Enfermedad relacionada a IgG4

Servicio de Clínica MédicaSección Reumatología Hospital Dr. J.M. Cullen

Ateneo Interhospitalario Sociedad de Medicina Interna de Santa Fe2013

Enfermedad relacionada a IgG4 Entidad emergente de reciente descubrimiento. Caracterizada por una REACCIÓN INFLAMATORIA, difusa o

formando una masa única o múltiple. Afecta glándulas exócrinas, ganglios linfáticos o tejidos

extranodales. Infiltrado linfoplasmocitario rico en células plasmáticas IgG4+,

asociados a Fibroesclerosis y flebitis obliterativa que afecta a venas de pequeño y mediano calibre y que a menudo pero no siempre se acompaña de elevación de los niveles séricos de IgG4.

La entidad no fue reconocida hasta el año 2003 (Kamisawa et. al) cuando se descubrieron manifestaciones extrapancreáticas en pacientes diagnosticados de Pancreatitis autoinmune.

Ha sido descripta en numerosos organos diana: glándulas salivales, páncreas, riñón, vía biliar, tejidos periorbitarios, retroperitoneo, pulmones, aorta, meninges, próstata, tiroides, pericardio, piel.

IgG4 Anticuerpo único en estructura y función.

Subclase mas pequeña de la IgG. 3 a 6% del total de la IgG serica.

VN: 1 a 135 mg/dl (M: 30 a 35 mg/dl)

Escasa variabilidad de concentración persona a persona

IgG4 Características diferenciales con respecto al resto de

las IgG.- No se une al complejo C1q y no puede activar la vía

clásica del complemento.- Menor afinidad por los receptores de IgG, menor

capacidad efectora. Capacidad de intercambiar la mitad del anticuerpo

(Fab), lo que le brinda capacidad de reconocer dos antigenos diferentes, pero funcionalmente monovalente.

Menor capacidad de formar inmunocomplejos

Fisiopatología

Se desconoce si el aumento de los niveles plasmáticos de IgG4 tiene un rol en la patogenia de la enfermedad, o si es solo un epifenómeno en respuesta a un estimulo primario desconocido.

Fisiopatología (cont.) MECANISMOS INICIADORES.

- Genéticos: Susceptibilidad en serotipos HLA.

- Infecciosos: Infeccion por H. Pilory desencadenaría una respuesta autoinmune por mecanismo de mimetismo molecular.

- Autoinmunes: Autoantígenos en fase de estudio, anticuerpos dirigidos a antigenos expresados en tejido pancreático, biliar o salival.

Fisiopatología Desencadenamiento de una respuesta tipo Th-2

Activación de linfocitos T reguladores. (aumento de TGF.b que estimula la fibrosis en los tejidos)

Producción de citocinas Th-2 : Interleuquinas 4, 5, 10, 12. 13 y 21.

Las Il 4 y 13 promueven la liberación de IgG4 y de IgE, mientras que las Il 5 y 10, 12 y 21 mantienen el equilibrio IgE/IgG4 a favor de IgG4.

La respuesta Th-2 también explica la eosinofilia y el aumento de IgE.

Nomenclaturas Enfermedad autoinmune asociada a IgG4

Fibrosis sistémica multifocal asociada a IgG4

Enfermedad sistémica asociada a IgG4

Esclerosis sistémica asociada a IgG4

Enfermedad por Hiper IgG4

Síndrome plasmocítico sistémico asociado a IgG4 (SIPS)

Síndrome linfoproliferativo multiorgánico asociado a IgG4 (MOLPS)

Enfermedad relacionada a IgG4 (2010)

IgG4-RD / Epidemiología

La mayoría de los datos provienen de Japón y de estudios sobre Pancreatitis autoinmune (AIP). De los escasos datos que se conocen se puede determinar.

- 62 a 83% son hombres.- Edad: > 50 años.- Incidencia: O,8 /100000 habitantes.- 336 a 1300 nuevos casos por año.

IgG4-RD / Histopatología

El aumento de IgG4 en plasma y la presencia de células plasmáticas IgG4+ en los tejidos, ayudan al diagnóstico pero no son fundamentales.

La APARIENCIA HISTOLÓGICA es fundamental.

El subdiagnóstico es muy común debido al énfasis en detectar valores plasmáticos elevados de IgG4 o células plasmáticas IgG4+ en los tejidos.

3 pilares en el Dx. Histopatológico… INFILTRADO LINFOPLASMOCITARIO DENSO. FIBROSIS RADIAL FLEBITIS OBLITERATIVA

Existen otros hallazgos que pueden asociarse a IgG4-RD que son:

- Flebitis sin obliteración.- Eosinófilos en el tejido estudiado

Infiltrado linfoplasmocitario denso. Linfocitos pequeños (Linf. T predominantemente),

distribuidos difusamente, y entremezclados con células plasmáticas

Fibrosis radial Células fusiformes que se disponen radialmente

desde un centro. Fibroblastos o miofibroblastos. Es un patrón difícil de detectar en muestras por punción.

Flebitis obliterativa Se observan las luces venosas obliteradas por un

infiltrado linfoplasmocítico. La obliteración parcial también es consistente con el diagnóstico.

IgG4-RD / Histopatología

La presencia de ARTERITIS no excluye el diagnóstico. Principalmente se observa el lesiones pancreáticas y pulmonares.

La arteritis es No-necrotizante con infiltrado linfoplasmocitario, con o sin obliteración de la luz.

La presencia de GRANULOMAS o de predominancia de INFILTRADOS NEUTROFILICOS no son compatibles con la enfermedad.

Inmunomarcación Es un test fundamental para el diagnóstico. Particularmente útil en los casos con IgG4 plasmatica normal.

Se requiere un aumento en el número de células IgG4 positivas, y también un cociente aumentado de células IgG4+/IgG+.

Células IgG4+ según los puntos de corte para cada órgano. Cociente IgG4+/IgG+ > a 40%. (útil en casos con rto bajo)

Se aconseja que se seleccionen las áreas con mayor número de células IgG4+, se elabore la media de 3 campos y se tomen en cuenta los puntos de corte para cada órgano.

Diag. Histológico. Dg. altamente sugestivo de IgG4-RD: - 2 de los 3 criterios histológicos ( a excepción de glándula

lagrimal) + numero requerido de células/cap según el tejido. Dg. Probable de IgG4-RD: - 1 criterio histológico + numero requerido de rto celular.- Biopsias por punción donde no se encuentra representado el

cuadro histológico completo. - Enfermedad meníngea o cutánea. (información limitada) Estos pacientes requieren mayores datos para el diagnóstico como

por ejemplo: IgG4 > 135 mg/dl o la demostración de la afección de otro órgano por estudio imagenológico o patológico.

Datos insuficientes para el Dg.

Histopatología Numerosas enfermedades pueden presentar células

IgG4+. Enfermedades inflamatorias: Colangitis esclerosante

primaria, vasculitis asociada ANCA, AR, EII, Enfermedad de Rosaid Dorfman, Gastritis cronica atrofica. (no presentan la histología típica)

Linfoma marginal, folicular y angioinmunoblastico. (CD20+, Linf.B)

Neoplasias biliopancreáticas. Generalmente no se asocian a la histología típica de la enfermedad.

IgG4-RD / CLÍNICA Afección focal o multiorgánica. Sincrónica o metacrónica. Es frecuente el diagnóstico casual. Antecedentes personales de asma, atopía, eccema o

eosinofilia. CURSO SUBAGUDO, con escasa afección del estado

general, y la fiebre y perdida de peso son infrecuentes.

Existen casos de curso agudo y FALLO MULTIORGÁNICO aunque no son la norma. (principalmente a nivel hepatobiliopancreatico)

Numerosas enfermedades ya conocidas forman parte o podrían formar parte de la Enfermedad relacionada a IgG4…

Sialoadenitis asociada a IgG4 Enfermedad de Mikulicz.

Tumor de Kuttner (sialoadenitis crónica esclerosante)

Muchos casos previamente diagnosticados como una de estas entidades entran en el espectro de la IgG4-RD.

Sialoadenitis Crónica Esclerosante Conocida clásicamente como Tumor de Kuttner. Hombres > 50 años. (estudios japoneses han demostrado una

leve predominancia femenina) CLINICA: tumefacción bilateral o unilateral de las glándulas

submandibulares preferentemente. (tb puede afectar parótidas) En el 50% de los casos se encontró aumento de IgG4 en plasma. AP: Infiltrado linfoplasmocitario, atrofia acinar, flebitis

obliterativa, y fibrosis interlobular. Apariencia similar a AIP tipo 1. Es significativamente diferente a

formas de sialolitiasis y sialoadenitis. >50 cel./cap y un IgG4/IgG > 50%.

E. De Mikulicz y Sialoadenitis asociada a IgG4 Aumento de tamaño persistente (>3 meses), simétrico de al

menos dos glándulas: lagrimal, parotida o submandibular. Se requiere excluir casos secundarios a Linfoma o Sarcoidosis.

Afecta a hombres predominantemente de edad > 50 años. En la mayoría de los casos presenta aumento de IgG4. (1000

mg/dl aprox.) IgG4/IgG : 40% aproximadamente. Presenta menos fibrosis y flebitis obliterativa que la

Sialoadenitis crónica esclerosante.

IgG4-RD Sjogren Edad: 40 – 60 años. Hombres Inflamación persistente Leve a Moderada sequedad Leve a moderada disfunción de

secreciones salivares. ANA negativos. Anti Ro y Anti La negativos IgG4 elevado Infiltrado linfoplasm. Cel. Plasm. IgG4 + Excelente respuesta a CTC y

Rituximab.

Edad: 40 – 60 años Mujeres Inflamación recurrente Moderada a severa sequedad Moderada a severa disfunción

de glándulas salivares ANA positivos Anti Ro y Anti La + (30-70%) IgG4 normal Infiltrado linfocitario Cel. Plasm. IgG4 – No responde a CTC y Rituximab.

Patología orbitaria relacionada a IgG4

Dacrioadenitis esclerosante primaria. (difusa)

Pseudotumor inflamatorio orbitario. (masa)

Afección Pancreática (AIP) AFECCION MAS FRECUENTE DE LA ENFERMEDAD Tipo 1: Asociada a IgG4 (infiltrado linfoplasmocitario) Tipo 2: no asociada a IgG4 (infiltrado neutrofílico)

Aumento de tamaño del páncreas Hipergammaglobulinemia, ANA + o FR + Fibrosis, flebitis obliterativa. Células plasmáticas IgG4 +. Buena respuesta al tratamiento

con CTC.

Afección biliar La COLANGITIS ASOCIADA a IgG4 es la segunda manifestación mas

frecuente de la enfermedad.

Ictericia obstructiva, perdida de peso y dolor abdominal.

Estenosis de vía biliar proximal o intrahepática en pacientes con masa pancreática, estenosis biliar multifocal con resolución espontánea.

DD: colangiocarcinoma, colangitis esclerosante 1º y cáncer de páncreas.

No presenta características distintivas en las imágenes.

Típicamente tienen buena respuesta al tratamiento con glucocorticoides.

COLECISTITIS LINFOPLASMOCÍTICA ALITIÁSICA

Afección hepática 5 patrones de afección hepática:

- Inflamación portal con o sin hepatitis, - Esclerosis de los conductos biliares, - Esclerosis portal, - Hepatitis lobular y

- Colestasis canalicular.

Similar a la HAI, pero con células IgG4+ y anticuerpos negativos.

Afección linfática La linfadenopatía generalizada o localizada a un órgano afectado

adyacente se encuentra en el 80% de los casos de la IgG4-RD.

La linfadenopatía puede ser el único componente de la enfermedad.

No se suele acompañar de síntomas sistémicos.

Típicamente se acompaña de Hipergammaglobulinemia, IgG4 aumentada, IgE aumentada.

Generalmente informada como “Hiperplasia folicular reactiva”

Afección linfática5 variantes histológicas

Tipo I: similar a la enfermedad de Castleman. Tipo II: hiperplasia reactiva folicular. Tipo III: plasmocitosis e inmunoblastosis

interfolicular. Tipo IV: transformación progresiva de los centros

germinales. Tipo V: seudotumor inflamatorio

IgG4 Castleman Marcada predileccion por

hombres. Buen estado general, sin sintomas sistémicos, sin hepatoesplenomegalia.

Usualmente sin citopenia, aumento de IgG e IgE.

Histología variable Células IgG4+ Curso clínico benigno, buena

respuesta a CTC.

Leve predilección por hombres, con síntomas sistémicos, hepatoesplenomegalia. Serositis común.

Anemia, trombocitopenia, hipoalbuminemia, aumento de todas las clases de Ig. Il-6 elevada. VIH, VHH-8.

Folículos linfoides prominentes, cambios hiperplásicos. No IgG4+. Prolif vascular.

Mortalidad significativa.

Afección Gastrointestinal Suele ser subclínica.

Se ha descripto afección colónica y gástrica.

Se ha descripto mayor incidencia de infiltrado linfoplasmocitario difuso y aumento del IgG4/IgG en pacientes con AIP que en aquellos pacientes con Gastritis cronica activa causada por H.pilory o AINES.

Retroperitoneo y Mesenterio Una parte de los casos de Fibrosis Retroperitoneal pueden

corresponder a la IgG4-RD.

Se han descripto casos de FRP con aumento de IgG4 plasmática, células IgG4+, y con excelente respuesta al tratamiento con CTC.

En los casos en los que no se encuentra el Infiltrado Linfoplasmocitario, podría corresponder a estadios avanzados de la enfermedad donde predomina la fibrosis y son resistentes al tratamiento.

La mesenteritis y mediastinitis esclerosante se asociaron tambien a la IgG4-RD

Afección aórtica Aortitis torácica o abdominal.

Generalmente asociada a FRP.

Se sugiere la clasificación de los Aneurismas inflamatorios de aorta en asociados o no a IgG4.

Buena respuesta a GCTC y Rituximab.

Afección tiroidea 2 variantes de afección:

- Tiroiditis de Riedel

- Variante fibrosa de la Tiroiditis de Hashimoto.

Se describió un aumento en la incidencia de hipotiroidismo en pacientes con AIP e IgG4-RD.

Afección cutánea Papulas o placas eritematosas, de localización

cefálica.

Infiltrado linfoplasmocítico subcutáneo asociado a células IgG4+ y fibrosis estromal.

Las características de los casos reportados son consistentes con la descripción histopatológica del pseudolinfoma cutáneo.

Afección pleuropulmonar. Se manifiesta como nódulos pulmonares asintomáticos o

consolidaciones detectadas por técnicas de imagen. Algunos pacientes presentan disnea, tos, derrame pleural o

dolor toráxico. Hay casos reportados de Pseudotumores inflamatorios

pulmonares y neumonía intersticial en pacientes con AIP. Existen 4 patrones de afección pulmonar: - Nodular sólido- Broncovascular- Alveolar intersticial (panalización, vidrio esmerilado,

bronquiectasias)- Lesiones redondeadas en vidrio esmerilado

Afección renal

TUMORES PSEUDOINFLAMATORIOS RENALES Proteinuria, hematuria, AFR. AP: Nefritis tubulointersticial hipocomplementemica

por infiltrados linfoplasmocitarios asociados a fibrosis instersticial.

Los casos reportados presentaron IgG4 aumentada y manifestaciones extrarrenales de IgG4-RD.

No es común el depósito de inmunocomplejos. Reportes ocasionales de Nefropatía membranosa con

depósito de ICs.

Otros órganos afectados Afección mamaria: Mastitis esclerosante asociada a IgG4,

pseudotumores inflamatorios de la mama uni o bilaterales.

Afección craneal: Hipofisitis, Paquimeningitis asociada a IgG4.

Afección prostática.

Afección articular: Infiltrado linfoplasmocitario en Sinovial.

Afección pericárdica: Pericaditis constrictiva.

Analítica Aumento de VES y PCR. AEC o Anemia Hemolítica. ANA +, Anti-Ro y Anti-La negativos. FR positivo. Hipergammaglobulinemia policlonal. Aumento de IgG y/o IgE. IgG4 > 135 mg/dl: - 1/3 de los casos es normal. - Poca especificidad (Parasitos, Dermatitis atópica, Pénfigo

Vulgar, cáncer de páncreas) - No se eleva en LES, AR, Sjogren o PM - Los valores se correlacionan con la actividad y numero de

órganos afectados.

Criterios Diagnósticos1- Presencia de inflamación característica difusa o localizada o bien formando

masas en uno o varios órganos a la exploración

2- IgG4 sérica elevada (> 135 mg/dl)

3- Hallazgo histopatológico de: - a) Infiltrado linfoplasmocitario marcado y fibrosis - b) Infiltrado de células plasmáticas IgG4+: ratio IgG4/IgG > 40% y más de

10 células IgG4+ por campo de gran aumento Definida: 1 + 2 + 3 Probable: 1 + 3 Posible: 1 + 2 Deben aplicarse los criterios específicos para afectación de órganos específicos

(páncreas, Mickulicz, riñón) y efectuarse el diagnóstico diferencial con tumores y otras enfermedades específicas de cada localización

Tratamiento Ajustado a las características clínicas del paciente. Afección de órgano vital: tratamiento agresivo. En casos como la linfadenopatía (asintomática,

indolente) el tratamiento puede postergarse o realizar seguimiento clínico.

Estudio retrospectivo multicéntrico (Kamisawa et.al 2009) demostró que la tasa de remisión en el grupo tratado con esteroides vs. Grupo control fue significativamente superior. (98% vs 74% - p<0,001)

Tratamiento GLUCOCORTICOIDES: primer línea de tratamiento.

Prednisona a dosis de 0,6 mg/k/dia por 2 a 4 meses, con descenso paulatino de la dosis hasta alcanzar una dosis de 5 mg/dia a los 3 a 6 meses y de 2,5 a 5 mg/dia a los 3 años.

Otras alternativas son el mantenimiento crónico del tratamiento esteroide o su suspensión total en un período de 3 meses.

Tratamiento (cont.) Las recaídas son frecuentes. (50% a los dos años del

diagnóstico)

Azatioprina, Micofenolato, Metotrexate han sido propuestas como drogas de mantenimiento luego de la remisión inducida por CTC pero su eficacia no ha sido debidamente comprobada.

Para pacientes con recurrencia de enfermedad la terapia de elección es RITUXIMAB, que ha demostrado una disminución de los niveles de IgG4 y mejoría clínica.

10 pacientes con IgG4-RD tratados con Rituximab (2 dosis de 1000 mg cada 15 dias).

Efectividad medida en capacidad de abandonar corticoides, abandono de DMARDS, Dosaje de IgG4 y estudios de imagen.

9 de 10 pacientes demostraron mejoria dentro del mes de realizado el tratamiento.

Descensos significativos de IgG se vieron solo con la subclase IgG4.

4 pacientes fueron re-tratados a los 6 meses por recurrencia de síntomas o aumento de los niveles de IgG4.

Seguimiento / IgG4-RD-Ri Herramienta diseñada para valorar la respuesta al

tratamiento instaurado.

Otorgando un puntaje de 0 a 4 según el grado de afección a cada órgano involucrado.

0: ausencia de actividad 1: mejoria, pero con persistencia de sintomas 2: sin cambios 3: nueva actividad o recurrencia 4: empeoramiento a pesar del tratamiento

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Enfermedad sistémica relacionada con inmunoglobulina G4: ¿ por qué interesa al reumatólogo? José Campos Esteban, Clara Méndez Perles y Juan Mulero Mendoza Semin Fund Esp Reumatol. 2012