Elementi essenziali di un vaccino perla prevenzione del cervicocarcinoma

G. GabuttiDipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Università degli Studi di Ferrara

Congresso Regionale Congiunto A.O.G.O.I.-A.G.I.T.E.Women in change

Modena 25-27 Marzo 2010

Punti chiave

• Premesse epidemiologiche ed immunologiche• Cosa vogliamo da un vaccino• Il vaccino bivalente

Epidemiologia• Fino all’80% delle donne acquisisce un’infezione da HPV nel corso

della propria vita

• 100% dei casi di neoplasia cervicale è attribuibile ad HPV

• Filogeneticamente, HPV 16 è strettamente correlato ad HPV 31 eHPV 18 è strettamente correlato ad HPV 45; questi sono i genotipimaggiormente associati ai casi di ca. cervicale, adenocarcinomaincluso, nel mondo

Adattato da D. M. Parkin, F. Bray, Vaccine 24 Suppl 3, S11 (2006).

Risposta immune ai Papilloma Virus

E1, E2, E5,E6, E7

IngressoVirus

ReplicaDNA virale

Assemblaggio Virioni

E4

L1

Infezione

Handsfield HH. Am J Med 1997;102:16–20; Stern et al. J Clin Virol 2000;19:57–66;Bosch FX et al. J Clin Pathol 2001;54:163–175; Roden R et al. Rev Vaccines 2003;2:495–516.

Immunità umorale• Principalmente diretta contro L1• Previene l’ancoraggio del virus ela sua entrata (solo?)

Immunità cellulo-mediata• Capace di eliminare la maggior parte delleinfezioni da HPV• L ’infezione sub-clinica può persistere

Immunologia

Stanley MA 2003 JNCI Monographs 31 117-124

• No viremia

• No citolisi o morte

• Ciclo infettivo lungo

L’esposizione naturale ad infezioni viraliproduce una risposta immunologica di tipo

anticorpale e cellulo-mediata

• I tipi HPV oncogeni stimolano fattori cellulari cheinibiscono la risposta immune locale

• Infezioni pregresse da HPV oncogeni nonnecessariamente inducono immunità verso infezionisuccessive:

– Il livello di protezione conferito dall’infezione naturale è variabile– Sono possibili le reinfezioni o nuove infezioni

La risposta immune dopo vaccinazione equella dopo infezione naturale hanno

caratteristiche differenti

AnticorpiNeutralizzanti

Annivaccinazione

Vaccino

VLP

Infezione

naturale

Il vaccino bivalente

20 µg HPV 16 VLP L1 20 µg HPV 18 VLP L1+

Sistema adiuvante AS04

PAMPS:PAMPS: Pathogen Associated Molecular Patterns Pathogen Associated Molecular Patterns

Cosa vogliamo da un vaccino?

• Sicurezza e Tollerabilità

• Immunogenicità ed Efficacia- Neutralizzazione dei tipi di HPV più comunemente

implicati nello sviluppo delle neoplasie HPV-correlate

- Elevati titoli di Ab neutralizzanti

- Lunga durata della protezione

- Cross-protezione

Immunogenicità ed EfficaciaWHO 2006

- La risposta immune verso VLP di HPV dovrebbe

basarsi sul riscontro di Ab neutralizzanti nel siero e nelle

secrezioni Cervico-Vaginali

- Non esiste un correlato immunitario di protezione

- E’ importante valutare l’induzione della memoria

immunologica

Immunogenicità ed Efficacia

La disponibilità di elevati titoli Ab neutralizzanti a livellodella mucosa cervicale al momento dell’esposizione al virusrappresenta la migliore garanzia di protezione

• dopo l’immunizzazione, l’eventuale esposizione al virus non stimolain modo significativo la produzione di elevati livelli anticorpali

• le eventuali reinfezioni non hanno la capacità di indurre una rispostasistemica

Vaccino bivalente Studio fase II: livelli anticorpalielevati e mantenuti nel tempo fino a 7.3aa (ELISA)

EU/m

l

HPV 16

1,000

100

10

1

10,000

70 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69–74 75–76

Sieropositività ≥ 98% a tutti i time points

Livello Ab≥13-volte più

elevato rispetto allivello raggiuntodopo infezione

naturale

EU/m

l

HPV 181,000

100

10

1

10,000

70 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76

Sieropositività ≥ 98% a tutti i time points

Mesi

77–82 83–88

77–82 83–88

Modificato da De Carvalho, N et al. 25th International Papillomavirus Conference (Abstract P-29.15), 2009.

Livello Ab≥11-volte più

elevato rispetto allivello raggiuntodopo infezione

naturale

Cervarix ®Studi di Fase II, verso CIN 1–3

Efficacia a lungo termine: che cosa ci si aspetta?

Adapted from Harper DM et al. Lancet 2004;364:1757–65Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247–55

Gall S et al. AACR, Los Angeles, CA, 2007 Abstract 4900The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61567-1.

HPV001 , N=1113 HPV001/007, N=776 on going

0 1 2 3 4 5 7.3 Anni6.4

Secondo tre diversi modelli si stimache la durata della rispostaanticorpale indotta dal vaccinobivalente, sia verso anti HPV 16 cheverso HPV 18, nelle donne tra 16-23anni di età, vada da 20 anni fino atutta la vita

Questi risultati sono staticonseguiti senza ricorreread alcuna dose di richiamo

Il 99,5% delle donne sieronegative al momentodell’arruolamento ha sieroconvertito sia per HPV16 cheper HPV18 dopo la seconda e terza dose.

I titoli anticorpali raggiunti nelle vaccinate eranosignificativamente e consistentemente più elevati rispettoai livelli evidenziati post-infezione naturale.

Efficacia vaccinaleverso CIN2+ e CIN3+ nelle coorti ATP-E e TVC-E

ATP-EHPV-16/18 VE% (96.1% CI) p

CIN2+ 98.1% (88.4-100) <0.0001CIN3+ 100% (36.4-100) 0.0038

TVC-EHPV-16/18 VE% (96.1% CI) p

CIN2+ 97.7% (91-99.8) <0.0001

CIN3+ 100% (78.1-100) 0.0038

corrispondegrossolanamente alle

ragazze mai esposte alvirus, target della

Vaccinazione di Massa

corrispondegrossolanamente alle

giovani donne,sessualmente attive

Efficacia verso CIN2+ legate a ceppi HR diversi da HPV16 e 18

Values with LLCI > 0Statistically significant

Tipo

CIN2+n

HPVn

ControlliVE%

LL UL

HPV-31 o -45 0 24 100.0 82.2 100.0HPV-31, 33, 45, 52, o -58 15 47 68.2 40.5 84.1HPV-31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 o -59 20 63 68.4 45.7 82.4NVT A9 species (HPV-31, 33, 35, 52 o -58) 16 47 66.1 37.3 82.6

NVT A7 species (HPV-39, 45, 59 o -68) 5 22 77.3 36.0 93.7

∗ Paavonen J et al. Lancet 2009; 374 (9686): 301 - 314

Questi dati consentono di ipotizzare chela cross-protezione possa aggiungere 11-16% di protezione addizionale verso il

cancro cervicale, in più rispetto alla protezione assicurata verso HPV 16/18∗

Schwarz TF et al, Vaccine 2009: 581-7

• Sieroconversione del 100% delle donne, in tutte le fasce di età• 15-25 anni• 26-45 anni• 46-55 anni

• a 24 mesi tutte le donne sono rimaste positive per anti-HPV16 e anti-HPV18, aprescindere dal gruppo di età di appartenenza.

Studi nelle donne >25 anni

Alta correlazione tra gli anticorpi nelle CVS (Secrezioni Cervico-Vaginali) e nelSiero, in tutte le fasce di età

• 15-25 anni• 26-45 anni• 46-55 anni

Studi nelle donne >25 anni

Studio di confronto diretto tra i due vaccini

Conclusioni – risultati a 7 mesi•In tutte le fasce di età valutate (18–26aa, 27–35aa, 36–45aa) per ambedue gliantigeni HPV 16 HPV 18:

Cervarix® induce livelli di anticorpi neutralizzanti che sonosignificativamente più alti di Gardasil® (p<0.0001):

per HPV 16, livelli di anticorpi più alti di 2.3 - 4.8 volteper HPV 18, livelli di anticorpi più alti di 6.8 - 9.1 volte

• La risposta delle cellule B di memoria è più alta con Cervarix® che conGardasil® per ambedue gli antigeni

Follow-up a 18 mesiCervarix® mantiene livelli di anticorpi neutralizzantisignificativamente più alti di Gardasil® anche a 18 mesi(p<0,0001)

•per HPV 16, livelli di anticorpi più alti di 2.4 - 5.1 volte•per HPV 18, livelli di anticorpi più alti di 7.9 - 9.8 volte

Einstein M. PS 3-4 Eurogin; Montecarlo 17-22 Feb 2010

Follow-up a 18 mesi

Einstein M. PS 3-4 Eurogin; Montecarlo 17-22 Feb 2010

% di donne “responders” con cellule B di memoriaspecifiche più alta con Cervarix

• per HPV 16: CVX 86.7% vs GDS 58.6% (p = 0.0112)• per HPV 18: CVX 74.5% vs GDS 45.2% (p = 0.0087)

Follow-up a 18 mesi

Einstein M. PS 3-4 Eurogin; Montecarlo 17-22 Feb 2010

% di donne “responders” con cellule T CD4+ di memoriaspecifiche significativamente più alta con Cervarix

cellule CD4+ specifiche circolanti significativamente più numerose con Cervarix:

• per HPV 16: GMR* 2.89 (p = 0.0001)• per HPV 18: GMR* 2.86 (p = 0.0012)

Cosa vogliamo da un vaccino?

• Sicurezza e Tollerabilità

• Immunogenicità ed Efficacia- Neutralizzazione dei tipi di HPV più comunemente

implicati nello sviluppo delle neoplasie HPV-correlate

- Elevati titoli di Ab neutralizzanti

- Lunga durata della protezione

- Cross-protezione

Conclusioni• Il vaccino bivalente è altamente sicuro e ben tollerato

• Il vaccino bivalente induce una significativa rispostaanticorpale, con elevati livelli di Ab verso HPV 16 e 18 cherimangono persistentemente superiori a quelli rilevati dopoinfezione naturale, fino a 7.3 aa

• Il vaccino bivalente dimostra di indurre anticorpi neutralizzanti alivello cervico-vaginale, la cui concentrazione è direttamentecorrelata con quella a livello serico

• L’efficacia protettiva del vaccino bivalente è documentata peroltre 6 anni e si stima persistente per almeno 20 anni, senzaalcuna dose di richiamo

• Il vaccino bivalente conferisce una cross-protezione verso leinfezioni persistenti e CIN2+ da HPV 31, 33 e 45