evaluation et contrôle du marché des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (diplôme inter...

Evaluation et contrôle du marché Evaluation et contrôle du marché

des dispositifs médicaux de des dispositifs médicaux de

diagnostic diagnostic in vitroin vitro

(Diplôme inter universitaire)(Diplôme inter universitaire)

Intervenant :Intervenant : F. POISSONF. POISSON

(25/01/2006)(25/01/2006)

2

1.1. La théorie de l’évaluation et du contrôle du La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché :marché :

• avant le 7 décembre 2003 (avant CE)avant le 7 décembre 2003 (avant CE)

• après le 7 décembre 2003 (CE)après le 7 décembre 2003 (CE)

2.2. La La pratique du contrôle du marché :pratique du contrôle du marché :

• la méthode de travailla méthode de travail

• le programme le programme

3.3. Exemples :Exemples :

• l’évaluation généralisée des réactifs CMV IgGl’évaluation généralisée des réactifs CMV IgG

• l’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgGl’évaluation généralisée des réactifs Syphilis IgG

• l’évaluation généralisé sur doc. technique GHl’évaluation généralisé sur doc. technique GH

PlanPlan

3

1.1. La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché : La théorie de l’évaluation et du contrôle du marché :



2.2. La pratique du contrôle du marché :La pratique du contrôle du marché :



3.3. Exemple :Exemple :



PlanPlan

4

Décret du 19 avril 1996Décret du 19 avril 1996relatif à l’enregistrementrelatif à l’enregistrementdes réactifsdes réactifs

Historique des réglementationsHistorique des réglementations

1982 1996 1998

Loi du 1Loi du 1erer juillet 1998 juillet 1998relative au renforcementrelative au renforcementveille sanitaire et du contrôleveille sanitaire et du contrôlede la sécurité sanitaire desde la sécurité sanitaire desproduits destinés à l’hommeproduits destinés à l’homme

juin-2000 2001 déc-2003

EnregistrementEnregistrement

5

Evaluation avant mise sur marché Evaluation avant mise sur marché (avant le 7 décembre 2003)(avant le 7 décembre 2003)

• Evaluation du dossier d’enregistrement préalablement à Evaluation du dossier d’enregistrement préalablement à la mise sur le marché (N° d’enregistrement)la mise sur le marché (N° d’enregistrement)

• Etudes techniques sur panels validés pour réactifsEtudes techniques sur panels validés pour réactifs « sensibles »« sensibles » : VIH, VHC, VHB, HTLV, RUB G, Chlamydia, : VIH, VHC, VHB, HTLV, RUB G, Chlamydia, Toxoplasmose, Groupages sanguins…Toxoplasmose, Groupages sanguins…

• Contrôle de lot VIH, VHC, VHB, HTLV avant libération Contrôle de lot VIH, VHC, VHB, HTLV avant libération lotslots

• Réévaluation de l’ensemble des réactifs d’un paramètre Réévaluation de l’ensemble des réactifs d’un paramètre donnédonné

• RéactovigilanceRéactovigilance

6

Historique des réglementationsHistorique des réglementations

Ordonnance du 1Ordonnance du 1erer mars mars 20012001 relative à la relative à la transposition de la directive transposition de la directive 98/79/CE98/79/CEDécrets et Arrêtés Décrets et Arrêtés d’application 2003-2004d’application 2003-2004

Directive 98/79/CE du 27 Directive 98/79/CE du 27 octobre 1998octobre 1998 relative aux relative aux DMDIV (période transitoire DMDIV (période transitoire enregistrement /CE juin 2000-enregistrement /CE juin 2000-décembre 2003)décembre 2003)

1982 1996 1998 juin-2000 2001 déc-2003

EnregistrementEnregistrement

7

Dispositif médical de diagnostic Dispositif médical de diagnostic in vitroin vitro selon la Directive 98/79/CEselon la Directive 98/79/CE

OUIOUI NONNON

Produits destinés Produits destinés usages généraux usages généraux de laboratoires: de laboratoires: centrifugeuse, centrifugeuse, réfrigérateur….réfrigérateur….

Dispositif invasif destiné à Dispositif invasif destiné à prélever des échantillons et en prélever des échantillons et en contact direct avec le corps contact direct avec le corps humain - DM , directive 93 /42humain - DM , directive 93 /42

Réactifs de Réactifs de laboratoireslaboratoires

Produit Produit réactifréactif

Matériaux Matériaux d’étalonnage et d’étalonnage et de contrôlede contrôle

AppareilAppareil

Ex: automatesEx: automates

Récipients Récipients échantillonéchantillon

Équipement ou un Équipement ou un système Ex:logicielssystème Ex:logiciels

Champs d’application Champs d’application enregistrementenregistrement / /directivedirective

uniquement pour dispositifs uniquement pour dispositifs destinés à la biologie humainedestinés à la biologie humaine

8

DMDIVDMDIV

DMDIV de l’annexe IIDMDIV de l’annexe II

ListeListe B BListe AListe A

Classification des DMDIVClassification des DMDIV

AutotestsAutotests

Certification par Certification par Organisme notifiéOrganisme notifié

+ N° de l’O.N.+ N° de l’O.N.

DMDIV hors DMDIV hors annexe IIannexe II

autocertificationautocertification

9

Dispositifs de l’annexe IIDispositifs de l’annexe II

• Liste A :Liste A :— — détermination système détermination système ABO, rhésus (C, c, D, E, e) anti-kellABO, rhésus (C, c, D, E, e) anti-kell..

— — détection, confirmation et quantification infection détection, confirmation et quantification infection VIH / HTLV / VIH / HTLV / VHB / VHC / VHDVHB / VHC / VHD..

• Liste B :Liste B :— — détermination groupes sanguins détermination groupes sanguins anti-Duffy anti-Duffy etet anti-Kidd anti-Kidd..

— — détermination anticorps irréguliers détermination anticorps irréguliers anti-érythrocytairesanti-érythrocytaires..

— — détection et quantification des infections à détection et quantification des infections à rubéolerubéole, , toxoplasmosetoxoplasmose..

— — diagnostic de la maladie héréditaire suivante: diagnostic de la maladie héréditaire suivante: phénylcétonuriephénylcétonurie..

— — détermination des infections à détermination des infections à cytomégaloviruscytomégalovirus, , chlamydiachlamydia..

— — détermination des groupes tissulaires détermination des groupes tissulaires HLA HLA suivants: DR, A et B.suivants: DR, A et B.

— — détermination du marqueur tumoral détermination du marqueur tumoral PSAPSA..

— — réactifs et logiciel, destinés à évaluation du risque de réactifs et logiciel, destinés à évaluation du risque de trisomie 21trisomie 21..

— — autodiagnosticsautodiagnostics pour la mesure du pour la mesure du glucose glucose sanguin.sanguin.

10

La procédure de marquage CELa procédure de marquage CE Dispositifs hors annexe IIDispositifs hors annexe II

• Autocertification par l’industrielAutocertification par l’industriel• mise sur marché mise sur marché sans contrôle à priorisans contrôle à priori après après simple simple

notificationnotification aux autorités compétentes par le fabricant ou aux autorités compétentes par le fabricant ou son mandataireson mandataire

• Exigences essentiellesExigences essentielles

• Obligation aux industriels de respecter des exigences Obligation aux industriels de respecter des exigences essentielles de essentielles de conceptionconception, de , de fabricationfabrication et de et de conditionnementconditionnement liées aux aspects de liées aux aspects de sécuritésécurité et de et de performanceperformance des produits des produits

• C’est l’industriel qui garantie sa C’est l’industriel qui garantie sa conformité aux exigences conformité aux exigences essentiellesessentielles en apposant le CE en apposant le CE

11

La procédure de marquage CE La procédure de marquage CE Dispositifs annexe IIDispositifs annexe II

• Mise sur marché Mise sur marché avec contrôle à prioriavec contrôle à priori

• Certificat conformité délivré par Certificat conformité délivré par organismes notifiésorganismes notifiés

• Différents modes de preuveDifférents modes de preuve peuvent être suivis pour peuvent être suivis pour

apposer marquage CEapposer marquage CE

• Pour liste A, certificat conformité est réalisée après étude Pour liste A, certificat conformité est réalisée après étude résultats fournis par industriels selon protocole et critères résultats fournis par industriels selon protocole et critères décrits dans décrits dans spécifications techniques communesspécifications techniques communes (STC) (STC)

• Dispositifs certifiés sont ensuite Dispositifs certifiés sont ensuite notifiésnotifiés aux autorités aux autorités compétentes par fabricantcompétentes par fabricant

• Listes A et B sont révisablesListes A et B sont révisables

12

Spécifications techniques communes Spécifications techniques communes (STC)(STC)

Grands principes :Grands principes :

• comparaison avec test marqué CE aux comparaison avec test marqué CE aux performances performances acceptablesacceptables..

• sur population comparable à sur population comparable à population Européennepopulation Européenne..

• échantillons positifs : échantillons positifs : représenter différents stades représenter différents stades infectioninfection, profils anticorps, génotypes, sous-types, etc., profils anticorps, génotypes, sous-types, etc.

13

Procédure de marquage CE : Procédure de marquage CE : Devoirs de l’afssapsDevoirs de l’afssaps

• Vérifier la conformité des notificationsVérifier la conformité des notifications• Enregistrer les notifications Enregistrer les notifications

• Base de données européenne Base de données européenne EUDAMEDEUDAMED

• Surveiller le marché, à posterioriSurveiller le marché, à posteriori

• Contrôler Contrôler sécuritésécurité et et qualitéqualité des DMDIV des DMDIV

• Evaluer Evaluer bénéfices et risquesbénéfices et risques liés à utilisation DMDIV liés à utilisation DMDIV

• Procéder ou faire procéder à Procéder ou faire procéder à expertisesexpertises et et contrôlescontrôles

• Si fabricant a suivi Si fabricant a suivi normesnormes harmonisées ou les harmonisées ou les STCSTC, ,

il y a reconnaissance aux exigences essentiellesil y a reconnaissance aux exigences essentielles

• NommerNommer et et contrôlercontrôler Organisme Notifié (GMED) Organisme Notifié (GMED)

• InformationsInformations aux autres autorités compétentes aux autres autorités compétentes

14

Procédure de marquage CE : Procédure de marquage CE : Droits de l’afssaps (1)Droits de l’afssaps (1)

• Demander informations supplémentairesDemander informations supplémentaires

• Documentation techniqueDocumentation technique (système qualité, étiquettes, (système qualité, étiquettes, notices, études des performances….)notices, études des performances….)

• non systématique, justifiée et selon principe de non systématique, justifiée et selon principe de

proportionnalitéproportionnalité

• Demander de compléter la notificationDemander de compléter la notification

• Introduction d’une spécificité ou retrait d’un DMDIVIntroduction d’une spécificité ou retrait d’un DMDIV

• Clause de sauvegardeClause de sauvegarde

• Procédure de vigilanceProcédure de vigilance

• Mesure de veille sanitaireMesure de veille sanitaire

• Dérogation : autorisation de mise sur marché DMDIV non Dérogation : autorisation de mise sur marché DMDIV non marqué CE présentant un intérêt pour la protection de la marqué CE présentant un intérêt pour la protection de la santésanté

15

Procédure de marquage CE : Procédure de marquage CE : Droits de l’afssaps (2)Droits de l’afssaps (2)

• Aider l’organisme notifiéAider l’organisme notifié

• Mise en œuvre des Mise en œuvre des procédures d’évaluationprocédures d’évaluation de la de la conformitéconformité

• Déterminer la classification du DMDIVDéterminer la classification du DMDIV

• LitigeLitige entre le fabricant et l’organisme notifié entre le fabricant et l’organisme notifié

• Modifier Modifier

• Normes européennes ne satisfont pas aux exigences Normes européennes ne satisfont pas aux exigences essentiellesessentielles

• Listes de l’annexe II Listes de l’annexe II

16

1.1. La théorie de l’évaluation et contrôle du marché :La théorie de l’évaluation et contrôle du marché :



2.2. La La pratique du contrôle du marché :pratique du contrôle du marché :



3.3. Exemple : Exemple :



PlanPlan

17

Processus Processus de l’Unité évaluation et de l’Unité évaluation et

contrôle du marché (UECM-DIV)contrôle du marché (UECM-DIV)

UECM-DIVUECM-DIVSources d’informationsSources d’informations

- DGS, institutionsDGS, institutions

- Sociétés savantes- Sociétés savantes- Industriels, Biologistes Industriels, Biologistes - RéactovigilanceRéactovigilance- Contrôle National QualitéContrôle National Qualité- Autres départements Autres départements - GMED GMED - Experts, Biologistes, Citoyens…Experts, Biologistes, Citoyens…

- Bibliographie , veille scientifique..- Bibliographie , veille scientifique..

ActionsActions- DécisionDécision- Information (publication, rapport…)Information (publication, rapport…)- Réponse labo, citoyen, institutionsRéponse labo, citoyen, institutions- Information EuropeInformation Europe- Document de référenceDocument de référence

Évaluation Évaluation généralisée généralisée

Contrôle Contrôle ponctuel ponctuel

Dossiers ponctuels Dossiers ponctuels (DGS, dérogation,…)(DGS, dérogation,…)

Mise en place et Mise en place et évolution état de évolution état de

l’art (STC, Normes,..)l’art (STC, Normes,..)

Appui technique Appui technique autres Unités autres Unités de l’afssapsde l’afssaps

ActivitActivité labo é labo DEDIMDEDIM

18

Processus Contrôle du marché : Processus Contrôle du marché : Méthode de travailMéthode de travail

InformationInformation Pré-Analyse de l’informationPré-Analyse de l’information

Définition de la problématiqueDéfinition de la problématique

Définition des objectifs et méthodeDéfinition des objectifs et méthode

Gestion Gestion dossier dossier

ponctuelponctuel

Suivi évaluation et Suivi évaluation et contrôle marchécontrôle marché

Processus Contrôle du marchéProcessus Contrôle du marché- Evaluation comparative généraliséeEvaluation comparative généralisée- Contrôle lot ponctuelContrôle lot ponctuel

(Technique labo / Notice / Doc technique)(Technique labo / Notice / Doc technique)

DécisionDécisionss

Fiche évaluation :Fiche évaluation :Argumentaire déclenchementArgumentaire déclenchement

ContexteContexteNomenclatureNomenclature

RéférentielRéférentielMéthodeMéthode

Groupe de travailGroupe de travailObjectifs Objectifs

SuiviSuivi

19

Processus Contrôle du marché : Processus Contrôle du marché : Performances / NoticePerformances / Notice

PerformancesPerformances

Répétabilité, réproductibilitéRépétabilité, réproductibilitéExactitudeExactitude

Sensibilité , spécificité analy.Sensibilité , spécificité analy.Sensibilité , spécificité diagnost.Sensibilité , spécificité diagnost.

InterférencesInterférencesLimites de détectionLimites de détection

NoticeNotice

Conformité FORME :Conformité FORME :check list Directivecheck list Directive

-IndicationIndication-CompositionComposition-Condition stockageCondition stockage-PerformancesPerformances-Type d’échantillonType d’échantillon-ProcédureProcédure-……

Conformité FOND:Conformité FOND:Donnée pertinente par Donnée pertinente par rapport à l’Etat de l’artrapport à l’Etat de l’art

-Indication revendiquée pas Indication revendiquée pas adaptée adaptée-Nouvelles interférencesNouvelles interférences-……

20

Enquête industriel par Enquête industriel par rapport nouveau référentielrapport nouveau référentiel

Existence Existence ??

OuiOui NonNon

Demande de Demande de standardisation avec délaistandardisation avec délai

Réalisation d’un référentiel Réalisation d’un référentiel (cahier de charge, PEC…)(cahier de charge, PEC…)

Nouveau ?Nouveau ?

OuiOuiNonNon

Processus Contrôle du marchéProcessus Contrôle du marché sur la base du référentielsur la base du référentiel

Processus Contrôle du marchéProcessus Contrôle du marché sur la base d’une étude comparativesur la base d’une étude comparative

NormesNormes

Processus ContrôleProcessus Contrôle du marché : du marché : Référentiel oui/nonRéférentiel oui/non

Standard, panel de réf, technique de réf, norme, nouvelle reco (IFCC)...Standard, panel de réf, technique de réf, norme, nouvelle reco (IFCC)...

DécisionDécision

21

Processus ContrôleProcessus Contrôle du marché : du marché : Evaluation technique : Méthode de travail Evaluation technique : Méthode de travail

• Protocole Protocole (conséquence nettoyage marché)(conséquence nettoyage marché)

• PanelPanel

• Avis contradictoire industriels-SFRL-EDMAAvis contradictoire industriels-SFRL-EDMA

• Achats réactifs/panels/prestations techniquesAchats réactifs/panels/prestations techniques

• TechniqueTechnique

• Analyse des résultats et retests éventuelsAnalyse des résultats et retests éventuels

• Avis groupe de travail / CNDIVAvis groupe de travail / CNDIV

• DécisionsDécisions

• Publications Publications

• rapport sur site Internetrapport sur site Internet

• Revues biologistesRevues biologistes

22

Processus ContrôleProcessus Contrôle du marché : du marché : ActionsActions

Action sur la pratiqueAction sur la pratique

Actions sur le dispositifActions sur le dispositif

Résultats contrôle Résultats contrôle ponctuel ou éval. ponctuel ou éval.

généraliséegénéralisée

Conformité Conformité par rapport par rapport

DirectiveDirective

ConformitConformité par é par

rapport rapport État de État de

l’art.l’art.

L’évaluation a mis en L’évaluation a mis en évidence un défaut sur les évidence un défaut sur les échantillons testés par échantillons testés par rapport aux performances rapport aux performances annoncées par le fabricantannoncées par le fabricant

L’évaluation a mis en L’évaluation a mis en évidence des performancesévidence des performances insuffisantes par rapport à :insuffisantes par rapport à :1. La majorité des1. La majorité des dispositifsdispositifs2. Exigences de 2. Exigences de certaines indicationscertaines indications3. Aux recommandations3. Aux recommandations

Suspension AfssapsSuspension Afssaps

Améliorer perfo.Améliorer perfo.Modifier performances Modifier performances dans notice et Modifier dans notice et Modifier

indications dans indications dans notice pour caler avec notice pour caler avec

performancesperformances

Arrêt mise sur Arrêt mise sur marché par industrielmarché par industriel Restriction, reco Restriction, reco

d’utilisation d’utilisation (cas TDR VIH ne (cas TDR VIH ne

pas utiliser seuls)pas utiliser seuls)

Processus Publication résultatsProcessus Publication résultats

ouioui ouioui

nonnon nonnon

Modification, mise Modification, mise en place de STC, en place de STC,

normesnormes

23

Programme contrôle marché : Programme contrôle marché : Evaluation généraliséeEvaluation généralisée

•Evaluation généralisée technique réalisée:Evaluation généralisée technique réalisée:•Estradiol :Estradiol : CNQ 2000 et 2001 CV ++ valeurs bassesCNQ 2000 et 2001 CV ++ valeurs basses -> exactitude/ spectro M.-> exactitude/ spectro M.

16 éch. (pool, natif) / 25 réactifs / 2800 analyses16 éch. (pool, natif) / 25 réactifs / 2800 analyses

•Syphilis :Syphilis : TDR new CETDR new CE -> sensibilité, spécificité comparaison / ELISA-> sensibilité, spécificité comparaison / ELISA100 éch. Cliniques + standard OMS / 11 réactifs / 1250 analyses100 éch. Cliniques + standard OMS / 11 réactifs / 1250 analyses

•Evaluation généralisée sur documentation réalisée:Evaluation généralisée sur documentation réalisée:•GH : GH : standardisation sur nouveau standardstandardisation sur nouveau standard

•HbA1c : HbA1c : nouvelle standardisation, valeurs usuelles différentes nouvelle standardisation, valeurs usuelles différentes -> cahier des charges-> cahier des charges

•Evaluation généralisée technique en cours :Evaluation généralisée technique en cours :•PSA :PSA : experts, CNQ résultats différents entre laboexperts, CNQ résultats différents entre labo -> exactitude/ std et equimolarité.-> exactitude/ std et equimolarité.

46 éch. / 40 réactifs / 2500 analyses46 éch. / 40 réactifs / 2500 analyses

•Anti-HBs :Anti-HBs : CNQ, réacto faux négatifsCNQ, réacto faux négatifs -> sensibilité, spécificité comparaison (STC)-> sensibilité, spécificité comparaison (STC) 177 éch. + std OMS / 16 réactifs177 éch. + std OMS / 16 réactifs

•Cholestérol-HDL :Cholestérol-HDL : étude 2002 hétérogénéité perf.étude 2002 hétérogénéité perf. -> exactitude/ méthode réf CDC-> exactitude/ méthode réf CDC10 éch. / 40 adaptations réactifs-automates10 éch. / 40 adaptations réactifs-automates

25

Programme contrôle marché : Programme contrôle marché : Contrôle ponctuel et activité LaboContrôle ponctuel et activité Labo

• Etude de stabilité :Etude de stabilité :

• Stabilité VIH (2003-2004-2005) : labo DEDIM + ext.Stabilité VIH (2003-2004-2005) : labo DEDIM + ext.

• Contrôle de lot ponctuel :Contrôle de lot ponctuel :

• CMV, Rub, Toxo liaison : labo ext.CMV, Rub, Toxo liaison : labo ext.

• Test rapide VIH + 3 ELISA : labo DEDIM + ext.Test rapide VIH + 3 ELISA : labo DEDIM + ext.

• VIH ELISA combi : labo ext.VIH ELISA combi : labo ext.

• Panels :Panels :

• Anti-HBs, Chlamydia, Syphilis, Estradiol, PSA.Anti-HBs, Chlamydia, Syphilis, Estradiol, PSA.

• VIH, VHC, AgHBs, VIH, VHC, AgHBs,

• Rub, CMV, ToxoRub, CMV, Toxo

Soit 31 000 tubes (étiquetage, répartition, stockage, envoi)Soit 31 000 tubes (étiquetage, répartition, stockage, envoi)

27

Programme contrôle marché : Programme contrôle marché : Travaux de normalisationTravaux de normalisation

• Pr EN ISO 20776-1 :Pr EN ISO 20776-1 : reference method for testing the reference method for testing the in vitroin vitro activity of antimicrobial agents against bacteria activity of antimicrobial agents against bacteria involved in infectious diseaseinvolved in infectious disease

• Pr EN ISO 20776-2 :Pr EN ISO 20776-2 : Evaluation of performance of Evaluation of performance of antimicrobial susceptibility devicesantimicrobial susceptibility devices

WG 10WG 10 du CEN TC 140 et du CEN TC 140 et WG 4WG 4 de l’ISO TC 212 de l’ISO TC 212

28

1.1. La théorie de l’évaluation et contrôle du marché :La théorie de l’évaluation et contrôle du marché :



2.2. La pratique du contrôle du marché :La pratique du contrôle du marché :



3.3. Exemple : Exemple :



PlanPlan

29

Objectifs de l’évaluation des Objectifs de l’évaluation des réactifs Syphilis réactifs Syphilis

• Contrôler la Contrôler la sensibilitésensibilité et et spécificitéspécificité de l’ensemble de l’ensemble des Dispositifs Médicaux de Diagnostic In Vitro des Dispositifs Médicaux de Diagnostic In Vitro (DMDIV) participants.(DMDIV) participants.

• Comparer les Comparer les teststests immunochromatographiques immunochromatographiques rapidesrapides aux techniques ELISA (EIA) classiques. aux techniques ELISA (EIA) classiques.

• Évaluer la conformité des Évaluer la conformité des noticesnotices aux exigences aux exigences essentielles de la directive 98/79/CE.essentielles de la directive 98/79/CE.

30

Outils : laboratoires, panel et Outils : laboratoires, panel et réactifs réactifs

• Panel :Panel :

• 50 sérums positifs50 sérums positifsCatégorie 1 : VDRL nég TPHA 1/80, 1/160 Catégorie 1 : VDRL nég TPHA 1/80, 1/160 n=10 n=10 Catégorie 2 : VDRL nég TPHA 1/320, 1/640 Catégorie 2 : VDRL nég TPHA 1/320, 1/640 n=10n=10Catégorie 3 : VDRL nég TPHA 1/1280 et plus Catégorie 3 : VDRL nég TPHA 1/1280 et plus n=10n=10Catégorie 4 : VDRL pos, TPHA 1/80 à 1/640 Catégorie 4 : VDRL pos, TPHA 1/80 à 1/640 n=10n=10Catégorie 5 : VDRL pos, TPHA 1/1280 et plus Catégorie 5 : VDRL pos, TPHA 1/1280 et plus n=10n=10

• 50 sérums négatifs50 sérums négatifsCatégorie 6 : Vrais Négatifs Catégorie 6 : Vrais Négatifs n=30n=30Catégorie 7 : VDRL pos, TPHA nég Catégorie 7 : VDRL pos, TPHA nég n=10n=10Catégorie 8 : LYME positifs Catégorie 8 : LYME positifs n=10n=10

Les sérums positifs ont fait l’objet d’une validation clinico-biologique Les sérums positifs ont fait l’objet d’une validation clinico-biologique

et un western-blot a été réalisé pour quelques sérumset un western-blot a été réalisé pour quelques sérums

•11 réactifs :11 réactifs :

• 5 ELISA, 5 TDR, 1 TDR assimilé5 ELISA, 5 TDR, 1 TDR assimilé

31

Exemple de technique ELISAExemple de technique ELISA

32

Exemple de TDR sur bandeletteExemple de TDR sur bandelette

33

Exemple de TDR sur cassetteExemple de TDR sur cassette

34

Exemple de test assimilé aux TDR (2)Exemple de test assimilé aux TDR (2)

35

Le Sérum de référenceLe Sérum de référence

Le standard OMS provenant du NIBSC est la «1Le standard OMS provenant du NIBSC est la «1rere préparation de référence 1958». L’ampoule contient préparation de référence 1958». L’ampoule contient 49 UI dans un volume final de 2 ml.49 UI dans un volume final de 2 ml.

8 dilutions ont ensuite été réalisées dans un sérum 8 dilutions ont ensuite été réalisées dans un sérum négatifnégatif

36

RésultatsRésultats Compilation des résultats Compilation des résultats

R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R1110 cat 1 1 4 6 5 4 110 cat 2 1 1 110 cat 3 2 1 110 cat 4 2 2 2 210 cat 5

Total faux négatifs

/ 50 0 0 0 0 0 1 7 11 9 7 1

Résultats TDR et autresRésultats ELISA classiques

Nombre de Faux négatifs

R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 R10 R1110 cat 6 1 130 cat 7 1 2 2 1 1

Total faux positifs

/ 40 0 0 0 0 1 1 2 2 1 1 1


Nombre de faux positifs

Lyme 10 cat 8 0 0 0 0 1 1 2 2 1 1 1

37

RésultatsRésultats Compilation des résultats standard Compilation des résultats standard

OMS OMS

1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 TPHA UI /ml

E1 pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos 5120 49

E2 pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos 320 3,062

E3 pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos 160 1,531

E4 pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos dtx dtxpos

fpos

fpos

fpos

fpos pos 80 0,766

E5 pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos dtx dtx pos pos 40 0,383

E6 pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos pos 20 0,191

E7 pos pos pos pos 2 0,019

E8 0,2 0,002

R1 R2 R3 R5R4 R6 R7 R8 R9


R10 R11

38

Décisions après envoi des Décisions après envoi des résultats aux industrielsrésultats aux industriels

Au vu résultats obtenus, Au vu résultats obtenus, Orgenics France a immédiatement Orgenics France a immédiatement retiré les 3 dispositifsretiré les 3 dispositifs TDR TDR

Concernant le Concernant le TDR «Syphi Check 2»:TDR «Syphi Check 2»: les résultats obtenus les résultats obtenus sont sont non conformes aux performances annoncéesnon conformes aux performances annoncées dans notice dans notice (100 % sensibilité et spécificité). L’industriel a souhaité initier (100 % sensibilité et spécificité). L’industriel a souhaité initier de nouvelles évaluations de performances. Après une étude de nouvelles évaluations de performances. Après une étude préliminaire réalisée par l’Institut Fournier sur 10 sérums préliminaire réalisée par l’Institut Fournier sur 10 sérums positifs montrant 3 résultats négatifs et 3 résultats douteux, la positifs montrant 3 résultats négatifs et 3 résultats douteux, la société société ServibioServibio a finalement a finalement décidé de suspendre la décidé de suspendre la commercialisationcommercialisation de son réactif. de son réactif.

NB : 1 seul Antigène recombinant dans TDR posant problème NB : 1 seul Antigène recombinant dans TDR posant problème (P17) contrairement à la totalité des autres réactifs qui (P17) contrairement à la totalité des autres réactifs qui utilisent 2 ou 3 antigènes (P15, P17, P47) recombinant ou bien utilisent 2 ou 3 antigènes (P15, P17, P47) recombinant ou bien une « sauce antigénique ».une « sauce antigénique ».

39

1.1. La théorie de l’évaluation et contrôle du marché : La théorie de l’évaluation et contrôle du marché :



2. 2. La pratique du contrôle du marché :La pratique du contrôle du marché :


• le programmele programme

3. 3. Exemple :Exemple :



PlanPlan

40

Problématique dosage GHProblématique dosage GH

41

Méthode du contrôle du Méthode du contrôle du marché GHmarché GH

• Enquête auprès des fabricantsEnquête auprès des fabricants

• Évaluation des notices des 9 dispositifsÉvaluation des notices des 9 dispositifs du marchédu marché

BECKMAN – ACCESS hGH ; BIOSOURCE – hGH-IRMA (anciennement distribué en France BECKMAN – ACCESS hGH ; BIOSOURCE – hGH-IRMA (anciennement distribué en France

par BRAHMS) ; par BRAHMS) ; CIS BIO INTERNATIONAL – HGH RIA CT ; CIS BIO INTERNATIONAL – HGH RIA CT ; DPC IMMULITE/1000/2000/2500 DPC IMMULITE/1000/2000/2500

hGH ; hGH ; DIA SORIN – HGH-TK ; IMMUNOTECH – IRMA GHNICHOLS ; INSTITUTE DIA SORIN – HGH-TK ; IMMUNOTECH – IRMA GHNICHOLS ; INSTITUTE

DIAGNOSTICS – ADVANTAGE hGH ; DIAGNOSTICS – ADVANTAGE hGH ; PERKIN ELMER – DELFIA hGH ; PERKIN ELMER – DELFIA hGH ; TOSOH TOSOH

BIOSCIENCES – AIA Pack HGHBIOSCIENCES – AIA Pack HGH

• Groupe d’expertsGroupe d’experts

42

STANDARD INTERNATIONAL GHSTANDARD INTERNATIONAL GH

• 55/1 : 1er SI de GH bovine- calibration 1,0 IU/mg (1955)55/1 : 1er SI de GH bovine- calibration 1,0 IU/mg (1955)

• 66/217 Prépa GH humaine (purifiée à partir d’hypophyses humaines) – calibration 66/217 Prépa GH humaine (purifiée à partir d’hypophyses humaines) – calibration avec 55/1 - 2U/mg (1969) avec 55/1 - 2U/mg (1969)

• 80/50580/505 1er SI GH humaine ( 1er SI GH humaine (purifiée à partir d’hypophyses humainespurifiée à partir d’hypophyses humaines) – calibration ) – calibration avec 55/1 – 2.6U/mg (1982) avec 55/1 – 2.6U/mg (1982)

• 88/624 1er SI pour somatropine (GH recombinante) – calibration avec 80/505 : 3 88/624 1er SI pour somatropine (GH recombinante) – calibration avec 80/505 : 3 IU/mg (1994)IU/mg (1994)

• 98/57498/574 2ème SI pour somatropine ( 2ème SI pour somatropine (GH recombinanteGH recombinante) – calibration avec 88/624 : 3 ) – calibration avec 88/624 : 3 IU/mg (1994)IU/mg (1994)

11/04/23 – Titre de la présentation43

RESULTATSRESULTATS

•Standardisation :Standardisation :• 5 dispositifs standardisés sur 98/5745 dispositifs standardisés sur 98/574• 4 dispositifs standardisés sur 80/5054 dispositifs standardisés sur 80/505

•AutresAutres• unités utilisées (U, UI ou ng)unités utilisées (U, UI ou ng)• Erreur de facteur de conversionErreur de facteur de conversion• Autres non-conformités à la directive Autres non-conformités à la directive

98/79/CE (plage de mesure non mentionnée, 98/79/CE (plage de mesure non mentionnée, …)…)

44

DISCUSSION CONCLUSIONDISCUSSION CONCLUSION

•Après discussion avec les fabricants, Après discussion avec les fabricants, tous tous acceptent de standardiseracceptent de standardiser leur dispositifs leur dispositifs au 98/574au 98/574

•Concernant les unités, il reste acceptable Concernant les unités, il reste acceptable que les fabricants indiquent les résultats que les fabricants indiquent les résultats en ng/ml dans la mesure où le en ng/ml dans la mesure où le facteur de facteur de conversionconversion permet de rendre également permet de rendre également les résultats en les résultats en U/ml (1ng = 3 U/ml (1ng = 3 U)U)

• Les autres non-conformités ont été Les autres non-conformités ont été corrigéescorrigées

45

FINFIN

evaluation et contrôle du marché des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (diplôme inter...

Documents