Facultad de Ciencias MédicasEscuela de Tecnología Médica

ENFERMEDAD DE ADDISONLa insuficiencia adrenocortical primaria se caracteriza por una producción adrenal deficiente de glucocorticoides o mineralocorticoides, llevando a la insuficiencia glandular

Epidemiológicamente, la literatura americana describe una prevalencia de100 casos y una incidencia de 5 casos, ambos por millón de habitantes.El diagnóstico de la enfermedad se realiza generalmente a una edad promedio de 40 años.Entre otras causas de insuficiencia glandular primaria se citan la hemorragia adrenal, infecciones (citomegalovirus, histoplasmosis, coccidioidomicosis y virus de inmunodeficiencia humana [VIH], adrenoleucodistrofia, y enfermedad adrenal metastásica.Causas poco comunes son la deficiencia familiar de glucocorticoides y la resistencia al cortisol. La gran variedad de causas ha llevado a que el espectro clínico de la enfermedad de Addison varíe ante la descripción de nuevos cuadros sindrómicos y de enfermedades infecciosas en la población mundial. Las patologías que producen mayor variación con respecto a la presentación del cuadro clínico son el VIH, las hemorragias o infartos adrenales, la adrenoleucodistrofia, y los síndromes autoinmunes poliendocrinos tipo I y tipo II (síndrome de Schmidt). Alrededor del 50% de los pacientes portadores de enfermedad de Addison autoinmune, tienen síndromes poliendocrinos. Las causas ya mencionadas de insuficiencia adrenal primaria involucran toda la corteza adrenal, resultando en una deficiencia de cortisol, aldosterona, y andrógenos adrenales, pero hay que tener en cuenta que la severidad de la deficiencia varía de un caso a otro.

FISIOPATOLOGÍA

El cortisol cumple un papel fundamental en el

mantenimiento del tono vascular, la integridad endotelial, la vascular y la distribución del agua corporal en los compartimentos vasculares. Además, produce un efecto potenciador de las acciones vasoconstrictoras de las catecolaminas. En los casos de insuficiencia adrenal, cabe destacar que es necesaria la pérdida de más del 80-90% de ambas cortezas adrenales para experimentar manifestaciones clínicas en pacientes con enfermedad de Addison. En la destrucción cortical gradual, inicialmente se observa la disminución de la reserva adrenal y por ende la secreción de esteroides no aumenta en respuesta al estrés. Posteriormente, conforme aumenta la destrucción cortical, se altera la secreción basal de mineralocorticoides y de glucocorticoides, llevando a la insuficiencia adrenocortical crónica.La susceptibilidad genética para la enfermedad de Addison se asocia al complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6, al igual que a un segundo locus dentro de este mismo complejo de histocompatibilidad conocido como MICA (majorhistocompatibility complex class I-related Chain A).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Entre las principales características clínicas de la insuficiencia adrenal se mencionan la debilidad, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, hipotensión, hiponatremia, hipoglicemia, y avidez por la sal. La hiperpigmentación es el hallazgo físico clásico de estos pacientes y puede manifestarse de forma generalizada o más comúnmente presentándose en cara, cuello, extremidades superiores, genitales externos, pliegues axilares, mucosas, y en zonas de presión como talones, codos, rodillas y articulaciones

interfalángicas. La destrucción adrenal crónica generalmente cursa con hiperkalemia, anemia normocítica normocrómica, neutropenia, eosinofilia, y linfocitosis relativa. Hay azotemia con elevación de nitrógeno ureico y de la creatinina. En los casos de destrucción aguda, como en hemorragias, es usual la azotemia y la eosinofilia con aumento del tamaño adrenal bilateral. Los trastornos electrolíticos no son usuales en los casos agudos.

DIAGNÓSTICOPara realizar el diagnóstico de enfermedad de Addison, además de las características clínicas de insuficiencia adrenal, es necesaria la medición sérica del cortisol, del ACTH, de la actividad renina plasmática (ARP) y de la estimulación con corticotropina.Una elevación sérica de ACTH basal brinda evidencia a favor de una insuficiencia adrenal primaria, pues en estos casos el retrocontrol negativo se encuentra ausente.La medición del cortisol sérico se recomienda realizarlo entre las 6 y las 8 de la mañana debido al carácter pulsátil de la hormona, dándose los niveles más altos en las primeras horas del día. Esta medición de cortisol es útil para evaluar la función del eje hipotálamo-hipófisisglándulas adrenales en pacientes estables. Se acepta como normal un cortisol mayor a 19 μg/dL y como criterio definitivo de insuficiencia adrenal un cortisol menor a 3 μg/dL. El rango intermedio se considera indeterminado.Simultanea a la medición del cortisol sérico, debe realizarse la medición del nivel de ACTH. Se considera insuficiencia adrenal primaria, con un nivel de ACTH mayor a 100 pg/mL Cabe destacar que esta prueba por si sola, no hace diagnóstico de insuficiencia adrenal y que la producción de ACTH es pulsátil y es fácilmente inhibida en pocas horas por glucocorticoides exógenos.La actividad de la renina (ARP) plasmática se incrementa en respuesta a la deficiencia de glucocorticoides, pero esta prueba se ve alterada por cambios posturales, cambios de volumen y por el nivel de potasio del paciente. Se considera un rango normal de ARP de 0.2 a 3.0 ng/mL/hr.

La estimulación con corticotropina es la prueba inicial en la evaluación endocrinológica ante la sospecha de insuficiencia adrenal primaria o secundaria. En esta prueba se utilizan 250 μg de ACTH intravenoso y se mide el cortisol sérico a los 0, 30 y 60 minutos. Una prueba normal es aquella en la cual se da un nivel de cortisol mayor o igual a 18 μg/dL en cualquier momento de la prueba. Dado que en entre las pruebas para distinguir la falla adrenal primaria de la insuficiencia adrenal central, se encuentran la medición de los niveles plasmáticos de ACTH, las pruebas de infusión de ACTH y la prueba con corticorrelina (CRH).

Por otro lado, es necesario valorar la integridad del eje hipotálamohipófisis-suprarrenales. La prueba de elección para los casos de enfermedad de Addison es la de estimulación con ACTHPuede además utilizarse la medición de anticuerpos contra la corteza adrenal. Se reporta un estudio con una muestra de 36 pacientes con anticuerpos positivos de base, y de éstos, una tercera parte desarrolló enfermedad de Addison sintomática o disminución de función adrenal comprobado en mediciones de ACTH seriadas. En este mismo estudio, se observó que el tiempo promedio transcurrido entre una función adrenal normal y la aparición de enfermedad de Addison, fue de 5.2 años, con un rango de 23 a 71 meses.Si se sospecha insuficiencia suprarrenal, pero se cuenta con mediciones de cortisol normales, se recomienda realizar la prueba de estimulación con ACTH a dosis altas (250 μg IV), siendo ésta la más adecuada para valorar la función adrenal. Un resultado anómalo de esta prueba identifica la insuficiencia adrenal, pero no distingue la enfermedad de Addison del hipoadrenalismo secundario. Por otro lado, la prueba con ACTH a dosis bajas (1 μg IV) da tiempo a una glándula adrenal sana de producir la suficiente cantidad de cortisol, pero en los casos de enfermedad de Addison, la prueba resulta anormal.

SÍNDROME DE CUSHING

El síndrome de Cushing es una enfermedad rara provocada por un exceso de la hormona cortisol en el cuerpo. El cortisol es una hormona secretada normalmente por las glándulas suprarrenales. Permite responder a situaciones estresantes, como la enfermedad, y afecta a la mayoría de tejidos corporales. Se produce en pulsos, principalmente a primera hora de la mañana y muy poca cantidad por la noche.Cuando el cuerpo produce demasiado cortisol, aparece el síndrome de Cushing independientemente de la causa. Algunos pacientes padecen síndrome de Cushing porque tienen un tumor en las glándulas suprarrenales, que hace que produzcan demasiado cortisol. Otros pacientes tienen síndrome de Cushing porque producen demasiada hormona ACTH, que estimula a las suprarrenales para que produzcan cortisol. Cuando el ACTH proviene de la hipófisis, hablamos de enfermedad de Cushing.Los tumores productores de ACTH también se pueden originar en cualquier otra parte del cuerpo, entonces se habla de secreción ectópica de ACTH.

El síndrome de Cushing es bastante raro. Es más frecuente en mujeres que en hombres y aparece con mayor frecuencia entre los 20 y 40 años.

SINTOMASHay personas que presentan unos pocos, o los presentan de forma leve (aumento de peso y menstruación irregular). Los síntomas más comunes en adultos son ganancia de peso (especialmente en el tronco, y a menudo no acompañados por aumento de peso en brazos y piernas), elevada presión sanguínea (hipertensión), y cambios en la memoria, humor y concentración. Otros problemas como debilidad muscular aparecen por la pérdida de proteínas en los tejidos corporales.

DIAGNOSTICOEl Síndrome de Cushing se caracteriza por el exceso de glicocorticoide. Este estado de hipercortisolismo puede ser ACTH dependiente o independiente. La primera forma es l más frecuente (80%) y engloba al adenoma hipofisario productor de ACTH (Enfermedad de Cushing) y secreción ectópica de ACTH, en la mayoría de las veces debido al carcinoma pulmonar de pequeñas células. La producción adrenal autónoma de cortisol responde a alrededor de 20% de los casos de Sd de Cushing y puede ser causada por adenomas, carcinomas, hiperplasia macronodular o micronodular.Algunos autores creen que la causa más común de Sd de Cushing sea iatrogénica una vez que cerca de 10 millones de norteamericanos reciben anualmente dosis farmacológicas de glicocorticoides. Algunos pacientes pueden presentar algunas manifestaciones clínicas o de laboratorio de Sd de Cushing en razón de las condiciones no endócrinas. Esta Sd recibe el nombre de Seudo-Cushing y es causada en mayor número de las veces por alcoholismo crónico o depresión. En relación a la primera, se cree que el mecanismo sea por aumento de la secreción de CRH o reducción del metabolismo hepático del cortisol, mientras que en los casos de depresión se estima que la fisiopatología sea una hiperactividad del eje hipotálamo- hipófisis-adrenal.

La Sd de Cushing es rara y posee una superioridad estimada de 10 casos / 1 millón de personas. Además, los exámenes para "screening" poseen alta sensibilidad y baja especificidad. De esta manera, es extremamente importante limitar los exámenes para los pacientes con alta desconfianza clínica. Pacientes que presenten solamente diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial u obesidad no deben hacer screening para el Síndrome. Aquellos con signos y síntomas específicos, deben ser sometidos a un examen inicial.

1. Screening del Síndrome de Cushing 1- Cortisol libre urinario

Actualmente este es considerado el examen ideal para "screening" de Sd de Cushing. Es el más sensible (95-100%) y específico (98%) si la recolección de la orina de 24h fuera realizada de forma correcta. Es importante excluir enfermedades psiquiátricas y alcoholismo antes de la realización del examen ya que ambos pueden alterar el resultado. Pacientes alcohólicos deben evitar el alcohol de 1 a 2 meses. Valores por encima de 250-300 mcg/24h en más de una muestra confirman el diagnóstico de Sd de Cushing.

2. Examen de supresión nocturna con 1 mg de dexametasona

En este examen el paciente recibe por vía oral 1 mg de dexametasona a las 23h y por la mañana (8h) es determinada la dosis de cortisol plasmático. Valores por sobre 5 mcg/dl indican un estado de hipercortisolismo. A pesar de este examen ser el más utilizado para "screening", por poseer alta sensibilidad (>98%), su especificidad es de 70-80%. Al contrario del cortisol libre urinario, este examen puede ser falsamente positivo en las siguientes situaciones: obesidad, gestación, seudo-cushing, uso de anticonceptivos, estrés o hipertiroidismo. Los casos de falso negativo se producen en insuficiencia renal crónica (clearance de creatinina < 15ml/min) o insuficiencia hepática. Este test es más útil en pacientes sin las condiciones descritas arriba o en aquellos en que la recolección de orina de 24h fuera impracticable.

3. Cortisol plasmático de la medianoche

Como los pacientes con Sd de Cushing pierden el ritmo circadiano, valores de cortisol plasmático a la medianoche > 7,5 mcg/dl indican hipercortisolismo y niveles < 5 mcg/dl prácticamente lo excluyen. Pese a que es un examen de alta sensibilidad, simple y barato, posee el inconveniente en el cual el paciente tiene que estar internado para recolectar la sangre en condiciones ideales.Diagnóstico definitivo Después de la realización del examen de screening, 3 situaciones pueden presentarse:

‡ Examen normal‡ Cortisol libre urinario en nivel limítrofe e muestra clínica ambigua‡ Resultado sugestivo de Síndrome de Cushing

Se el examen fuera normal, el Sd de Cushing está prácticamente excluido, mientras tanto, existe una pequeña oportunidad (1 a 2%) de que el paciente tenga Cushing preclínico o subclínico o más raramente aún, que tenga un tumor corticotrófico intermitentemente activo (hormonogénesis periódica). Por lo tanto, se la desconfianza clínica fuese fuerte, el examen de screening debe ser repetido de 3 a 6 meses.Si el cortisol libre urinario fuera elevado no obstante, < 300 mcg/dl y la muestra clínica ambigua, debemos hacer un examen de comprobación.Pacientes con manifestaciones clínicas típicas y 2 dosis de cortisol libre urinario > 300 mcg/24h pueden continuar la investigación para exámenes de localización.

Exámenes de comprobación

Cortisol libre urinario: puede ser usado también en esta posición. Para pacientes con signos y síntomas típicos de hipercortisolismo se aceptan valores > 250 - 300 mcg/dl para la confirmación diagnóstica (6-7). En pacientes con presentación ambigua es necesario valores más altos u otros exámenes de comprobación.

Examen de supresión con dosis baja de dexametasona (Liddle I): este fue durante muchos años el examen más usado para hacer el diagnóstico de Sd de Cushing. Actualmente puede ser usado también como examen de verificación. Consiste en la recolección inicial de orina de 24h, seguida por administración por vía oral de 0,5 mg de dexametasona durante 2 días (última a las 6:00h). Durante las últimas 24h, es recolectada una nueva orina de 24h. En individuos normales esta dosis de

glicocorticoide inhibe la secreción de ACTH y consecuentemente de los esteroides adrenales. Se proporciona la dosis en la orina 17 hidroxicorticosteroides y valores < 4mg/24h excluyen el síndrome. Actualmente, el efecto supresor de este examen también es determinado a través de: (1) dosis de cortisol libre urinario; valor normal: < 250 mcg/24h en el 2° día de administración de dexametasona y dosis de cortisol plasmático realizada 6h luego de la ingestión de la última dosis de dexametasona; valor normal < 5 mcg/dl.

Examen de supresión con dosis baja de dexametasona (Liddle I) asociado al CRH:

Consiste en el examen de Liddle I asociado a la inyección venosa de CRH en una dosis de 1mg/Kg a las 8:00h (2h después de la última dosis de dexametasona) y administración de dosis de cortisol plasmático 15 minutos más tarde. Pacientes sin Cushing tendrían el cortisol suprimido por la dexametasona inclusive posterior al estímulo con CRH mientras que en los pacientes con Cushing (independiente de la fuente) el cortisol no suprime. La sensibilidad y especificidad de este examen fueron cercanas al 100% en un estudio, utilizando como criterio de diagnóstico cortisol plasmático > 1,4 mcg/dl.Muchas de las veces, con estos exámenes conseguimos confirmar o excluir el Sd de Cushing. Entretanto, en pacientes con hipersecreción hasta entonces moderada, los exámenes pueden ser dudosos.

Diagnóstico etiológico

Una vez confirmado el diagnóstico de Sd de Cushing, la fuente de producción hormonal debe ser determinada. La enfermedad de Cushing es la etiología más común (65-75%), seguida de la producción ectópica de ACTH. Cerca de 20% de los pacientes con Sd de Cushing son ACTH independientes y poseen adenomas o carcinomas adrenales.ACTHPacientes con Cushing ACTH dependiente poseen niveles > 10 pg/ml y aquellos ACTH independientes < 5pg/ml. Valores intermedios pueden producirse ocasionalmente en ambas situaciones. Pacientes con valores < 5pg/ml tienen como fuente de hipercortisolismo a la glándula adrenal. Para aquellos con niveles > 10 pg/ml, el diagnóstico es de Sd de Cushing ACTH dependiente y los métodos de diagnósticos siguientes deben ser para diferenciar entre tumor hipofisario o secreción ectópica (en la producción ectópica los valores tienden a ser más elevados). Los exámenes que pueden ser efectuados son el de supresión con altas dosis de dexametasona o examen de CRH.

Examen de supresión con dosis alta de dexametasona (Liddle II): Similar al Liddle I sin embargo en este examen se administra 2mg de dexametasona de 6/6h durante 2 días. Se recolecta orina de 24h para proporcionar la dosis de los 17 hidroxicorticosteróides o cortisol libre. Se puede determinar la dosis del cortisol plasmático. Una caída en los valores mayor que 50% en relación a los niveles basales en el segundo día del examen indica Enfermedad de Cushing mientras la ausencia de supresión sugiere producción ectópica de ACTH. No obstante, 20 a 30% de los pacientes con secreción ectópica pueden suprimir y la misma tasa de ausencia de supresión puede ser encontrada en pacientes con tumor hipofisario. Este examen tiene una sensibilidad de 80-85% y especificidad de 67 a 80%.

Test de supresión nocturna con 8 mg de dexametasona: Este examen fue creado para sustituir al examen de Liddle II dado que este es un examen largo y exige buena adherencia del paciente. Se recolecta un cortisol plasmático del paciente por la mañana y a las 23h se administra 8 mg de dexametasona. Una nueva muestra es recolectada a la mañana del día siguiente (8:00h). Cuando el criterio utilizado es la supresión > 50% del cortisol en relación al basal, la acuracia del examen es comparable al del Liddle II.

Examen de estímulo con CRH: La interpretación de este examen se basa en el hecho de que tumores hipofisarios responden al estímulo con CRH mientras que tumores ectópicos o adrenales no. Existen 2 indicaciones para el examen:

1- En caso de valores de ACTH intermedios (5-10pg/ml), la ausencia de respuesta sugiere fuente adrenal.

2- Diagnóstico diferencial entre tumor hipofisario y secreción ectópica: niveles de ACTH 15-30 min luego de la administración de 1mg/Kg de CRH 35% más alto que el basal señalan Enfermedad de Cushing (sensibilidad 93%, especificidad 100%). Los efectos colaterales de la administración de CRH son flush facial (10-20%) y falta de aire (5%).

BibliografíaDiagnostico y tratamiento de la enfermedad de Addisonwww.revistamedica.ucr.ac.cr

Insuficiencia Corticosuprarrenal Primariawww.scielo.isciii.es

Síndrome de Cushing y enfermedad de Cushingwww.pituitarysociety.org

Síndrome de Cushingwww.wikipedia.com