evidenza scientificamente validata dell'utilitÀ della slit nelle allergopatie respiratorie
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EVIDENZA SCIENTIFICAMENTE VALIDATA DELL'UTILITÀ
DELLA SLIT NELLE ALLERGOPATIE RESPIRATORIE
Immunoterapia specifica
È una terapia preparata con estratti allergenici che vengono somministrati, per via
Iniettiva o non iniettiva,
a dosi scalari progressivamente crescenti, al fine di ottenere una riduzione della sensibilità
del paziente verso uno specifico allergene
VIE DI SOMMINISTRAZIONE DELL’ITS
• INIETTIVA (SCIT)
• NON INIETTIVA NASALE BRONCHIALE ORALE TRANSDERMICA SUBLINGUALE (SLIT)
Oggi parleremo di SLIT…..
Grazax
SLIT QUESTIONI APERTE :
• È efficace ?
• A quale dosaggio ?
• È in grado di modificare la storia naturale della malattia?
• È sicura ?
SLIT QUESTIONI APERTE :
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• A quale dosaggio ?
• È in grado di modificare la storia naturale della malattia ?
• È sicura ?
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Medicina basataSulla EBM
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GINAGINA ARIAARIA2009
SLIT : Efficacia…
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• L’Immunoterapia Specifica consiste nella somministrazione al soggetto allergico di dosi crescenti di allergene,fino a raggiungere una dose tale da ridurre i sintomi dovuti alla esposizione con l’allergene causale
• E’ efficace (SCIT e SLIT) nella patologia respiratoria di tipo allergico (Asma e Rinite)
• La risposta e’ specifica nei confronti dell’allergene somministrato
• L’immunoterapia specifica puo’ essere associata a tutti i farmaci per la cura di dette patologie
1998
Efficacia…
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Metanalisi sulla SLIT
Rinite
Wilson 2005
Penagos 2006
Calderon 2007
Roder 2008
Asma
Calamita 2006
Penagos 2007
Rinite/asma
Olaguìbel 2005
Cox 2006
Passalacqua 2007
EBM & SLIT
stato dell’arte
Efficacia clinica (rinite)Efficacia clinica (asma)Efficacia clinica bambini (rinite)Efficacia clinica bambini (asma)Prevenzione sensibilizzazioniPrevenzione asmaEffetto a lungo termine
IaIaIbIbIbIb*Ib
IaIaIaIaIIaIb*IIa
SCIT SLIT
Grado di evidenza sperimentale per immunoterapia Sottocutanea (SCIT) e Sublinguale (SLIT)
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Large RCTs with tablets in adults & children
Large RCTs with tablets in adults & children
Grazax
Tipo di Studio Obiettivo dello studio Esempio
Fase 1Farmacologia nell’uomo
• Farmacodinamica• Farmacocinetica• Metabilisma• Interazioni• Prima stima attività
• Dose Tollerabilità• Studi di farmacocinetica / dinamica
Fase 2Studi terapeutici esplorativi
• Attività farmacologica sulla principale indicazione• Dose ranging• Approcci metodologici per studi successivi
• studi su pochi pazienti ben selezionati • Cicli terapeutici brevi• Uso markers surrogati• Studi dose risposta
Fase 3Studi confirmatori
• Efficacia clinica (conferma)• Sicurezza• Rapporto rischio benefici a fini regolatori• Conferma su ampi numeri del rapporto dose / effetto
• Efficacia su grandi numeri•Sicurezza su grandi numeri• DBPCs / Randomizzazione• Studi di mortalità / morbilità
Fase 4Fase terapeutica
• valutazioni rischio / beneficio su particolari popolazioni• Ampi profili sicurezza• Studio delle rare reazioni avverse
• Efficacia a confronto• Ricerca altri end points• Studi su larga scala• Studi Mortalità Morbilità • Farmacoeconomia
Studi registrativi
Lo Studio V0 34Multicentrico europeo
Condotto con SLIT tablets contenente una miscela di 5 graminacee
su 628 pazienti
Studio V0 34
Studio V0 34
21
Lo Studio GT-08
Multicentrico europeo
Condotto con SLIT tablets contenente
Una graminacea (Phleum pratense)
634 Pazienti arruolati
22
GT-08: Disegno dello Studio
Grazax®
Placebo
No treatment
No treatment
Randomisation
Year 2004 2005 2006 2007 2008 and 2009
n= 316 n=188
Total n=634 Total n=351 No treatment
n=318 n=163
Primo anno Secondo anno Terzo anno
23
GT08: Results of the 3 year treatment
GRAZAX®
GT-08Study
1st season2005
2nd season2006
3rd season2007
Median Median Median
Symptom score reduced:Entire season
34 % 44 % 37 %Medication score reduced:Entire season
53 % 73 % 60 %
25
Studio su Oralair Multicentrico europeo
A Luglio 2008 Registrate in Germania dal Paul Ehrlich Institute le nuove compresse
Stallergenes (ORALAIR) per l'allergia alle graminacee
Lo studio su Grazax® (ALK – Abellò) ha portato, nel 2007, alla registrazione in Europa. Grazax è il primo vaccino per il trattamento della Rinocongiuntivite Allergica da graminacee registrato ed autorizzato in Europa
In Italia in farmacia fascia C
2008
“
Roma, 6 Agosto 2009
20 dicembre 2010
In farmacia fascia C
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Progetto Mondiale ASMA 2010
© 2010 PROGETTO LIBRA • www.ginasma.it
• L’ITS riduce l’infiammazione allergene-specifica dell’organo bersaglio. L’entità di tale effetto è in rapporto alla dose di allergene somministrata ed alla dose di allergene a cui il paziente è esposto.
• L’effetto clinico dell’ITS è duplice: riduzione l’impatto clinico (es.attenuazione dei sintomi e del
consumo dei farmaci) sia nel corso del trattamento sia per alcuni anni dopo la sua sospensione
interferenza sulla storia naturale dell’allergopatia respiratoria riducendo nei pazienti rinitici il rischio di evoluzione ad asma.
• L’efficacia sui sintomi e sul consumo dei farmaci dell’asma è stata confermata anche da studi di metanalisi. Le prove di efficacia più consistenti sono per l’ITS sottocutanea utilizzata per singoli allergeni (in particolare acari, pollini e derivati allergizzanti di animali). Non è ancora disponibile un indicatore predittivo di efficacia dell’ITS.
• L’ITS e il trattamento farmacologico non sono mutuamente esclusivi.
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Immunoterapia specifica: punti chiave
Progetto Mondiale ASMA 2010
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L’ITS può essere indicata nei pazienti con asma allergico da lieve a moderato, specie se associato a rinite, in cui sia evidente una relazione tra sintomatologia ed esposizione all’allergene, verso cui è presente sensibilizzazione.
L’ITS non trova indicazione dell’asma severa persistente, in cui il ruolo dell’allergene appaia marginale e lo scarso controllo dei sintomi può favorire l’insorgenza di effetti indesiderati.
L’ITS deve essere somministrata solo da medici esperti, in grado di riconoscere e trattare adeguatamente eventuali reazioni sistemiche, anche gravi.
Vari studi clinici indicano che gli effetti dell’immunoterapia iniettiva (SCIT) possono essere ottenuti con la via di somministrazione sublinguale (SLIT) ma l’entità dell’effetto clinico nell’asma bronchiale e la capacità di indurre modificazioni nella storia naturale della allergopatia respiratoria sono, al momento, meno consistenti
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Indicazioni all’immunoterapia specifica nell’asma
ARIA 2010 – Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma
ITS riduce nuove sensibilizzazioniITS riduce la progressione rinite-asmaITS è clinicamente efficace
Bacharier, Allergy 2008,63:5-34
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Position Paper sulla SLIT WAO 2009
Canonica et al WAO Journal
Dicembre 2009
Valore del DocumentoRedatto sotto l’egida di :
– EAACI– Interasma– Ga2len
– Società di Allergologia di 33 Paesi– ARIA– EFA
Punti Rilevanti: I vaccini per la ITS dovrebbero essere
registrati!
Punti Rilevanti: I vaccini per la ITS dovrebbero essere
registrati!
Efficacia della SLIT
Le Meta-analisi e i “big” trials hanno dimostrato che la SLIT è EFFICACE
Efficacia della SLITLe Meta-analisi e i “big” trials hanno dimostrato che la
SLIT è EFFICACE
SLIT: Quale paziente trattare
SLIT QUESTIONS
• È efficace ?
• A quale dosaggio ?
• È in grado di modificare la storia naturale della malattia, ha effetto preventivo ?
• È sicura ?
46
High DoseHigh Dose
Low Dose
Low Dose
??
E’ razionale parlare di alte e basse dosi ?
Grazax
Parlare di “alte” e “basse” dosi ha poco senso per …
• Motivazioni Tecnico-Farmaceutiche– I vaccini estrattivi differiscono tra loro per procedura
di preparazione, purificazione e standardizzazione• Motivazione Farmacocinetica
– I vaccini estrattivi sublinguali differiscono per formulazione, composizione e veicolazione
• Motivazione clinica– La meta-analisi più recente sulla SLIT (Radulovic,
Calderon) dimostra che NON esiste una correlazione tra dose dichiarata di allergene maggiore standardizzato ed entità dell’efficacia clinica.
SI !!
Ma solo …
Nell’ambito dello stesso prodotto
NON tra due prodotti differenti
E’ razionale parlare di alte e basse dosi ?
Studio V0 34
SLIT efficacia dose dipendente
Fase II dose ranging
Più che di “alte” o “basse” dosi si dovrebbe parlare di :
Dose “efficace”
I prodotti per la SLIT si differenziano :– Per formulazione farmaceutica – Per gli eccipienti– Per le modalità estrattive degli allergeni– Per le modalità di standardizzazione– Il concetto di dose-risposta è valido
nell’ambito di uno specifico prodotto non
tra prodotti diversi
Il Problema della “dose”Cosa si intende per “high dose” SLIT
Position Paper sulla SLIT WAO 2009
SLIT QUESTIONS
• È efficace ?
• A quale dosaggio ?
• È in grado di modificare la storia naturale della malattia, ha effetto preventivo ?
• È sicura ?
Position Paper sulla SLIT WAO 2009
SCIT CONTROLLI SLIT CONTROLLI
37
8
26
18
SublingualeNovembre et al, JACI 2004
Prevenzione dello sviluppo di asma
Dopo 3 anni (sublinguale)
Senza asma
Con asma
Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real-life: clinical efficacy and more
60
NEW SKIN SENSITIZATIONS AFTER 3 YEARS
SLIT CONTROL
5.9% 38%
16 64
271 PTS 170 PTSP< 0.001
Marogna M et al, 2004
Prevenzione dello sviluppo di nuove sensibilizzazioni
Prevenzione dell’evoluzione dell’asma
SLIT QUESTIONS• È efficace ?
• A quale dosaggio ?
• È in grado di modificare la storia naturale della malattia, ha effetto preventivo ?
• È sicura ?
La Sicurezza della SLIT
Position Paper sulla SLIT WAO 2009
Immunoterapia Sublinguale “validata”
Immunoterapia Sublinguale “validata”
Concludendo…