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Estudio técnico de buprenorfina para dolor neuropático en el marco del procedimiento técnico

científico y participativo de exclusiones

Reporte No. 92

Mayo de 2018

Miembro de: Centro asociado:

Red de Evaluación de Tecnologías en Salud de las

Américas

International Network of Agencies for Health Technology

Assessment

El Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, es una corporación sin ánimo de lucro, de participación mixta y de carácter privado, con patrimonio propio, creado según lo estipulado en la Ley 1438 de 2011. Su misión es contribuir al desarrollo de mejores políticas públicas y prácticas asistenciales en salud, mediante la producción de información basada en evidencia, a través de la evaluación de tecnologías en salud y guías de práctica clínica, con rigor técnico, independencia y participación. Sus miembros son el Ministerio de Salud y Protección Social, el Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación - Colciencias, el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, el Instituto Nacional de Salud - INS, la Asociación Colombiana de Facultades de Medicina - ASCOFAME y la Asociación Colombiana de Sociedades Científicas.

Autores

Sierra-Matamoros Fabio, Psicólogo, MSc en epidemiología clínica. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS.

López-Delgado Nancy, Química Farmacéutica, Especialista en Gerencia Hospitalaria, Ms(c) Gestión y auditorías ambientales, Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud – IETS.

Hernández-Castro John Jairo, Médico, Especialista en neurocirugía, Especialista en medicina del dolor y cuidado paliativo, Universidad Colegio Mayor Nuestra Señora del Rosario, Hospital Universitario Mayor Méderi.

Agradecimientos

Comité revisor de estudios técnicos de exclusiones del IETS.

Entidad que solicita el estudio

Este estudio técnico se realiza por solicitud del Ministerio de Salud y Protección Social, en el marco del procedimiento técnico-científico y participativo para la determinación de los servicios y tecnologías que no podrán ser financiadas con recursos públicos asignados a la salud.

Fuentes de financiación

Ministerio de Salud y Protección Social. Contrato 487 de 2017.

Conflictos de interés

Los autores declaran, bajo la metodología establecida por el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS, que no existe ningún conflicto de interés invalidante de tipo financiero, intelectual, de pertenencia o familiar que pueda afectar el desarrollo de este informe.

Declaración de independencia editorial

El desarrollo de este estudio, así como sus conclusiones, se realizaron de manera independiente, transparente e imparcial por parte de los autores.

Todos los autores declaran haber leído y aprobado el contenido de este estudio.

Derechos de autor

Los derechos de propiedad intelectual del contenido de este documento son de propiedad conjunta del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y del Ministerio de Salud

y Protección Social. Lo anterior, sin perjuicio de los derechos morales y las citas y referencias bibliográficas enunciadas.

En consecuencia, constituirá violación a la normativa aplicable a los derechos de autor, y acarreará las sanciones civiles, comerciales y penales a que haya lugar, su modificación, copia, reproducción, fijación, transmisión, divulgación, publicación o similares, parcial o total, o el uso del contenido del mismo sin importar su propósito, sin que medie el consentimiento expreso y escrito del Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS y el Ministerio de Salud y Protección Social.

Consideraciones técnicas

Los aportes, análisis, conceptos y recomendaciones de este estudio tendrán un alcance consultivo, informativo y orientador, sin carácter vinculante para la toma de decisiones por parte del Ministerio de Salud y Protección Social.

El desarrollo de este estudio técnico se limita al análisis de la nominación como esta fue publicada por el MinSalud, y se circunscribe al estudio de los criterios por los cuales la tecnología fue nominada.

Limitaciones del estudio

Entre las limitaciones del presente estudio técnico está un potencial riesgo de sesgo de selección y sesgo de publicación, ambos relacionados con el desarrollo de una revisión rápida de la literatura. Sin embargo, los métodos que se emplearon para esta síntesis rápida son aceptados y validados por distintas agencias de evaluación de tecnologías reconocidas a nivel internacional.

Citación

Sierra-Matamoros F, López-Delgado N, Hernández-Castro, J. Estudio técnico de buprenorfina para dolor neuropático en el marco del procedimiento técnico científico y participativo de exclusiones. Bogotá D.C. Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud -IETS y Ministerio de Salud y Protección Social; 2018.

Correspondencia

Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud - IETS Carrera 49 A # 91-91 Bogotá, D.C., Colombia. www.iets.org.co [email protected] © Ministerio de Salud y Protección Social, 2018.

Tabla de contenido

Informe para la ciudadanía ................................................................................................ 5

Informe para el grupo de análisis técnico científico ............................................................ 6

Informe completo ............................................................................................................. 10

1 Identificación de la nominación: tecnología e indicación ........................................... 10

2 Identificación de comparadores o alternativas terapéuticas disponibles ................... 12

3 Identificación de desenlaces ..................................................................................... 12

4 Criterio o criterios de nominación de la tecnología .................................................... 13

4.1 Que no exista evidencia científica sobre su efectividad clínica .......................... 13

4.1.1 Pregunta de investigación........................................................................... 13

4.1.2 Síntesis de evidencia científica ................................................................... 14

5 Información de la vigilancia post-comercialización .................................................... 15

6 Análisis de objeciones, observaciones o aportes realizados con respecto a la tecnología nominada........................................................................................................ 16

7 Recomendación de política ....................................................................................... 20

8 Consideraciones a tener en cuenta para el análisis de la recomendación ................ 20

Referencias ..................................................................................................................... 21

Anexo 1. Registros sanitarios buprenorfina ...................................................................... 24

Anexo 2. Metodología y resultados .................................................................................. 27

Informe para la ciudadanía

Estudio técnico de buprenorfina (parches) para dolor neuropático

¿Cuál es la tecnología nominada?

La buprenorfina (parches) es un medicamento analgésico opiáceo (acción similar a la morfina). Funciona al cambiar la manera en que el cerebro y el sistema nervioso responden al dolor.

La buprenorfina (parches) es una tecnología en salud (medicamento).

¿Para qué uso fue nominada la tecnología?

Para el dolor neuropático, el cual se produce por una lesión o enfermedad del sistema nervioso. Las personas con este dolor pueden presentar aumento en la sensibilidad al dolor y sensación exagerada ante los estímulos (temperatura, tacto), o por el contrario, disminución en la intensidad de las sensaciones; este dolor es punzante, con sensación de quemazón, hormigueo, cosquilleo, entumecimiento u opresión y puede ser constante o intermitente.

¿Cuáles son las alternativas de tratamiento disponibles?

Otros analgésicos usados en la tercera o cuarta línea de tratamiento como, tapentadol, oxicodona, fentanilo y tramadol.

¿Cuáles fueron los criterios para nominar esta tecnología?1

Que no exista evidencia científica sobre su efectividad clínica (los beneficios que se pueden atribuir al uso de una tecnología en salud cuando se usa en el entorno de la atención clínica habitual)

¿Cuál es la evidencia científica clave?1

Para analizar la tecnología nominada, se hizo una búsqueda sistemática de evidencia científica. No se encontraron estudios que evaluaran la efectividad clínica de la buprenorfina (parches), comparada con alguna de las alternativas disponibles, para la tercera o cuarta línea de tratamiento del dolor neuropático.

Consideraciones a tener en cuenta para el análisis

No se identificaron consideraciones que aporten información adicional a la información presentada en este estudio.

Esta recomendación representa la posición del grupo desarrollador del estudio técnico, a la cual se llegó tras una revisión sistemática rápida y una apreciación crítica de las mejores pruebas o evidencias disponibles en la literatura médica. La recomendación está orientada a informar una decisión de financiamiento en el marco de la aplicación de la Resolución 330 de 2017, en ningún caso reemplaza las recomendaciones vigentes para la práctica clínica, ni el juicio médico sobre la atención del dolor neuropático. La formulación de la recomendación se basó en el análisis de la nominación como esta fue publicada por el MinSalud, y se delimitó al estudio de los criterios por los cuales fue nominada la tecnología

1 Si desea conocer los detalles sobre el método y los resultados de este estudio técnico, remítase por favor al informe

completo.

Concepto

Para el presente estudio técnico el grupo desarrollador del IETS, no identificó evidencia científica que evalúe la efectividad clínica de la buprenorfina (parches) para el tratamiento en tercera o cuarta línea de pacientes con dolor neuropático.

Recomendación de política

Con base en el concepto previo, se recomienda excluir de la financiación con recursos públicos de la salud, la buprenorfina (parches) para el tratamiento de la tercera o cuarta línea de pacientes con dolor neuropático.

Las siguientes son las convenciones para la interpretación de los conceptos descritos previamente:

Concepto a favor de la financiación de la tecnología con recursos públicos asignados a la salud.

Concepto poco claro (incierto) respecto a la financiación de la tecnología con recursos públicos

asignados a la salud.

Concepto en contra de la financiación de la tecnología con recursos públicos asignados a la salud.

Informe para el grupo de análisis técnico científico

Estudio técnico de buprenorfina (parches) para dolor neuropático

Pregunta de política en salud ¿En Colombia, con base en la evidencia científica disponible sobre efectividad clínica, la buprenorfina (parches) para el tratamiento de tercera o cuarta línea de pacientes con dolor neuropático, debería ser excluida de la financiación con recursos públicos asignados a la salud?

1. Nombre de la tecnología (características e indicación)

Buprenorfina (parches) La buprenorfina (parches), es un agonista parcial de receptores de opioides, ejerce efectos analgésicos al unirse a los receptores opiáceos del SNC. Produce un efecto agonístico parcial en los receptores opioides mu y un efecto antagonista en los receptores opioides kappa (1).

La buprenorfina (parches), no se encuentra dentro del listado básico de medicamentos esenciales de la OMS para niños y adultos para esta indicación (2).


De acuerdo a la clasificación ATC (3) pertenece al sistema nervioso, del grupo analgésicos, subgrupo opioides derivados de la oripavina.

Está indicada para el manejo del dolor crónico moderado a severo. No es adecuado para el tratamiento del dolor agudo (4).

Consideraciones de manejo y ámbito de uso: debe ser prescrito por un médico, puede administrarse de forma ambulatoria u hospitalizada, no requiere capacitación adicional.

Este medicamento no se encuentra dentro del Listado de Medicamentos del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC. La indicación para la cual fue nominada la tecnología El dolor neuropático es un dolor causado por una lesión, disfunción o enfermedad del sistema nervioso somatosensitivo; puede ser central o periférico de acuerdo con el sistema afectado por la lesión o la enfermedad (central o periférico, respectivamente) (5–8).

Entre las condiciones que tienen dolor neuropático como síntoma está la neuropatía diabética dolorosa, la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino, el dolor radicular, el dolor neuropático crónico posquirúrgico y el dolor neuropático por cáncer; entre las condiciones que causan dolor neuropático central está el accidente cerebrovascular, la lesión de la médula espinal y la esclerosis múltiple (5).

Es una condición con heterogeneidad en los síntomas, etiología y mecanismos subyacentes (5). Los síntomas pueden ser positivos, como la hiperalgesia o hiperestesia o negativos como la anestesia o la hipoestesia (6). Las descripciones de este dolor incluyen términos como dolor fulgurante, dolor punzante, como un choque eléctrico, quemazón, hormigueo, cosquilleo, pinchazo, entumecimiento, dolor opresivo, prurito, parestesias (5,6). El dolor neuropático puede ser intermitente o constante, provocado o espontáneo (5,9); el dolor espontáneo es comúnmente descrito como quemazón o intensa opresión con dolor fulgurante o lancinante; el dolor evocado se refiere a sensaciones dolorosas en respuesta a estímulos normalmente no dolorosos (alodinia) o a una incrementada sensibilidad a estímulos normalmente dolorosos (hiperalgesia) (10).

En relación con la carga de la enfermedad se han reportado prevalencias entre el 6% a 8% en estudios realizados en Francia y Reino Unido (5,11,12), prevalencias para neuropatía diabética entre 16% y 26%, neuralgia posherpética entre 8% y 19% y dolor posquirúrgico entre 10% y 50% (5); un estudio de incidencia en Holanda reportó una incidencia anual de casi el 1% en la población general (5,9). La variedad en la epidemiología se debe al uso de distintas definiciones y métodos de evaluación (5). En Latinoamérica se publicó un estudio realizado en Brasil, en el que se reportó una prevalencia del 10% (13); en Colombia un estudio realizado en Manizales, usando una escala para la tamización del dolor neuropático, mostró una prevalencia del 2,5% (14).

El tratamiento de los pacientes con dolor neuropático incluye tanto el control de los síntomas, como la evaluación para descartar otras condiciones médicas subyacentes y la educación sobre la historia natural de la condición neuropática subyacente y las limitaciones de los tratamientos disponibles (9).

2. Identificación de los comparadores y alternativas relevantes

Los comparadores son los medicamentos propuestos como tercera o cuarta línea de manejo del dolor:

• Tapentadol • Oxicodona • Fentanilo • Tramadol

3. Criterio o criterios de nominación de la tecnología

3.1. Que no exista evidencia científica sobre su efectividad clínica

Definición operativa: Aquella tecnología que no cuente con evidencia científica sobre su efectividad clínica o que los resultados de los estudios comparativos evidencien que su efectividad clínica es inferior frente a las alternativas disponibles (15).

No se encontraron estudios que evaluaran la efectividad de la buprenorfina (parches) comparada con alguna de las alternativas disponibles, para el tratamiento de tercera o cuarta línea del dolor neuropático:

La evidencia enviada por el nominador fue una evaluación de efectividad y seguridad realizada por el IETS; esta indica que en las revisiones sistemáticas de la literatura y metanálisis de comparaciones directas, de calidad media y alta, así como en los metanálisis en red o con comparaciones indirectas, no se incluyeron

estudios que evaluaran la efectividad y seguridad de esta tecnología en el tratamiento del dolor neuropático. Una de esas revisiones identificó 11 estudios pero ninguno cumplió los criterios de elegibilidad propuestos por los autores de esa revisión: no eran ensayos clínicos controlados.

La revisión rápida tampoco permitió identificar ensayos clínicos aleatorizados o estudios observacionales que evaluaran la efectividad de la buprenorfina (parches) en el tratamiento del dolor neuropático.

Concepto del estudio:

No existe evidencia científica que evalúe la efectividad clínica de la buprenorfina (parches) para el tratamiento de tercera o cuarta línea de pacientes con dolor neuropático.

Como no se dispone de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados o estudios observacionales con grupos de comparación, en los que se evalúe la efectividad de la buprenorfina (parches), por lo cual se cumple el criterio de exclusión por efectividad al no existir evidencia científica.

La información correspondiente al análisis de la evidencia enviada por en nominador se encuentra en el Anexo 4.

4. Información de la vigilancia post-comercialización

Se realizó búsqueda de la información de vigilancia post-comercialización en la agencia sanitaria Colombiana (16), la agencia de Estados Unidos (17), Europa (18), España (19) e Inglaterra (20), en donde refieren alertas relacionadas con:

- Despigmentación de la piel, como reportes rutinarios en el programa de farmacovigilancia de la EMA.

- Nauseas y desorientación con relación posible asociado al uso de buprenorfina en AEMPS.

- Error de etiquetado y retiro de lotes del mercado en Inglaterra.

Por otra parte, existen 43.674 reportes de reacciones adversas a buprenorfina, clasificadas en 27 categorías. Las tres primeras por frecuencia son: desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración (44,86%), desórdenes gastrointestinales (21,38%) y complicaciones en el procedimiento (19,52%).

Para conocer mayor información remítase al informe completo en la Tabla 1.

5. Análisis de las objeciones u observaciones

Se presentaron dos grupos de objeciones: relacionadas con la información de la tecnología nominada y observaciones generales.

El primer grupo no aportó a la evaluación del criterio porque no presentó justificación y por lo tanto no se incluyó en el análisis: “no presenta novedad”, “no es pertinente la nominación frente a la indicación”, “tiene registro sanitario INVIMA”, “la justificación es

coherente con la definición operativa del o los criterios de nominación”, “la evidencia adjunta no justifica la nominación”.

En el segundo grupo las objeciones fueron:

Existencia de evidencia de seguridad y eficacia. Se revisó la evidencia enviada y no se incluyó como de evidencia porque los estudios presentados no compararon la buprenorfina (parches) con otros opioides, algunos consistieron en revisiones narrativas, otros en reportes o series de casos, otros evaluaron distintos tipos de dolor sin presentar subanálisis para el dolor neuropático o la comparación se realizó contra placebo.

Utilización de la buprenorfina (parches) en la práctica clínica no como primera línea de manejo. Esta objeción es considerada en la pregunta de investigación y al definir los criterios de elegibilidad: al ser una tercera línea de manejo, la evaluación de efectividad se realiza frente a otros opioides disponibles en el país.

Al tener aprobación INVIMA para el manejo del dolor, queda incluido el dolor neuropático. No se consideró esta objeción por no acompañarse de la evidencia que sustentó la aprobación.

La evaluación realizada por el IETS no ha sido publicada. Esta objeción llevó a la descripción de los hallazgos de esta evaluación antes de realizar una revisión rápida de la literatura.

6. Recomendación de política


Esta recomendación representa la posición del grupo desarrollador del estudio técnico, a la cual se llegó tras una revisión sistemática rápida y una apreciación crítica de las mejores pruebas o evidencias disponibles en la literatura médica. La recomendación está orientada a informar una decisión de financiamiento en el marco de la aplicación de la Resolución 330 de 2017, en ningún caso reemplaza las recomendaciones vigentes para la práctica clínica, ni el juicio médico sobre la atención del dolor neuropático. La formulación de la recomendación se basó en el análisis de la nominación como esta fue publicada por el MinSalud, y se delimitó al estudio de los criterios por los cuales fue nominada la tecnología.

7. Consideraciones a tener en cuenta para el análisis de la recomendación


Informe completo

Estudio técnico de buprenorfina para dolor neuropático

Pregunta de política en salud ¿En Colombia, con base en la evidencia científica disponible sobre efectividad clínica, la buprenorfina (parches) para el tratamiento de tercera o cuarta línea de pacientes con dolor neuropático, debería ser excluida de la financiación con recursos públicos asignados a la salud?

1 Identificación de la nominación: tecnología e indicación

Buprenorfina (parches)

La buprenorfina (parches), es un agonista parcial de receptores de opioides, ejerce efectos analgésicos al unirse a los receptores opiáceos del SNC. Produce un efecto agonístico parcial en los receptores opioides mu y un efecto antagonista en los receptores opioides kappa (1).

La buprenorfina (parches), no se encuentra dentro del listado básico de medicamentos esenciales de la OMS para niños y adultos (2).


De acuerdo a la clasificación ATC (3) pertenece al sistema nervioso, del grupo analgésicos, subgrupo opioides derivados de la oripavina. En la figura No.1, se observa esta tecnología.

Figura 1. Clasificación ATC del buprenorfina.

Fuente: elaborado a partir del Norwegian Institute of Public Health (5).

Información de la agencia sanitaria INVIMA: al realizar la revisión de las bases de datos de registros sanitarios en Colombia (4), se identificaron de la forma parche transdérmico (parche) 6 registros sanitarios vigentes (ver Anexo 1).

Formas farmacéuticas y concentraciones: se encuentra en presentación de parches transdérmicos de 35mcg/h; 52,5 mcg/h y 70 mcg/h dolor oncológico moderado a severo y dolor severo que no responda a los analgésicos no opioides. Parche transdérmico de 5 mcg/h; 10 mcg/h y 20 mcg/h: dolor crónico moderado a severo (4).

Indicaciones: Dolor crónico moderado a severo. No es adecuado para el tratamiento del dolor agudo (4). Contraindicaciones: “Pacientes con hipersensibilidad conocida a la buprenorfina (parches) o a alguno de sus excipientes. Pacientes dependientes a los opioides y para el tratamiento de abstinencia por narcóticos. Condiciones en las cuales el centro y la función respiratoria

N

Sistema nervioso

N02

Analgésicos

N02A

Opioides

N02AE

Derivados de oripavina

N02AE01

Buprenorfina

se encuentren o pudieran deteriorarse gravemente. Pacientes que estén recibiendo inhibidores de la MAO o que los hayan tomado dentro de las últimas dos semanas. Miastenia gravis. Delirium tremens. Embarazo” (21). Dosificación y forma de administración: la dosis de este medicamento debe adaptarse a la situación particular de cada paciente (intensidad del dolor, sufrimiento, reacción individual). Debe administrarse la dosis más baja posible que proporcione un alivio adecuado del dolor. Dolor crónico moderado a severo: inicio: 5mcg/h, titular cada 72 horas. Dosis máxima 20mcg/h. Dolor severo que no responde a otros opioides: inicio: 35mcg/h titular cada 96 horas como máximo. Dosis máxima 70mcg/h. Cambio de parche semanalmente o dos veces a la semana (21). Precauciones: a continuación se listan las precauciones y advertencias: - “La buprenorfina (parches) produce menor dependencia que los agonistas opioides

puros. - Debe administrarse con precaución en pacientes ancianos, debilitados, en niños y

aquellos con deterioro grave de la función hepática, pulmonar o renal; mixedema o hipotiroidismo; insuficiencia cortical suprarrenal (por ejemplo, enfermedad de Addison); depresión o coma del SNC; psicosis tóxicas; hipertrofia prostática o estenosis uretral; alcoholismo agudo; delirium tremens; o cifoescoliosis.

- Debido a que el hidrocloruro de buprenorfina (parches) es metabolizado por el hígado, la actividad del hidrocloruro de buprenorfina (parches) puede aumentarse y/o extenderse en aquellos individuos con función hepática alterada o aquellos que reciben otros agentes que se sabe que disminuyen la depuración hepática.

- La dependencia física del tipo opioide y el síndrome de abstinencia pueden ocurrir con la administración crónica de este medicamento” (21).

Consideraciones de manejo y ámbito de uso: debe ser prescrito por un médico, puede administrarse de forma ambulatoria u hospitalizada, no requiere capacitación adicional.

Este medicamento no se encuentra dentro del Listado de Medicamentos del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC. La indicación para la cual fue nominada la tecnología El dolor neuropático es un dolor causado por una lesión, disfunción o enfermedad del sistema nervioso somatosensitivo; puede ser central o periférico de acuerdo con el sistema afectado por la lesión o la enfermedad (central o periférico, respectivamente) (5–8).

Entre las condiciones que tienen dolor neuropático como síntoma está la neuropatía diabética dolorosa, la neuralgia posherpética, la neuralgia del trigémino, el dolor radicular, el dolor neuropático crónico posquirúrgico y el dolor neuropático por cáncer; entre las condiciones que causan dolor neuropático central está el accidente cerebrovascular, la lesión de la médula espinal y la esclerosis múltiple (5).

Es una condición con heterogeneidad en los síntomas, etiología y mecanismos subyacentes (5). Los síntomas pueden ser positivos, como la hiperalgesia o hiperestesia o negativos como la anestesia o la hipoestesia (6). Las descripciones de este dolor incluyen términos como dolor fulgurante, dolor punzante, como un choque eléctrico, quemazón, hormigueo,

cosquilleo, pinchazo, entumecimiento, dolor opresivo, prurito, parestesias (5,6). El dolor neuropático puede ser intermitente o constante, provocado o espontáneo (5,9); el dolor espontáneo es comúnmente descrito como quemazón o intensa opresión con dolor fulgurante o lancinante; el dolor evocado se refiere a sensaciones dolorosas en respuesta a estímulos normalmente no dolorosos (alodinia) o a una incrementada sensibilidad a estímulos normalmente dolorosos (hiperalgesia) (10).

En relación con la carga de la enfermedad se han reportado prevalencias entre el 6% a 8% en estudios realizados en Francia y Reino Unido (5,11,12), prevalencias para neuropatía diabética entre 16% y 26%, neuralgia posherpética entre 8% y 19% y dolor posquirúrgico entre 10% y 50% (5); un estudio de incidencia en Holanda reportó una incidencia anual de casi el 1% en la población general (5,9). La variedad en la epidemiología se debe al uso de distintas definiciones y métodos de evaluación (5). En Latinoamérica se publicó un estudio realizado en Brasil, en el que se reportó una prevalencia del 10% (13); en Colombia un estudio realizado en Manizales, usando una escala para la tamización del dolor neuropático, mostró una prevalencia del 2,5% (14).

El tratamiento de los pacientes con dolor neuropático incluye tanto el control de los síntomas como la evaluación para descartar otras condiciones médicas subyacentes y la educación sobre la historia natural de la condición neuropática subyacente y las limitaciones de los tratamientos disponibles (9).

2 Identificación de comparadores o alternativas terapéuticas disponibles

La identificación de posibles comparadores a partir de ATC, considera buprenorfina (parches) perteneciente al sistema nervioso, del grupo analgésicos, subgrupo opioides derivados de la oripavina. Dentro de este subgrupo no se evidencian más medicamentos, por tanto, no se identifican comparadores a partir de ATC.

De acuerdo con el Análisis de impacto presupuestal de las tecnologías farmacológicas utilizadas para el tratamiento de pacientes con dolor neuropático en Colombia (22) y la consulta al experto temático para la realización de este estudio técnico, el tratamiento del dolor neuropático inicia, de manera titulada, con cualquiera de los cuatro siguientes tipos medicamentos: pregabalina, gabapentina, antidepresivos tricíclicos o duloxetina (primera línea); si persiste el dolor, a pesar de la titulación, se procede a usar uno de esos mismos cuatro con un distinto mecanismo de acción (segunda línea); si persiste el dolor se hace al cambio a opioides. Para la neuralgia del trigémino el tratamiento de primera línea es la carbamazepina, el de segunda línea es la oxcarpacepina. En general los opioides son de tercera y cuarta línea de tratamiento, pero usarlos no necesariamente implica que se suspendan los neuromoduladores. Por lo tanto, la evaluación de efectividad clínica de la buprenorfina (parches) debe usar como comparadores los tratamientos de tercera o cuarta línea: tapentadol, oxicodona, buprenorfina (parches), fentanilo y tramadol.

3 Identificación de desenlaces

Para efectos de la presente revisión, solo se tuvieron en cuenta los resultados en salud clasificados como desenlaces críticos para la toma de decisiones. Para cada uno de los desenlaces se aceptaron las diferentes definiciones diagnósticas adoptadas por los

estudios seleccionados. Los desenlaces fueron seleccionados sin conocer a priori la magnitud, dirección y significancia estadística de los efectos:

Reducción en la intensidad del dolor en 50% o más con respecto a la línea de base.

Reducción en la intensidad del dolor en 30% o más con respecto a la línea de base.

Mejoría en la calidad de vida medida con escalas validadas para esta condición o con escalas de calidad de vida genéricas.

4 Criterio o criterios de nominación de la tecnología

4.1 Que no exista evidencia científica sobre su efectividad clínica

La evaluación de la efectividad clínica de la tecnología nominada se complementó con una revisión de su perfil de seguridad.

Para analizar estos aspectos, se planteó una pregunta de investigación siguiendo la estructura PICOT. Se realizó una clasificación de los desenlaces usando la propuesta del sistema GRADE (23) y se seleccionaron los resultados críticos para la toma de decisiones. Luego se hizo una revisión sistemática rápida de la literatura y se consultó el concepto de un experto temático. La revisión de la evidencia científica disponible en los artículos científicos se complementó con el análisis de la evidencia científica que envió el nominador.

La metodología empleada para la realización de este estudio se basó en el manual del IETS “Metodología para el desarrollo del estudio técnico de las tecnologías que no podrán ser financiadas con recursos públicos asignados a la salud, en el marco del procedimiento técnico científico y participativo”(24). Para conocer los detalles sobre los métodos y los resultados de este Estudio técnico, remítase al Anexo 1.

4.1.1 Pregunta de investigación

¿Cuál es la efectividad clínica de la buprenorfina (parches) comparada con opioides (tapentadol, oxicodona, fentanilo, tramadol), como tercera o cuarta línea de tratamiento para la reducción del dolor en pacientes con dolor neuropático?

P

Pacientes, de cualquier edad y sexo, con diagnóstico de dolor neuropático, independientemente de la etiología del dolor. La etiología del dolor neuropático puede ser cualquiera de las siguientes:

• Neuralgia posherpética • Neuropatía diabética • Neuralgia del trigémino • Neuralgia facial atípica • Neuralgias craneofaciales • Radiculopatías • Dolor neuropático posquirúrgico • Dolor neuropático por cáncer (por quimioterapia, radioterapia o neuropatía

secundaria a antígenos tumorales o causada por una invasión directa o comprensión de las estructuras neurales)

• Neuropatía relacionada con VIH • Dolor pos accidente cerebro vascular • Esclerosis múltiple • Neuropatías por compresión

• Síndromes de dolor regional complejo • Polineuropatías

I Buprenorfina

C

Teniendo en cuenta que la buprenorfina es una tercera o cuarta línea de manejo, los comparadores son los opioides:

• Tapentadol • Oxicodona • Fentanilo • Tramadol

O

Efectividad: • Reducción en la intensidad del dolor en 50% o más con respecto a la línea

de base. • Reducción en la intensidad del dolor en 30% o más con respecto a la línea

de base. • Mejoría en la calidad de vida medida con escalas validadas para esta

condición o con escalas de calidad de vida genéricas.

T El mayor tiempo de seguimiento conforme sea presentado en los estudios seleccionados

4.1.2 Síntesis de evidencia científica

Efectividad clínica

No se encontraron estudios que evaluaran la efectividad de la buprenorfina (parches) comparada con alguna de las alternativas disponibles, para el tratamiento en tercera o cuarta línea del dolor neuropático:

La evidencia enviada por el nominador fue una evaluación de efectividad y seguridad realizada por el IETS; esta indica que en las revisiones sistemáticas de la literatura y metanálisis de comparaciones directas, de calidad media y alta, así como en los metanálisis en red o con comparaciones indirectas, no se incluyeron estudios que evaluaran la efectividad y seguridad de esta tecnología en el tratamiento del dolor neuropático (25). Una de esas revisiones, identificó 11 estudios pero ninguno cumplió los criterios de elegibilidad propuestos por los autores de esa revisión: no eran ensayos clínicos controlados, incluían varios diagnósticos de dolor (26).

La revisión rápida tampoco permitió identificar ensayos clínicos aleatorizados o estudios observacionales que evaluaran la efectividad de la buprenorfina (parches) en el tratamiento del dolor neuropático.

Concepto de los estudios

No se dispone de evidencia científica de revisiones sistemáticas de la literatura, ensayos clínicos aleatorizados o estudios no aleatorizados en los que se evalúe la efectividad de la buprenorfina (parches) con otros opioides en el tratamiento de pacientes con dolor neuropático.

Concepto final del estudio

No existe evidencia científica que evalúe la efectividad clínica de la buprenorfina (parches) para el tratamiento en tercera o cuarta línea de pacientes con dolor neuropático.

Como no se dispone de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados o estudios observacionales con grupos de comparación, en los que se evalúe la efectividad de la buprenorfina (parches), se cumple el criterio de exclusión por efectividad al no existir evidencia científica.

5 Información de la vigilancia post-comercialización

Se realizó búsqueda de la información de vigilancia post-comercialización en la agencia sanitaria Colombiana (16), el centro de monitoreo de Uppsala de la Organización Mundial de la Salud (28), la agencia de Estados Unidos (17), Europa (18), España (19) e Inglaterra (20), en la tabla 1 se presentan los resultados de la búsqueda.

Tabla 1. Información de la vigilancia post-comercialización – buprenorfina (parches)

Agencia sanitaria

Fecha Observación Fuente

INVIMA No se encontró información relacionada

https://www.invima.gov.co/consolidado-gesti%C3%B3n-de-informaci%C3%B3n-de-

seguridad-de-medicamentos.html

WHO - Uppsala

Monitoring Centre

30/10/2017

Los resultados de la búsqueda muestran 43.674 reportes de reacciones adversas a buprenorfina,

clasificadas en 27 categorías. Las tres primeras por frecuencia son: desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración (44,86%), desórdenes gastrointestinales (21,38%) y complicaciones en el

procedimiento (19,52%).

http://www.vigiaccess.org/

FDA No se encontró información relacionada https://www.fda.gov/safety/re

calls/

EMA 27/02/20

15

En el informe anual del 2014 sobre EudraVigilance para el Parlamento Europeo, el Consejo y la

Comisión, se describe como reacciones reportadas asociadas al uso de buprenorfina la despigmentación

de piel.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2015/05/WC50018

6342.pdf

AEMPS 2013

En las VII jornadas de Farmacovigilancia de la Agencia Española de Medicamentos y Productos

Sanitarios, se describió un caso de Náuseas y desorientación asociados al uso de Buprenorfina

parche. La retirada del parche y la mejoría clínica de la paciente, así como el resultado del algoritmo, permitió establecer como posible la relación de

causalidad entre el uso de buprenorfina y las RAM descritas.

https://www.aemps.gob.es/laAEMPS/eventos/medicamen

tos-uso-humano/Farmacovigilancia/2

013/docs/libro-resumenes_XII-jornadas-

FV.pdf

MHRA 26/09/20

13

Morningside Healthcare Limited informó a la MHRA de un error de etiquetado en el producto

buprenorfina, por lo cual informa del retiro de esos lotes en el mercado.

https://www.gov.uk/drug-device-alerts/drug-alert-

natzon-0-4mg-sublingual-tablets-wrong-blister-packs-

in-cartons

Fuente: elaboración propia.

https://www.invima.gov.co/consolidado-gesti%C3%B3n-de-informaci%C3%B3n-de-seguridad-de-medicamentos.html





http://www.vigiaccess.org/

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2015/05/WC500186342.pdf




https://www.aemps.gob.es/laAEMPS/eventos/medicamentos-uso-humano/Farmacovigilancia/2013/docs/libro-resumenes_XII-jornadas-FV.pdf







https://www.gov.uk/drug-device-alerts/drug-alert-natzon-0-4mg-sublingual-tablets-wrong-blister-packs-in-cartons





6 Análisis de objeciones, observaciones o aportes realizados con respecto a la tecnología nominada

No Descripción de la objeción Autor Respuesta

1 No presenta novedad Daniel Eduardo

Fernández López

No se puede analizar esta objeción dado que no presenta una justificación.

2 No es pertinente la nominación frente a la indicación

Daniel Eduardo Fernández López


2 Tiene registro sanitario INVIMA vigente para la indicación por la cual fue nominada.


No aplica porque la tecnología no fue nominada por este criterio.

3 La justificación es coherente con la definición operativa del o los criterio(s) de nominación.



4 La evidencia adjunta no justifica la nominación.



5

Comentario: “Buprenorfina tiene evidencia preclínica y clínica valida y estadísticamente significativa en el manejo del dolor neuropático oncológico y no oncológico, se adjunta información de diferentes estudios tanto clínicos como de vida real y series de casos que valida su uso en esta patología. En la práctica médica es usado en esta indicación no como primera línea pero si es una opción dentro del manejo de estos pacientes al eliminar otras opciones, esto es especialmente frecuente en el manejo del dolor neuropático ya que este es de difícil manejo, se utiliza frecuentemente terapias combinadas y se cambia de medicamento de primera a segunda o tercera línea de forma usual por eficacia o por eventos secundarios. Por otra parte, la evaluación realizada por el IETS aún no ha sido publicada por lo cual la indicación aprobada por INVIMA para este producto incluye a este tipo de dolor. Por tanto, Buprenorfina no debería ser excluido en este tipo de dolor ya que es requerido por los médicos y pacientes para el manejo de esta patología dolorosa que es de difícil tratamiento y requiere múltiples opciones terapéuticas disponibles.


1. Se analizó cada uno de los estudios enviados: se presentan en las notas al final de esta tabla. Estos no fueron incluidos porque no presentaron comparaciones con las alternativas terapéuticas disponibles. 2. Teniendo en cuenta que es un tratamiento de tercera y cuarta línea se realizará la evaluación de su efectividad usando como comparadores otros opioides. 3. No se presenta la evidencia usada por el IVIMA para la aprobación por lo que esta objeción no será analizada. 4. Se accederá a la evaluación realizada por el IETS y se presentarán los resultados sobre este medicamento. 5. La necesidad de requerimiento del medicamento no se complementa con evidencia, por lo que este argumento no aporta a la evaluación de la efectividad de la buprenorfina.

6 Se ha demostrado su eficacia y seguridad en dolor neuropático


(Grunenthal)

Se analizó la evidencia usada para fundamentar este argumento. No fue incluida porque no presenta comparaciones con las


alternativas terapéuticas disponibles.

7 No presenta novedad Luisa Fernanda

Gutiérrez Carvajalino



Luisa Fernanda Gutiérrez Carvajalino


9 Tiene registro sanitario INVIMA vigente para la indicación por la cual fue nominada


La tecnología no fue nominada por el criterio “que su uso no haya sido autorizado por la autoridad competente”.

10 La justificación no es coherente con la definición operativa del o los criterio(s) de nominación






12

Comentario: “Si existe evidencia científica que avala el uso de la Buprenorfina como fármaco en el tratamiento del dolor neuropático según las guías de múltiples sociedades científicas expertas en el alivio del dolor. Es inadecuado retirar una de las pocas posibilidades que se tiene para el manejo de una patología con tan altas tasas de fracaso en el tratamiento de primera línea.


No se adjuntan las guías que avalan el uso de la buprenorfina para el tratamiento del dolor neuropático. Teniendo en cuenta que la buprenorfina se utiliza como tercera o cuarta línea de manejo se buscará evidencia sobre su efectividad al compararla con otros opioides disponibles en el país.

13 No presenta novedad Paola Marcela Ruiz

Ospina



Paola Marcela Ruiz Ospina











18

Comentario: “Como asociación científica dedicada al estudio e implementación del cuidado paliativo en Colombia no consideramos viable la exclusión de este medicamento en dolor neuropático, el cual además consideramos una excelente opción una


No se adjunta evidencia para justificar esta objeción por lo cual no aporta al análisis de la efectividad del medicamento.


vez se han agotado otros recursos en condiciones especialidad”.

19 No presenta novedad Patricia Abella

Palacios



Patricia Abella Palacios











Nota a la objeción 5. Razones para la no inclusión de la evidencia adjunta a las objeciones:

1. Fine PG. Analgesic Issues in Palliative Care, Furthering Our Understanding of Pain, the Stability and Cost of Opioid Infusion Therapy, and Opioid Effectiveness Doses in Nociceptive and Neuropathic Pain. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002 Jan 1;16(3):77–81.

Razón: no es un estudio primario; comenta un ensayo clínico, pero no presenta los datos que permitan hacer una evaluación tanto de la calidad como de sus resultados; además el objetivo del estudio no fue comparar la buprenorfina (parches) con otra tecnología sino comparar la eficacia de este opioide en dolor somático versus dolor neuropático.

2. Camba MA, Rodríguez-López M, Muriel C, Grupo de opioides de la sociedad española del dolor. Buprenorphine TDS in the treatment of chronic nociceptive, neuropathic and cancer-related pain. J Appl Ther Res. 2007;6(2):3–13.

Razón: el estudio 2 incluido en esta publicación se realizó en pacientes con dolor neuropático. No se incluyó algún comparador, solamente se reportaron las diferencias entre la línea de base y el seguimiento a las 8 semanas.

3. Davis MP. What is new in neuropathic pain? Support care cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer. 2007 Apr;15(4):363–72.

Razón: no es una revisión sistemática de la literatura, es una revisión narrativa. Este documento concluye que se requiere más investigación sobre el uso de la buprenorfina (parches) en dolor neuropático, la cual debería compararla con otros agonistas de los receptores mu y el tramadol.

4. Guetti C, Angeletti C, Marinangeli F, Ciccozzi A, Baldascino G, Paladini A, et al. Transdermal buprenorphine for central neuropathic pain: clinical reports. Pain Pract. 2011;11(5):446–52.

Razón: es un reporte de caso.

5. Hans G. Buprenorphine--a review of its role in neuropathic pain. J Opioid Manag. 2007;3(4):195–206.

Razón: es una revisión narrativa. La población de los estudios evaluados en esta revisión incluye pacientes con dolor crónico, solamente un 25% de ellos con dolor neuropático. Se mencionan dos ensayos clínicos, los cuales fueron realizados en pacientes con dolor crónico, incluyendo solo 23% de pacientes con dolor neuropático; los autores concluyen que ese porcentaje bajo debilita la evidencia sobre la eficacia de la buprenorfina (parches) en condiciones de dolor neuropático. No se presentan datos sobre la metodología de estos estudios que permitan hacer una evaluación de su calidad.

6. Induru RR, Davis MP. Buprenorphine for neuropathic pain--targeting hyperalgesia. Am J Hosp Palliat Care. 2009;26(6):470–3.


7. Leppert W, Kowalski G. Long-term administration of high doses of transdermal buprenorphine in cancer patients with severe neuropathic pain. Onco Targets Ther. 2015 Dec 4;8:3621–7.


8. Likar R, Sittl R. Transdermal buprenorphine for treating nociceptive and neuropathic pain: four case studies. Anesth Analg. 2005 Mar;100(3):781–5, table of contents.


9. Licina L, Hamsher C, Lautenschager K, Dhanjal S, Williams N, Spevak C. Buprenorphine/naloxone therapy for opioid refractory neuropathic pain following traumatic amputation: a case series. Mil Med. 2013 Jul;178(7):e858-61.

Razón: es una serie de casos. Evalúa la combinación buprenorfina-naloxona.

10. Pergolizzi JVJ, Mercadante S, Echaburu AV, Van den Eynden B, Fragoso RM de F, Mordarski S, et al. The role of transdermal buprenorphine in the treatment of cancer pain: an expert panel consensus. Curr Med Res Opin. 2009 Jun;25(6):1517–28.

Razón: es un consenso de expertos enfocado en el dolor por cáncer.

11. Pergolizzi J, Aloisi AM, Dahan A, Filitz J, Langford R, Likar R, et al. Current knowledge of buprenorphine and its unique pharmacological profile. Pain Pract. 2010;10(5):428–50.

Razón: es una revisión narrativa. Menciona dos ensayos: uno realizado en voluntarios, el otro en curso pero comparando buprenorfina (parches) con gabapentina.

12. Przeklasa-Muszynska A, Dobrogowski J. Transdermal buprenorphine in the treatment of cancer and non-cancer pain - the results of multicenter studies in Poland. Pharmacol Rep. 2011;63(4):935–48.

Razón: solamente el 9,2% de los pacientes tuvo como indicación para su inclusión el dolor neuropático, pero no se presentan resultados separados para este grupo. Tampoco se mencionan comparaciones entre tratamientos.

13. Rodríguez-López MJ, Grupo de Estudio de Opioides de la Sociedad Espanola del Dolor. Buprenorfina transdermica en el tratamiento del dolor neuropático. Rev Soc Esp Dolor. 2004;11(Supl. V):11–21.

Razón: no presenta comparaciones con los comparadores propuestos para evaluar la efectividad.

14. Simpson RW, Wlodarczyk JH. Transdermal Buprenorphine Relieves Neuropathic Pain: A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo-Controlled Trial in Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Diabetes Care. 2016 Sep;39(9):1493–500.

Razón: la comparación se realiza contra placebo.

15. Vondrackova D. Transdermal buprenorphine in clinical practice: a multicenter, noninterventional postmarketing study in the Czech Republic. Pain Manag. 2012 Mar;2(2):163–8.

Razón: el 25,9% de los pacientes incluidos tuvieron dolor neuropático y no se presentan resultados para este subgrupo; tampoco se presentan comparaciones con otros tratamientos.

7 Recomendación de política


Esta recomendación representa la posición del grupo desarrollador del estudio técnico, a la cual se llegó tras una revisión sistemática rápida y una apreciación crítica de las mejores pruebas o evidencias disponibles en la literatura médica. La recomendación está orientada a informar una decisión de financiamiento en el marco de la aplicación de la Resolución 330 de 2017, en ningún caso reemplaza las recomendaciones vigentes para la práctica clínica, ni el juicio médico sobre la atención del dolor neuropático. La formulación de la recomendación se basó en el análisis de la nominación como esta fue publicada por el MinSalud, y se delimitó al estudio de los criterios por los cuales fue nominada la tecnología.

8 Consideraciones a tener en cuenta para el análisis de la recomendación


Referencias

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3. Norwegian Institute of Public Health. ATC/DDD Index 2017. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. 2017.

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5. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Neuropathic Pain: The Pharmacological Management of Neuropathic Pain in Adults in Non-specialist Settings [Internet]. London: National Institute for Health and Clinical Excellence; 2014. 138 p. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/cg173

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7. Bouhassira D, Attal N. Diagnosis and assessment of neuropathic pain: The saga of clinical tools. Vol. 152, Pain. 2011.

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11. Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N, Laurent B, Touboul C. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain. 2008;136(3):380–7.

12. Torrance N, Smith BH, Bennett MI, Lee AJ. The Epidemiology of Chronic Pain of Predominantly Neuropathic Origin. Results From a General Population Survey. J Pain. 2006;7(4):281–9.

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Anexo 1. Registros sanitarios buprenorfina

Registro sanitario

Nombre comercial

Estado del

registro

Forma Farmacéutica

Presentación comercial Indicación Titular CUM

INVIMA 2016M-0006025-R1

Transtec 35mcg / h

Vigente Parche transdérmico

Caja plegadiza por 5 parches transdermicos en sachets individuales

Dolor oncológico moderado a severo y dolor severo que no responda a los analgésicos no opioides. Transtec® no es adecuado para el tratamiento del dolor agudo.

Grunenthal Gmbh.

19967651-2

INVIMA 2016M-0006023-R1

Transtec 52.5 mcg/h


Caja por 5 parches en sachets individuales

Dolor oncológico moderado a severo y dolor severo que no responda a los analgésicos no opioides. Transtec ® no es adecuado para el tratamiento del dolor agudo.

Grunenthal Gmbh.

19967652-3

INVIMA 2016M-0006024-R1

Transtec 70 mcg / h


Caja plegadiza por 5 parches en sachets individuales.

Dolor oncológico moderado a severo y dolor severo que no responda a los analgésicos no opioides. Transtec® no es adecuado para el tratamiento del dolor agudo.

Grunenthal Gmbh.

19967654-3

INVIMA 2015M-0016094

Norspan® 7 (20mcg/h)


Caja plegadiza con 1 parche en sachet ( parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)

Manejo del dolor crónico moderado a severo

Grunenthal Colombiana S.A.

20076277-1

INVIMA 2015M-0016094



Caja plegadiza con 2 parches en sachets individuales ( parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20076277-2

INVIMA 2015M-0016094



caja plegadiza con 4 parches en sachets individuales ( parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20076277-3

INVIMA 2015M-0016094



Caja plegadiza con 6 parches en sachets individuales( parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20076277-4

INVIMA 2015M-0016094



Caja plegadiza con 8 parches en sachets individuales( parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20076277-5

INVIMA 2015M-0016094



Caja plegadiza con 12 parches en sachets individuales (parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20076277-6

Registro sanitario

Nombre comercial

Estado del

registro

Forma Farmacéutica


INVIMA 2015M-0016094



Caja plegadiza con 5 parches en sachets individuales (parche rectangular color beige, con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio).



20076277-7

INVIMA 2015M-0016095

Norspan® 7 (10mg/h)


Caja plegadiza con 6 parches en sachets individuales(parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)

Manejo del dolor crónico moderado a severo.


20081185-4

INVIMA 2015M-0016095






20081185-5

INVIMA 2015M-0016095






20081185-6

INVIMA 2015M-0016095



Caja plegadiza con 5 parches en sachets individuales (parche rectangular color beige, con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio).



20081185-7

INVIMA 2015M-0016095



Caja plegadiza con 1 parche en sachet (parche rectangular color beige ,con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20081185-1

INVIMA 2015M-0016095






20081185-2

INVIMA 2015M-0016095






20081185-3

INVIMA 2015M-0016092



Caja plegadiza, con 1 parche en sachet( parche rectangular color beige, con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20081187-1

INVIMA 2015M-0016092



Caja plegadiza, con 2 parches en sachets individuales( parche rectangular color beige, con puntas redondeadas sobre



20081187-2

Registro sanitario

Nombre comercial

Estado del

registro

Forma Farmacéutica


una rígida capa de aluminio)

INVIMA 2015M-0016092



Caja plegadiza, con 4 parches en sachets individuales( parche rectangular color beige, con puntas redondeadas sobre una rígida capa de aluminio)



20081187-3

INVIMA 2015M-0016092






20081187-4

INVIMA 2015M-0016092






20081187-5

INVIMA 2015M-0016092






20081187-6

Anexo 2. Metodología y resultados

Revisión sistemática rápida de la literatura

El análisis del criterio de efectividad de la tecnología se realizó siguiendo el procedimiento propuesto la Metodología para el desarrollo del estudio técnico de las tecnologías que no podrán ser financiadas con recursos públicos asignados a la salud, en el marco del procedimiento técnico científico (24). Por lo tanto, se utilizó la evidencia utilizada por el nominador (una evaluación de efectividad y seguridad) (25) y se realizó una actualización de la búsqueda enfocada en revisiones sistemáticas de la literatura por medio de una revisión rápida.

La síntesis se concentró en revisiones sistemáticas (de ensayos controlados aleatorizados) y posteriormente a ensayos controlados aleatorizados y estudios observacionales. Para acelerar el desarrollo de la revisión, se emplearon variaciones respecto al método convencional para una revisión sistemática, que son aceptadas como se describe en la publicación de Haby y cols. del 2016, “Designing a rapid response program to support evidence-informed decision-making in the Americas region: using the best available evidence and case studies”(32).

A continuación, se describe en detalle los métodos y los resultados del proceso.

Criterios de elegibilidad

Los estudios se tamizaron y seleccionaron de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión descritos en el Cuadro 1.

Cuadro 1. Criterios de elegibilidad.

Criterios de inclusión

Población, intervención, comparación, desenlaces y tiempo: según la pregunta PICOT (Numeral 4.1.1)

Estudios:

- Diseño: 1) revisiones sistemáticas de ensayos clínicos, considerando revisiones con o sin metanálisis (en parejas “pairwise”, indirecto o en red); para determinar que los estudios correspondieran a revisiones sistemáticas, se tomaron en cuenta los criterios propuestos en el manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones(33); 2) ensayos clínicos aleatorizados; 3) estudios observacionales con grupos de comparación.

- Formato de publicación: se tuvieron en cuenta estudios disponibles como publicación completa. Los estudios publicados únicamente en formato de resumen no fueron considerados debido a que la información reportada es incompleta para evaluar su calidad metodológica, además, es posible que los resultados de los estudios puedan cambiar significativamente entre la presentación inicial en un evento científico y la publicación final.

- Idioma de publicación: inglés o español. - Estado de publicación: estudios publicados, en prensa o literatura

gris.

- Fecha de publicación: último año para revisiones (porque la evaluación de efectividad y seguridad fue publicada en el 2016); sin límite de tiempo para la búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales.

- Reporte de resultados: estudios que informaran estimaciones del efecto individuales (por cada estudio primario) o estimaciones combinadas (metanálisis), que fuesen atribuibles a la comparación de interés y al menos a un desenlace crítico, según la pregunta PICOT previamente descrita.

Criterios de exclusión

Ninguno

Búsqueda de evidencia

Se llevaron a cabo tres búsquedas sistemáticas de la literatura: la primera para revisiones en el metabuscador Epistemonikos2, la segunda para ensayos clínicos aleatorizados en la base CENTRAL por medio de OVID y la tercera para estudios observacionales en las bases MEDLINE y EMBASE por medio de Embase.

Para el diseño de la estrategia de búsqueda, inicialmente se identificaron los términos claves en lenguaje natural a partir de la pregunta de investigación en formato PICOT. La sintaxis de búsqueda se compuso de vocabulario controlado MeSH y de términos de lenguaje libre, se complementó con identificadores de campo, truncadores y operadores booleanos. Los detalles de las búsquedas y sus resultados se presentan en el cuadro 2, cuadro 3, cuadro 4.

Cuadro 2. Reporte de búsqueda electrónica de literatura: RSL.

Tipo de búsqueda Nueva

Base de datos Epistemonikos

Fecha de búsqueda 01/11/2017

Rango de fecha de búsqueda 2017

Restricciones de lenguaje Ninguna

Otros límites Tipo de estudio: revisiones sistemáticas

Estrategia de búsqueda (title:((title:(neuropathic pain) OR abstract:(neuropathic pain)) AND (title:(buprenorphine) OR abstract:(buprenorphine))) OR abstract:((title:(neuropathic pain) OR abstract:(neuropathic pain)) AND (title:(buprenorphine) OR abstract:(buprenorphine))))

Referencias identificadas 1

Cuadro 3. Reporte de búsqueda electrónica de literatura: ECA


Base de datos CENTRAL


Rango de fecha de búsqueda Sin restricción


2 Esta base de datos cubre la búsqueda de literatura en las siguientes fuentes: Cochrane Database of Systematic Reviews

(hasta: 06/05/2017), Pubmed (hasta: 06/05/2017), EMBASE (hasta: 31/03/2017), CINAHL (hasta: 31/03/2017), PsycINFO (hasta: 31/03/2017), LILACS (hasta: 07/09/2016), Database of Abstracts of Reviews of Effects (hasta: 02/04/2015), Health Technology Assessment Database (hasta: 26/10/2015), Campbell library (hasta: 01/02/2015) y JBI Database of Systematic Reviews (hasta: 27/10/2016), entre otras.

Otros límites Tipo de estudio: ensayos clínicos aleatorizados

Estrategia de búsqueda 1. exp Neuralgia/ (794 ) 2. Neuralgia$.tw. (869 ) 3. (neuropathic adj3 pain$).tw. (1460 ) 4. (nerve adj3 pain$).tw. (795 ) 5. exp Complex Regional Pain Syndromes/ (196 ) 6. (complex adj3 region$ adj3 pain$).tw. (233 ) 7. CRPS.tw. (171 ) 8. exp Nerve Compression Syndromes/ (514 ) 9. ((entrapment$ or compression or constriction) adj3 nerve).tw. (200 ) 10. (entrapment$ adj3 neuropath$).tw. (27 ) 11. (nerve adj3 pinch adj3 injury).tw. (0 ) 12. neurothlipsis.tw. (0 ) 13. exp Facial Neuralgia/ (26 ) 14. exp Facial pain/ (579 ) 15. (craniofacial adj3 pain adj3 syndrome$).tw. (0 ) 16. (facial adj3 pain adj3 syndrome$).tw. (7 ) 17. (myofacial adj3 pain adj3 syndrome$).tw. (10 ) 18. (facial adj3 neuralgia$).tw. (17 ) 19. (neuralgia$ adj3 sphenopalatine).tw. (0 ) 20. ((facial$ or face) adj3 (pain$ or neuralg$)).tw. (525 ) 21. facialgia.tw. (0 ) 22. (HIV adj3 neuropath$).tw. (72 ) 23. (mixed adj3 neuropath$ adj3 pain$).tw. (11 ) 24. exp Multiple Sclerosis/ (2046 ) 25. (MS or multiple$ sclerosis).tw. (13457 ) 26. ((disseminated or insular) adj3 sclerosis).tw. (2 ) 27. chariot disease.tw. (0 ) 28. (neurogen$ adj3 pain$).tw. (71 ) 29. (neuropath$ adj3 cancer$ adj3 pain$).tw. (64 ) 30. exp Diabetic Neuropathies/ (1108 ) 31. (diabet$ adj3 (neurop$ or amyotroph$ or polyneurop$ or mononeurop$ or polyneuritis or neuritis or neuralgia)).tw. (1937 ) 32. exp Peripheral Nerve Injuries/ (52 ) 33. ((injur$ or trauma or damage) adj3 peripheral adj3 nerve).tw. (103 ) 34. exp Peripheral Nervous System Diseases/ (3156 ) 35. ((disease$ or disorder) adj3 peripheral adj3 nerv$).tw. (45 ) 36. (neurop$ adj3 peripheral).tw. (2348 ) 37. pns disease$.tw. (5 ) 38. exp Phantom Limb/ (69 ) 39. (phantom adj3 limb$ adj3 pain$).tw. (95 ) 40. exp Polyneuropathies/ (271 ) 41. (pain$ adj3 polyneuropath$).tw. (85 ) 42. polyradioneuritis.tw. (0 ) 43. ((post amputation or post-amputation or postamputation) adj3 pain$).tw. (17 ) 44. exp Neuralgia, Postherpetic/ (111 ) 45. (neuralg$ adj3 postherp$).tw. (355 ) 46. (stroke$ adj3 pain$).tw. (172 ) 47. (pain$ adj3 (post-treatment$ or post treatment$ or posttreatment$ or surg$ or post-op$ or postop$ or post op$)).tw. (16731 ) 48. ((avulsion$ or compression$ or inflammation$ o disorder$) adj3 nerve adj3 root).tw. (69 ) 49. radiculiti$.tw. (31 ) 50. (radiculopath$ or radicular pain$).tw. (767 ) 51. exp Spinal Cord Injuries/ (946 ) 52. exp Spinal Cord Diseases/ (1653 ) 53. (spinal cord adj3 (injury or injuries or injured)).tw. (1606 )

54. ((contusion$ or laceration$ or transection$ or trauma$ or disease$ or disorder$) adj3 spinal cord).tw. (213 ) 55. (myelopath$ adj3 (post-traumatic or postraumatic or post traumatic)).tw. (0 ) 56. (myelopath$ or neuromyelopathy).tw. (280 ) 57. (myelitis adj3 no$ adj3 infectious).tw. (0 ) 58. exp Buprenorphine/ (712 ) 59. buprenorphine.tw. (1508 ) 60. exp Transdermal patch/ (195 ) 61. (transderm$ adj3 patch$).tw. (834 ) 62. or/1-57 (41595 ) 63. or/58-59 (1530 ) 64. or/60-61 (966 ) 65. and/63-64 (38 ) 66. 62 and 65 (8 )


El listado de referencias bibliográficas fue descargado en una biblioteca del programa Mendeley ®, donde se eliminaron las publicaciones duplicadas. El número de referencias identificadas en la búsqueda de literatura, se resume mediante el diagrama de flujo PRISMA (34), Figura 3.

Cuadro 4. Reporte de búsqueda electrónica de literatura: estudios observacionales


Base de datos MEDLINE, EMBASE


Rango de fecha de búsqueda Sin restricción


Otros límites Tipo de estudio: estudios observacionales

Estrategia de búsqueda 1. ‘neuropathic pain’: ti,ab (23126) 2. ‘buprenorphine’: ti, ab (7432) 3. #1 AND #2 (110) 4. #3 NOT ([embase]/lim AND [medline]/lim) (61)


El listado de referencias bibliográficas fue descargado en una biblioteca del programa Mendeley ®, donde se eliminaron las publicaciones duplicadas. El número de referencias identificadas en la búsqueda de literatura, se resume mediante el diagrama de flujo PRISMA (34), Figura 4.

Análisis de la evidencia enviada por el nominador

La nominación estuvo sustentada por la siguiente referencia:

Bayona, H., Gómez, M., Heredia, R., Jiménez, D., Vanegas, E., & Sierra, F. (2016). Evaluación de efectividad y seguridad de tratamientos farmacológicos en pacientes con dolor neuropático (documento inédito). Bogotá (CO): Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud –IETS y Ministerio de Salud y Protección Social.

Estos son los resultados reportados en esta evaluación para esta tecnología:

En las revisiones sistemáticas de la literatura y metanálisis de comparaciones directas, de calidad media y alta, así como en los metanálisis en red o con comparaciones indirectas, no se incluyeron estudios que evaluaran la efectividad y seguridad de esta tecnología en el tratamiento del dolor neuropático (25).

Entre las revisiones incluidas en esa evaluación de efectividad y seguridad que abarcaron varios tratamientos para el dolor neuropático están:

Cakici N, Fakkel TM, van Neck JW, Verhagen AP, Coert JH. Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy. Diabetic Medicine. 2016.

Chu SH, Lee YJ, Lee ES, Geng Y, Wang XS, Cleeland CS. Current use of drugs affecting the central nervous system for chemotherapy-induced peripheral neuropathy in cancer patients: a systematic review. Support Care Cancer. 2015 Feb;23(2):513-24.

Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet neurol. 2015 Feb;14(2):162-73.

Ney JP, Devine EB, Watanabe JH, Sullivan SD. Comparative efficacy of oral pharmaceuticals for the treatment of chronic peripheral neuropathic pain: meta-analysis and indirect treatment comparisons. Pain Med. 2013 May;14(5):706-19.

Snedecor SJ, Sudharshan L, Cappelleri JC, Sadosky A, Desai P, Jalundhwala YJ, et al. Systematic review and comparison of pharmacologic therapies for neuropathic pain associated with spinal cord injury. J Pain Res. 2013;6:539-47.

Snedecor SJ, Sudharshan L, Cappelleri JC, Sadosky A, Desai P, Jalundhwala Y, et al. Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for pain associated with postherpetic neuralgia and less common neuropathic conditions. Int J Clin Pract. 2014 Jul;68(7):900-18.

Snedecor SJ, Sudharshan L, Cappelleri JC, Sadosky A, Mehta S, Botteman M. Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for painful diabetic peripheral neuropathy. Pain pract. 2014 Feb;14(2):167-84.

Sommer C, Welsch P, Klose P, Schaefert R, Petzke F, Hauser W. Opioids in chronic neuropathic pain: A systematic review and meta-analysis of efficacy, tolerability and safety in randomized placebo-controlled studies of at least 4 weeks duration.

Entre las revisiones excluidas en esa evaluación de efectividad y seguridad que podrían incluir la buprenorfina, está:

Reinecke H, Weber C, Lange K, Simon M, Stein C, Sorgatz H. Analgesic efficacy of opioids in chronic pain: Recent meta-analyses. British Journal of Pharmacology. 2015 January; 172(2):324-33.

Fue excludida porque incluyó varios tipos de dolor, entre ellos el neuropático pero no hace análisis por subgrupos definidos por el tipo de dolor debido al bajo número de estudios incluidos.

Wiffen Philip J, Derry S, Moore RA, Stannard C, Aldington D, Cole P, et al. Buprenorphine for neuropathic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. 2015; (9).

Fue excludida porque no incluyó estudios porque estos no cumplieron los criterios de elegibilidad propuestos por los autores de la revisión.

Tamización de referencias y selección de estudios

El total de referencias identificadas en la búsqueda fue tamizado por un revisor (FS), examinando los títulos y resúmenes frente a los criterios de elegibilidad predefinidos.

A partir del grupo de referencias preseleccionadas, se realizó la selección de estudios. Para esto, un revisor (FS) verificó que cada estudio cumpliera los criterios de elegibilidad (de inclusión y de no exclusión) mediante la lectura de cada publicación en texto completo. En caso de duda sobre el cumplimiento de los criterios de elegibilidad, se consultó a un segundo revisor para orientar la decisión.

Todo el proceso se realizó con la herramienta Rayyan®. El volumen de referencias, artículos y estudios revisados, excluidos y seleccionados, se describe en detalle en el diagrama de flujo PRISMA (34): Figura 2, Figura 3 y Figura 4.

Las referencias bibliográficas de los estudios incluidos y de los estudios excluidos (junto con las respectivas razones para su exclusión), se presentan en el Listado 1 y en el Listado 2.

Figura 2. Diagrama PRISMA: flujo de la búsqueda, tamización y selección de revisiones sistemáticas de la literatura.

Referencias identificadas mediante la búsqueda en bases electrónicas de datos

n=1

Referencias identificadas mediante métodos de búsqueda complementarios

n=0

Referencias después de remover los duplicados

n= 1

Referencias tamizadas por título y resumen

n=1

Referencias excluidas n=0

Estudios incluidos n=1

Artículos en texto completo evaluados para elegibilidad

n=1

Figura 3. Diagrama PRISMA: flujo de la búsqueda, tamización y selección de ensayos clínicos aleatorizados.

Figura 4. Diagrama PRISMA: flujo de la búsqueda, tamización y selección de estudios observacionales


n=8


n=0


n= 8


n=8




n=0


n=61


n=0


n= 61


n=61


Artículos en texto completo excluidos n=1



n=1

Listado 1. Estudios incluidos.

Cooper, T. E., Fisher, E., Gray, A. L., Krane, E., Sethna, N., van Tilburg, M. Al, Wiffen, P. J. (2017). Opioids for chronic non-cancer pain in children and adolescents. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 7, CD012538. https://doi.org/10.1002/14651858.CD012538.pub2.

Listado 2. Estudios excluidos en la fase de selección por texto completo y razones para su exclusión.

Nosek K, Leppert W, Nosek H, Wordliczek J, Onichimowski D. A comparison of oral controlled-release morphine and oxycodone with transdermal formulations of buprenorphine and fentanyl in the treatment of severe pain in cancer patients. Drug Des Devel Ther. 2017; 11:2409–19.

Razón: no se presentan resultados por subgrupo de dolor: nociceptivo y neuropático.

Extracción de datos y síntesis de la evidencia

Se planteó la extracción de las estimaciones del efecto para la comparación y desenlaces críticos por un revisor (FS), a partir de lo reportado en la publicación original de la revisión sistemática seleccionada para la síntesis. Se propuso resumir los hallazgos de forma narrativa mediante perfiles de evidencia, que incluyeran la interpretación de la significancia estadística de los efectos reportados y controlar la exactitud en la extracción de los datos evaluando la consistencia de las estimaciones incluidas en las tablas de evidencia, frente a los resultados presentados en la publicación original de la revisión incluida en la síntesis.

Sin embargo, los estudios considerados no encontraron ensayos clínicos aleatorizados o estudios observacionales con grupos de comparación que evaluaran la efectividad clínica de la buprenorfina para el tratamiento de pacientes con dolor neuropático.

estudio técnico de buprenorfina para dolor neuropático en ... · los aportes, análisis,...

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