EtanolProf. dr. Mirjana DjukiInstitut za toksikologijuFarmaceutski fakultet u Beogradumirjana.djukic@pharmacy.bg.ac.yu

Konzumiranje etanola(toksikoloki znaaj)1995. god. USA: 88%srednjokolaca je priznalo da konzumira alkohol37%da tokom veeri konzumira 5 i vie alkoholinih pia u proteklih dve nedelje33%je prvo alkoholno pie uzelo sa 12 godina40%od 10,000 smrti dece je udrueno sa konzumiranjem alkohola

Konzumiranje etanola(2)(toksikoloki znaaj)Vie od 2% svetske populacije konzumira alkohlol

1986. god. 98,000 smrti uzrokovano je alkoholom

50% zloina i akcidentalnih situacija, kao i 50% saobraajnih nesrea uzrokovano je konzumiranjem alkohola.

ta je alkoholizam?Bolest ili poremeaj u ponaanju?WHO ( World Health Organization) definicija:Sindrom alkoholne zavisnosti je stanje fizikog i psihikog porekla do koga dolazi zbog estog uzimanja alkoholnih pia.Karakterie se specifinim ponaanjem koje ukljuuje stalnu ili povremenu potrebu za unoenjem alkohola, da bi se iskusuli njegovi psihiki efekti i izbegle nelagodnosti koje nastaju u njegovom odsustvu.Tolerancija moe ali ne mora biti prisutna.

Klasina definicija:Alkoholizam je hronini poremeaj ponaanja. Manifestuje se ponovnim unoenjem alkohola u meri koja znatno utie na zdravlje, socijalni ili ekonomski ivot pojedinca.

Bioloka definicija:Alkoholizam je hronina, primarna, nasledna bolest. Nastaje zbog psiholoke osetljivosti pojedinca na zavisnost, a karakterie se: promenom tolerancije, psiholokom zavisnou, gubitkom kontrole u piu.

ta podrazumeva prekomerno unoenje alkohola?Dnevni unos od 150 mL (120 g) alkohola i vie (visok rizik od stvaranja zavisnosti)

Neki autori smatraju da je to:80 g dnevno za mukarce 60 g dnevno za ene

Faktori koji doprinose nastajanju alkoholizmaBioloki:Genetska predispozicija (20-30-50% vei rizik)Konstitucija osobeBrzina nastajanja tolerancijeRizik od oboljevanja (ciroza jetre i oteenje mozga, Wernicke-Korsakoff sindrom)Socioloki faktori:ObiajiProslaveUticaj svakodnevnog okruenjaIskustvo:ne/prijatnost nakon akutnog unoenja alkohola

ISTORIJA ALKOHOLIZMAPravljenje alkoholnih pia datira 8000 godina unazad:Drevni narodi Dalekog i Bliskog Istoka (prvo alkoholno pie nastalo od meda).Egipatski papirusi sadre dokaze o postojanju nekoliko razliitih pia freske u grobnicama ocrtavaju pijane ljude.Hamurabijev zakon (1700 god.p.n.e.):Ako prodavaica urminog vina umesto kukuruza uzme srebro, bie kanjena i baena u vodu. (ene su prodavale vino i to je bio degradirajui posao).Smatra se da je Dionis nauio Grke da prave vino. Brojni primeri upotrebe u komedijama i tragedijama (Homer, Euripid).Grci su napisali i prve pesme posveene alkoholu.5.vek p.n.e. Platon zabranio je upotrebu alkohola mlaima od 18 godina, dozvolio umereno konzumiranje ljudima do 30 godina,onima preko 40 god., nije postavljao granice.

Sadraj etanola u razliitim alkoholnim piima Mogue je da unos 30-60 mL etanola ispolji letalni ishod!

Sadraj etanola u razliitim produktima

Rastvori za hlaenje (kod povreda), 2-25%; Rastvori za ipiranje usta, 7-27%;Alklholni rastvor za dezinfekciju, 70%; Losion posle brijanja, 15-80%; Parfemi i kolonjske vode, 25-95%.

Alkoholicari konzumiraju ove preparate u odsustvu alkoholnog pica!

C2H5OHEtanol je alifatini molekul male molekulske mase koji se mea sa vodom (zahvaljujui OH grupi koja gradi vodonine veze sa vodom).

Particioni koeficijent rastvaranja etanola izmeu masti i vode je 0.1

Hidrosolubilnost etanola, kao i veliina njegovog molekula, omoguavaju mu da lako prolazi kroz sve bioloke membrane (barijere)

Kroz bioloke membrane prolazi pasivnom difuzijom, u pravcu koncentracionog gradijenta

Najznaajniji put unosa je per os, mada moe i udisanjem para, kao i preko koe u profesionalnim trovanjima.

Resorpcija etanola nakon ingestije je najvea u elucu (20 % ) i u intestinumu (80 %).

Cela koliina uneenog etanola se resorbuje za 1 h, a max u krvi dostie za oko 40 min.

Faktori koji utiu na apsorpciju:koncentracija etanola u alkoholnom piubrzina protoka krvi na mestu apsorpcijeiritantno dejstvo etanolabrzina i nain konzumiranja alkoholnog piatip piahrana

Brzina postizanja ravnotee pri distribuciji etanola u organizmu:zavisi od: Sadraja vode u tkivima Od prokrvljenosti tkiva: Slabo prokrvljena tkiva (miino,masno tkivo, koa...), sporije postiu ravnoteu, i razlika meu koncentracijama etanola u arterijskoj i venskoj krvi traje due. Dobro prokrvljena tkiva ravnoteu postiu bre, a razlika je manja.Od mase organaEtanol se ne vezuje za proteine plazme. Iste doze etanola e kod razliitih osoba prouzrokovati razliite efekte zbog velike razlike u sadraju vode i masti meu ljudima.

ene generalno imaju manji Vd za etanol od mukaraca (vei sadraj masti). Iste doze etanola kod ena i mukaraca, kod ena dostiu veu koncentraciju alkohola u krvi (ovo vai ako se doza preraunava na kg telesne mase, dok e razlike biti manje ako se doziranje vri po L telesne tenosti).

METABOLIZAM ETANOLAVie od 90% etanola se metabolie do siretne kiseline, dok se preostalih 10% izluuje putem urina, znoja ili izdahnutog vazduha.

Tri faze metabolizma:Oksidacija etanola do acetaldehidaNAD+ zavisna alkoholna dehidrogenaza (do 20 mM etanola jedini)Katalazni enzimski sistem (

Alkoholna dehidrogenaza (ADH) Distribuirana uglavnom u jetri (80-90%), ali i u bubrezima, intestini, elucu, retini, prostati, slezini, mozgu.

Kinetika ADH u jetri i mozgu je ista, ali u mozgu je ima mnogo manje, pa je i rata oksidacije etanola manja (2 mmol/g/h mozak i 9 mmol/g/h jetra)

Vie izoenzima: razliito su distribuirani u organizmu, 80,000 85,000 daltona, u dimernoj formi i sadre 4 Zn/mol proteina, npr.:ADH; EC 1.1.1.1.; alkohol:NAD oksidoreduktaza (oksidacija etanola)ADH; EC 1.1.1.2.; alkohol:NADP oksidoreduktaza (u redukciji aldehida dobijenih transformacijom kateholamina, tiramina i oktopamina)

Ima vie polipeptidnih lanaca, a tri su osnovna a, b i g . Egzistiraju u dvadest i vie formi humane ADH i kombinuju se u homo/heterodimere (menjaju se starenjem), postoje i , ,p i H polipeptidni lanci (prikazani su u tabeli)

ADH se inhibira: 4-metil pirazolom i izobutiramidom

Izoenzimi ADHPostoji vie izoenzima ADH, a njihovu sintezu kodira 7 razliitih gena,od kojih dva pokazuju polimorfizam. Geni su svrstani u 5 klasa.

Rasna populacija i ADH izoenzimi

Oksidacija etanolaGlavni put metabolizma etanola je u jetri: ADHCH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH katalaza CH3CH2OH + H2O2 CH3CHO + 2 H2O MEOS CH3CH2OH + NADPH + H+ + O2 CH3CHO + NADP+ + 2H2O

Brzina reakcije katalizovane MEOS, je 10 puta veca od one katalizovane ADH. Ova reakcija se odvija kada je sadrzaj etanola u krvi > 20mM.

Aldehidna dehidrogenaza (ALDH)ALDH; EC 1.2.1.3.; aldehid:NAD oksidoreduktaza (oksidacija aldehida)

Distribuirana uglavnom u jetri (80-90%), ali i u bubrezima, srcu, intestini, slezini i masnom tikivu. U mozgu je poveano prisustvo ALDH.

200,000 260,000 daltona, u tetramernoj formi

Postoje dva izoenzima sa visokom (ALDH 1) i niskom Km vrednou (ALDH 2).

Odsustvo izoenzima ALDH 1 (istonjaki narodi, sa Kavkaza, Indijanci) karakteistino crvenilo lica po uzimanju alkohola, zbog visokog sadraja acetaldehida u krvi. .Kod 50 % Japanaca uoeno je prisutstvo inaktivnog izoenzima ALDH2. Studije su pokazale da do inaktivacije dolazi zbog zamene jedne aminokiseline i to glutamata 487 sa ostatkom lizina.

ALDH1 je subcelularno lokalizovan (na spolj. membrani mitohondrija, a manji deo u mikrozomalnoj frakciji)

U citosolu je ALDH2 (inhibira ga disulfiram)

Oksidacija acetaldehida do siretne kiseline i dalje ... ALDH (iroko lokalizovana i van jetre, ekstrahepat.met.)CH3CHO + NAD+ CH3COOH + NADH Acetil-KoA-sintetaza (citosol i mitohondrije)CH3COOH + NADH + KoA Acetil-KoA

Krepsov ciklus (mitohondrije)Acetil-KoA CO2 + H2O

Acetil-KoA u jetri: za sintezu masnih kiselina i holesterolaAcetil-KoA u mozgu: prekurzor neurotransmitera acetil holina Acetil-KoA se u ciklusu limunske kiseline oksidie do CO2 i H2O ili se u jetri konvertuje u ketonska tela ili se posredstvom citrata i ATP-citrat liaze prenosi u citoplazmu

Ometanje metabolizma kateholamina

Picket-Spengler reakcijaI reakcijasalsolinolDalji metabolizam je blokiran dejstvom acetaldehida(TIQ)(THP)lani transmiterStruktura slina morfinu

Ometanje metabolizma vitamina B6

Mehanizmi toksinosti etanoladirektno se vezje za GABA receptore u CNS sedativni efekat slian efektu benzodiazepina, koji se takoe vezuju za ove receptore.

MEHAINZAM OKSIDATIVNOG STRESA

Utroak NAD+ (za oksidaciju etanola i acetaldehida) se nadoknaujeu citosolu:LDH piruvat + NADH+ laktat + NAD+

u mitohondrijama: HBDH acetoacetat + NADH+ -hidroksibutirat + NAD+ ACIDOZAReakcije u organizmu inhibirane zbog smanjenja nivoa NAD+ u jetri:glikolizaciklus limunske kiselineoksidacija masnih kiselinaglukoneogeneza

Akutno trovanje etanolomCNS depresija Umerena vazodilatacija koja vodi blagoj hipotenzijiCrvenilo koeUrtikarijeInhibicija spermatogenezeHipotermijaTahikardijaDepresija miokardaPromenljivo irenje zenicaRespiratorna depresijaSmanjeno izbacivanje plunog sekretaDiurezaNekontrolisano ponaanje Hipoglikemija Nekontrolisani pokreti

Akutno trovanje visokim dozama etanolaGubitak miine kontrole Akutni pankreatitis Teka miokardijalna depresija HipotenzijaAtrialna fibrilacijaAcidoza ( laktat) anjonski metaboloiki gap je obino vei ako je pored etanola uzet etanol glikol ili metanolKongestivno srano oteenje Pulmonarni edem Aritmije Kardiovaskularni kolaps Iznendna smrt

Hronina intoksikacija etanolomFetalni alkoholni sindrom kod trudnica Hronini pankreatitisHematoloki poremeajiDisbalans elektrolita Hipertenzija Kardijana dilatacijaKardiomiopatije Malnutricija Gojaznost Hepatina disfunkcija

Kategorije kl. slike u zavisnosti od unete doze etanolaIntoksikacija ili pijanstvo, 100-150 mg/dL;

Gubitak miine kontrole i koordinacije, 150-200 mg/dL;

Snien nivo svesti, 200-300 mg/dL;

Smrt, 300-500 mg/dL.

Potrebni laboratorijski nalazi Glukoza serumska

Sadraj etanola

Humani horionski gonadotropin u urinu trudnica

Salicilati i acetaminofen u serumu (visok rizik morbiditeta)

pH (kada se sumnja na polisupstancijalnu ingestiju, ko-ingestiju metanola, etilen-glikola ili ketoacidozu)

pCO2 (govori o stepenu respiratorne depresije)

Ca i Mg serumski: utroak kod hronine intoksikacije

Nivo elektrolita: na osnovu osmolaranosti moe se izraunati konc. etanola u krvi

Sadraj metanola: mogua ko-ingestija

Osmolarni gapOsmolarni gap = izmerena osmolarnost - [2 X (Na konc.]) + (glukoza konc./18) + (BUN konc./2.8)

Osmolarni gap od 22-25 mOsm/kg odgovara za svakih 100 mg/dL etanola u serumu. Normalni osmolarni gap je

Tretman trovanihHipoglikemija i depresija disanja su po ivot najopasnija stanja usled trovanja etanolom

Tradicionalna, konzervativna suportivna terapija se preporuuje !!!

Inicijalno zbrinjavanje trovanogObezbediti ventilaciju, (respiratona podrka)Obezbediti intravenozni (IV) pristup:infuzioni rastvor za korekciju statusa elektrolita, plazma ekspandere i vazopresorne lekove radi korekcije hipotenzije.Odravanje telesne temperature.Urgentna korekcija hipoglikemije: Kod dece (2-4 mL/kg 25% dekstroze)Izazvati povraanje ili lavau eludca, ako nije prolo vie od jednog sata od ingestije etanolaKod alkoholiara dati 100 mg tiamina (vit. B1) IV/IM, da bi se spreili neuroloki ispadi.

Dodatni tretmani

Kod polisupstancijalnog trovanja primeniti specifine tretmane. Npr. dati nalokson da bi se uklonila respiratorna depresija, ako su opijati uzeti u kombinaciji sa etanolom.

Preporuke o prednostima i nedostatcima nekih tretmanaDavanje emetika se ne preporuuje zbog mogueg nastupa CNS depresije i rizika od aspiracije. Davanje aktivnog uglja se ne preporuuje jer ne vezuje ni etanol ni metabolite (izuzetno u polimedikamentoznom trovanju). Forsirana diureza nije od koristi jer se 90% metabolizma etanola odvija u jetri, a samo 10% se ekskretuje urinom ili ekspiracijom ili preko koe. GABA receptor antagonisti (nalokson i flumazenil) ispoljavaju neznatan CNS efekat na depresiju disanja izazvanu etanolom; ne preporuuje se

Preporuke o prednostima i nedostatcima nekih tretmana (2) Kofein ne daje rezultate ubrzavanja metabolizma etanolaDavanje glukoze je vano zbog korekcije hipoglikemije Interesantno je da infuzija fruktozom poveava klirens etanola za 25% (ali se ne preporuuje zbog neeljenih efekata: laktat-acidoza, ozbiljna osmotska diureza i GIT simptomi).Hemodijaliza efikasno odstranjuje etanol (ali se izbegava jer je invazivna metoda). Primenjuje se samo ako ne postoji dobar odgovor na suportivnu terapiju ili kod pacijenata sa oteenom funkcijom jetre.

Analitika etanola

Gasna hromatografija - metoda izboraHemijska metoda - (K2Cr2O7)Enzimska metoda