ASCOT :

un essai pas comme les autres

Daniel Herpin (Poitiers)Daniel Herpin (Poitiers)

1

25 Novembre 2010

2

Pr Daniel Herpin

Conflits d’intérêts

avec les Laboratoires:

Abbott Negma

Astra Zeneca Novartis

Bayer Pfizer

Boehringer-Ingelheim Pierre Fabre

Chiesi Sanofi-Aventis

Ipsen Servier

Menarini Takeda

MSD …….

EnquêteEnquête CNAM 2007CNAM 2007

B. Dahlof (Co-chair), P. Sever (Co-chair), N. Poulter (Sec retary) H. Wedel (Statistician), G. Beevers, M. Caulfield, R. Co llins

S. Kjeldsen, A. Kristinsson, J. Mehlsen, G. McInnes, M. NieminenE. O’Brien, J. Östergren, on behalf of the ASCOT Inv estigators

Essai contrôlé randomisé évaluantla prévention des évènements coronaires ou

des autres évènements vasculaires

ASCOT-BPLA

www.ascotstudy.org

aténolol ±bendroflumethiazide

amlodipine ±périndopril

19,342 Patients

hypertendus

PROBE design

ASCOT-BPLA

placeboatorvastatine 10 mg Double aveugle

ASCOT-LLA10,305 patients

TC ≤ 6.5 mmol/L (250 mg/dL)

Essai multicentrique, contrôlé et randomisé

Des hypertendus « de tous les jours »

Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR et al; for the ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906.

Patients avec facteur de risque (%)

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Hypertension

Age ≥ 55 ans

Homme

Microalbuminurie/protéinurie

Tabagisme

Antécédent familial m. coronaire

Cholestérol total / HDL-C ≥ 6

DNID

Anomalies ECG pré-spécifiées

HVG

Antécédent cérébrovasculaire

Artériopathie périphérique

84

77

61

30

27

24

24

14

13

11

6

100

AVC fatals et non fatalsRRR =23 %

Evènements totaux et procédures CVRRR = 16%

Mortalité CVRRR = 24%

Mortalité toutes causesRRR = 11%

- 19 257 patients- 40-79 ans- Hypertendus- ≥ 3 autres FdR CV- 50% sous l’association amlodipine et perindopril

Évènements coronaires totaux: HR=0,87; 95%IC: 0,79-0,96; P=0,0070

ASCOT-BPLA: valeur pronostique de l’associationamlodipine et perindopril

ASCOT-BPLA: valeur pronostique de l’associationamlodipine et perindopril

Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895-906.

- 19 257 patients- 40-79 ans- Hypertendus- ≥ 3 autres FdR CV- 50% sous l’association amlodipine et perindopril

ASCOT-BPLA: les résultats complets

Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.amlodipine/périndopril (en faveur) Stratégie de référence (en faveur)

0.50 0.70 1.00 1.45

Critère IIDM non fatals (incl. IDM silencieux) et décèsd’origine coronaire

Critères IIIDM non fatals (excl. IDM silencieux) + décèsd’origine coronaireEvènements coronaires totauxEvènements et procédures CV totauxMortalité toutes causesMortalité CVAVC fatals et non fatalsInsuffisances cardiaques fatales ou non

Critères IIIIDM silencieuxAngor instableAngor stable chroniqueArtériopathie oblitéranteArythmies menaçant le pronostic vitalDéveloppement d’un diabèteDéveloppement d’une insuffisance rénale

Post hocCritère primaire + revascularisations coronairesMortalité CV + IDM + AVC

2.00

Unadjusted HR (95% CI)0.90 (0.79-1.02)

0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)

1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)

0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)

0.60 0.70 0.80 0.90 1.00 1.50Amlodipine ±±±± périndopril (en faveur) Stratégie de référence (en faveur)

DiabétiqueNon diabétique

FumeurNon fumeur

ObèseNon-obèse

Agé (>60 years)Vieux (≤60 years)

FemmeHomme

HVG (ECG or ECHO)Pas d’HVG (ECG or ECHO)

Antécédents de vasculopathiePas d’antécédents de vasculopathie

Insuffisance rénalePas d’insuffisance rénale

Syndrome métaboliquePas de syndrome métabolique

Tous patients

p value

0.0283<0.0001

0.00010.0030

0.0162<0.0001

<0.00010.0227

0.00150.0001

0.0056<0.0001

0.00190.0001

<0.00010.0055

0.00150.0002

<0.0001

Hétérogénéité p

0.5205

0.1138

0.6753

0.7816

0.2889

0.6364

0.4863

0.7130

0.9417

Amélioration du pronostic CVquelque soit le profil de patient

Ostergren et al. Journal of Hypertension 2008, 26:2 103-2111

Réductions du risque dans le

groupe amlodipine-perindopril

versus aténolol-BFZ:

14% pour évènements et procédures cardiovasculaires(p=0,026)

25% pour les AVC nonfatals (p=0,017)

48% pour les artériopathiespériphériques (p=0,004)

57% pour les revascularisationsnon coronaires (p<0,001)

Réductions du risque dans le

groupe amlodipine-perindopril

versus aténolol-BFZ:

14% pour évènements et procédures cardiovasculaires(p=0,026)

25% pour les AVC nonfatals (p=0,017)

48% pour les artériopathiespériphériques (p=0,004)

57% pour les revascularisationsnon coronaires (p<0,001)

Bénéfices pronostiques chez le diabétiqueBénéfices pronostiques chez le diabétique

STRICTLY CONFIDENTIAL

ASCOT-BPLA :

les explications

Plus efficace sur le plan tensionnel

mm

Hg

60

80

100

120

140

160

180

Temps (années)

Baseline 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5

aténolol/thiazideamlodipine/périndopril

137.7

136.1

79.2

77.4

∆ PAD = 1.9 mmHg

Dernière visite

∆ PAS = 2.7 mmHg163.9

164.1

94.8

94.5

Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.

Supériorité multifactorielle de la stratégie périndopril/amlodipine

Différence moyenne(Amlodipine ±±±±

perindopril – Stratégie de référence)

Significativitép-value

PAS (mm Hg) -1.78 <0.0001PAD (mm Hg) -2.05 <0.0001Fréquence cardiaque (bpm) 11.12 <0.0001Poids (kg) -0.79 <0.0001HDL-cholesterol (mmol/L) 0.11 <0.0001Triglycérides (mmol/L) -0.23 <0.0001Glucose (mmol/L) -0.20 <0.0001Créatinine (µmol/L) -5.06 <0.0001Potassium (mmol/L) 0.05 <0.0001

• Ces paramètres expliquent en partie la différence sur le nombre d’évènements CV entre les 2 bras

• La différence de pression n’est pas la seule explication

• Même après ajustement sur tous ces paramètres, la stratégie périndopril/amlodipine reste toujours plus efficace en termes de protection CV… alors ???

Quelles sont les autres explications ?

Une plus grande efficacité sur la PAS nocturne

Dolan E, et al. J Hypertens. 2009;27:876-885.

Temps (ans)

mmHg

130

125

120

amlodipine/périndopril

aténolol/bendrofluméthiazide

PAS nocturneDifférence moyenne = -2.2 mmHg, P=0.0008

p=0.07 vs non-dippers

Incidence of Clinical Stroke

Dippers(n = 230)

Non-dippers(n = 185)

Reverse dippers(n = 63)

Extreme dippers(n = 97)

0

5

10

15

20

25%

12 events

14 events 14 events

p=0.0001

p=0.00214 events

Adjustedstroke incidence

White-coat hypertension

p=0.055

p=0.02 vs dippersp=0.01 vs non-dippers

Hoshide et al. Lancet 2000;355:1645-6.

Le Cerveau du Non Dipper

• 131 Hypertendus âgés de + de 60 ans>= 140 et/ou 90; élimination de 31 Ht BB

0102030405060708090

100

Extreme Dipper Dipper Non dipper

Lacunes Hyperdensité% de patients

Kario K. Hypertension 1996; 27 : 130-5.

Le Coeur du Non Dipper

Q1Q2

Q3Q4

NDD

ND

D

80

90

100

110

120

130

140

FEMMES

HOMMESPAM

IMVG

Verdecchia, 1992

Une plus grande efficacité sur la PAS centrale

115

120

125

130

135

140

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6Temps (années)

mm

Hg

Aténolol/thiazideAmlodipine/périndopril

PAS brachialeDiff. Moy. (AUC) = 0.7 (-0.4,1.7) mm Hg

PAS centraleDiff. Moy. (AUC) = 4.3 (3.3, 5.4) mm Hg

AUC

133.9133.2

121.2

125.5

P=.07

P<.0001

Aténolol/thiazide 86 243 324 356 445 372 462 270 339 128 85 1031Amlodipine/périndopril 88 248 329 369 475 406 508 278 390 126 101 1042

Circulation . 2006;113:1213-1225

Une plus grande efficacitésur la variabilité tensionnelle

entre chaque visite !

Amlodipine/périndopril

Aténolol/thiazide

Rothwell PM et al., Lancet Neurol 2010;9:469-480

Paramètres étudiés

• Variabilité inter-visites– SD (déviation standard)– Coefficient de variation (SD/mean)– Variation indépendante de la moyenne (SD/mean x)

• Average successive variability (différences absolue s moyennes entre les valeurs successives)

• Variabilité intra-visite• PA minimale• PA maximale• Variabilité à la MAPA (jour, nuit): 1905 pts

25

TracTrac éé de pression artde pression art éérielle mesurrielle mesur éée de manie de mani èère continue au doigtre continue au doigtàà ll ’’aide de Finapresaide de Finapres ®® chez un adulte en position deboutchez un adulte en position debout

On observe lOn observe l ’’oscillation de premier ordre oscillation de premier ordre (pulsatilit(pulsatilit éé)) et les oscillationset les oscillations

amples amples (ondes de Mayer)(ondes de Mayer) , de p, de p éériode proche de 10 secondesriode proche de 10 secondes

Le segment reprLe segment repr éésente une secondesente une seconde

mm HGmm HG

100100

5050

00

1s1s

26

PA

S (

mm

Hg)

PA

S (

mm

Hg)

200200

150150

100100

08 h 4508 h 45 09 h 0009 h 00 09 h 1509 h 15

HoraireHoraire

∆∆∆∆∆∆∆∆PASPAS

ArrivArriv éée du me du m éédecindecin

Moyenne des 24 heures : 143 / 89

Moyenne diurne: 127 / 82

Moyenne nocturne: 190 / 110

Variabilité de la pression artérielle et dégâts visc éraux chez des hypertendus. 108 HT ayant eu un enregistrement sang lant de PA sur 24h ont été divisé en 5 groupes en fonction de leur P AM. Dans chaque groupe les patients étaient distingués en fo nction de la valeur de leur variabilité de PA (ET de la PAM calcu lé sur chaque 1/2h) selon qu’elle était en dessous ou au dessus d e la variabilitémoyenne du groupe

Parati et al. J Hypertens 1987 ; 5 : 93-98.

Variabilité de la PA et risque cardiovasculaire

30

Mean values Mean values ((±± standard error of the mean)standard error of the mean) of the first and second readingsof the first and second readingsof systolic blood pressure of systolic blood pressure (SBP)(SBP) and diastolic blood pressure and diastolic blood pressure (DBP; phase V)(DBP; phase V)

recorded on 12 visits of 32 patients with previous office readinrecorded on 12 visits of 32 patients with previous office readin gsgs> 140/90 mm Hg on at least 3 occasions> 140/90 mm Hg on at least 3 occasions

SB

P m

m H

gS

BP

mm

Hg

9090

8585

8080

130130

135135

140140

145145

150150

DB

P V

mm

Hg

DB

P V

mm

Hg

11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 Visit No.Visit No.

La variabilité tensionnelle, meilleur marqueur du risque CV que la PAS moyenne

Rothwell PM, et al. Lancet. 2010;375:895-905.

Stroke CHD

PAS moyenne

Coefficient de variation de la PAS

amlodipine/périndopril

aténolol/thiazide

amlodipine/périndopril

aténolol/thiazide

Résultats (I)

• Variabilité inter-visites : fort prédicteur d’AVC et d’événements coronaires, indépendamment de la PAS moyenne

• La PAS max est plus prédictive que la PAS moyenne

• L’HTA « stable » a un meilleur pronostic que l’HTA « épisodique »

Résultats (II)• Concernant l’analyse d’ASCOT

(1,2 millions de mesures de PA)– Importante variabilité résiduelle malgré le traitemen t

intensifié et la protocolisation des mesures tension nelles– La variabilité de la PAS prédit fortement les risque s d’AVC,

d’événement coronaire (angor, IDM) et d’insuffisanc e cardiaque

– La valeur pronostique de la variabilité inter-visite s de la PAS est indépendante de la fréquence cardiaque et d e la variabilité de la FC

– La variabilité intra-visite de la PAS est un mauvais prédicteur

– La valeur pronostique de la variabilité inter-visite s de la PAS est sans rapport avec l’effet blouse blanche

– La variabilité inter-visites de la PAS pourrait expl iquer la différence de pronostic entre les deux groupes de r andomisation

Résultats (III)

• Concernant l’analyse d’ASCOT MAPA– La variabilité inter-visites de la PAS n’est pas due aux

différences d’horaires de mesure– La variabilité inter-MAPA de la PAS diurne est

fortement corrélée à la variabilité inter-visites de la PAS clinique

– La variabilité de la PAS à la MAPA est un plus faible prédicteur des événements vasculaires que ne l’est la variabilité inter-visites de la PAS

– La variabilité inter-visites de la PAS est un prédic teur après ajustement sur la PAS clinique moyennée ou su r la PAS MAPA moyennée

Commentaires (de l’auteur)

• La variabilité inter-visites de la PAS est associée aux facteurs déterminants de la rigidité artérielle (âge, sexe féminin, tabagisme, diabète, AOMI)

• Sa valeur prédictive est plus forte chez les sujets plus jeunes

• Problématique de la causalité• Quid de l’instabilité posturale de la PA, de la répo nse

tensionnelle aux stimuli ?• Conséquences directes

– Ne plus exclure des essais les patients « normotendus » avec variabilité tensionnelle accrue

– La variabilité systolique résiduelle chez des patien ts traités doit être considérée

Incidence des AVC en présenced’une HVG

02468

101214161820

pour 1000 patients-

année

LIFE LVH+ SHEP LVH+ SHEP LVH-

PlaceboDiu+BBARA2

LIFE : 67 ans, 174/97 (77)SHEP : 72 ans, 170/77 (93)

Le rôle pronostique de la pression pulsée sur la mo rtalitétotale chez l’hypertendu âgé (62-76 ans)

(méta-analyse sur 15 693 sujets, 8 essais randomisé s)

Staessen J Lancet 2000;355:865-872.

Risque de mortalité

pour 100 sujets à 2 ans

(groupe placebo)

PAS mmHg au début de la surveillance

PAD mmHg au début de la surveillance

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

<50 50-59 60-69 >70 <50 50-59 60-69 >70 <50 50-59 60-69 >70Pression pulsée (mmHg)

Inci

denc

e (%

)

Incidence IDM

P <0.001

Incidence IC

P <0.001

Mortalité totale

P <0.001

VALEUR PRONOSTIQUE DE LA PRESSION PULSEE CHEZ LE SUJET AGE

Vaccarino et al, JACC; 2000 - 36: 130

Relations entre PP de base et l’incidence d’IDM, IC et mortalité globale

Number at riskAmlodipine ±±±± perindopril 9639 9383 9165 8966 8726 7618Aténolol ±±±± thiazide 9618 9295 9014 8735 8455 7319

0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

Amlodipine ±±±± perindopril(Nbre d’évènements = 567)

Aténolol ±±±± thiazide(Nbre d’évènements = 799)

HR = 0,70 (0,63-0,78)p < 0,0001

30%

%

Evè

nem

ents

cum

ulés

Années

Apparition de nouveaux cas de diabète sous perindopril et amlodipine: ASCOT-BPLA.

Apparition de nouveaux cas de diabète sous perindopril et amlodipine: ASCOT-BPLA.

Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895-906.

Primary endpoint result

• Losartan/HCTZ increased blood plasma glucose significantly more than verapamil SR/trandolapril following OGTT by study end*

STAR Study- Bakris G et al - Diabetes Care 2006; 29: 2592-7

--1010

--55

00

55

1010

2020

2525

Cha

nge

in b

lood

glu

cose

at 2

hou

rs a

fter O

GT

T (

mg/

dl)

Cha

nge

in b

lood

glu

cose

at 2

hou

rs a

fter O

GT

T (

mg/

dl)

3030

Losartan/HCTZLosartan/HCTZ

Verapamil SR/trandolaprilVerapamil SR/trandolapril

1515

n=108n=108

n=107n=107

PP<0.001<0.001 • Baseline values:Verapamil SR/trandolapril 144mg/dlLosartan/HCTZ 142mg/dl

** Mean period of followMean period of follow--up for OGTT was 45.5 up for OGTT was 45.5 weeks for verapamil SR/trandolapril weeks for verapamil SR/trandolapril and 48.3 weeks for losartan/HCTZand 48.3 weeks for losartan/HCTZ

Effect on kaliemia

• Losartan/HCTZ decreased kaliemia significantly more than verapamil SR/trandolapril by study end*

--.15.15

--.10.10

--

00

Cha

nge

in s

erum

pot

assi

um (

mm

oll)

Cha

nge

in s

erum

pot

assi

um (

mm

oll)

+0.025+0.025

Losartan/HCTZLosartan/HCTZ

Verapamil SR/trandolaprilVerapamil SR/trandolapril

--.05.05

+ 0.01+ 0.01

--0.170.17

NSNS • Baseline values:4.2 mmol/l in both groups

** Mean period of followMean period of follow--up for OGTT was 45.5 up for OGTT was 45.5 weeks for verapamil SR/trandolapril weeks for verapamil SR/trandolapril and 48.3 weeks for losartan/HCTZand 48.3 weeks for losartan/HCTZ

STAR Study- Bakris G et al - Diabetes Care 2006; 29: 2592-7

Autre objectif d’ASCOT :

Evaluer les intéractions entre les statines et les traitements

antihypertenseurs sur les évènements CV

Une protection CV potentialisée avec une statine

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.50.0

1.0

2.0

3.0

4.0

Années

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Atorvastatine

Placebo 53%

Amlodipine /périndopril

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.50.0

1.0

2.0

3.0

4.0

Années

Cum

ulat

ive

inci

denc

e (%

)

Atorvastatine

Placebo 16%

Aténolol/thiazide

HR=0.84 (0.60 - 1.17) p=0.30HR=0.47 (0.32 - 0.69) p<0.001

Sever P et al., Eur Heart J 2006;27:2982-2988

Critère primaire : IDM non fatal et décès d’origine coronaire

ASCOT-BPLA: réduction de la mortalité totale

Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.

amlodipine/périndopril (en faveur) Stratégie de référence (en faveur)0.50 0.70 1.00 1.45

Critère IIDM non fatals (incl. IDM silencieux) et décès d’origine coronaire

Critères IIIDM non fatals (excl. IDM silencieux) + décès d’origine coronaireEvènements coronaires totauxEvènements et procédures CV totauxMortalité toutes causesMortalité CVAVC fatals et non fatalsInsuffisances cardiaques fatales ou non

Critères IIIIDM silencieuxAngor instableAngor stable chroniqueArtériopathie oblitéranteArythmies menaçant le pronostic vitalDéveloppement d’un diabèteDéveloppement d’une insuffisance rénale

Post hocCritère primaire + revascularisations coronairesMortalité CV + IDM + AVC

2.00

Unadjusted HR (95% CI)0.90 (0.79-1.02)

0.87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)

1.27 (0.80-2.00)0.68 (0.51-0.92)0.98 (0.81-1.19)0.65 (0.52-0.81)1.07 (0.62-1.85)0.70 (0.63-.078)0.85 (0.75-0.97)

0.86 (0.77-0.96)0.84 (0.76-0.92)

La mortalité globale,un critère rarement pris en compte

dans les essais

Méthodologie

⌲⌲⌲⌲ Critères d’inclusion :• Essai de morbi-mortalité incluant des IEC ou AAII dans le bras

actif, entre 2000 et juin 2010• Essai incluant principalement des hypertendus

( > 66% de la population pour chaque essai)• Mortalité totale : un critère défini à priori ou reporté dans la

publication principale

⌲⌲⌲⌲ Critères d’exclusion :• Essai dans l’insuffisance cardiaque• Essai portant sur le syndrôme coronarien aigü

IMPACT OF ANTIHYPERTENSIVE TREATMENT ON MORTALITY : A LATE-B REAK ANALYSIS OF RECENT CLINICAL TRIALS IN HYPERTENSION JJ MOURAD, M BERTRAND. ESC 2010

Ascot, une étude qui a fait changer les recommandations anglaises

< 55 ans ≥ 55 ans

Step 1 IEC ICa

Step 2 IEC + ICa

Step 3 IEC + ICa + Diurétique

Step 4 IEC + ICa + Diurétique + α-bloq.

Step 5 IEC + ICa + Diurétique + α-bloq. + spiro