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Evaluación de la Equivalencia Terapéutica
Dra.Olga Delgado
Hospital Universitario Son [email protected]
6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos
Palma de Mallorca, 6-8 Mayo 2008
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• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico
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• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico
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Equivalencia terapéutica
La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.
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Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento
Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad
Igual eficacia y mejor en otros
aspectos
Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar
Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/No-inferioridad
¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia?
• Mayor seguridad
• Eficacia difícil superar
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo
de la superioridad a la equivalencia terapéutica
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¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?
HIPÓTESIS NULA H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)
SUPERIORIDAD C=ESon iguales
E≠CSon diferentes
HIPÓTESIS NULA
H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA
H(a)
EQUIVALENCIA C ≠ ESon diferentes
C≈E Son equivalentes
Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602.
Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.
HIPÓTESIS NULA
H(o)
HIPÓTESIS ALTERNATIVA
H(a)
NO-INFERIORIDAD C - E ≥ MLa diferencia es mayor de
lo aceptado
C - E < MLa diferencia está en el margen de
NI
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Comparación gráfica de tipos estudios
-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Superior
Equivalencia
Superior
Inferior No-Inferior
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US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
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Comparación gráfica de tipos estudios
M 0%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Inferior
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Estudios para establecer la equivalencia
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Metodología para el diseño e interpretación
de ensayos de equivalencia y no-inferioridad
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Objetivo
Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med
2005;143:559-569.
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Statistical analysis. This study was powered to support the primary efficacy objective that sequential intravenous and oral moxifloxacin (400 mg once per day) was noninferior to intra- venous ceftriaxone plus sequential intravenous and oral levo- floxacin for treatment of CAP with a PSI of III–V on the basis of clinical success at the test-of-cure assessment for the clinically valid population. Sample size was determined to be 304 clin- ically valid patients in each treatment group on the basis of a predicted failure rate of 15% in the comparator treatment group, an equivalence (clinically relevant) D of 10%, a p (1-sided), and power of 90% (the power calculation in-0.025 cluded an adjustment of 10% to account for the multicenter design of the study). Noninferiority of treatment with moxi- floxacin was to be concluded if the lower limit of the 95% CI for cure rate at the test-of-cure visit was greater than
Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.
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Superioridad
No-Inferioridad
0
0MM 22
Superioridad Experimental
E-C > 0
Superioridad Control
C-E > 0
Equivalencia
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticosM 0
No-Inferior
Delta, M, Margen No-inferioridad
Margen NI
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0 5 10 15 20
P CE
0 5 10 15 20
P C
El margen de NI tiene 2 connotaciones:
1. No puede ser mayor que el efecto del control.
Se debe conocer este efecto del control M1, y es el mayor margen de NI posible.
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Ensayos No Inferioridad (NI)
El margen de NI tiene 2 connotaciones:
2. La inferioridad debe ser clínicamente aceptable.
Es un tema clínico, no estadístico.
La mayor diferencia clínicamente aceptable se denomina M2, y no puede ser mayor a M1.
Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia
Control no lo había demostrado frente a no tratamiento
Temple, 2008.
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Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
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US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
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Referencia Fármacos Indicación Margen
Babinchak T.
CID 2005;41(suppl 5):S354-67.
TIG 50mg/12h
IMI 500mg/6h
Infección intraabdominal
15%
CID 2005; 41: S341-353.
TIG 50mg/12h
VAN 1g+AZTREONAM 2g/12h
PPBc 15%
Arbeit. CID 2004;38:1673-81.
Daptomicina 4mg/Kg/d
VAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO)
PPBc 10%
Jauregui LE.
CID 2005;41:1407-15
Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5%
Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665.
Daptomicina 6mg/Kg/d
Penicilina anti-Sth o VANCO
Bacteriemia St.aureus
Endocarditis St.aureus
20%
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudio
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Intervalo de Confianza
IC
Todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de No-inferioridad
El IC es la llave que nos permite
salir del ensayo clínico
El valor medio de una medida no es el real
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Valor IC95%
-30 -20 -10 0 10 20 30
Experimental mejorControl mejor-12
O%
IC 95%
4%
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Valor de p
p
Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo
Ensayos No-inferioridad: La interpretación se hace por el IC95%
Puede haber valores estadísticamente significativos y no-inferiores
p de no-inferioridad
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Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.
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M 0%
Significación
estadística
Interpretación
ASi No-inferior
BSi No-inferior
CNo No-inferior
DSi NI/¿Equivalentes?
ENo No se puede
establecer NIF
Si Inferior/No
equivalentes
A
B
C
D
E
F
No-inferioridad
Significación de p
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos-30 -20 -10 0 10 20 30
IC 95%
Tamaño muestral/
Tiempo seguimiento
Tamaño muestral
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Análisis
Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización:
Las pérdidas no se deben al azar
Garantizar la comparación de los grupos
Dificulta las diferencias
Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos:
Aumentan las diferencias
Dificulta la conclusión de que son iguales
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
Análisis de los resultados
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Objetivo
Delta
IC 95%
P
Tamaño muestral
Análisis
Eficacia
Aspectos éticos
Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad
Eficacia
Medidas términos relativos
Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!
Volume 124(8) August 1998 pp 879-885
Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc
Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia
Inconsistente
Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos
¡Ni No-inferioridad ni equivalencia
es Eficacia!
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Ensayos No Inferioridad (NI)
El control ha tenido que tener un efecto en este estudio (M1).
No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo.
Se tiene que asumir el efecto del control según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.
![Page 31: Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta odelgado@hsd.es 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070305/54e8718d4a7959127d8b4624/html5/thumbnails/31.jpg)
Riesgos de asumir la eficacia histórica
Población, criterios inclusión, tratamientos previos
•Mortalidad post-IAM por betabloqueantes está modificada por nuevos tratamientos (hipolipemiante, antiplaquetarios) o procedimientos (angioplastia)
•Efectos IECAs en ICC está modificado por uso rutinario de betabloqueantes o antagonistas aldosterona.
•Trombolítico por el momento en el que se hace
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
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Lasagna, L. Eur J Clin Pharm 1979;15:373-374.
En situaciones graves, pero menos críticas, se puede justificar una comparación entre el nuevo fármaco y el estándar, …pero este ensayo tiene sentido si es un estudio de superioridad respecto al tratamiento estándar.
Si es inferior, o indistinguible del estándar, los resultados no se pueden interpretar. En ausencia de placebo, no se sabe si el nuevo fármaco tiene eficacia en absoluto.
![Page 33: Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta odelgado@hsd.es 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070305/54e8718d4a7959127d8b4624/html5/thumbnails/33.jpg)
Sensibilidad del ensayo
Resultados de eficacia clara:Heparina TVPUTILeucemia aguda, Ca testicularBetaagonistas broncoespasmoProfilaxis asma con corticoidesTrombolíticos IAM
Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs:
Ansiedad Síntomas ICC
Depresión Angina
Insomnio GERD reflujo gastroesofágico
Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable
Profilaxis asma Dolor
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
![Page 34: Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta odelgado@hsd.es 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070305/54e8718d4a7959127d8b4624/html5/thumbnails/34.jpg)
Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007)
Faropenem: bronquitis
![Page 35: Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta odelgado@hsd.es 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070305/54e8718d4a7959127d8b4624/html5/thumbnails/35.jpg)
FDA. Public workshop cosponsored with IDSA: Clinical Trial Design for Community-Acquired Pneumonia. January 17,
2008. Crowne Plaza Hotel. Silver Spring.
![Page 36: Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta odelgado@hsd.es 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022070305/54e8718d4a7959127d8b4624/html5/thumbnails/36.jpg)
Aspectos éticos de los ensayos equivalencia
Principio de incertidumbre
Beneficio para los participantes
Consentimiento informado
Tamaño muestral
Margen de No-inferioridad
Objetivo
Delta
IC 95%
P
T.muestral
Análisis
Eficacia
Ética
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Calidad
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Ensayos, objetivos, variables mixtas
N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.
Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad
Margen No-inferioridad: 1.185 RR
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Eficacia: 5,8 frente 5,7
Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)
Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)
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Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.
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• Estudios de Equivalencia y No-inferioridad
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Programas de Intercambio Terapéutico