• Concentración.
12:00medianoche
5:00 A.M.Temperatura corporal
mínima
12:00mediodía
6:00 A.M.6:00 P.M.
2:00 A.M.Sueño profundo
6:45 A.M.Aumento agudo de la
presión sanguínea
10:00 A.M.Aumento en las
funciones de alerta
2:30 P.M.Máxima coordinación
manual
3:30 P.M.Mejor tiempo de reacción
5:00 P.M.Mayor eficiencia cardiovascular
y fuerza muscular
Presión sanguínea máxima
7:00 P.M.Temperatura corporal máxima
1:00 A.M.Comienzo de trabajos de parto
3:00 A.M.Pico en procesos de reparación
4:00 A.M.Mayor número de
nacimientos espontáneos
Alta secreción de cortisol
9:00 P.M.Comienzo del descenso de temperatura
y de la secreción de melatonina
11:00 P.M.Mayor frecuencia de relaciones sexuales
8:00 P.M.Mayor tolerancia al alcohol
9:00 A.M.Mínimo peso corporal
8:00 A.M.Aumento de movimientos de
vientre
Yo, reloj
Cronotipos
•Bases fisiológicas•Desarrollo•Pautas sociales
•BUHOS
•ALONDRAS
Dime con qué genes andasy te diré a qué hora.
Polimorfismos en genes reloj involucrados en diferencias fenotípicas de preferencia diurna.
El período endógeno del reloj circadiano de una persona está relacionado con su cronotipo, es decir, con su fenotipo de preferencia diurna. Individuos con preferencia matutina están asociados a un período menor a 24 horas y, de forma inversa, los individuos vespertinos se asocian a períodos mayores.
Alteraciones de los ritmos circadianos humanos
Factores endógenos•envejecimiento•ceguera•enfermedades crónicas•alteraciones del sueño•trastornos psiquiátricos•trastornos neurológicos
Factores exógenos•trabajo en turnos (Shiftwork)•jet-lag
Trastornos circadianos del sueño•Insomnio por retraso de fase•Insomnio por adelanto de fase•Alteraciones período•Alteraciones de amplitud
Factores endógenos•alteraciones del sueño
•Insomnio por retraso de fase•Insomnio por adelanto de fase•Período diferente de 24 horas•Disminución de la amplitud
Cronobiótico:sustancia que muevelas agujas del reloj
¿Melatonina como cronobiótico?
Aplicaciones de la Cronobiología
Tratamiento de alteraciones en la sincronización
Aplicaciones ergonómicas
Aplicaciones diagnósticas
Aplicaciones terapéuticasJet-lagShiftworkTurnos escolares
•Fototerapia•Cronoterapia•Actividad física•Dieta•Melatonina•Otros fármacos
Cronofarmacología
Cuando viajamos a Europa, nuestra alma tarda unos días más en llegar (García Márquez)
Factores exógenos•jet-lag
Un estudio de pilotos de aviación
PORCENTAJE DE PUNTOS LOGRADOS
América Resto
%
0
20
40
60
80
100
De paso: mayores goleadas•a favor 12-0 Ecuador•en contra 1-6 Checoslovaquia
Records olímpicos
El desempeño vespertino supera al matutino. El máximo
de records se da entre las 12:00 y las 21:00 h. Hay mejor
desempeño luego de viajes hacia el oeste
Más de 1 día de descanso incrementa el score en 1.6 puntosEl pico de desempeño está con un descanso de 3 díasViajar hacia el oeste es mejor (4 puntos) que hacia el este
BasquetbolBeisbol
Los equipos que viajan de costa oeste a este pierdenmás frecuentemente!
¿A QUE HORA JUGAMOS?
Factores exógenos•trabajo en turnos (Shiftwork)
•Aumento de su requerimiento por producción continua•Problemas de sueño y fatiga•Aumento de accidentes de trabajo•Menor producción•Mayor incidencia de enfermedades•Pasible de fototerapia
•Tratamiento de trastornos circadianos:-Jet Lag-Shiftwork-Alteraciones de fase del sueño-Sundowning, SAD-Sincronización
•Cronoasesorías
Entonces… perspectivas de aplicaciónEntonces… perspectivas de aplicación
CRONOFARMACOLOGÍA
Las purgas deberán aplicarse de arriba hacia abajo en verano y de abajo hacia arriba en invierno (Hipócrates)
La estupidez de administrar un medicamento tresveces al día (J. Virey)
•Cronocinética•Cronestesia•Cronergia•Cronotoxicología
Beta-bloqueantesHipnóticos-sedantesAnalgésicosAntialérgicosAntitumorales
Ritmos y sociedad?
¿Es que estamos hechos para un mundo que ya no existe?
¿O aún existe ese mundo?
00:0002:2404:4807:1209:3612:0014:2416:4819:1221:3600:00
Ene
-00
Ene
-00
Feb-
00
Mar
-00
Abr
-00
May
-00
Jun-
00
Jul-0
0
Ago
-00
Sep
-00
Oct
-00
Nov
-00
Dic
-00
mes
hora
albaatardecersalida de solpuesta de sol
07:1208:2409:3610:4812:0013:1214:2415:3616:48
Ene
-00
Ene
-00
Mar
-00
Mar
-00
Abr
-00
May
-00
Jun-
00
Jul-0
0
Ago
-00
Sep
-00
Oct
-00
Nov
-00
Dic
-00
mes
hora
s fotoperíodo(luminosidad)fotoperíodo (salida ypuesta de sol)
CAMBIOS FOTOPERIODICOS ANUALES
Cronobiología de la comunidad mapuche de Millaín-Curical
•Un poco de historia: las crónicas de viajes patagónicos como herramienta biológica•La entrada a la comunidad: historia oral•Estructura cíclica social y médica•Diarios de sueño•Estimación del tiempo•Pruebas fisiológicas?
X Data
despertar dormir vigilia
hora
s
0
5
10
15
20
25
veranoinvierno
¡Humanos estacionales!
*
*
Formas de despertar por la mañana
gallo famliar despertador solo claridad
%
0
10
20
30
40
50
Formas de despertar por la mañana
CONSULTAS MEDICAS
ene feb mar abr may jun jul ago sep oct nov dic1400
1600
1800
2000
2200
2400
2600
CONSULTAS PARAMEDICAS
ene feb mar abr may jun jul ago sep oct nov dic90
100
110
120
130
140
150
160
170
Consultas médicas a lo largo del año
Y, por supuesto… ¡el horario de verano!
versus
El tiempo fluye más lentamente lejos del centro de la Tierra
El tiempo es visible
Un mundo en el cual causa y efecto son erráticos
En este mundo hay dos tiempos. Un tiempo mecnánico y un tiempo orgánico
En este mundo el tiempo es como el fluir del agua
El tiempo es un círculo que se dobla sobre sí mismo
Imaginen un tiempo en el que no hay tiempo. Sólo imágenes
Un mundo en el que la gente vive sólo un díaImaginen que la gente vive para siempre
El tiempo no es una cantidad sino una cualidad, como la luminosidad de la noche... El tiempo existe pero no puede ser medido
En este mundo el tiempo es una dimensión visible
En este mundo, el tiempo es un fenómeno local
Factores endógenos•envejecimiento
... el tiempo no espera a nadieFreddie Mercury
•Cambios en amplitud•Cambios en sincronización•Desaparición de neuronas
Factores endógenos•trastornos psiquiátricos
¿Qué es el día y la noche para aquélque está sumido en la tristeza?William Blake
La melancolía es, en suma, un problemamusical, una disonancia,un ritmo trastornadoAlejandra Pizarnik
•Depresión mayor•Enfermedad bipolar•Trastorno afectivo estacional
“Hibernación”Cambios dietariosCambios en el sueñoMigraciónFototerapia
•Modelos animales
El laboratorio de cronobiología de la UNQ