“Papel del rFVIIa en la Hemorragia Digestiva por

Varices Esofágicas”

Jesús López-Cepero AndradaDiciembre 2005

Evidencia Disponible

Introducción: HDA x RVE

HDA por RVE es la 1ª Causa de Muerte en pacientes con Cirrosis Hepática. Mortalidad del 50% (>30%) en el primer episodio. Mortalidad del 30% en cada Resangrado. Tasa de Resangrado del 40%.

Mortalidad: Función Hepática y Resangrado Precoz. Tratamiento del Episodio Agudo

Control de la Hemorragia Prevención recidiva precoz

Tratamiento Endoscópico

N Engl J Med 1988;319:983-89.Hepatology 2003;38:599-612

Gastroenteroloy 1981;80:800-809

Introducción: HDA x RVE

HDA por RVE: Casos Problemáticos.

HDA no controlada / Recurrencia Precoz: 10%-20%. A pesar de tratamiento Farmacológico y Endoscópico Sangrado Masivo durante la Endoscopia Hemorragia Refractaria

Tratamiento Endoscópico: 1%-20% Presentan Complicaciones

• Hemorragia por Úlceras Postesclerosis Opciones:

DPPI Cirugía TOH

Procedimientos de elección si buena función hepática.

Introducción: HDA x RVE

HDA por RVE: Descenso en la tasa de recidiva temprana y en la Mortalidad (13% - 15%) (50% en grado C Child-Pugh) Mejora Medidas de reanimación Extrahospitalaria. Profilaxis de las Infecciones Bacterianas. Eficacia de las medidad hemostáticas farmacológicas y

endoscópicas.

Estudios similares en Europa y EEUU. Estudios retrospectivos. No trasladable a todos los centros:

Cirugía Derivativa. Implantación de DPPI.

Hepatology 2004;40:652-9J Hepatol 2003; 39:509-14.

Introducción: HDA x RVE

Margen de Mejora: Primeras fases evolutivas. Pacientes con mayor presión intravaricosa. Pacientes con peor función hepática.

Líneas de Investigación: Manipulación Terapeútica de las Colaterales

Portosistémicas y/o de las resistencias vasculares Intrahepáticas.

DPPI: Prótesis Recubiertas Factores Precipitantes de la Hemorragia

Variabilidad Diaria de la Presión Portal. Alteraciones de la Coagulación: Insuficiencia hepática.

Hígado y Hemostasia Hígado: Función primordial en la Síntesis y Aclaramiento de los

Factores de la Coagulación, Sístema Fibrinolítico y Anticoagulantes Endógenos.

Alteraciones en la Hemostasia en pacientes Cirróticos: Trombocitopenia. Tiempo de Protrombina Alargado

Relacionado significativamente con la probabilidad de sangrado.

Hiperfibrinolisis ¿Peor Función Hepática y/o Infección asociada?.

F. Coagulación II - VII - IX - X - Proteina C y S - AT III. Niveles bajos de II,VII y X: Variables Pronósticas

Independientes.

Papel de las Transfusiones repetidas: COAGULOPATÍA.

N Engl J Med 1988;319:983-89.

Hepatology 1991;14:1016-1024.

Hemostasia

Factor VIIFactor VII: Dos vías de activación a dosis terapeúticas:- Factor tisular /Lesíón Subendotelial- Activación directa Factor X

Derivados Plasmáticos

Shock Hipovolémico: Utilización del Plasma Seco (1930-40).

Edwin J Cohn. El fraccionamiento plasmático se inició en la década de los 40 coincidiendo con la Segunda Guerra Mundial.

“El proceso de fraccionamiento de Cohn o Fraccionamiento de etanol frio”.

Diseñaron métodos de separación de las proteinas plasmáticas que aún hoy se utilizan. Publicaron sus trabajos en 1950.

Albumina, Inmunoglobulinas, Factores de la Coagulación …

     

Factor VII Factor VIIa recombinante (Eptacog alfa activado)

(NOVOSEVEN ®)

Primera experiencia clínica en 1988 (Hemofílicos) Clonado y expresado en células de riñón de Hámster. Muy similar al derivado del plasma humano. Administración IV (35-120 mcg/Kg) cada dos horas hasta fin de

sangrado o ineficacia (unas 8 horas). Efectos secundarios: Trombosis (sepsis, aterosclerosis, CID),

HTA, Hemorragia (Hemartos) … Vida Media: 2.3 horas Presentaciones: 1,2 mgs / vial 2,2 ml

2,4 mgs / vial 4.3 ml

4,8 mgs / vial 8,5 ml (2500 EUR)

Factor VII Factor VIIa recombinante (Eptacog alfa activado)

(NOVOSEVEN ®)

INDICACIÓNES: “Hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas en

pacientes con inhibidores a los factores de coagulación VIII o IX”.

“Prevención de hemorragias en caso de procedimientos invasivos en pacientes con deficiencia congénita de factor VII”

“Pacientes con Trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y con historia previa o actual de resistencia a transfusiones de plaquetas”

Factor VII: Estudio Piloto InicialEfectos sobre el TP

Ejlersen et al. Scand J Gastroenterol 2001;36:1081-5. Métodos

10 pacientes con HDA x RVE secundaria a Cirrosis Hepática Etílica con episodios de sangrado previo.

Un solo centro Estudio Becado por Novo Nordisk A/S Única dosis IV: rFVIIa (80 mcg/kg). Child-Pugh: C (5) y B (5). TP alargado en todos los pacientes. Tratamiento simultáneo con Terlipresina y Transfusiones si

precisaron.

Factor VII: Estudio Piloto InicialEfectos sobre el TP

Resultados y Discusión No activación de la cascada de la coagulación. Control inicial de la HDA en el 100% Resangrado:

• En las primeras 12 horas: 2(C)• En las primeras 24 horas: 3(B)• No resangraron: 5.

Mortalidad:• 6 pacientes (5C y 1B) murieron entre el 2º-10º día.

El efecto es máximo a los 30 minutos y se prolonga por unas 4-6 horas en la mayoría de los pacientes.

El Beneficio del rFVIIa se extiende a pacientes con Hemorragia activa por RVE.

Factor VII: Estudio Tratamiento

Romero-Castro R et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:78-84. Métodos

16 meses - 112 pacientes: • n= 8

• Criterios de Baveno III (Ausencia Control Sangrado).

• Hemorragia clinicamente significativa

• Resangrado precoz

• Sin respuesta a otros Tratamientos. Dosis única de 4.8 mg (50-110 mcg/Kg)

• Normalización de TP: 5 mcg/Kg

Factor VII: Estudio Tratamiento

Resultados Hemostasia inicial en el 100%. Resangrado precoz (una semana): 25%. Disminución de los requerimientos transfusionales:

• 5 ± 2 vs. 1 ± 1. Mortalidad: 50% (2C y 2B). Sin complicaciones atribuidas al fármaco.

Factor VII: Estudio Tratamiento

Discusión Los resultados sugieren firmemente su utilidad en el

sangrado activo por varices esofágicas. Rápida pero Inestable Hemostasia en casos difíciles de

duración superior a la normalización del TP• ¿Estabilidad dependiente de la presión intravaricosa?

Permite “limpieza” del campo endoscópico. No se ha establecido aún la mejor dosificación. Por el momento el tratamiento de los casos refractarios

al tratamiento habitual:• DPPI / Cirugía

Factor VII: Estudio Tratamiento

rFVIIa• Datos no publicados:

– Una segunda dosis rescató a 2 de 4 pacientes.

– Mortalidad al mes del 29%

– Si hemostasia de primera intención: 75% vivos.

• No requiere experiencia.

• Inicio ante la sospecha por su perfil de seguridad.

• Terapia “Puente” (traslado/otras terapias)

• Opción preferible al taponamiento esofágico tras el fracaso del tratamiento farmacológico y/o endoscópico.

• Segunda dosis útil si recidiva temprana

• NO USO SISTEMÁTICO

Factor VII: Estudio Controlado

Bosch J et al. Gastroenterology 2004;127:1123-30.Bosch J et al. Gastroenterology 2004;127:1123-30. Objetivos

Evaluar Eficacia y Seguridad en cirróticos con HDAxRVE. Objetivo Primario Compuesto:

• Falta de control del sangrado en las primeras 24 horas.• Falta de prevención del resangrado entre 24 horas y 5º día.• Muerte en los primeros cinco días.

Objetivos Secundarios:• Sangrado activo en la primera endoscopia.• Mortalidad entre el 5º día y la 6ª semana.• Transfusiones• Procedimientos realizados.• Estancia en UCI / Hospital.• Efectos adversos• Cambios en los Parámetros analíticos.

Factor VII: Estudio Controlado

Métodos Reclutamiento en 26 hospitales Europeos (n = 245). Prospectivo, Controlado, Aleatorizado, Doble Ciego. Excluyeron:

• TEP o TVP en los seis meses previos.

• TP

• SCA estable o inestable.

• Ictus

• Ascitis a tensión, Encefalopatía grado IV o Ictericia evidente.

• Ligadura y/o Escleroterapia en las dos semanas previas.

• DPPI y/o TOH

• Child-Pugh ≥ 12

Factor VII: Estudio Controlado

Métodos Tratamiento endoscópico y farmacológico habitual. 8 Dosis de 100 mcg/Kg VS. Placebo.

Primeras 6 horas (antes de la endoscopia). 2,4,6,12,18,24 y 30 horas después de la primera.

Monitorizados durante 5 días (Seguimiento 42 días). Evidencia de Sangrado Transfusiones Mortalidad. Analíticas (hematocrito, coagulación y bioquímica)

Factor VII: Estudio Controlado

Resultados

15 vs 5

7 vs 0

8 vs 3

Child-Pugh

NSNS: Procedimientos y/o Estancia MediaEfectos Adversos: 14 Eventos trombóticos (7 en cada grupo)

2 Ictus (Grupo rFVIIa)

Factor VII: Estudio Controlado

Discusión No efectos sobre el total de la muestra. Tendencia a la significación en sangrado por Varices. Diferencias significativas en Child-Pugh B – C.

rFVIIa como corrector de coagulopatías. Sin diferencias en el Volumen transfundido:

Bajo número de pacientes con altos requerimientos.• Recomendaciones de menor necesidad de transfusiones.• Pacientes “exanguinados” no participan en un ensayo.• Precoz empleo de fármacos vasoactivos.

Mortalidad Alta eficacia del tratamiento Estandard.

• Exclusión Child-Pugh ≥ 12 Buen perfil de Seguridad. Estudios futuros:

Población diana ideal. Mínima dosis efectiva: Coste-Eficiencia.

Factor VII: CONCLUSIONES Fármaco con un adecuado PERFIL de SEGURIDAD:

Uso compasivo: Contraindicaciones del estudio controlado Útil en Cirróticos con deficiente función hepática (B – C). Efecto Clínico más prolongado que la corrección hemostásica

que ocasiona: Tiempo para aplicar otras medidas terapeúticas.

Sin beneficio en requerimientos transfusionales y mortalidad: No se ha analizado selectivamente el grupo Child-Pugh B - C

Por definir: ¿Primera línea de tratamiento o Casos Refractarios? Esquema Posológico: Diagnóstico / 48-72 h – Recidiva

En marcha un Estudio Controlado con rFVIIa vs Placebo en Pacientes Seleccionados con alto riesgo de Sangrado por Varices.

Factor VII: Otros Campos