epuration hépatique par le système marsph 7,49 + 0,04 7,49 + 0,03 0,749 urée 15,7 + 4,7 15,4 +...

Epuration Hépatiquepar

le Système MARS

Pr Faouzi SALIBA

[email protected]

Centre Hépato-Biliaire

Hôpital Paul Brousse - Villejuif

Epuration hépatique MARSIndications

Hépatite Fulminante ou subfulminante

Décompensation aigue chez le cirrhotique

Ictère cholestatique sévère

Encéphalopathie/Coma Hépatique

Syndrome hépato-rénal

Autres Indications :

Insuffisance hépatique sévère après chirurgie hépatique

Non fonctionnement primaire du greffon (PNF après TH)

Prurit réfractaire au cours des maladies chroniques cholestatiques

Intoxications médicamenteuses

Conséquences des hépatectomiessur foie sain (Donneur familial)

Hépatectomie droite sans clampage vasculaireet sans transfusion sanguine

E.T., femme de 41 ans

0

20

40

60

80

100

120

-1 1 3 5 7 9 11 13 15

TP Facteur II

0

50

100

150

200

250

-1 1 3 5 7 9 11 13 15

Bilirubine Gamma-GT

0

50

100

150

200

250

-1 1 3 5 7 9 11 13 15

GOT GPT

10

20

30

40

50

60

-1 1 3 5 7 9 11 13 15

Albumine

Foie droit : 960 cc Foie gauche : 400 cc (29%) Poids Greffon: 660 g (69%)Estimation foie gauche: 270 g , Hospitalisation: 12 J dont Réanimation: 4 J

ÉVOLUTION APRÈS LOBECTOMIE GAUCHED’UN CHC/CIRRHOSE ALCOOLIQUE CHILD A

01 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

7 14 21 2 8

1 0 0 0

2 0 0 0

3 0 0 0

4 0 0 0

5 0 0 0

6 0 0 0

7 0 0 0

Jours

Taux de Prothrombine (%) Ascite( ml /jour )

Astérixis

Intervention

• PGE1 (Prostaglandines) en perfusion continue*– Voie intraveineuse

– voie intra-artérielle hépatique

• Hémodiafiltration continue

• Epuration Hépatique MARS

• Foie Bioartificiel

• Transplantation hépatique (donneur familial, foie domino)

Insuffisance Hépatique après Hépatectomie

TRAITEMENTS SPÉCIFIQUES

*Sato T et al. Hepatogastroenterology 2000Sato T et al. Dig Surg 2000

Hanazaki K et al. Hepatogastroenterology 2000NaKai T et al. J Gastroenterology 1998

Foie BioartificielExpérience du CHB (Hôpital Paul Brousse)

Bioréacteur composé de

microfibres creuses

Présence d’Hépatocytes séparés

par une membrane semi-

perméable à travers laquelle

passe le plasma (Demetriou)

Caractéristiques des Patients Traités par le BALExpérience de Paul Brousse

Pts

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Sexe/ Age

F / 27

M / 44

M / 14

F / 24

F / 25

M /17

F / 37

F / 47

F / 38

M / 37

Etiologie

Wilson

Indéterminée

Indéterminée

Indéterminée

Pyrazinamide

Indéterminée

Indéterminée

Virale A

Indéterminée

Virale B

Coma

Début BAL

Gr 2

Gr 2

Gr 2

Gr 3

Gr 1

Gr 2

Gr 1

Gr 1

Gr 3

Gr 2

Ventilation

Mécanique

+

+

-

+

-

-

-

-

-

-

Fact V

%

16

15

15

15

4

14

15

16

18

12

Samuel D et al, Transplantation 2002

Pts

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

N° Séances

2

2

1

1

3

2

1

3

2

2

Délai d’attente (h)

40

40

9

23

70

45

23

110

47

49

TH

Isogr/ THO

Isogr / THO

Isogr / auxiliaire

Isogr / THO

Isogr / THO

Isogr / THO

Isogr / THO

Isogr / THO

Comp/ auxiliaire

Isogr/ THO

Vivant

V

V

DCD (7 m)

DCD (1 j)

V

V

V

V

V

V

Caractéristiques des Patients Traités par le BALExpérience de Paul Brousse


BAL/ Essai clinique

Effet sur l’état neurologique

GLASGOW

CLOCS

Pré BAL

6.5 + 3,7

28.3 + 8,7

Post BAL

9.9 + 4,7

34.1+ 10,9

p

0.01

0.01


BAL/ Essai cliniqueEffet sur les paramètres Métaboliques

Pre BAL Post BAL p

Héma tocri te 33 + 6,9 28,3 + 5,45 0,01

GB 13,4 + 7,6 16 + 8,7 0,15

Pla quettes 194,7 + 48,5 140,9 + 42,9 0,006

Bilirubine 486,6 + 163 347 + 125 0,0005

ALAT 573 + 4420 388 + 261 0,0067

Protéinestotales

53,8 + 8 41,5 + 5 < 0,0001

Facteur V 17,4 + 6,6 11,6 + 5,6 0,022

Lactates 3,6 + 2,55 2,8 + 1,28 0,31

Ammoniémie 114 + 64 96 + 45 0,26

PH 7,49 + 0,04 7,49 + 0,03 0,749

Urée 15,7 + 4,7 15,4 + 4,6 0,724

Créatinine 88,4 + 68,4 80,1 + 51 0,217


Epuration Hépatique MARS

Dialyse hépatique utilisant lepouvoir de fixation del’albumine

Insuffisance hépatiqueSubstances pathogènes

Bilirubine, acides biliaires

Ammoniémie

Benzodiazepines endogènes

Acides gras à chaines courte et moyenne

Tryptophan (AAA / AAR )

Faux neurotransmetteurs (phényl éthylamine)

NO

Phenols, mercaptans

Adsorbtion Après 15 min Après 1 h

Performances de la membrane du MARS

La clearance des toxines liées à l’albumine commeacides biliares, bilirubine et benzodiazépines

est significativement supérieure aux membranes conventionelles

Journal of Hepatology 31, 1999: pp 1-6Transplantation Proceedings 31, 1999: pp 1371-1375Artificial Organs, Vol 23, No 4, 1999: pp 319-330

ASAIO J. 1999, 45(1):47-9ASAIO J. 1997,43, : pp. M745-749

0

50

100

150

200

µm

ol

/h

Acides Biliaires Acides gras libres

MARS

HF n = 8 : 2 + 3

n = 8 : 160 + 40

n = 12 : 10 + 2

n = 12 : 15 0 + 120

MARS

HF

MARS® vs. Hémodiafiltration

Bilirubine totale Bilirubine conjuguée Bilirubine non conjuguée

5 5 0

200 150 60SD=40 SD=36 SD=14

SD=1 SD=1 SD<1n=10 n=10 n=10

n=12 n=12 n=12

HF

MARS

0

50

100

150

200

µm

ol/h

250

MARS

HF


Change of Fisher-Index

HDF MARS®

Ch

an

ge

of

init

ial

Blo

od

level

(%)

-60

100

80

60

40

20

0

-20

-40

Increase

Decrease

p = 0,05

Fischer-Index:BCAA - Branched-chain Amino AcidsAAA - Aromatic Amino Acids


Ratio : BCAA/AAA

Ratio of BCAA/AAA

3 études pilotes dans 3 Centres :

Copenhagen, Rostock, Tel Aviv.

42 Patients

Liver Transplantation, Vol 6, No 5 (Sept.), 2000: pp 603-613Hepatology, Vol 32, No 4, Pt2, 2000: pp 401A; 612AArtificial Organs, Vol 23, No 4, 1999: pp 319-330

MARS et Hépatopathie chronique avec Cholestase

0

1

2

3

4

p<0,05p<0,05

p<0,05

p<0,01

p<0,01

p<0,01

Amélioration de l’encéphalopathie hépatique

Liver Transplantation, Vol 6, No 5 (Sept.), 2000: pp 603-613

Hospitaladmission

MARS-début

MARS-fin

Sortie (n=17)Ou D.(n=9)

Grade EH

Amélioration du score de Child-Pugh

Score Child-Pugh

Hospitaladmission

MARS-start

MARS-end

Discharge (n=17)or d.(n=9)

CT

P-S

co

re

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

p<0,05p<0,05

p<0,01

p<0,01

p<0,01

p<0,05


Hospitaladmission

MARS-début

MARS-fin

Sortie (n=17)Ou D.(n=9)

Réduction des taux des acides biliaires et Bilirubine après1 séance de 6 heures de traitement (26 patients)


Serum Bilirubin

Start EndHours

umol/l

0 1 2 3 4 5 6 7

0

100

200

300

400

Serum Bile Acids

Start

0 1 2 3 4 5 6 7

0

50

100

150

200

End

umol/l

Hours

P<0,0001 P<0,0001

normal

Recov2III20UGI

Bleeding

ACM618

Recov2II/III19SepsisAmyo + FMFF297

Recov3III17UTIACF376

Recov1IV28UnknownACM605

D (1day)2II/III27SBPPCF674

OLT (recov)2II/III18UGI

Bleeding

CF243

D (60 days)8III/IV21BAC+CM452

D (30 days)5III/IV30SBP

+UGI

Bleeding

AC + CM561

OutcomeNoMARS

EncepApIIEventPrimary

Liver

disease

SexAgePts

Phase I Trial: Liver failure and cholestasis

Sorkine P., 2000, Tel Aviv, Israel

Effect of MARS on Metabolic and Renal Function

Parameters Pre-MARS Post-MARS p

Ammonia (mg/dL) 279.90 ±67.48 65.25 ± 6.40 <0.005

Lactate (mmol/L) 6.53 ± 1.21 2.81 ± 0.72 <0.02

Albumin (g/dL) 3.92 ± 0.45 4.02 ± 0.94 ns

BUN (mg/dL) 29.34 ± 3.21 10.21 ± 1.34 <0.03

Creatinine (mg/dL) 2.36 ± 0.18 1.23 ± 0.67 <0.04

Glucose (mg/dl) 145.62 ± 10.56 134.26 ±9.56 ns


Effect of MARS on Liver Function Tests

ns121.3 ± 12.3128.4 ± 9.7AP U/l

ns518 ± 23836.7 ± 448.9ALT U/l

ns584.4 ± 305.9938 ± 305.9AST U/l

< 0.043.46 ± 1.58.2 ± 2.4Ind Bilirubin(mg/dl)

< 0.038.6 ± 1.716.9 ± 3.6Direct Bilirubin(mg/dl)

<0.0312.1 ± 2.525.15 ± 6Total Bilirubin(mg/dl)

pPost- MarsPre-MarsParameter


MAP (mmHg)

Before During After

50

60

70

80

90

100

110


before during after

Systemic Vascular Resistance Index (dyn s/cm5/m

2)

Before After500

600

700

800

900

1000

1100

1200

Schmidt et al, 2000. Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark.

ICP (mmHg)

Before During After

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24


Cerebral Blood Flow (cm/sec)

Before After0

20

40

60

80

100

120

Schmidt et al, 2000. Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark.

MAP and urine volume in patients with type I HRS

0

20

40

60

80

100

120

MAP Urine volume

MA

P(m

mH

g)

0

200

400

600

800

1000

1200

uri

ne

vo

lum

e(m

l/d

ay)

MARS pre treatment MARS post treatment HDF pre treatment HDF post treatment

p < 0,05

Liver Transpl 2000 May;6(3):277-86

MARS et syndrome Hépato-rénal type 1Etude prospective, Randomisée, Contrôlée

Cirrhose 13 pts: 8 HDF+MARS, 5 traités par HDF seul

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

S-creatinine Bilirubin

cre

ati

nin

e(m

g/d

l)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

bilir

ub

in(m

g/d

l)

MARS pre treatment MARS post treatment HDF pre treatment HDF post treatment

p < 0,01

p < 0,05 p < 0,01

Créatinine et bilirubine totale


MARS et syndrome Hépato-rénal type 1

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 5 10 15 20 25 30

treatment days

MARS(n=8) HDF(n=5)

p = 0,012

Survival Analysis: MARS therapy in Hepatorenal Syndrome


MARSHypothetical impact on HRS

plasmatic NO

effective arterial volume

peripheral vasodilatation

renal perfusion/function

hepatocellular hepatic overload

intrahepatic pressure

cell edema

renal perfusion/function

normalization of circulation

Acute Liver failure / severe cholestasis

Two-Center prospective randomized controlled trial:

46 PtsRecruited

22 not included(Decrease of Bilirubinor Exclusion Crit.)

Random.

12 Pts

10 Tx maximum or hold ifBilirubin<15 mg/dl for 3 consecutivedays while pat. is off treatment

12 Pts, SMT

MARS

CONTROL

Random.3-5 days 30 days

NS1 (0 – 2)1 (0 – 3)Encéphalopathie Hépatique(grade)

NS1.4 (0.5 – 3.7)1.8 (0.5 – 5.4)Creatinine (mg/dL)

NS130 (16 – 336)100 (30 – 546)ASAT (UI)

NS43 (4 – 308)50 (13 – 242)ALAT (UI)

NS51 (16 – 76)47 (31 – 87)Taux de Prothrombine (%)

NS32.9 (21.9 – 42.3)28.8 (18.8 – 44.6)Albumine (g/L)

NS27 (22 – 46)27.0 (19 – 44)Bilirubine (mg/dL)

NS11 (7 – 13)10 (7 – 13)Score de CHILD

NS6/64/7Sexe (femme/homme)

NS48 (41 – 62)57 (37 – 63)Age

pGroupe MARS

(n=12)

Groupe SMT

(n=11)Paramètres

Heemann et al., Hepatology 2002;36:949-958

Insuffisance hépatique aigüe sur cirrhoseEtude prospective randomisée

M a in V is it N u m b e r

Hep

ati

cE

ncep

halo

path

yG

rad

e

0

1

2

3

4

S ta n d a rd M e d ic a l T h e ra p y

M A R S p lu s S ta n d a rd M e d ic a l T h e ra p y

p = 0 ,0 2 6 *p = 0 ,0 2 *

(B a s e lin e )

1 2 3 4 5

n .s .

p = 0 ,0 3 *p = 0 ,0 3 2 *

p = 0 ,0 2 2 *

p = 0 ,0 0 8 * p = 0 ,0 2 *p = 0 ,0 0 9 *

Impact on Hepatic EncephalopathyMARS

Impact on Child Turquotte Pugh(CTP-Score)

MARS

Main Visit Number

Ch

ild

Tu

rqu

ott

eP

ug

hS

co

re

6

8

10

12

14

Standard Medical Therapy

MARS plus Standard Medical Therapy

p=0,005 *

(Baseline)

1 2 3 4 5

p=0,057

p=0,02 *p=0,034 *

n.s.

M ain Visit N um ber

Bilir

ub

in/m

g/d

l

0

10

20

30

40

50

60

Standard M edical Therapy

M ARS plus Standard M edical Therapy

p<0,001 **

(Baseline)

1 2 3 4 5

p=0,021 *

p=0,04 *

n.s.

Impact on Serum BilirubinMARS

Two-Center prospective randomized controlled trial:Liver failure and cholestasisESSEN/ROSTOCK

Influence on in vivo Bilirubin during MARS-tx

MARS Control

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

80

0 5 10 150

10

20

30

40

50

60

70

80

mg/dl mg/dl

Time/days

M ain V is it N um ber

MA

Pch

an

ge

fro

mb

aselin

e/m

mH

g

De

cre

ase

Incre

ase

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

S tandard M edical Therapy

M AR S plus S tandard M edica l Therapy

85,5+14

77 ,6+11

B aseline

p=0,04 *p=0,06

(B aseline)

1 2 3 4 5

n .s. p=0,011 * p=0,013 *

p=0,021 *

Impact on Mean Arterial Pressure(MAP) Change from Baseline

MARS

M ain Visit Num ber

Cre

ati

nin

ch

an

ge

fro

mb

as

eli

ne

/m

g/d

l

De

cre

ase

Incre

ase

-2

-1

0

1

2

3

4

Standard M edical Therapy

M AR S plus Standard M edical Therapy

1,96+1,3

1,43+0,8

p=0,021 *

B aseline

p=0,055p=0,05 *

(Baseline)

1 2 3 4 5

n.s.

Impact on CreatinineChange from Baseline

MARS

Pression Aortique moyenne


MARS

0

1

2

3

4

0 10 20 30jours

SMT

SMT + MARSG

rad

een

cép

ha

lop

ath

ie

p < 0.01

Encéphalopathie hépatique

- 20%

- 10%

Baseline

+ 10%

+ 20%

10 20 30jours

MA

Pch

an

gem

ent

/b

ase

lin

ein

e% MARS

SMT

SMT + MARS

P < 0.05

Insuffisance hépatique aigüe sur cirrhoseParamtètres hémodynamique et neurologiques

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 10 20 30

Su

rvie

Cu

mu

lée

jours

SMT

SMT + MARS

P < 0.05

Survie 30 jours(Kaplan-Meier-plot)


Insuffisance hépatique aigüe sur cirrhoseEtude prospective randomisée

NS01Hémaorragie rupture VO

NS43Coagulopathie

NS01Apparition d‘ascite

< 0.05410Troubles électrolytiques

< 0.0517SHR

NS32Hypotension sévère

< 0.0503Aggravation encéphalopathie

< 0.0516Décès hôpital

pMARS(n=12)

SMT(n = 11)


Insuffisance hépatique aigüe sur cirrhoseComplications liées au stade terminal de la cirrhose

Epuration Hépatique MARSEpuration Hépatique MARSRegistre MARS International 202 patientsRegistre MARS International 202 patients

AASLD, Boston 2002, Abstract N°16

Indications 1- Cirrhose décompensée (49%), 96% Child C : moyenne 12,8 + 1,4, MELD : 30,4 + 9

2- Insuffisance hépatique aiguë /hépatopathie chronique 32%

3- Insuffisance hépatique aiguë /dysfonction post TH 14 %

4- Insuffisance hépatique aiguë après chirurgie hépatique 3%, Autres 2%

0,0041,9 + 0,72,4 + 1INR

0,00268 + 3491 + 40Ammoniémie

0,0001153 + 1872489 + 203Créatininémie

< 0,0001380 + 130498 + 191Bil Totale

0,000185,5 + 14,276,6 + 13,9PAS moy

< 0,00010,9 + 1,22,2 + 0,9Encéph stade

pAprès MARSAvant MARS

Epuration Hépatique MARSEpuration Hépatique MARSRegistre MARS International 202 patientsRegistre MARS International 202 patients

Cirrhose décompensée (49%), 96% Child C , MELD : 30,4 + 9Child 10 100% ,Child 12 71 %Child 14 55%Child 15 0%

Insuffisance hépatique aiguë /hépatopathie chronique

Survie hospitalière 61%

17 (27%) TH15/17 ( 88%) vivants

Insuffisance hépatique aiguë /dysfonction post TH

Survie après TH 56% 15 pts sans reTH

AASLD, Boston 2002, Abstract N°16

Survie Patient

Epuration Hépatique MARSEpuration Hépatique MARSExpérience du Centre HépatoExpérience du Centre Hépato--BiliaireBiliaire

2002 - 2003

13 patients : Age 43ans (10-66 ans)

Cirrhose : 3 patients

Hep Fulminante, PNF : 9 patients

MOF : 1 patient

Nbre de séances : 2,5 (1-8 séances)

Glasgow avant /après Mars : 5,8 + 2 / 7,7 + 4

Vivants 9/13 pts (70%)

TH : 8/13 (61%) Cirrhose : 2/3

HF : 6/9

MOF : 1/1

Le système MARS a prouvé son efficacité dans l‘épuration de nombreuxsubstances toxiques au cours de l‘insuffisance hépatique aigue

hydrosoluble : ammoniac, lactate, creatinine , urea

liposolubles : bilirubine, acides biliaires, acides aminésaromatiques, triglycérides à chaînes courtes etmoyennes, etc.

Dans l‘amélioration de la survie de ces patients

CONCLUSION

epuration hépatique par le système marsph 7,49 + 0,04 7,49 + 0,03 0,749 urée 15,7 + 4,7 15,4 +...

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