Prof. Fco. Javier Arenas Posada. Universidad de Sevilla

Octubre 2009

Javier ArenasAlfonso Cruz

Belén GutiérrezMileidis Sanjuan

Manuel Calvo

ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA ANTECEDENTES PERSONALES

HTA Diagnóstico de C. isquémica: Coronariografías en 2003 y 2007. La última informa

coronarias normales. Ulcus duodenal. Gastritis crónica. Hernia hiatal. Tratamiento ambulatorio: Diltiazem, mononitrato de isosorbide, hidroclorotiazida,

espironolactona/altizida, cinitaprida, pantoprazol.

ENFERMEDAD ACTUAL Síndrome constitucional de tres meses de evolución. Pérdida de peso no

cuantificada. Desde 20 días antes sufre fiebre de predominio vespertino acompañada de

sudoración , tos no productiva, artromialgias generalizadas y disconfort en costado derecho irradiado a hipocondrio, de características pleuríticas. Refiere cierta disnea de esfuerzo.

Tras falta de respuesta a tratamiento con Ab de amplio espectro, es remitida por su MAP a Urgencias al apreciar en la Rx de tórax la existencia de nódulos pulmonares.

En el interrogatorio refiere epistaxis leve en las últimas 48 horas.

EXPLORACIÓN FÍSICA Al ingreso con mal estado general, con aspecto de enfermedad consuntiva, febril,

sudorosa y pálida. Cabeza y cuello sin anormalidades. No hay aftas orales. Enrojecimiento conjuntival.

No se palpan adenomegalias. Sensibilidad discreta en 5º arco costal derecho sobre línea axilar media. Exploración cardiopulmonar y abdominal sin anormalidades. Extremidades normales. TA 99/56. Tª 38.2ºC.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS AL INGRESO (21-08-2009)

HEMOGRAMA: Hb 10.2gr/dl. Htº 30%; VCM 100; HCM 33.8; leucocitos 12.300/mm3 con 85N, 7L; plaquetas 353.000/mm3 VSG 70. Hierro sérico 18; ferritina 457.

ESTUDIO DE COAGULACIÓN: normal.BIOQUIMICA: glucosa 122; Urea 51mg/dl, Cr 1.4mg/dl,

sodio 126 mEq/l, GGT 98, resto normal. CT 131; TG 66. TSH 0.78.

PCR 214.6Vitamina B12 332 pg/ml; Acido Fólico 5.17 ng/mlGASOMETRÍA VENOSA: normal.SEROLOGÍA VIRUS B Y C: negativa.ORINA: microhematuria y aislados cilindros hialinos en

el sedimento. MARCADORES TUMORALES: CEA, AFP, CA 15.3 y CA

19.9, normales. CA 125: 113 U/ml.ECG: RS a 70 QRS/m. Eje a 0º. Alteración difusa de la

repolarización ventricular.

INFORME DE TAC DE TORAX Y ABDOMEN C/C AL INGRESO

Masa de partes blandas de 6x3 cm en localización paravertebral derecha a nivel del ángulo cardiofrénico. Muestra unos bordes convexos hacia el pulmón y un centro más hipodenso por degeneración quística o necrosis. La lesión se extiende cranealmente hacia la región subcarinal, ocupando parcialmente el receso pleuro-acigo-esofágico. También se aprecia tensión tisular posterior a la aórta torácica descendente irradiando los bronquios de la pirámide basal izquierda, que pudiera corresponder a adenopatías.

Adenopatías prevasculares, retrocavo-pretraqueales y precarinales de entre 13 y 20 mm. Moderado derrame pleural basal posterior derecho con atelectasia laminar basal.

Se identifican numerosas lesiones nodulares redondeadas en ambos pulmones, tanto en lóbulos superiores como inferiores.

Los hallazgos impresionan como lesión primaria tumoral paravertebral derecha con metástasis bilaterales.

A nivel abdominal no se aprecian anormalidades.

INFORME: Sin anormalidades significativas

OTRAS PRUEBAS COMPLEMENTARIAS RX SIMPLE DE ABDOMEN (21-08-09): Signos degenerativos a nivel

de L5-S1. RX DE PARRILLA COSTAL DERECHA (21-08-09): no se aprecian

alteraciones significativas. ECOGRAFÍA ABDOMINAL (21-08-09): Discreta dilatación

pielocalicial derecha secundaria a sobredistensión vesical. No se aprecian otras alteraciones significativas.

FIBROBRONCOSCOPIA (31-08-09): exploración normal. Se toma BAS para citología.

CITOLOGÍA DE BAS: ausencia de células neoplásicas. INTERCONSULTAS A ORL: (28-08-09) se aprecian secreciones a

nivel del tabique nasal, sin otra patología. Con fecha 09-09-09 atendida por otalgia y otorrea serosa izquierda. Dolor en la articulación temporomandibular izquierda. Perforación de tímpano.

INTERCONSULTA A OFTALMOLOGÍA (21-09-09): La paciente refiere miodesopsia y molestias. Blefaritis bilateral y ojos secos con tiempo de ruptura del film lagrimal corto. Fondo de ojos con retinas aplanadas. No hay lesiones en periferia. Maculas y papilas normales. Flóculos en vitreo en ojo derecho. Aconsejamos revisión en consultas externas pasado un mes.

PAAF DE NÓDULO PULMONAR EN LID (03-09-09): realizada sin complicaciones. CITOLOGÍA: infiltrado inflamatorio agudo. Ausencia de células neoplásicas.

Al ingreso (21-08-09) solicitamos ANCA-IFI y ELISA

El día 27-08-09 iniciamos tratamiento con metilprednisolona IV 20mg/8h que pasamos a prednisona oral 60mgr/24h el día 09-09-09.

Día 10-09-09 :ANCA-IFI C-ANCA a 1/20. ANCA-ELISA: AntiMPO: 1 U/ml. AntiPR3: 360 U/ml (positivo> 30)

A partir de la primera semana de tratamiento esteroide mejora ostensiblemente el estado general de la paciente con desaparición en pocos días de los síntomas que motivaron su ingreso.

Un mes después del ingreso:Hemograma: Hb 10.9; Htº 32%; series blanca y plaquetaria

normales. VSG 10.Bioquimica: Urea 40 mg/dl, creatinina 0.9 mg/dlSedimento urinario normalPCR 20.97

RX DE TÓRAX AL INGRESO (20-08-09) RX DE TÓRAX tras dos semanas de tto

15-09-200926-08-2009

26-08-2009 15-09-2009

INFORME DE TAC DE TÓRAX C/C (15-09-2009)

Se identifican varias lesiones nodulares en ambos hemitórax, de hasta10 mm la mayoria de localización subpleural y más numerosas en hemitórax derecho. Algunas presentar bordes lisos y redondeados y otras son más lobuladas, compatibles con granulomas.

A nivel de ambas bases, se identifican focos de densidad tejidos blandos pegados a la superficie pleural, de bordes más irregulares, destacando en existente a nivel paravertebral derecho, convexo hacia el pulmón, ya descrito en estudio previo pero de menor tamaño (35x31mm).

Se observan dos lesiones cavitadas en segmento apical de LSD y en segmento anterior de LSI de unos 16.7 y 15.8 mm respectivamente. Sus paredes son gruesas y la cara interna de las mismas es lisa. Pequeño granuloma calcificado en LSI.

No se aprecian imágenes de adenopatías de tamaño significativo a nivel hiliar, mediastínico o axilar.

No hay derrame pleural ni pericárdico. Prominencia de arteria pulmonar principal y ramas izquierdas y

derechas. A nivel de abdomen superior no se aprecian anormalidades. Con

ventana de hueso, no se aprecian imágenes líticas o blásticas sospechosas. Moderados cambios degenerativos en columna dorsal.

RESUMEN

Mujer de 70 años con síndrome constitucional, fiebre, mialgias, dolor torácico y epistaxis. Posteriormente afectación ocular y ótica.

Masa pulmonar paravertebral derecha y múltiples nódulos en diferentes estadios evolutivos, con posterior cavitación.

Respuestas clínica, biológica y radiológica espectaculares a tratamiento con glucocorticoides.

Citología de PAAF de nódulo pulmonar negativa para células neoplásicas, con infiltrado inflamatorio agudo.

Muy discreta afectación de tracto respiratorio superior y muy ligera afectación renal.

ANCA-IFI con patrón C-ANCA a 1/20 y antiPR3 360 u/ml.

DIAGNÓSTICO: ¿GRANULOMATOSIS DE WEGENER?

VASCULITIS SISTEMICAS. DEFINICION Y CLASIFICACION• Grupo de enfermedades que se caracterizan por la presencia de

leucocitos en la pared de los vasos que provoca daño en su estructura, lo que dará lugar a sangrado por rotura vascular y/o trombosis de la luz con isquemia y necrosis. Pueden ser primarias o secundarias.

• La clasificación clásica (ACR, 1990) separa las vasculitis sistémicas según el tamaño predominante de los vasos afectados.

– De grandes vasos• Ateritis de células gigantes o arteritis temporal• Arteritis de Takayasu

– Vasos de mediano tamaño• Poliarteritis nodosa• Enfermedad de Kawasaki• Vasculitis aislada del SNC

– Vasos de pequeño tamaño• Arteritis de Churg-Strauss• Granulomatosis de Wegener• Poliarteritis microscópica• Púrpura de Schönlein-Henoch• Crioglobulinemia mixta esencial• Vasculitis por hipersensibilidad• Secundarias a E. del tejido conjuntivo• Secundarias a infección viral

ANCA Y VASCULITIS Existen en la actualidad dos ensayos para la detección de ANCA:

Inmunofluorescencia indirecta, utilizando leucocitos fijados en alcohol , distinguiéndose dos patrones de tinción: Patrón citoplasmático (C-ANCA) Patrón perinuclear (P-ANCA)

ELISA, utilizando antígenos específicos purificados. En las vasculitis hay dos antígenos diana para los ANCA: Proteinasa 3. Los AC se denominan PR3-ANCA Mieloperoxidasa. Los AC se denominan MPO-ANCA

La IFI es más sensible y el ELISA más específico. Por ello debe realizarse en primer lugar la primera y la segunda como confirmación de los positivos.

Con el patrón C-ANCA el citoplasma se tiñe difusamente. En los sujetos con vasculitis los Ac responsables son PR3-ANCA aunque ocasionalmente pueden ser MPO-ANCA.

En el patrón P-ANCA la tinción fluorescente es perinuclear y en los pacientes con vasculitis los Ac responsables son MPO-ANCA aunque ocasionalmente pueden ser PR3-ANCA. El patrón perinuclear aparece también provocado por Ac dirigidos contra otros Ag y asociarse a otras enfermedades.

Patrón C-ANCA por IFI

Intensa tinción del citoplasma de los neutrófilos mientras que los núcleos segmentados son arreactivos. Estos anticuerpos están usualmente dirigidos contra la proteinasa 3 y la mayoría de los pacientes sufren una Granulomatosis de Wegener.

Patrón P-ANCA por IFI

La tinción está limitada a la región perinuclear con el citoplasma arreactivo. En pacientes con vasculitis los Ac responsables suelen ser MPO-ANCA, pero este patrón puede ser causado por Ac dirigidos contra otros Ag y estar presentes en otros procesos no vasculíticos.

VASCULITIS ASOCIADAS A ANCA

GRANULOMATOSIS DE WEGENER Hasta el 90% de los pacientes con la enfermedad generalizada son ANCA +. Hasta

el 40% de aquellos sin afectación renal son ANCA -. La ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GW Entre el 80 y 90% de los pacientes ANCA+ tienen C-ANCA tipo PR3-ANCA, en una

magnitud relacionada con la extensión y la actividad de la enfermedad en el momento de la muestra.

El resto de los pacientes tienen P-ANCA, tipo MPO-ANCA.

POLIARTERITIS MICROSCÓPICA Sobre el 70% de los pacientes tienen ANCA, la mayoría del tipo MPO-ANCA Ayudan a diferenciarla de la PAN clásica ( PR3 y MPO -)

SINDROME DE CHURG-STRAUSS Sobre el 50% son ANCA+, de ambos tipos aunque con cierta preponderancia de

MPO-ANCA. Parece que los ANCA + tienden a sufrir con mayor frecuencia glomerulonefritis y

hemorragias alveolares mientras que en los ANCA - predomina la afectación pulmonar de otro tipo y cardiaca.

VASCULITIS PAUCIINMUNE LIMITADA AL RIÑON La mayoría son ANCA+, el 80% MPO-ANCA. Hallazgos histológicos indistinguibles de los de GW y PAM.

VASCULITIS ANCA+ POR DROGAS La mayoría del tipo MPO-ANCA Antitiroideos, hidralacina, minociclina, penicilamina, alopurinol, etc..

GRANULOMATOSIS DE WEGENER Vasculitis sistémica que afecta a arterias de tamaño medio y

pequeño incluyendo arteriolas y vénulas. Típicamente produce una inflamación granulomatosa de los vasos

del aparato respiratorio superior e inferior así como una glomerulonefritis pauciinmune necrotizante ( forma clásica).

Usualmente se asocia a la presencia de anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA), especialmente del tipo antiproteinasa 3.

Existe una forma limitada de la enfermedad en un tercio de los pacientes, más frecuente en mujeres y con edad de aparición más precoz. En ella predomina la afectación del tracto respiratorio superior e inferior y la afectación renal es nula o mínima al principio, aunque hasta el 80% de estos pacientes sufrirá glomerulonefritis en el transcurso de la enfermedad. Hasta un 40% de estos pacientes carecen de ANCA, a

diferencia de aquellos con la forma generalizada (sólo un 10%). Tienden a sufrir una enfermedad más prolongada con más

recurrencias. Es más probable que la afectación nasal sea más destructiva, con deformidad y que, aunque no lleguen a sufrir una glomerulonefritis grave, la afectación de otros órganos como pulmón, corazón, tubo digestivo o SN puede ser grave.

GRANULOMATOSIS DE WEGENER

MANIFESTACIONES CLÍNICAS TÍPICAS

1. Vías aéreas superiores: Rinorrea persistente mucosa o purulenta, epistaxis, úlceras nasales u orales.

2. Pulmón: Tos, disnea, hemoptisis y dolor pleurítico. La Rx de tórax puede mostrar nódulos que pueden cavitarse, opacidades alveolares, derrames y opacidades pleurales, infiltrados pulmonares difusos (por hemorragia pulmonar).

3. Riñón: Glomerulonefritis pauciimune: Microhematuria con o sin cilindros hemáticos o de otro tipo, proteinuria y un grado variable de insuficiencia renal, incluyendo GNF rápidamente progresiva.

GRANULOMATOSIS DE WEGENER

OTRAS MANIFESTACIONES1. Laringe, tráquea: Ronquera, estridor2. Ojos: Conjuntivitis, úlcera corneal, escleritis/episcleritis,

neuropatía óptica, obstrucción del conducto lacrimal, proptosis, diplopía, vasculitis retiniana, uveítis.

3. Oído: Otalgia, otorrea, hipoacusia sensorioneural o de transmisión.

4. Aparato locomotor: Mialgias, artralgias, artritis.5. Piel: púrpura palpable, vesículas, úlceras, pápulas, nódulos

subcutáneos, equimosis.6. SN: Mononeuritis múltiple, afectación de pares craneales,

lesiones intracerebrales, oftalmoplejia externa, etc..7. Infrecuentes: Tubo digestivo ( diarrea, úlceras en colon),

corazón ( miopericarditis, alteraciones de la conducción), vejiga y próstata, parótidas, tiroides, hígado, mamas.

MANIFESTACIONES INESPECÍFICAS Fiebre, sudoración nocturna, malestar general, astenia,

anorexia, pérdida de peso

Los cuatro criterios diagnósticos para la clasificación de esta enfermedad propuestos por el ACR en 1990 ( antes de la disponibilidad de la determinación de ANCA) son:Inflamación oral o nasal, en forma de úlceras

orales o rinorrea purulenta y/o epistaxis.Rx de tórax anormal mostrando nódulos,

infiltrados fijos o cavidades.Sedimento urinario anormal (microhematuria,

cilindros hemáticos).Biopsia mostrando inflamación granulomatosa

en una arteria o área perivascularLa presencia de dos o más criterios ofrecen una

sensibilidad y especificidad del 88% y 92% respectivamente.

El propósito de la elaboración de estos criterios era la estandarización de los pacientes para su inclusión en estudios y el distinguirlos de los pacientes con otros tipos de vasculitis.

Desgraciadamente se han empleado en la práctica diaria para el diagnóstico de la enfermedad, lo cual probablemente ha provocado un sobrediagnóstico de la misma.

Algunos autores afirman que la presencia de un cuadro clínico compatible y de ANCA +, particularmente PR3-ANCA sería suficiente para establecer el diagnóstico.

Otros creen necesaria la confirmación histológica en un órgano afecto ( mucosa nasal, piel, riñón, pulmón), ya que estos pacientes con frecuencia serán sometidos a tratamientos agresivos durante mucho tiempo.

¿ qué hicimos nosotros?

El día 24-09-09 se interviene quirúrgicamente por el Sº de Cirugía torácica, realizándose videotoracoscopia con exéresis de nódulos subpleurales en LSI.

POSTOPERATORIO AL ALTA

Al ingreso Al alta

INFORME ANATOMOPATOLÓGICO DE PULMÓN IZQUIERDO (RESECCIÓN EN CUÑA)

VASCULITIS GRANULOMATOSA NECROTIZANTE, COMPATIBLE CON GRANULOMATOSIS DE WEGENER.

TINCION DE ZIEHL-NIELSEN: NO SE OBSERVAN BAAR.

INMUNOFLUORESCENCIA DIRECTA: NO SE EVIDENCIAN DEPÓSITOS DE INMUNOGLOBULINAS, COMPLEMENTO NI FIBRINÓGEO.

NECROSIS

GRANULOMA

HEMATOXILINA-EOSINA

VASO

INFILTRADO INFLAMATORIO

NECROSIS

NECROSIS

BRONQUIOLOS

VASO

Flechas azules: células gigantes multinucleadas. Flechas negras: pared de granuloma

INFILTRADOINFLAMATORIO

PARED DE GRANULOMA

NECROSIS FIBRINOIDE

PAS

NECROSIS

VASO

INFILTRADO INFLAMATORIO

RETICULINA

Ahora sí que podemos decir que el diagnóstico es

GRANULOMATOSIS DE WEGENER

TRATAMIENTO DE LA E. DE WEGENERINICIAL:

Prednisona (1mg/Kg/día)+ Ciclofosfamida (1,5-2 mg/Kg/día)

Tras la remisión:Reducir hasta retirar PrednisonaSustituir Ciclofosfamida por Azathioprina.

Duración al menos 9 meses tras conseguir remisión.

En discusión:Regimen inicial de Prednisona + Metotrexate

( 20-25 mg/semana) en las formas limitadas de Wegener.