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Encefalopata hepticaDr William Otero R Internista, Gastroenterlogo, Epidemilogo Profesor Asistente, Coordinador de gastroenterologa Universidad Nacional de Colombia Gastroenterlogo, Clnica Fundadores Fernando Sierra A Internista, Gastroenterlogo, Epidemilogo Jefe de Gastroenterologa y Hepatologa, Fundacin Santa fe Profesor, Fundacin Universidad de Los Andes, Universidad El Bosque Carmelo Jos Espinosa A Medico Interno Universidad Nacional de Colombia Interno especial en Gastroenterologa, Clnica Fundadores En los pacientes con cirrosis, la encefalopata heptica (EH) es la tercera complicacin mas frecuente despus de la ascitis y la hemorragia digestiva alta, ocurriendo en el 5 a 10% de los casos (1). Despus de un episodio de EH, la sobreviva al ao es del 40%, por lo cual es plenamente justificado, enlistar estos pacientes para el trasplante heptico (1). La caracterstica anatomopatolgica ms sobresaliente de los pacientes que fallecen por EH es el edema cerebral citotxico, de predominio en los astrocitos (2). La EH incluye diversas manifestaciones neuropsiquitricas, generalmente reversibles, que se presentan en pacientes con significativa alteracin de la funcin heptica o cortocircuitos portosistmicos, quirrgicos o transyugulares (TIPS:Transyugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) (3-5). En los casos e trombosis

extrahepticas de la vena porta, rara vez se presenta EH (6). El trmino EH ha reemplazado a encefalopata portosistmica ya que es aplicable tambin a los casos que se presentan en la falla heptica aguda (FHA) o fulminante, aunque tenga diferencias con la EH que ocurre en la enfermedad heptica crnica (7), Tabla 1 La definicin ms ampliamente aceptada FHA incluye evidencia de anormalidades de la coagulacin, usualmente con un INR >1.5 y cualquier grado de alteracin mental (encefalopata) en un paciente sin cirrosis pre-existente, con una duracin de la enfermedad, menor a 26 semanas (8).. En este sndrome, la alteracin subyacente es una necrosis masiva de los hepatocitos secundaria a diversas causas (8). La falla heptica aguda con encefalopata, actualmente se designa con un nuevo acrnimo: Acute Liver Failure Associated Hepatic Encephalophaty (ALFA-HE) (6-8). La denominacin fulminante se aplica a pacientes en quienes se produce encefalopata dentro de 8 semanas del comienzo de la enfermedad. Falla

2heptica de comienzo tardo y falla heptica subaguda, se reserva para la minora de pacientes en quienes la encefalopata se produce dentro de 26 semanas del comienzo de los sntomas (9). Sin transplante heptico la FHA tiene una mortalidad mayor al 85% (8).

Tabla 1. Encefalopata Heptica: Falla Heptica Aguda Versus Enfermedad Heptica Crnica Factor precipitante Respuesta al tratamiento Mortalidad a corto plazo Edema cerebral Convulsiones Hipoglicemia ALFA-HE Enfermedad heptica crnica Rara vez identificable Comn Mala Buena Muy alta Baja-Moderada Frecuente Raro Frecuentes 20-30% Frecuente Infrecuente

El manejo de la FHA no ser discutida en la presente revisin, la cual tratar exclusivamente la EH que se presenta en pacientes con cirrosis. La HE en pacientes con cirrosis, vara desde alteraciones cerebrales mnimas hasta coma profundo (10). Tres componentes fundamentales interactan para el desarrollo de este sndrome: las derivaciones portosistmicas, la disfuncin hepatocelular y los factores precipitantes (10). Aunque controvertidos, se describen varios patrones de encefalopata, segn el tipo de lesin heptica (7), tabla 2. Tabla 2. Tipos de Encefalopata Tipo A. Falla heptica aguda asociada con encefalopata heptica (falla heptica fulminante) Tipo B. Encefalopata portosistmica clsica en pacientes con portosistmico funcin heptica normal y shunt

Tipo C. Encefalopata heptica en pacientes con enfermedad heptica crnica (cirrosis). Encefalopata portosistmica aguda: espontnea, precipitada Encefalopata portosistmica crnica Encefalopata subclnica Modificado de 7. En los pacientes con enfermedad heptica crnica, la encefalopata portositmica aguda se caracteriza por alteracin del sensorio con duracin menor de 4 semanas y en la mayora de los casos, completa recuperacin de la funcin mental a su estado previo (7). En una minora, la recuperacin no siempre es total (11).

3La denominacin aguda no hace referencia a la duracin de la enfermedad heptica sino a la encefalopata, la cual puede ser precipitada por factores exgenos o endgenos (que se desarrollan espontneamente) y puede manifestarse como un episodio nico o ser recurrente (12). La encefalopata crnica se refiere a alteraciones cognitivas o neurosiquitricas que duran ms de 4 semanas cuya severidad puede fluctuar sin que existan perodos de normalidad interpuestos (12). La encefalopata subclnica representa alteraciones neuroosiquitricas que no son clnicamente aparentes y para identificarlas se necesitan pruebas neuropsicolgicas muy sensibles (13). En el Congreso mundial de gastroenterologa de 1998 (14), se decribi una clasificacin de EH, que describe cuatro tipos de presentaciones clnicas: 1. Encefalopata aguda, referida a todo cuadro de sndrome confusional agudo que incluso puede progresivamente llegar al coma, reversible y casi siempre asociado a un factor precipitante., 2. Encefalopata recurrente, referida al desarrollo de cuadros agudos que aparecen frecuentemente con el transcurso del tiempo y que generalmente no tienen factor precipitante sino son secundarios al deterioro progresivo de la funcin heptica, 3. Encefalopata persistente, referida al desarrollo de sintomatologa neuropsiquitrica que no es completamente revertida con adecuado tratamiento y 4. Encefalopata Mnima o Subclnica, como toda alteracin cognitiva que solo puede ser evidenciada con pruebas psicomtricas (14).

Fisiopatologa. El desconocimiento de la patognesis de la encefalopata heptica se refleja en las diversas hiptesis

propuestas, basadas en resultados de modelos experimentales, estudios de tejido cerebral in vitro y alteraciones cerebrales con resonancia magntica, espectroscopia y tomografa emisora de positrones (3,1519). Ninguna teora por s sola explica todas las alteraciones y lo ms probable es que la entidad sea multifactorial siendo el amonio el agente causal predominante, a pesar de que se desconozca gran parte de los mecanismos moleculares de toxicidad cerebral. Todas las teoras coinciden finalmente en alteraciones metablicas morfolgicas y funcionales a nivel de las membranas sinpticas neuronales, de sus neurotransmisores as como alteraciones energticas cerebrales (3). Se fundamentan en tres conceptos (3):

41. 2. 3. Las toxinas metablicas son compuestos nitrogenados predominantemente de origen intestinal. Por los cortocircuitos portosistmicos, las substancias txicas no son metabolizadas en el hgado y Cruzan la barrera hematoenceflica, que en estos pacientes est alterada, posiblemente por accin del amonio y producen efectos neurotxicos directos e indirectos a nivel del sistema nervioso central. El evento central aceptado por la evidencia disponible actual es un aumento de compuestos nitrogenados en sangre provenientes del intestino que afectan de manera deletrea la funcin del sistema nervioso central (20). Teora del amonio. Actualmente hay evidencia que involucra al amonio (AM) como uno de los principales compuestos implicados en la fisiopatologa de la HE. Normalmente el encfalo hay concentraciones de AM mayores que las encontradas en sangre y en pacientes con falla heptica crnica, la relacin de amonio cerebral/amonio en sangre, es de aproximadamente cuatro y los pacientes con falla heptica aguda es de ocho (21). En la FHA la lesin caracterstica es el edema cerebral citotxico de predominio astrocitario, mientras que en la falla heptica crnica aparece dao degenerativo caracterizado por astrocitos Alzheimer tipo 2 (2). Estos hallazgos han sido reproducidos experimentalmente en astrocitos cultivados in vitro y expuestos a concentraciones promedio de amonio cerebral en pacientes con falla heptica crnica y aguda (22), as como en estudios de autopsia de ratones expuestos a hiperamonemia (23) y de pacientes muertos con otros sndromes de hipermonemia (24). La mayor concentracin de AM se encuentra en la vena porta y normalmente durante su primer paso por el hgado, se elimina el 80%. Hay dos fuentes de AM: 1. Metabolismo por la ureasa bacteriana de protenas y aminocidos que llegan al colon y 2. Actividad glutaminasa del epitelio duodenal (25). El mayor

determinante de la cantidad de AM portal es la glutaminasa duodenal y no la flora bacteriana colnica como se pensaba en el pasado (25). En cirrosis las elevadas concentraciones de amonio sistmicas se deben a una disminucin en el metabolismo del mismo proporcional al grado de falla heptica, as como de la presencia de shunts porto sistmicos secundarios a hipertensin portal . Cuando altas concentraciones de AM amonio llegan al sistema nervioso central, los astrocitos y las neuronas lo captan para metabolizarlo a glutamina por un proceso de aminacin dependiente de ATP que eleva las

5concentraciones citoplasmticas de glutamina en las clulas y este aminocido se comporta como una molcula osmticamente activa que induce entrada de agua a la clula generando lesin osmtica (26). Adems los pacientes cirrticos tienen aumento de la permeabilidad de la barrera hemato-enceflica (27), asi como alteracin en los mecanismos de defensa al estrs osmtico cerebral, con bajas concentraciones de osmoles idigenos como el mioinositol que pasan a la circulacin sistmica (26). El amonio tambin esta implicado en alteraciones dea neurotransmicin dependiente del GABA, desencadenando aumento de la actividad inhibitoria de este sistema tanto por efectos directos de interaccin con el receptor GABAa y tambin por un aumento de la sensibilidad del receptor a otros agonistas como las benzodiacepinas y la glicina. Las concentraciones de GABA de los pacientes cirrticos se encuentran aumentadas en el encfalo y se ha demostrado que el efecto toxico del amonio sobre los astrocitos inhibe su captacin y metabolismo bajo exposiciones agudas y crnicas (28).

Falsos neutransmisores. La hiptesis inicial sugiere que la decarboxilacin de algunos aminocidos en el colon, produce falsos neurotransmisores tales como B metiletilamina, tiramina y octopamina, que remplazan a los verdaderos neurotransmisores: dopamina, noradrenalina. (19). De manera alternativa, existe alteracin en la biodisponibilidad de los precursores plasmticos de los neurotransmisores. En los pacientes con cirrosis hay aumento de los aminocidos aromticos (AA) como tirosina, fenilalanina y triptofano secundario a disminucin de la deaminacin en el higado, y aumento de aminocidos de cadena ramificada como valina, leucina e isoleucina, probablemente como resultado del aumento del metabolismo musculoesqueltico, secundario a la hiperinsulinemia de las enfermedades hepticas crnicas (10). Ambos tipos de aminocidos compiten a nivel cerebral, trayendo como consecuencia, excesivo ingreso de los aromticos en el cerebro, inhiben la tirosina 3 hidroxilasa, enzima fundamental para la sntesis de dopamina y norepinefrina. El exceso de aminocidos aromticos son canalizados para la sntesis de falsos neurotransmisores (octopamina, feniletanolamina) y de serotonina un neurotransmisor inhibidor (10-12). La relacin normal de AA/ACR es de 3.5:1 y en los pacientes con cirrosis pueden llegar a 1:1. Esta hiptesis es el fundamento para utilizar formulas nutricionales especiales con el fin de restaurar la relacin AA/ACR y

6disminuir la encefalopata. Sin embargo hasta el momento no se ha demostrado que este tipo especial de nutricin mejoren la encefalopata (3,30,31). Si bien los niveles elevados de amonio, aumentan la neurotransmisin por el cido gama aminobutirico (GABA), que es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central (12-15), recientemente se ha sugerido que el aumento de la actividad GABA-ergica se debe a la accin de substancias endgenas similares a benzodiacepinas (32), que surgen de poblaciones bacterianas especficas del colon (33) y adems a un aumento de los receptores del GABA, benzodiacepinas y glicina. Recientemente se ha considerado que el depsito de manganeso en los ganglios basales cerebrales puede participar en el desarrollo de la EH por su capacidad para producir sintomatologa extrapiramidal (34). Se puede concluir, que a pesar de las mltiples investigaciones, todava se desconoce la fisiopatologa de la EH y de las diferentes teoras, bsicamente se acepta que substancias nitrogenadas, producidas en el intestino alteran el normal funcionamiento del cerebro, las cuales llegan a la circulacin sistmica como resultado de disminucin de la funcin heptica o cortocircuitos portosistmicos (35). Diagnstico. La HE es un diagnstico de exclusin que requiere un alto ndice de sospecha del mdico. Depende de la identificacin de sntomas neuropsiquitricos en un paciente con sntomas y signos de enfermedad heptica crnica, en ausencia de otras alteraciones neurolgicas que expliquen los sntomas tales como hematoma subdural, encefalitis, meningitis o enfermedad cerebrovascular (12). Tabla 3. Manifestaciones de enfermedad heptica crnica incluyen ascitis, edema de miembros inferiores, araas vasculares, parotidomegalia, prdida de caractersticas sexuales secundarias, ictericia, uas blancas etc.

Tabla 3. Diagnstico diferencia de Encefalopata Heptica. Modificado de 12 Encefalopatas Metablicas: Coma diabtico (hiperosmolar, cetoacidosis), hipoglicemia, hiponatremia, Uremia, hipoxia, hipercapnia.

7

Toxinas: Sedantes, tranquilizantes, hipnticos, drogas ilcitas, metales pesados (mercurio, manganeso, Plomo), analgsicos narcticos, alcohol (intoxicacin aguda, delirium tremens, sndrome de WernickeKorsakoff) Enfermedades intracraneales: tumores cerebrales, sndrome convulsivo, hematoma subdural, hemorragia subaracnoidea, infecciones (meningitis, encefalitis, abcesos), tumores, trombosis, hemorragia intracerebral. Manifestaciones neurolpsiquiatricas (3-5). El compromiso caracterstico de las funciones cerebrales del paciente encefaloptico es de tipo cognitivo y por ello, el examen mental debe encaminarse a evaluar la conciencia, la atencin, la memoria y la orientacin. Los pacientes pueden presentar diferentes grados de alteracin del estado de alerta (somnolencia, estupor, coma). La alteracin inicial es desorientacin en tiempo luego en espacio y finalmente en persona,. Tpicamente son pacientes distrctiles e hipoproxesicos que tienen olvidos frecuentes.. Otras alteraciones incluyen cambios de la personalidad, con alteraciones sutiles del comportamiento como apata, negligencia, falta de higiene, hasta delirios. Las alteraciones del sueo

incluyen hipersomnia, insomnio e inversin del patrn normal. Estas modificaciones del comportamiento pueden ser insidiosas y variables, Tabla 4. En el examen fsico usualmente se detectan estigmas de hepatopatia crnica y neurolgicamente se puede evidenciar disartria, asterixis, hipertona, hiperreflexia, apraxia, babinski y en estados de coma posturas de descerebracin. Todos estos signos aparecen dependiendo del estadio clnico de la encefalopata y demarcan severidad del cuadro, adicionalmente con el paso de las horas y los das se caracterizan por ser fluctuantes. Tabla 4, Tabla 6. Tabla 4. Signos Neuropsiquiatricos y sntomas de EH. Modificado de 3 Estado Subclnico 1 Conciencia Normal Insomnio Inversin del Sueo Letargo Personalidad/intelecto Normal Confusin, Agitacin Neurolgico P. Psicometricas Anormales Temblor Apraxia constr. Incoordinacin Asterixis, ataxia EEG Normal Ligeramente anormal

2.

Desorientacin Comportamiento Bizarro Desorientacin Agresin

Ondas trifasicas lentas Idem idem

3

Somnolencia pero despertable

Postura descerebracin Asterixis, Babinski hiper-reflexia

8

4

Coma

NO respuestas

Postura descerebracin

Ondas lentas

En la EH progresiva, hay disminucin gradual del nivel de la conciencia desde somnolencia a estupor y coma. Puede existir solamente desorientacin o alteraciones en raciocinio, insomnio o inversin del ciclo del sueo (4-7). Esta ltima, es una de las manifestaciones iniciales de la entidad. Cambios mentales iniciales pueden ser apata o lentitud en el lenguaje o los movimientos. Muchas veces son los familiares o amigos de los pacientes los que notan las sutiles alteraciones de su comportamiento. No es inusual en los servicios de urgencias a estos pacientes errneamente se les formule benzodiacepinas, precipitndoles coma heptico. La asterixis usualmente est presente, se desencadena por la dorsiflexin de la mano extendida del paciente. Consiste en movimientos de flexo extensin de la mano: la mano cae en pocos segundos y sbitamente reasume la dorsiflexin. Refleja una falla para mantener la postura o la posicin por funcin anormal de centros motores supraespinales (5,36). Tpicamente es asincrnica y no se encuentra en los estados iniciales o avanzados de HE (I y IV) (12,36), rara vez es unilateral. Aunque con frecuencia considerada un signo caracterstico de HE, tambin se observa en otras encefalopatas metablicas tales como: uremia, hipoxia, EPOC, insuficiencia cardiaca congestiva, as como en tumores frontales e hipopotasemia (36), tabla 5. Tabla 5. Causas de asterixis Encefalopata heptica Insuficiencia cardaca congestiva EPOC Hipoglicemia Hipoxia Sobredosis de tranquilizantes o sedante Hipomagnesemia Respiracin de Cheyne-Stokes Intoxicacin con bromuro Intoxicacin con glutetimida Hipercapnia Hipopotasemia Recuperacin de anestesia Uremia En casos tpicos, no hay alteraciones motoras o sensitivas constantes, lo cual se correlaciona con la naturaleza metablica y reversible de la entidad (5,36).Inicialmente los reflejos osteotendinosos son hiperactivos. Es raro

9que estos pacientes presenten convulsiones o rigidez de descerebracin o edema cerebral (36). Refuerza el diagnstico la falta de lateralizacin. Tabla 6 Tabla 6. Signos Clnicos de HE. Alteraciones variables del nivel de conciencia Disartria Asterixis, Hiper-reflexia, Babinski (+) Hipertona Rasgos Parkinsonianos Lenguaje lento Postura de descerebracin Hiperventilacin La HE siempre debe ser considerada en el diagnstico diferencial de sntomas neuropsiquitricos especialmente si son de comienzo agudos o intermitentes (12). Es causado por compuestos de azufre como mercaptanos, dimetil sufuro y metanetiol (12) El fetor hepaticus, un olor que recuerda el ajo, se describe como olor a frutas o a rancio (36). Comnmente se detecta en la respiracin o en la orina de estos y en nuestra experiencia, no es fcil diferenciarlo de otros olores. Alteraciones de laboratorio. Los pacientes con HE pueden presentar mltiples alteraciones bioqumicas siendo la elevacin del amonio y de la glutamina, las mejor descritas (3-5,7-9). Tabla 7.

Tabla 7. Alteraciones del laboratorios en HE Hipoxia Alcalosis respiratoria o metablica Hiperglicemia, hipoglicemia Amonio elevado en liquido cefalorraqudeo (LCR) o en sangre Aumento de Glutamina en LCR Acidosis metablica Hipopotasemia, hiperpotasemia Hiponatremia, hipernatremia Hipomagnesemia, hipofosfatemia (ambos en alcohlicos) Hipoalbuminemia Aumento de mercaptanos, fenoles, cidos grasos de cadena media y corta El diagnstico es relativamente fcil en el individuo con encefalopata evidente, sin embrago es muy difcil en las formas subclnicas, que ocurren el 50 a 80% de los pacientes con cirrosis (3). En estos el examen neurolgico es normal y para identificarlos se necesitan pruebas sicomtricas (3) o pruebas electrofisiolgicas como potenciales evocados visuales y auditivos del tronco cerebral aunque su sensibilidad es variable (37).

10El diagnstico diferencial debe hacerse con diversas entidades (3-5,7-10). Tabla 8. Tabla 8. Diagnstico diferencial de la HE Lesiones intracraneales Trauma, tumor, hemorragia intracerebral, hematomas (epidural, subdural), accidente cerebro-vascular, infecciones (meningitis, abcesos) Intoxicaciones Metanol, salicilatos, etilen glicol. Etanol: Sndrome de abstinencia, intoxicacin aguda, sndrome de korsakoff o de Wenicke Trastornos metablicos Hipoglicemia, cetoacidosis diabtica y otras acidosis metablicas, estado o coma hiperosmolar, hipoxia, uremia Drogas Sedantes, hipnticos, anlgsicos narcticos Enfermedades psiquitricas Tratamiento. El objetivo inmediato del tratamiento es revertir la encefalopata y a largo plazo tratar la enfermedad heptica para prevenir la recurrencia de la HE (12). Para esto se utilizan diversas medidas empricas con el fin de disminuir la produccin de amonio y diversas toxinas producidas en el intestino por la actividad bacteriana. En estos pacientes se aplican todas las medidas utilizadas en los pacientes hospitalizados, tales como hidratacin, cuidados de enfermera, correccin de desequilibrios electrolticos, administracin de O2 si es necesario, camas con barandas para evitar cadas, especialmente en pacientes muy desorientados, as como la intubacin traqueal en coma profundo (35). En el abordaje teraputico es fundamental excluir otras causas de encefalopata e identificar y corregir la causa precipitante la cual puede ser o no fcilmente aparente, Tabla 9. El tratamiento de los factores precipitantes, tpicamente se asocia con rpida y permanente mejora de la HE. Cuando no se demuestra una causa precipitante, la HE posiblemente se debe a grandes cortocircuitos portosistmicos secundarios a la enfermedad o empeoramiento de la funcin hepatocelular. No es infrecuente, que en los pacientes cirrticos, se presenten episodios recurrentes de HE en ausencia de factores precipitantes (encefalopata recurrente) as como alteraciones neurolgicas no reversibles (encefalopata persistente) (35). Tabla 9. Factores precipitantes de HE y su correccin. completamente

11Precipitante Protena de la dieta Infeccin, (incluyendo PBE) Hipokalemia Hemorragia digestiva Sedantes Azoemia Estreimiento Falla heptica aguda Correccin Dieta hipoproteica, laxantes Diagnosticarla y tratarla Administrar potasio Diagnosticarla y tratar el origen Suspenderlos, considerar antagonistas especficos Hidratacin, suspender diurticos Laxantes (eleccin: lactulosa) Evaluar la causa (drogas hepatotxicas, hepatitis virales, Reactivacin/superinfeccin virus hepatotrpicos, Disfuncin heptica progresiva

Hipotensin Deshidratacin (diurticos, vmito, diarrea) Paracentesis masiva Con excepcin de la administracin de sedantes, la mayora de los factores precipitantes aumentan la cantidad de amonio y exposicin del cerebro al mismo (35). Este aumento es evidente cuando la dieta tiene un alto contenido de protenas o se produce sangrado gastrointestinal. La hipokalemia y alcalosis metablica que con frecuencia se deben al uso de diurticos, aumentan la produccin renal de amonio, as como la difusin del mismo a travs de la barrera hematoenceflica (3,10,36). Cualquier infeccin puede precipitar aparicin de HE, pero las del tracto urinario y la peritonitis bacteriana espontnea (PBE), son probablemente las ms frecuentes. La PBE es una infeccin de la ascitis que se produce en ausencia de una fuente contigua de infeccin tal como perforacin intestinal, abscesos intra-abdominales, etc (12), el diagnstico se hace al encontrar ms de 250 neutrfilos en el lquido ascitico (38). El tratamiento de eleccin son las cefalosporinas de tercera generacin, siendo el cefotaxime el ms frecuentemente utilizado en dosis de 2 gramos cado 8 a 12 horas (38). En los pacientes que sobreviven a un episodio de PBE, la recurrencia dentro de un ao es del 70% (39). Esta entidad debe sospecharse en todos los pacientes con HE y ascitis aunque no tenga los signos sugestivos de la misma: dolor abdominal, peritonismo, fiebre o leucocitosis (36, 38,39). La hemorragia digestiva alta o azoemia pueden ser manifiestas o sutiles por lo que es necesario una adecuada evaluacin de laboratorios. Estreimiento, utilizacin de sedantes o alta ingesta de protenas se conocern, al interrogar a los familiares. Opciones Existen diversas opciones no excluyentes de tratamiento.

Dieta.

12Diversos estudios en animales y en humanos han demostrado que los niveles de AM se elevan en sangre despus de la ingesta de protenas, especialmente las de origen animal (12). Estas ltimas son ms amoniognicas, tienen ms aminocidos aromticos y aminocidos con azufre y menos aminocidos de cadena ramificada y menos fibra (41), por ello desde hace muchos aos la restriccin de protenas en al dieta de pacientes con EH era una constante teraputica, sinembargo actualmente la evidencia demuestra que pueden usarse requerimientos proteicos diarios normales ( 1.5 - 2.0 gr/Kg/da ) en estos pacientes de una manera segura, sin que ello afecte el curso de la enfermedad (42-43), adicionalmente el uso de restriccin protenica desencadena estados catablicos en el paciente que pueden contribuir a malnutricin y agravar el pronostico. Con base en la teora de falsos neurotransmisores, se ha propuesto utilizar nutricin parenteral con soluciones especficas de aminocidos con alto contenido de los de cadena ramificada y bajo contenido de aromticos. La mayora de los estudios no han demostrado mejora de la HE como tampoco disminucin de la mortalidad al utilizar estos productos (31,40). Hasta el momento no hay evidencia de que se necesite una dieta especfica para pacientes con HE. Las protenas vegetales son preferidas para los cirrticos ya que poseen mayor concentracin de aminocidos de cadena ramificada con menor cantidad de aminocidos aromticos, adicionalmente la fibra no absorbible que acompaa a las protenas de origen vegetal es un substrato para las bacterias colnicas que contribuye a la acidificacin del colon con efecto bacteriosttico sobre la flora microbiana (35).

Zinc. Este es un cofactor de las enzimas del ciclo de la urea, que puede estar disminuido en pacientes con cirrosis, especialmente si tienen desnutricin (12,35). Su deficiencia puede precipitar encefalopata (44) y adems su administracin, puede disminuir la absorcin de cobre (BLEI). Se recomienda administrar acetato de Zinc 220 mg dos veces al da

Lactulosa. Este es un disacrido (B-galactsido-fructosa) que no es desdoblado por las disacaridasas del intestino delgado, llega al colon y es degradado por las lactulasas de las bacterias a cido actico y cido lctico que

13disminuyen el pH colnico (10,36). Aunque su mecanismo de accin exacto no se conoce, puede incluir: remocin del lumen intestinal de substratos amoniognicos dietarios y endgenos, efectos bacteriostticos sobre bacterias urealticas y proteolticas, facilitacin del crecimiento de las bacterias sacarolticas (12). Al disminuir el pH promueve la difusin del amonaco de la sangre al lumen intestinal y disminuye la absorcin del mismo, aumenta la conversin del amonaco en amonio con el exceso de protones el cual finalmente es excretado por las materias fecales (3,45) y adems tiene efecto laxante. Experimentalmente se ha demostrado que la lactulosa disminuye el amonaco sistmico porque altera el metabolismo de la microflora intestinal (46). A pesar de su buen perfil de seguridad, la evidencia actual es insuficiente para indicar o contraindicar su uso en pacientes con encefalopata heptica. Comparado con placebo o la no intervencin, los disacridos no absorbibles no han demostrado mejorar mortalidad y los efectos sobre la severidad de la encefalopata no son conclusivos (47,42), Algunos ensayos clnicos demuestran efectos benficos en la mejora del cuadro clnico pero el anlisis detallado de los mismos hace que sean considerados de baja calidad y la sintomatologa fue valorada con pruebas psicomtricas no validadas. Comparados con terapia antibitica los pacientes que solo reciben disacridos no absorbibles tienen un mayor probabilidad de no mejorar la sintomatologa (42).

En HE aguda, la dosis recomendada debe individualizarse. Se recomienda 45 ml por va oral o por SNG cada hora hasta lograr evacuacin intestinal y luego se ajusta la dosis necesaria para obtener 2 a 3 deposiciones blandas al da con 15 a 45 ml va oral cada 8 a 12 horas (3,35). En HE crnica, no se necesita administracin inicial cada hora. Si el paciente no lo puede ingerir o tiene ileo, se puede administrar en forma de enemas, 300 ml de lactulosa en 1 litro de agua cada 6 a 8 horas (35). El enema debe ser retenido durante 1 hora en posicin de Trendelenburg para aumentar la posibilidad de contacto con el colon derecho (35). Efectos colaterales incluyen sabor muy dulce, flatulencia y clicos abdominales. Cuando se produce diarrea, debe disminuirse la dosis. La diarrea prolongada puede producir deshidratacin hipertnica con hipernatremia y la

hiperosmolalidad resultante, puede empeorar la encefalopata (35). El lactitol (B-galactosido-sorbitol), otro disacrido no absorbible con sabor ms agradable (49,50). La lactosa se puede administrar a pacientes con deficiencia de lactasa (3,35).

14Antibiticos. Adems de los substratos (protenas y urea) la generacin de amonio en el colon depende de las bacterias (51). Las bacterias anaerbicas gram negativas como Bacteroides, se consideran los principales grmenes amoniognicos (52). La neomicina, metronidazol, vancomicina y rifaximina han demostrado que suprimen las bacterias colnicas, disminuyen los niveles de amonio en sangre y mejoran la HE (12). Clsicamente la neomicina ha sido el antibitico ms frecuentemente utilizado en dosis divididas de 2 a 8 gr/da logrando mejora clnica en el 70 a 80% de los pacientes (12). Sin embargo tiene efectos colaterales (53-55). Se absorbe en 1 5% y puede producir ototoxicidad irreversible y nefrotoxicidad, adems de favorecer el desarrollo de colitis por Clostridium difficile, enterocolitis por Stafilococo, esteatorrea y adems aparicin de resistencia de las bacterias colnicas. Por lo anterior, no es el antibitico de eleccin (12) y para algunos no debe utilizarse en esta entidad (56), cuando se decide utilizarlo, la duracin del tratamiento debe ser menor de un mes. La dosis usual es de 3-6 gr/da en dosis divididas (35). El metronidazol ataca poblaciones bacterianas diferentes a las que afecta la neomicina y se recomienda en dosis de 250 mg 2-3 veces al da (35). La rifaximina un macrlido con pobre absorcin y baja incidencia de efectos colaterales, ha demostrado ser una excelente alternativa en dosis de 1200 m/da (57-58) y puede ser el medicamento de eleccin (26). La infeccin por Helicobacter pylori se ha consider capaz de producir encefalopata por su capacidad para producir amonio (46), sin embargo la erradicacin no produjo modificacin de la esfera mental ni de los niveles de amonio en pacientes con encefalopata subclnica. (60). En la actualidad, la erradicacin de Helicobacter pylori no hace parte del tratamiento de HE (12,35). Si bien la lactulosa se ha considerado el tratamiento usual y los antibiticos una alternativa teraputica, la combinacin de ambos se puede utilizar en pacientes con HE que no mejora cuando se administran

individualmente. Sin embargo el sinergismo de la combinacin puede perderse, lo cual se nota cuando se eleva el pH de las heces, en cuyo caso se debe suspender la combinacin (12,61). La elevacin del pH sugiere que el antibitico ha erradicado las bacterias colnicas que metabolizan el disacrido. Por esto se recomienda monitorear el pH fecal si no hay mejora clnica a las 48 horas (61).

Ornitina-aspartato.

15Actualmente la eficacia clnica de la terapia con preparados de aminocidos tipo l- ornitina, l-aspartato (terapia tipo LOLA) ha sido confirmada por estudios clnicos doble ciegos y aleatorizados (62). Esta terapia ha demostrado reducir de manera significativa las concentraciones de amonio sanguneo asociadas a la cirrosis, as como a la inducida por la administracin endovenosa de cloruro de amonio y a la inducida en los pacientes cirrticos secundaria ingesta proteica. Se ha demostrado la mejora clnica en el estadio de la encefalopata, as como en pruebas psicomtricas estandarizadas como el NCT (Number Connection Test tipo A) (63). La terapia endovenosa como la oral muestran beneficios excepto en los pacientes con encefalopata subclnica donde la terapia oral no ha demostrado ser superior al placebo (64). La biodisponibilidad oral de los preparados LOLA esta alrededor de 82% mas o menos un 28%,

desencadena muy pocos efectos adversos siendo los mas frecuentes la nausea y el vomito, explicado esto por un aumento en la disponibilidad de neurotransmisores exitatorios como el aspartato a nivel del SNC (62). La dosis endovenosa usada es una infusin de 5gr/h con dosis diarias de 20gr/da para pacientes con estadios 1-2 de encefalopata, en estadios 3-4 se han usado dosis de 80-120gr/da, siempre con la precaucin de no usar infusiones mayores de 5gr/h puesto a partir de all se elevan de manera significativa los efectos adversos. Para la administracin va oral los diferentes estudios han utilizado dosis de 6gr tres veces al da (62-64, 66).

Otros tratamientos. Sedantes: Con frecuencia los pacientes con HE presentan agitacin sicomotora o agresividad que pone en riesgo su integridad fsica e incluso la del personal de la salud, siendo necesario algn tratamiento sintomtico. No son muchos los medicamentos que pueden utilizarse en esta situacin. Las benzodiacepinas pueden empeorarlos y por lo tanto estn contraindicadas, sin embargo algunos autores entre este grupo de drogas, recomiendan el oxazepam o lorazepam por tener vidas medias cortas, ser metabolizadas por

reacciones de fase II y no tener metabolitos activos (65). No debe olvidarse que la agitacin puede ser producida por alteraciones metablicas concomitantes como hipoxia, hipoglucemia o anormalidades de electrolitos (65). Si bien no hay sedantes seguros en estos pacientes, en nuestra experiencia una excelente alternativa es el Haloperidol en dosis de 2 mg 2 a 3 veces al da (Experiencia no publicada).

16Benzoato de sodio. Esta sustancia utilizada como preservante, constituye una forma diferente de eliminar el amonio. Puede unirse al amoniaco por fuera del hgado para formar hipurato, el cual no es txico y es eliminado por la orina (12,36). Por cada mol de benzoato, se elimiuna una mol de nitrgeno por la orina (56). En dosis de 10 gramos/da, demostr que es tan eficaz como la lactulosa en pacientes con HE aguda (67-68). Se recomienda cuando no hay mejora con la terapia convencional o en pacientes con HE precipitada por diarrea aguda o que no toleran la lactulosa (49). Tiene la desventaja de su gran contenido de sodio y sabor desagradable, aunque tambin se puede administrar por va parenteral (49)

Flumazenil.. Si bien en la fisiopatologa de la HE, se ha postulado un tono BABA-ergico aumentado as como la existencia de benzodiacepinas endgenas que ejercen efectos inhibitorios al unirse al receptos A del GABA (68), el flumazenil, antagonista del receptor de las benzodiazepinas, solo se recomienda para los pacientes con HE en quienes se sospecha que han tomado esas sustancias, en bolo de 1 mg (46). Otros consideran que en algunos pacientes con HE severa pueden beneficiarse aadiendo este medicamento al tratamiento estndar (69).

Bromocriptina. Es un agonista del receptor de la dopamina con accin prolongada (10). Puede ser utilizado en los pacientes con HE crnica de difcil tratamiento, y funcion heptica estable que no mejora con lactulosa y restriccin de proteinas (10). En tales casos la entidad probablemente es producida por cortocircuitos portosistmicos. Se recomienda en dosis de 30 mg via oral dos veces al da, para pacientes con HE crnica que no responden a otros tratamientos (46). Algunos pacientes con HE crnica refractaria como una complicacin de TIPS se puede tratar

implantndoles prtesis reductoras (70).

17Guas de manejo. En todo paciente con diagnstico definido o sospecha de encefalopata heptica que consulte al servicio de urgencias, se debe solicitar que sea valorado por gastroenterologa e iniciarle manejo de la siguiente manera: 1. 2. 3. Estabilizacin hemodinmica Iniciar va oral con dieta liquida o dieta blanda con protenas de origen vegetal Investigar y corregir la causa precipitante: infecciones urinarias, pulmonares, peritonitis bacteriana espontnea, hemorragia digestiva, desequilibrio hidrolectrolitico, medicamentos (benzodiacepinas). Solicitar: cuadro hemtico, electrolitos sricos (sodio, potasio), parcial de orina, Rx de trax (PA, Lateral), ecografa abdominal, paracentesis diagnstica en cuadrante inferior derecho ( se extraern 10 cc de lquido ascitico y se enviarn al laboratorio en tubo con anticoagulante para que se le investigue: protenas totales, recuento de leucocitos y el diferencial de los mismos, no es necesario solicitar coloracin de Gram). Muestra para cultivo de lquido ascitico: se tomarn 10 a 20 ml de lquido ascitico y se inocularn inmediatamente en los recipientes para hemocultivos (esta inoculacin la har el mdico en la cama del enfermo y no enviar la muestra para que la cultiven en el laboratorio). El diagnstico de peritonitis bacteriana espontnea se hace con los siguientes criterios: recuento de polimorfonucleares igual o mayor a 250 por ml recuentos menores con cultivo positivo (bacterascitis). Si el mdico de urgencias (Medico general o internista) tiene dudas sobre cmo realizar la paracentesis, esta la har el gastroenterlogo. 4. Si hay infeccin tratarla adecuadamente: neumona, infeccin urinaria etc. Si hay peritonitis bacteriana espontnea, iniciar tratamiento con cefalosporina de tercera generacin o ciprofloxacina parenteral u oral (500 mg tres veces al da), segn las condiciones del paciente. 5. Iniciar lactulosa 30 cc vias oral o por sonda nasogstrica cada 4 horas hasta cuando el paciente presente una deposicin liquida o blanda y continuar con 30 cc cada 8 horas. 6. Si el paciente no recibe antibiticos para alguna infeccin especfica, iniciar ampicilina 1 gr IV cada seis horas o norfloxacina 400 mgs va oral cada 12 horas metronidazol 250 mgs va oral cada seis horas, para eliminar en el colon los grmenes productores de amonio.

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