estudio pronedi: efecto del bloqueo dual del sistema renina angiotensina sobre la progresiÓn de la...
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Estudio PRONEDI:
EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2
PRONEDI
PRONEDI
Brenner et al. NEJM 2001;345:861-869
Estudio RENAAL
EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMESIN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY
* p < 0.001
Lewis et al. NEJM 2001;345:851-860
RR ajustado 0.81 (0.67-0.99)
RR ajustado 1.07 (0.89-1.29)RR ajustado 0.76
(0.63-0.93)IrbesartanPlacebo
Amlodipino
RENOPROTECTIVE EFFECT OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR ANTAGONIST IRBESARTAN IN PATIENTS WITH NEPHROPATHY DUE TO TYPE 2 DIABETES
Estudio IDNT
EFFECTS OF LOSARTAN ON RENAL AND CARDIOVASCULAR OUTCOMESIN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES AND NEPHROPATHY
Doblar Creat IRCt
PRONEDI
% CambioReduccion respecto a basal
7 (6-9)
9(5-13)
8 (5-11)
59% (54 – 63)
Irbesartan 900 mg
6 (4-7)
8 (4-12)
4 (1-7)
52% (46-57)
Irbesartan 300 mg 300 -900
2 ( -1 3)TAd MAPA
1 (-3 5)TAs MAPA
4 (1-7)FG ml/min/1.73 m2
15% (2-26)MAU 24horas
Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartanin patients with type 2 diabetes and microalbuminuria
Rossing et al. Kidney International, 2005;68:. 1190–1198
Laverman et al. Kidney International, Vol. 62 (2002), 1020–1025
PRONEDI
La respuesta al tratamiento con IECAs/ARAs no es universal en pacientes
IECAs Fenómeno de “ escape”
TGFβ PDGF
Angioten II
AT1AT2
Osteopontina Síntesis de óxido nítrico
ARAs
X
PRONEDI
“ El tratamiento con antagonistas del SAR bloquean la respuesta inflamatoria: reduce el número de céls
inflamatorias y la sobreexpresion de genes proinflamatorios”
Angiotensin II, via AT1 and AT2 Receptors and NF-B Pathway, Regulates the Inflammatory Response in Unilateral Ureteral Obstruction
Esteban et al. J Am Soc Nephrol 15: 1514–1529, 2004
PRONEDI
PRONEDI
Trandolapril 6 mg/día
Losartan 100 mg/día
Trandolapril 6mg +Losartan 100 mg
11%
23%
24%
PRONEDI
Ensayo clínico en fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, para valorar el efecto del bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) (lisinopril), bloqueantes de receptores AT1 (ARA2) de angiotensina II (irbesartan), y su combinación sobre la progresión de la insuficiencia renal crónica (IRC) en la nefropatía establecida de la diabetes mellitus tipo 2
PRONEDI
Promotores y coordinación del estudio
•José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon•Gema Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón
Grupo diseño
•Vicente Barrio Lucia. Unidad Nefrología. Fundación Hospital Alcorcón•José Luño Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Gregorio Marañon•Manuel Praga Terrente. Servicio Nefrología. Hospital 12 Octubre•Soledad García de Vinuesa •Gema Mª Fernández Juarez. Unidad de Nefrología. Fundación Hospital de Alcorcón
Financiación
•Beca FIS PI 031707 Convocatoria 2002•Beca SEN Convocatoria 2002
Laboratorio Universidad Complutense Madrid
•Victoria Cachofeiro•Vicente Lahera
PRONEDI
Primario •Progresión de IRC definida como incremento del 50% de Cr sérica basal o necesidad de iniciar tratamiento renal sustitutivo
Secundario
•Reducción de proteinuria•Seguridad y tolerancia al tratamiento combinado con lisinopril e irbesartán•Morbi-mortalidad cardiovascular
Objetivos
PRONEDI
•Edad entre 35 y 75 años•Dm tipo 2 de larga evolución•Diagnóstico clínico compatible con nefropatía diabética establecida de acuerdo con la práctica
clínica habitual, excluidas otras posibles etiologías de IRC y sin precisar confirmación histológica•Insuficiencia renal estadio 2-3 (Ccr 30-90 ml/min, DOQI, NKF)•Proteinuria, definida como MAU/cr > 300 mg/g en micción espontánea y/o en orina de 24 horas
•HgbA1c inicial > 10
•HTA estadio 2 (PAS >180 y/o PAD > 110 mm Hg)
•K sérico basal > 5.0 mmol/l
•Proteinuria > 15 g/24h, albúmina sérica inferior a 2.0 g/dl o síndrome nefrótico clínico en situación
de anasarca.
•Enfermedad sistémica (vasculitis, amiloidosis, LES, etc...)
•Evento cardiovascular grave (ACVA, AIT, IAM, ICC, etc. ...) en los últimos 3 meses
•Enfermedad cardiaca, pulmonar o hepática graves
•Hepatopatía por virus de hepatitis B ó C y/o enfermedad VIH
•Neoplasias activas, excepto carcinoma basocelular y/o espinocelular cutáneo
•Gestación y/o ausencia de anticoncepción eficaz
Criterios inclusión
Criterios exclusión
Irbesartan 150 mg
Lisinopril 5 mg+
Irbesartan 75mg
PRONEDI
Lavado Randomizacion Titulacion Dosis Seguimiento
Visita -1 Visita 0 Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 12
Mes -1 Mes 0 Mes +1 Mes +2 Mes +4 Mes+40
Preseleccion del pacienteCI
Asignación de medicaciónRandomización aleatoria por bloquesEstratificacion proteinuria < ó > 2 g/24 horas
Visitas cuatrimestrales
Lisinopril 10 mg 20 mg
300 mg
10 mg+
150 mg
40 mg
600 mg
20 mg+
300 mg
Lavado Randomizacion Titulacion Dosis Seguimiento
Visita -1 Visita 0 Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 12
Mes -1 Mes 0 Mes +1 Mes +2 Mes +4 Mes+40
•Parámetros de inflamación y TGFbeta
•Balance fibrinolítico y Factor von Willebrand
•8-EPI-PGF2 en orina
PRONEDI
PRONEDI
Lavado Randomizacion Titulacion Dosis Seguimiento
Visita -1 Visita 0 Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 12
Mes -1 Mes 0 Mes +1 Mes +2 Mes +4 Mes+40
Muerte cardiovascularICC que requiera hospitalizacionACVARevascularizacion CoronariografiaIAMAmputacion
PRONEDI
•TA < 130/85 mmHg. Si proteinuria > 1 g/24 h < 125/75 mmHg
•Control de la glucemia (HbA1c < 7 %):
•Control de la dislipemia (LDL colesterol < 100 mg/dl,
•Antiagregación plaquetaria
Objetivos terapeúticos
PRONEDI
H Asturias Dr. Fdez Vega
H Virgen del RocioH JérezH Juan Ramón Jiménez
Dr. Fernández AndradeDr. GómezDr. Glez Martínez
H. Juan CanalejoH. Orense
Dra. LorenzoDr. Otero
H Dr. NegrínH Ntra Sra Candelaria
Dr. RodriguezDr. Navarro
H Josep TruetaFundacion PuigvertCiutat Sanitaria Bellvitge
Dr. TorguetDra F. CaleroDr. Martínez Castelao
H Infanta Cristina Dr. Sánchez Casado
H Alarcos Dr. Nieto
H. Ramón y CajalH. Doce OctubreFundacion Hospital AlcorcónH. Gregorio MarañónH PrincesaH Puerta de HierroH La PazH Fuenlabrada
Dr. OrteDr PragaDr BarrioDra GoicocheaDra BernisDr. SanzDr. de AlvaroDr Alcázar
H Son Dureta Dr. Gómez Márquez
H General Valencia Dr. Pérez
Centros participantes
•10 modificaciones mayores/menores• 4 modificación del consentimiento informado• 1 modificación de la Hoja de Información al paciente
PRONEDI
•16 CEIC 2 CEIC -R 14 CEIC hospitales
4199 € +
• Agencia Española del Medicamento
• Seguro de Responsabilidad Civil
Total
95 euros.
12.596,55 euros
17.247 Euros
PRONEDI
Estudio PRONEDI:
EFECTO DEL BLOQUEO DUAL DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA SOBRE LA PROGRESIÓN DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA TIPO 2
Periodo inclusion finalización Dic/06
LISINOPRILn= 21
IRBESARTANN= 14
COMBINACIONn=46
TAs mmHg 150 (143-157) 152 (142- 157) 154 (149 – 160)
TAd mmHg 79 (74 – 84) 80 (75-86) 81 (78-83)
Peso Kgs 83 (78-88) 77 (71-85) 82 (79-86)
Hb g/dl 13.1 (12.4-13.9) 13.6 (12.6-14.7) 13.5 (12.3-14.7)
Cr mg/dl 1.5 (1.4-1.7) 1.4 (1.2-1.6) 1.5 (1.4-1.7)
Ccr ml/min 55 (42-70) 59 (43-76) 54 (45-63)
Urea mg/dl 65 (53-78) 64 (46-80) 81 (51-110)
K mEq/l. 4.3 (4-4.7) 4.3 (3.8-4.8) 4.5 (4.3-4.6)
Albumina g/dl 3.8 (3.5-4.1) 3.9 (3.8-4.1) 3.9 (3.79-4.1)
Colesterol mg/dl 187 (165-208) 187 (164-211) 180 (167-194)
HDL mg/dl 47 (41-54) 46 (39-52) 46 (43-49)
LDL mg/dl 112 (93-130) 107 (82-132) 104 (93-115)
GlicoHb % 7.3 (6.6-8) 7.1(6.4-7.7) 6.9 (6.5-7.3)
MAU mg/24 h 2189 (907-3356) 2420(1463-3371) 2322 (1355-3289))
Características basales
PRONEDI
1,551,651,52
1
1,5
2
0 4 8
1,591,57
1,68
Cr
mg/
dl
5452
51
20
40
60
80
0 4 8
57
59
52
CC
r ml/
min
Meses
Combinado
Monoterapia
PRONEDI
Función renal
PRONEDI
21032105
1542
2356
0
500
1000
1500
2000
2500
Basal 8 meses
MA
U m
g/24
hor
as
0
5
10
15
20
25
30
%
NS
n10 15
PRONEDI
147146
154
120
140
160
180
0 4 8
151 148150
7,1
76,9
5
6
7
8
0 4 8
7,26,9
7,1
80
77
80
60
80
100
0 4 8
79 7677
TA diastólicaTA sistólica
%
mmHgmmHg
GlicoHb
9696
104
70
80
90
100
110
120
0 4 8
109
89
84
LDL colesterol
% mg/dl
4,34,5 4,6 4,6 4,5
4,7
2,5
3
3,5
4
4,5
5
5,5
6
6,5
0 4 8mEq/l
13,313,5 13,4
13,2 13,3
12,8
10
11
12
13
14
15
0 4 8g/dll
Potasio sérico
Hemoglobina
PRONEDI
CONCLUSIONES