GRANULOMATOSIS DE WEGENER

Definición La granulomatosis de Wegener (GW) o granulomatosis de la mediana edad, ahora llamada poliangitis granulomatosa (GPA=granulomatosis with polyangiitis), es un tipo de vasculitis poco frecuente, caracterizada por la formación de granulomas e inflamación sanguíneos, y la presencia de autoanticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA) en sueros de pacientes. Afecta principalmente los vasos sanguíneos en las vías respiratorias superior e inferior, riñones y oídos, aunque otras áreas pueden estar comprometidas. Frecuentemente asociado a glomerulonefritis (1,2,3)

Epidemiología Se presenta en 3 de cada 100 mil habitantes (1). Se manifestarse a los 40 años, aunque puede aparecer a cualquier edad, más frecuente en hombres (5) de raza caucásica, con una incidencia estimada de 5 10 millones.

En Latinoamérica al parecer la prevalencia y la incidencia de la GW no es frecuente, posiblemente por los factores étnicos y ambientales.La granulomatosis de Wegener es la vasculitis más frecuente en Chile y la segunda vasculitis en importancia en México.En México, afecta por igual a hombres y a mujeres con edad promedio de 47.6 ± 13.8 años. (4, 5,6)

Etiología y Fisiopatología La causa se desconoce, se cree que es multifactorial, como factores ambientales (agentes infecciosos virales), genéticos (polimorfismos de PTPN22). Se ha encontrado relación genética en el cromosoma 6p21.3, en el gen WG y en el cromosoma 19p13.3, en el gen PRTN3, que sería la alteración proteinase-3.

Se ha propuesto que los pacientes con GPA tienen un defecto inmunoregulador que conduce a la producción excesiva de citoquinas Th1 / Th17 (IL-17, TNF e IFN-γ) en respuesta a las agresiones ambientales (por ejemplo, infección) o autoantígenos.

El anticuerpo citoplasmático contra neutrófilos (c-ANCA, cytoplasmic antineutrophil cytoplasmatic antibody), es un anticuerpo destinado contra un antígeno intracelular, la serina proteasa (proteinasa-3). Hay dos tipos de ANCA; los c-ANCA son anticuerpos contra la proteinasa-3 y tienen una especificidad del 98% para la GW y los p-ANCA son anticuerpos contra enzimas lisosomales como la mieloperoxidasa, catepsina G, elastasa leucocitaria humana o lactoferrina.

Proteinasa-3 y la mieloperoxidasa residen en los gránulos azurófilos y lisosomas de los neutrófilos y monocitos en reposo, donde son inaccesibles para los anticuerpos séricos. Sin embargo, cuando las células mieloides están expuestos a TNF o IL-1, proteinasa-3 y la mieloperoxidasa translocan a la membrana celular, donde pueden interactuar con extracelular ANCA.

Un antígeno iniciador, que en este caso es la proteinasa 3 (PR3) que se encuentra en neutrófilos y en endotelio, activa a las células dendríticas que actúan como células presentadoras de antígeno y activan a los linfocitos T CD4. Hay aumento en la producción de IL-12 con una respuesta Th1. La producción de interferón ɤ y TNFα favorecen la migración y maduración de macrófagos con formación de granulomas y destrucción tisular (hística). Las células T activadas a su vez activan a los linfocitos B que se vuelven autorreactivos y producen ANCA. La interacción de los ANCA, PR3 y el receptor FC ɤ activan al neutrófilo con producción de citocinas y liberación de enzimas proteolíticas y radicales libres que dañan a la pared del endotelio y al mismo neutrófilo. También hay aumento en la expresión de moléculas de adhesión que favorecen la unión del neutrófilo a la pared del vaso.

La secreción de citocinas aumenta la quimiotaxis y migración de células inflamatorias con perpetuación del daño.

Cuadro clínicoEn 96% de los pacientes la manifestación de mayor frecuencia y a menudo inicial es la afección pulmonar, clínicamente hay esputo sanguinolento, dolor torácico y disnea. La forma habitual de afectación pulmonar consiste en múltiples infiltrados nodulares bilaterales cavitariasSe caracteriza también por síntomas inespecíficos como fiebre, ataque al estado general, pérdida de peso, artralgias, mialgias, rinitis crónica o sinusitis crónica (90%), con cambios destructivos como la deformación en silla de montar de la pirámide nasal o la desviación del tabique, y también destrucción de los senos paranasales. Si hay afectación subglótica y tráquea, ésta se debe a estenosis por los granulomas.En la piel hay púrpura, nódulos y ulceraciones. A pesar de que la afección renal al inicio de la enfermedad sólo se presenta en 25% de los casos, en el transcurso de la enfermedad se vuelve habitual y está presente en algún momento hasta un 77% como una glomerulonefritis focal y segmentaria. A nivel ocular puede haber escleritis (puede ser necrosante), queratitis o vasculitis retiniana. Puede haber proptosis por formación de masas retroorbitarias que desplazan el globo ocular y pueden causar compresión del nervio óptico. (6,2,7,4,8)

Clasificación de la Enfermedad en Vasculitis sistémica asociada a ANCA propuesta por el Grupo Europeo de Estudio de las Vasculitis.

(8)

Diagnóstico El diagnóstico se puede hacer con la demostración de la inflamación granulomatosa necrotizante con vasculitis en la biopsia de tejido (pulmón, riñón) en un paciente con características clínicas compatibles Los resultados de laboratorio anormales se deben al proceso inflamatorio sistémico: VSG elevada, anemia de trastornos crónicos, leucocitosis, trombocitosis e hipergammaglobulinemia discreta (especialmente IgA).La detección por inmunofluorescencia indirecta de c-ANCA tiene una especificidad 95% sensibilidad de 88% para el diagnóstico.

Criterios de clasificación de la granulomatosis de Wegener:1.- Inflamación nasal o bucal (formación de úlceras dolorosas o purulentas o descarga nasal sanguinolenta).2.- Radiografía de tórax anormal (nódulos, infiltrados fijos o cavidades)3.- Sedimento urinario: microhematururia (>5 glóbulos rojos por campo) o cilindros eritrocitarios.4.- Biopsia con inflamación granulomatosa en la pared del vaso o en el área perivascular o extravascular.

Se requieren por lo menos dos de los cuatro criterios.

En cuanto a los niveles séricos, la técnica utilizada para su confirmación fue la prueba de ELISA cuyos valores de referencia deben ser negativos.

A.- Tomografía computarizada de un paciente con Granulomatosis de Wegener (ACP) muestra típica infiltrado pulmonar nodular con la cavitación. B.- Se muestra bajo aumento de la inflamación granulomatosa y necrosis geográfica (flecha) en una biopsia de pulmón de un paciente con GPA. C.- vasculitis granulomatosa que implica una pequeña arteria pulmonar en el pulmón de un paciente con GPA. La pared del vaso está notablemente engrosada con una infiltrado inflamatorio que incluye células gigantes multinucleadas. D.- glomérulos mostrando necrosis segmentaria con formación media luna temprana (flechas).

A.- sección sagital de imágenes por resonancia magnética de exploración del cuello muestra estenosis de la tráquea subglótica (flecha) en un paciente con Granulomatosis de Wegener (ACP). B.- bucle de flujo-volumen en un paciente con GPA y estenosis traqueal subglótica demuestra aplanamiento de la inspiratorio y espiratorio fases, que es típico de la obstrucción de la vía aérea extratorácica fijo. C.- Ver a través de laringoscopio operativa muestra estenosis de la tráquea subglótica en un paciente con GPA.

Compromiso pulmonar, que puede ser un hallazgo a la radiografía en forma de nódulos o infiltrados, o ser sintomático con hemoptisis o insuficiencia respiratoria secundaria a hemorragia alveolar. Hasta 85% de los pacientes durante su evolución puede presentar este compromiso. (3,6,4)

Diagnóstico diferencialEn su presentación típica, GPA general se puede diferenciar fácilmente de otros síndromes pulmonar-renal en base a las características clínico-patológicas (Tabla). Sin embargo, si todas las características típicas no están presentes, el diagnóstico diferencial es amplio e incluye una gran variedad de enfermedades infecciosas, neoplásicas, y enfermedades autoinmunes. (7)

Vasculitis de pequeños vasosANCA asociado a vasculitis

Granulomatosis con poliangeítis

(Wegener)GPA

Microscópica poliangeítis

MPA

Pauci-immune crescentic

glomerulonephritisPICGN

Síndrome Churg-StraussEGPA

Granulomas y sin asma

Vasculitis sin asma o granulomas

Vasculitis limitada renal

Eosinofilia, asma y granulomas

Inflamación granulomatosa que

implica latracto respiratorio.

Puede afectar pequeñas y

medianas arterias

No hay manifestaciones

extrarenales.

Inflamación granulomatosa rica en eosinófilos que involucra el tracto

respiratorio.Glomerulonefritis es

comúnGlomerulonefritis y capilaritis pulmonar

son comunes

Asociados con el asma y eosinofilia.- ANCA en 40% de

los pacientes

(7) EGPA*.- Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis.

Características diferenciales:

(2)

Tratamiento Basado en glucocorticoides e inmunosupresores.

GlucocorticoidesSon de primera línea para controlar el proceso inflamatorio; cuando el proceso el localizado se utilizan dosis bajas (menos de 15mg/día de prednisona o equivalente) a moderadas (0.5 mg/Kg de peso) y cuando se afectan órganos que ponen en riesgo la vida se utilizan dosis altas de esteroides (1mg/kg de peso) o pulsos de prednisolona IV (15mg/kg).

Tratamiento de Inducción a la remisión-Ciclofosfamida (2 mg/kg/día) + Prednisona (1-2.5mg/kg/día)La administración de CFA + prednisona (1 mg/kg/día) es efectiva y segura para inducir la remisión la enfermedad, por lo que se considera el tratamiento estándar en pacientes con GW. En pacientes con vasculitis sistémica asociada a ANCA, la administración de CFA en pulso (15 mg/kg cada 3 a 4 semanas) en comparación a CFA vía oral, es segura y permite una menor dosis acumulada.

Debido a la disminución de la reserva ovárica asociada con la administración de CFA oral, incluso cuando se administran por menos de 6 meses, se evaluar el riesgo/beneficio y considerar otras terapias alternativas en las mujeres jóvenes con vasculitis.

En pacientes con vasculitis renal asociada a ANCA, el recambio plasmático en comparación con la administración de metilprednisolona intravenosa, permite una reducción de 24%, en el riesgo de progresión a enfermedad renal terminal.Se recomienda el uso de plasmaféresis como terapia adjunta al tratamiento convencional, en pacientes con GW y afección renal, con el propósito de retrasar la presentación de enfermedad renal terminal.

Debido a la disminución de la reserva ovárica asociada con la administración de CFA oral, incluso cuando se administran por menos de 6 meses, se evaluar el riesgo/beneficio y considerar otras terapias alternativas en las mujeres jóvenes con vasculitis.

Tratamiento de inducción (Alternativas en casos específicos)En pacientes con vasculitis asociada a ANCA, categoría sistémica temprana, la administración de MTX puede sustituir a la administración de CFA, en pacientes con enfermedad leve a moderada. Es importante destacar que la administración de MTX en sustitución de CFA, no es efectiva en pacientes con vasculitis asociada a ANCA, con enfermedad extensa o afección renal o pulmonar.

La administración de MTX en asociación con cortico esteroide, es efectiva en el tratamiento de pacientes con GW, enfermedad leve o moderada.

Rituximab es tan efectivo como la CFA, en el tratamiento de pacientes con vasculitis asociada a ANCA con enfermedad renal o hemorragia pulmonar.

Rituximab es una terapia efectiva de segunda línea como inductor de remisión en GW. La administración de rituximab (4 infusiones semanales de 375 mg/m2) asociado a glucocorticoides representa una opción de tratamiento de inducción de remisión, en caso de falla a terapia estándar, contraindicación al uso de CFM o en aquellos con manifestaciones graves de la enfermedad tales como, afección renal o hemorragia pulmonar.

Recomendaciones para el tratamiento de la inducción de la remisión en granulomatosis de Wegener:

Reducción de la dosis de pulso de Ciclofosfamida de acuerdo a edad y función renal:

.

Tatamiento de mantenimiento de la remisiónEn pacientes con GW, la terapia de mantenimiento es esencial debido al elevado porcentaje de recaída.

Posterior a la inducción de la remisión, azatioprina y metotrexato, representan alternativas similares para el mantenimiento de la remisión de la enfermedad en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.Azatioprina (AZA) y Metrotexato (MTX) asociados con glucocorticoides, son intervenciones terapéuticas de primera línea para el mantenimiento de la remisión.

La terapia de mantenimiento se debe administrar por al menos 18 meses.

La administración de MTX con o sin corticoesteroides, representa una intervención segura para el mantenimiento de la remisión en pacientes con GW. Es indispensable, vigilar la probabilidad de recaída, durante el segundo año de tratamiento.

En pacientes que alcanzan la remisión de la enfermedad con el tratamiento estándar (usualmente entre 3 - 6 meses), se recomienda disminuir la dosis de CFA y sustituirla de forma temprana por AZA, con el propósito de disminuir la dosis acumulada de CFA y sus efectos tóxicos.

En los pacientes con GW que tienen contraindicación al uso de MTX, AZA puede ser una intervención útil para el mantenimiento de la remisión.

En pacientes con vasculitis asociada a ANCA, la administración de mofetil microfenolato en dosis de 2,000 mg/día en comparación a azatioprina en dosis de 2 mg/kg/día, mostró ser menos efectiva como opción para mantener la remisión de la enfermedad.

Se recomienda continuar la terapia de mantenimiento, durante un lapso de 12 a 24 meses posteriores a la remisión de la enfermedad. Los pacientes que persistan con ANCA positivos, deben continuar inmunosupresión por 5 años. Se debe continuar el seguimiento y vigilancia de los pacientes, debido al alto riesgo de recaídas.

Recomendaciones para el tratamiento de la fase de mantenimiento de la remisión en la granulomatosis de Wegener:

Tratamiento de la recaídaSe debe considerar el uso alterno de otras terapias inmunomoduladoras (inmunoglobulina intravenosa, 15-deoxyspergualin, infliximab, mofetil micofenolato o rituximab) en los pacientes que no alcanzan la remisión o tienen recaída con el uso de dosis máximas del tratamiento estándar. Este tipo de pacientes deben ser remitidos a un centro especializado para su manejo posterior. (ver cuadro VIII) (6,7,8,9)

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Wegener's granulomatosis as revealed by an extended association screen with 202 apoptosis-related genes. Hum. Genet. 2004 (114: pp 468-477).

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8. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68:310-317

9. Aries PM, Hellmich B, Voswinkel J, Both M, Nölle B, Holl-Ulrich K. Lack of efficacy of rituximab in Wegener’s granulomatosis with refractory granulomatous manifestations. Ann Rheum Dis. 2006 (Vol65:pp853-8).