estrÓgenos y mama: influencias exógenas

ESTRÓGENOS Y MAMA: Influencias exógenas

DR. EUGENIO ARTEAGA Departamento de Endocrinología

Escuela de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile

Sociedad Chilena de Climaterio “Sochiclim” III Board School Chileno en Menopausia Santiago, 24 y 25 de julio 2015

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Sociedad

Chilena de

Climaterio

24- 25 Julio- 2015 ı Hotel Sheraton Santiago

Tema: Estrógenos y Cáncer de mama: influencias exógenas

Expositor: Dr. Eugenio Arteaga

1. Relación entre Cáncer de mama y estrógenos endógenos

2. SERMs e Inhibidores de aromatasa en prevención de cáncer de mama

3. Relación entre THM y cáncer de mama

4. Terapias futuras “mas saludables” en THM

Riesgo Bajo (RR 1,1-2,0)

Riesgo Medio (RR 2,1-4,0)

Riesgo Alto (RR > 4,0)

Factores Hormonales Menarquia precoz (<12a) ● Menopausia Tardía (>55a) ● Nuliparidad Primer hijo en > 35 años No lactancia THM reciente● Obesidad en post

Menopausia●

Antecedente Ca. Ovario, endometrio

Un familiar de 1° grado con cáncer de mama

Biopsia mama = Hiperplasia

atípica Radioterapia a pared de tórax Densidad ósea alta en

postmenopausia●

Género femenino Edad mayor (> 65 años vs < 65

años) Mutaciones BRAC 1-2 y otras Historia personal de cáncer de

mama Mama densa en mamografía

(postmenopausia) Factores No hormonales

Consumo alcohol Origen judío Nivel socioeconómico alto

Factores de Riesgo de Cáncer de mama

● Denota > exposición a estrógenos

Riesgo de Cáncer de Mama asociada a varias Exposiciones y a Factores Endógenos

Gompel A, Santen RI. Hormone therapy and breast cancer risk 10 years after the WHI. Climacteric 2012;15:241-249

Brown SB et al. Steroids 2015, http://dx.doi-org/10.1016/j.steroids.2014.12.013

Existe relación directa entre niveles de estrógenos endógenos y cáncer de mama en postmenopáusicas lo que no se observa en premenopáusicas

Keum N. JNCI J Natl Cancer Inst 2015:107(2):dvj088

La ganancia de peso se asocia a incremento del riesgo de cáncer de mama en la postmenopausia

Keum N. J Natl Cancer Inst 2015:107(2):dvj088

La ganancia de peso se asocia a mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas sin THM ; el uso de THM en ellas no modificaría dicho riesgo ya aumentado

Cuzick J et al. Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013; 381:1827-1834

SERM en prevención de cáncer de mama

Vogel G, et al. Update of the National surgical adjuvant vreast and bowel project study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 Trial: Preventing Breat Cancer. Cancer Prev Res 2010; 3(6): 696-706

Efectos comparativos de Tamoxifeno vs Raloxifeno

Olin JL. Ann Pharmacotherapy 2014;48(2):1605-1610

Carcinogénesis de los Estrógenos Vías de receptores y no receptores

Mecanismos mediados y no mediados por RE que estarían involucrados en la carcinogénesis mamaria inducida por estrógenos

Yager JD. Mechanism of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1 quinone metabolites uggests new approaches to preventive intervention- A review. Steroids 2015;99:56-60

Chlebowski RT and the WHI Investigators. Estrogen plus progestin and breast cancer incidence and mortality in postmenopausal women. JAMA 2010;304:1684

Riesgo acumulativo de Cáncer de Mama en estudio WHI

El aumento del RR de cáncer de mama con TH combinada E+P también se observó en el estudio HERS (HR 1,27; IC 0,84-1,94) y en los estudios observacionales.

TE HR 0,77 (0,59-1,01)

TH E+P HR 1,26 (1-1,59)

Unopposed Estrogen Therapy and the Risk of Invasive Breast Cancer The Nurses’ Health Study

o 11.508 postmenopáusicas histerectomizadas y usuarias de estrógenos solos desde inicio del estudio (1980) seguidas y actualizadas cada 2 años llegando a 28.835 mujeres (2000-2002)

o Hubo 934 cánceres de mama invasor. El uso muy prolongado de E (> 20 años) se asoció a incremento del RR de cáncer de mama, especialmente en RE+ y RP+

Chen WY, et al. Arch Intern Med 2006;166:1027-1032

Anderson GL. Lancet Oncology 2012;13:476-86

Riesgo de cáncer de mama en estudio WHI con ECE en (A) intención de tratamiento y (B) ajustado

por adherencia

Mortalidad por cáncer de mama en estudio WHI con ECE

Riesgo de cáncer de mama según características basales en estudio WHI con ECE

Seguimiento del estudio WHI con Estrógenos puros confirman que esta terapia es protectora

contra cáncer de mama ¿cómo lo explicamos?

J Natl Cancer Inst 2011;103:296

Comparado con el riesgo de no usuarias, las que inician E < 5 años post menopausia tienen RR de cáncer de mama de 1,43 y las que lo inician después RR 1,05

Impacto de THM en la mama depende del momento de su inicio Estrógenos inducen apoptosis en células cancerosas hormonalmente deprivadas

Jordan VC. A(nother) scientific strategy to prevent breast cancer in postmneopausal women by enhancing estroge-induced apoptosis? Menopause 2014;21(10):1160-1164

B: Arriba, el tratamiento con ECE en mujeres inmediatamente después de la menopausia determina crecimiento sostenido de los tumores iniciales RE (+),

Abajo, inicio de tratamiento 5 años post menopausia determina apoptosis de las células tumorales ER+ deprivadas de estrógenos

A: La privación de estrógenos en postmenopáusicas determinan la muerte de las células dependiente de estrógenos con RE (+), pero algunas continúan creciendo independiente de estrógenos.

• Estetrol (E4) es producido por hígado fetal y es promisorio como THM.

• Actúa como estrógeno débil estimulando el crecimiento de cáncer de mama dependiente de hormonas solo a concentraciones que exceden las terapéuticas.

• E4 presenta acción antitumoral al disminuir el fuerte efecto proliferador de E2.

• Concluyen que E4 tiene impacto limitado en cáncer de mama y puede aportar una ventana de oportunidad terapéutica para el tratamiento de síntomas menopáusicos.

E4 podría ser un esteroide útil y seguro en THM y en mujeres con riesgo de cáncer de mama

H.J.T. Coelingh Bennink. Estetrol, a pregnancy-specific human steroid, prevents and suppresses mammary tumor growth in a rat model. Climacteric 2008;11 (Suppl. 1): 29.

Posible Uso de E4 en THM

Ratas tratadas con DMBA (7,12 dimetilbenz(a)antraceno) para inducir tumores mamarios. Conteo basal de tumores mamarios por animal (±ES) (panel izquierdo) y a las 4 semanas de ooforectomía, tamoxifeno o Estetrol en 3 dosis (panel derecho).

Jordan VC. A(nother) scientific strategy to prevent breast cancer in postmneopausal women by enhancing estroge-induced apoptosis? Menopause 2014;21(10):1160-1164

Bazedoxifeno es un SERM que se creó a partir de Zindoxifeno (droga fallida para el cáncer de mama), a la que se agregó a cadena lateral con acción antiestrogénica.

Posee efecto agonista de estrógenos en hueso y antagonista en mama y endometrio

Goldberg T. P&T 2015;40(5):178-182

o La combinación de Bezadoxifeno 20 mg + ECE 0,45 mg (Duave, Aprela) fue aprobada por la FDA (3.10.2013) en mujeres no histerectomizadas para:

• Tratar síntomas vasomotores y atrofia vaginal y

• Prevención de osteoporosis postmenopáusica.

o Además inhibe la hiperplasia endometrial sin afectar negativamente las mamas. No aumenta densidad mamaria y escasa mastalgia

o Efectos secundarios: posiblemente ETE, bochornos, dolor abdominal, nauseas, espasmos musculares.

En conclusión

• Existe evidencia a favor de la relación entre la exposición a E2 endógeno y riesgo de cáncer de mama

• Respecto a THM la relación es algo más complicada

THM (E+P) se asocia a aumento del riesgo especialmente con algunas progestinas y en algunos estudios

Estrogenoterapia pura, según los análisis actualizados del estudio WHI, sería “protectora”; sin embargo, seguimiento a mas largo plazo (Nurses’ Health Study) sugieren que podría asociarse a cáncer de mama pasados los 20 años de uso

El inicio de estrógenos mas de 5 años post menopausia daría la mayor protección mamaria (por apoptosis de células malignas que crecieron en ambiente de hipoestrogenismo)

• La presencia de cáncer de mama continúa siendo una contraindicación absoluta para cualquier tipo de hormonoterapia

• Existen nuevos esteroides o preparados combinados que prometen a futuro reducir o eliminar el riesgo de cáncer de mama en THM

GRACIAS

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