estrategia ante el cáncer avanzado: re-biopsia y biopsia líquida.-+re... · 2016. 10. 3. · de...
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Estrategia ante el cáncer avanzado: Re-biopsia y biopsia líquida. Re-biopsia y biopsia líquida.
Pilar Garrido MD PhD Servicio Oncología Médica
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Introduction
• Precision medicine is a reality for NSCLC integrated into theguidelines
• Suitable tissue for molecular testing continues to be a challenge
– 15% of patients had inadequate tumor sample for molecularanalysisanalysis
– Number of patients were poor candidates for biopsy due tocomorbidities
• Blood-based genotyping:
– minimally invasive,
– has the potential to overcome sampling bias due to spatial andtemporal genetic heterogeneity of tumor samples
Su abordaje es complejo y
1. Contexto y antecedentes
Análisis de biomarcadores, clave para el desarrollo de estrategias de Medicina de Precisión en Cáncer
Con más de 8,2 millones de muertes ocasionadas en el mundo en 2012, elcáncer es un problema de salud de primera magnitud, por lo que estrategiasque mejoren su abordaje son prioritarias
Avances científicos
Avances tecnológicos
Aumento de largo
supervivientes
• Biomarcadores
• Medicina Personalizada
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM
está sometido a continuos
cambios, debido al impacto
de diversos factores de tipo
epidemiológico, científicos o
de política sanitaria.
Fuente OMS: Nota descriptiva 297. Febrero 2014.
Abordaje del
paciente oncológico
Política sanitaria
Nuevas técnicas de detección
precoz
Incidencia creciente
Aumento de la supervivencia
Determinaciones moleculares utilizadas con mayor frecuencia para la selección de tratamientos específicos en pacientes con tumores sólidos
1. Contexto y antecedentes
BIOMARCADOR CÁNCER FÁRMACO
HER2 (amplificación/sobrexpresión) Mama TrastuzumabLapatinib
Los biomarcadores moleculares predictivos de respuesta a tratamientosespecíficos se están utilizando especialmente en el caso de pacientes con cáncerde mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y melanoma.
Utilización de biomarcadores en el desarrollo de estrategias de Medicina Personalizada en Cáncer
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 4
EstómagoLapatinibTrastuzumab
KIT y PDGFRA (mutación) GIST Imatinib
KRAS y NRAS (mutación) Colo-rectal PanitumumabCetuximab
EGFR (mutación) Pulmón (adenocarcinoma) GefitinibErlotinib
ALK (traslocación) Pulmón (adenocarcinoma) Crizotinib
BRAF (mutación) Melanoma Vemurafenib
1. Contexto y antecedentes
Se estima que entre 25 y 30 mil pacientes requerirán alguna de estasdeterminaciones en 2014*
Dif
icu
lta
de
s e
n e
l a
cce
so
� Tipo de técnica (múltiples opciones).
� Falta de estandarización y armonización de las pruebas.
Utilización de biomarcadores en el desarrollo de estrategias de Medicina Personalizada en Cáncer
Asegurar el acceso a estas pruebas moleculares resulta de vital importancia y ha de ser unaprioridad para nuestro Sistema Nacional de Salud.
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 5
Dif
icu
lta
de
s e
n e
l a
cce
so
Factores en calidad
armonización de las pruebas.
� Desconocimiento del impacto clínico.
� Escasez de tejido tumoral.
� Heterogeneidad intratumoral y en metástasis.
� Múltiples determinaciones en muestras escasas.
� Infraestructuras inadecuadas.
� Personal cualificado.
*Estimación SEOM-SEAP
Guías de Consenso elaboradas con el aval científico de la Sociedad Española deAnatomía Patológica y la Sociedad Española de Oncología Médica.
Biomarcador recomendadoNúm. mínimo dedeterminaciones
anuales
Tiempo de respuesta
recomendado*
HER2 Cáncer de Mama
HER2 (amplificación/expresión)
FISH: 100NE
IHQ: 250HER2 FISH: 100
Pro
pu
estas d
e experto
s
1. Contexto y antecedentes
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 6
HER2 Cáncer Gástrico
HER2 FISH: 100NE
(amplificación expresión IHQ: 250
Biomarcadores en Cáncer de Pulmón
EGFR (mutación)NE
EGFR: 7 días
ALK (traslocación) ALK: NE
Biomarcadores en Cáncer de Colon
KRAS (mutación)NE
KRAS: 7 días
MSI (expresión/microsatélites) MSI: NE
Biomarcadores en Melanoma
BRAF (mutación) NE 7 días
NE: No especificado; * Días laborables desde la recepción de la muestra en el laboratorio, hasta la emisión del informe.
Recomendaciones sobre la indicación de biomarcadores elaboradas con el avalcientífico de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y la Sociedad Españolade Oncología Médica.
Biomarcador recomendadoNúm. Mínimo deDeterminaciones
anuales
Tiempo de respuesta
recomendado*
Pro
pu
estas d
e experto
s
1. Contexto y antecedentes
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 7
anuales recomendado*
EGFR CÁNCER DE PULMÓN
EGFR (mutación) 80** 8-9 días
KRAS CÁCER DE COLON
KRAS (mutación) NE NE
NE: No especificado; * Días laborables desde la recepción de la muestra en el laboratorio, hasta la emisión del informe.; ** Para la técnica empleada (secuenciación, PCR a tiempo real, etc)
La SEAP-IAP, por su parte, ha implantado desde el año 2004 el Programa para laGarantía de Calidad en Patología (GCP), con dos secciones diferenciadas
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r (P
M)
Módulo de Patología Quirúrgica
Módulo de tejido linfoide
Módulo de Mama
Módulo de Patología Molecular
M D. Patología Quirúrgica
Módulo de Diagnóstico en Citopatología
Módulo CONFIRMA HER-2
1. Contexto y antecedentes
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 8G
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M)
KRAS y EGFR
Marcadores predictivos o dianas terapéuticas
Encuesta de disponibilidad de biomarcadores en el SNS. Principales resultadosobtenidos
5-20% de los pacientes no tienen acceso a una prueba predictiva útil para la asignación terapéutica (% variable según tipo de tumor)
Aunque la mayor parte de lasdeterminaciones moleculares convalor asistencial se realizan en losservicios de Anatomía Patológica
1. Contexto y antecedentes
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 9
Informe de resultados de la encuesta SEOM-SEAP
servicios de Anatomía Patológica(más del 70%), un porcentajevariable según el biomarcador serealiza en otro servicio o sedesconoce dónde tiene lugar.
El porcentaje declarado de desconocimiento / no realizaciónde control de calidad en la determinación de biomarcadoresmoleculares predictivos, varía entre un 34,4 y un 18,4%,según el marcador.
PBC
La Plataforma desarrollará una base de datos única, accesible a todos los centrosde la red mediante un portal informático on-line.
Centros clientes
Centros que realizan análisis de marcadores
Datos clínicos
Datos generales + datos específicos por patología
(en definición)
CalidadSeguridadPrivacidad
2.1. La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Descripción
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 11
análisis de marcadores in-house.
Resultados de análisis
Centros prestadores de servicios de análisis de
biomarcadoresExplotación
de datos
EGFR KRAS NRAS BRAFReord. de
ALKEGFR KRAS NRAS BRAF
Reord. de ALK
Próximos pasos previstos en el desarrollo de la Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM durante 2014-2015
2.2. La Plataforma de Biomarcadores SEAP-SEOM. Acciones realizadas y próximos pasos
Formalización de acuerdo con el
Ministerio de Sanidad Servicios Sociales e
Igualdad
Constitución y puesta
Puesta en marcha de la plataforma informática
PBC SEAP-SEOM
Formalizaciónde procedimientos
de trabajo conjuntos
&&
Plataforma de Biomarcadores en Cáncer SEAP-SEOM 12
Constitución y puesta en marcha del ente
gestor
Acuerdos de colaboración con
industria farmacéutica
Acuerdos de colaboración SNS
PBC SEAP-SEOM
Hoja de Ruta para los próximos años
Actividades de formación y difusión
&&
NCCN Guideline Genomic Targets
Cancer Type Targetable Genomic Alterations
NSCLCEGFRmt
BRAF mtERBB2mt
ALK fusion
ROS1 fusion
RETfusion
MET amp and exon 14 skipping mt
ColorectalKRAS mtexons 2,3,4
NRASmt exons 2,3,4
BRAF mtMSI (or MMR IHC) if < 70 or older if relative with CRC < 50 or 2 relatives with CRC
ERBB2 BRCA1/2 germline if: • early onset < 45
BreastERBB2 (HER2)amp
• early onset < 45• triple negative breast cancer < 60• male breast cancer at any age• dx at any age & family hx breast, ovarian, pancreas or prostate
Gastric & Gastro-
esophagealERBB2 (HER2) amp
Melanoma BRAF mt KIT mt
GIST KIT mtPDGFRAmt
BRAFmt
Ovarian BRCA1/2 germline
13
Evolution of NSCLC Subtyping to a Multitude of Molecular-Defined Subsets
NSCLCas one disease
Adenocarcinoma ALKHER2BRAFPIK3CAAKT1MAP2K1NRASROS1RETEGFR
First-targeted txALKEGFR
Li T, et al. J Clin Oncol. 2013;31:1039-1049.
Histology-Based Subtyping
Squamous34%
Other11%
Adenoca55%
Squamous Cell Cancer
EGFRKRASUnknown
EGFRvIIIPI3KCAEGFRDDR2FGFR1 AmpUnknown
Disease Progression on EGFR TKI in NSCLC with Mutated EGFR
PD: Clinical appearance
� Rapid global progression
� Slow growth globally
� Growth in several areas, but not all
T790M~ 40% to 55%BRAF
~ 1%
HER2 Amp~ 8% to 13%
EMT~ 1% to 2%
Unknown~ 15% to 20%
PD: Molecular
� Unknown (other pathways)
� EGFR T790M (exon 20)
� MET amplification
� PIK3CA
Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11:473-481.
~ 40% to 55%
T790M + EGFR amp
~ 10%Other
EGFR mut1% to 2%
SCLCwithPI3K~ 4%
SCLC~ 6%
PIK3CA~ 1% to 2%
MET amp~ 5%
~ 1%
Feasibility of rebiopsy in NSCLC treatedwith TKI-EGFR
• 53 consecutive patients treated with EGFR-TKI (2004-2013)
Haegawa T. Intern Med 2015
Rebiopsy for Patients with Non-Small-Cell Lung Cancerafter Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine
Kinase Inhibitor Failure
• 139 consecutive NSCLC patients with EGFR + with PD after EGFR-TKI
• 75 /120 (63%) patients eligible for clinical trials, underwent rebiopsy
– 30 pleural effusions, 32 thoracic lesions, 4 bone, 2 liver, and 7 at other sites.
• Rebiopsy procedures included 30 thoracocentesis, 24 transbronchial biopsies,
13 (CT)-guided needle biopsies and 8 other procedures. 13 (CT)-guided needle biopsies and 8 other procedures.
• 71/ 75 rebiopsied were pathologically diagnosed with malignancy
• 61/75 (81%) were analyzed for EGFR mutation, using tissue or cytology
samples;
– T790M mutations were identified in 20 (33%) of the 61 patients.
• Of the 120 patients, 45 (38%) did not undergo rebiopsy, because of
inaccessible tumor sites (n=19), patient refusal (n=6), or decision of physician
(n=10).
Kawamura T. Cancer Sci. 2016 May 4
Rebiopsy during disease progression in patients treated by TKI for oncogene-addicted
NSCLC
• Retrospective study to determine the percentage of mutant EGFR or
rearranged EML4-ALK NSCLC patients with acquired resistance
who underwent rebiopsy
• 84 patients from 6 institutions, biopsy performed in 39 cases.
– Biopsy samples were sufficient for histopathological or cytological examination in
35 cases (89.7 %).
– The rebiopsy target was thoracic in 62 % of cases and on distant metastases in
38 % of cases.
• Patients with NSCLC and an activating mutation could undergo a
rebiopsy in 72 % of cases.
Bosc C. Target Oncol. 2015 Jun;10(2):247-53.
• 410 medical records (2000-2014) mBC
• New biopsy in 295 (72%)
• Only 88 (30%) documented reason
– The main documentedconsideration for repeat biopsywas new receptor status ( 47/88, 53%)
• Only 165/295 (56%) had full HR and HER2 status from new biopsy
Beyond EGFR T790M – Genomic Mechanisms of Acquired Resistance
EGFR T790M50,0%NF1 loss or inactivating
mutation
EMT to SCLC RB1 loss or inactivating mutation
6,0%
KRAS mutation1,0%
MEK1 (MAP2K1) mutation
5,0%
PIK3CA mutation5,0%
EML4-ALK and other fusions
1,0% Other3,3%
[CATEGORY NAME], [VALUE]EGFR exon 20 insertion
4,0%
MET amp4,0%
ERBB2 (HER2) amp12,0%
ERBB3 (HER3) amp or mutation
2,0%
FGFR3 fusions0,6%
BRAF mutation1,0%
PTEN loss or inactivating mutation
4,0%
mutation1,0%
ALK Fusions vs. ALK Resistance Mutations
Activating, possible crizotinib resistance?
ALK fusion, the original driver
21
Ceritinib resistance, but resensitizes to crizotinib
Ceritinib resistance, consider alectinib
Trametinib?
Incidence of T790M mutation in (sequential) rebiopsie sin EGFR-mutated NSCLC -patients
Kuiper JL, Lung Cancer. 2014 Jul;85(1):19-24.
PD-1 as a Target in Cancer Therapy
Tumor or APCActivated T Cell
Initial immune response
Exhausted T Cell
Persistent antigen stimulation
CD80CD86
Tumor or APC
McDermott DF, et al. Cancer Med. 2013;2:662-673.
NivolumabPembrolizumabPidilizumab
AtezolizumabDurvalumabAvelumab
PD-L1PD-1CD80CD86CD28
response
CytokinesProliferation
Activation
CD86CD28
Multidisciplinary Integration of Biomarker Testing in Advanced NSCLC
PulmonologistInterventional radiologist Pathologist
Multidisciplinaryteam
Referring physician
Goal: Identify “actionable” oncogenesIdentify pt
Adapted from Gandara D, et al. ASTRO/ASCO/IASLC Symposium on Molecular Testing. 2012.
Interventional radiologistSurgeon
Pathologist
Oncologist
team (tumor board)
Med oncologistThoracic surgeon
Radiation oncologist Pulmonologist
RadiologistPathologist
Identify target lesion
Biopsy
Histology evaluation
Molecular biomarker testing
Determine therapy
Progression� rebiopsy
Determine new therapy
Progression� rebiopsy
TreatTreat
Intratumor Heterogeneity: A Needle or Forceps Biopsy May Not Hit the Right Spot
Burrell et al. 2013 Nature
The DNA Sequencing Revolution
All NCCN Somatic Genomic Targets in a Single Test
POINT MUTATIONS - Complete* or Critical Exon Coverage in 70 Genes
AKT1 ALK APC AR ARAF ARID1A ATM BRAF BRCA1 BRCA2
CCND1 CCND2 CCNE1 CDH1 CDK4 CDK6 CDKN2A CDKN2B CTNNB1 EGFR
ERBB2 ESR1 EZH2 FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3 GATA3 GNA11 GNAQ
GNAS HNF1A HRAS IDH1 IDH2 JAK2 JAK3 KIT KRAS MAP2K1
MAP2K2 MET MLH1 MPL MYC NF1 NFE2L2 NOTCH1 NPM1 NRAS
NTRK1 PDGFRA PIK3CA PTEN PTPN11 RAF1 RB1 RET RHEB RHOA
RIT1 ROS1 SMAD4 SMO SRC STK11 TERT TP53 TSC1 VHL
AMPLIFICATIONS
AR BRAF CCND1 CCND2 CCNE1 CDK4 CDK6 EGFR ERBB2
FGFR1 FGFR2 KIT KRAS MET MYC PDGFRA PIK3CA RAF1
FUSIONS
ALK FGFR2 FGFR3 RET ROS1 NTRK1
INDELS
EGFR exons 19/20 ERBB2 exons 19/20 MET exon 14 skipping
Circulating cell-free nucleic acidsand platelets as a liquid biopsy
L. Sorber, et al. Lung Cancer (2016)
93%
67%60%
80%
100%
Tissue vs. Plasma NGS ConcordanceWould you treat a patient based on a six month old CT scan?
Guardant360 blood samples taken concurrently with tumor biopsies show high concordance but with the passage of time and treatment - the discordance grows
0%
20%
40%
Concurrent biopsy Biopsy >6 months old
Talasaz et al. 2014 Abstract e22041, Journal of Clinical Oncology 32(15_suppl)
Advantages and limitationsof the detection of CTC vs. ctDNA
Ille M. Ann Transl Med 2014
Is there a technological “gold standard”?
• CTCs and ctDNA represent different biological processes.
– CTCs constitute an invasive subset of cancer cells capable of
intravasating into the vasculature,
– cfDNA reflects lysis of cells from tumor deposits
• Establishing a true technological “gold standard” for tumor
genotyping may be challenging,
• The assays may require standardization based on the ability to
predict therapeutic responsiveness.
Concordance between the BEAMing dPCR and thecobas® EGFR Mutation Test
.
Monitoring of treatment responses and clonal evolution of tumor cells by circulating tumor DNA of heterogeneous mutant EGFR
genes in lung cancer
Imamura F. Lung Cancer. 2016 Apr;94:68-73
Monitoring of treatment responses and clonal evolution of tumor cells by circulating tumor DNA of heterogeneous
mutant EGFR genes in lung cancer
Imamura F. Lung Cancer. 2016 Apr;94:68-73
Evolution of EGFR mutant lung cancer
37
Original driver: Rx erlotinib
Resistance emerges again: stop osimertinib
Resistance to erlotinib: change to osimertinib
Courtesy Suresh Ramalingam MD, Emory University
Challenges for clinical trials
Challenges for the implementation
• Samples easy to collect
• Utility in clinical practice is being evaluated
• Reproducibility betwwen different techniques need to be
confirmedconfirmed
• The benefit of extensive sequencing are questioned due to
unanticipated results -> validation is needed
• No realistic implementaction can happen without strong
management of bioinformatics
Ensuring equity of access to innovation:France organisation of molecular centres for personalizedmedicine
The programme is operated by the INCa/Ministry of Health since 2006
� 28 regional centres
� Partnerships between
several laboratories located
� Objectives
� Perform molecular testing
for all patients; Brest
Caen •
• Lille
• Nancy
• Rouen • Reims
Brest
Caen •
• Lille
• Nancy
• Rouen • Reims
Brest
Caen •
• Lille
• Nancy
• Rouen • Reims
St Cloud/Versailles • •
Villejuif
• Paris (2) : AP-HP, Curie St Cloud/Versailles • •
Villejuif
• Paris (2) : AP-HP, Curie
Provides nationwide molecular diagnostic tests
40
several laboratories located
in University hospitals and
cancer centres
� Regional organization
� Cooperation between
pathologists and biologists
for all patients;
� Whatever the healthcare
institution status (public
hospitals, private
hospitals…);
� Perform high quality tests;
� leukemia, solid tumours
Brest•
• Marseille
Bordeaux •
• Besançon• Nantes
• Lyon
• Poitiers
Rennes •
• Angers
• Nancy
• ClermontFerrand
• Dijon
Montpellier/Nîmes •
• NiceToulouse •
• St Etienne
• Tours
• Grenoble
• Limoges
• Strasbourg/Mulhouse/
Colmar
Brest•
• Marseille
Bordeaux •
• Besançon• Nantes
• Lyon
• Poitiers
Rennes •
• Angers
• Nancy
• ClermontFerrand
• Dijon
Montpellier/Nîmes •
• NiceToulouse •
• St Etienne
• Tours
• Grenoble
• Limoges
Brest•
• Marseille
Bordeaux •
• Besançon• Nantes
• Lyon
• Poitiers
Rennes •
• Angers
• Nancy
• ClermontFerrand
• Dijon
Montpellier/Nîmes •
• NiceToulouse •
• St Etienne
• Tours
• Grenoble
• Limoges
• Strasbourg/Mulhouse/
Colmar
Benefit for all patients
Molecular tests are performed :
� For all patients
� free of charge for patients & hospitals
� With compensation of local pathologists for sample shipments
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pathologists for sample shipments
⇒ Ensure that all patients effectivelybenefit from molecular testing
Anticipate the launch of new molecules
� For the 20,000 patients with lung adenocarcinoma, add itionalanalysis of :
- EGFR mutations conferring resistance to TKI-EGFR;
- KRAS, HER2, PI3KCA and BRAF mutations;
- ALK translocation.
� For the 17,000 patients with colorectal cancer, addi tionalanalysis of :
- BRAF mutation;
- MSI test.
� BRAF and cKIT mutations for patients with melanoma
⇒ Be ready to perform the test as soon as the therapy is available
French-NCI labeled phase I units
Lung Cancer Mutation Consortium: OS by Mutation and Treatment
100
80
60
Targeted therapy vs no targetedtherapy; P < .0001
Johnson B, et al. ASCO 2013. Abstract 8019.
Driver mutation + targeted therapy (n = 313; median OS: 3.5 yrs)Driver mutation + no targeted therapy (n = 265; median OS: 2.4 yrs)No driver mutation (n = 361; median OS: 2.1 yrs)
60
40
20
0
OS
(%
)
0 1 2 3 4 5Yrs