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Charakterisierung von SEVIKAR®
Chemische Eigenschaften und Zusammensetzung SEVIKAR® ist eine fixe Antihypertensiva-Kombination aus dem Angiotensin-II-Rezeptor-
blocker Olmesartanmedoxomil und dem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten Amlodipin-
besilat. Erhältlich sind Filmtabletten mit 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg und 40 mg/10 mg
Olmesartan/Amlodipin (1).
Biologische Wirkweise Der selektive Angiotensin-II-Rezeptorblocker Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug, der
schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt wird.
Dieses antagonisiert die durch Angiotensin-II vermittelten Effekte wie Vasokonstriktion,
Stimulation der Synthese und Ausschüttung von Aldosteron sowie Herzstimulation und
renale Natrium-Rückresorption. Die Plasmaspiegel von Renin, Angiotensin-I und -II
nehmen unter der Therapie zu, der Aldosteronspiegel sinkt geringfügig. Klinisch führt die
Substanz bei einmal täglicher Einnahme zu einer dosisabhängigen und gleichmäßigen
Senkung des Blutdrucks während des 24-stündigen Dosierungsintervalls (1).
Der Kalziumantagonist Amlodipin bindet sowohl an Dihydropyridin- als auch an Nicht-
Dihydropyridinbindungsstellen und hemmt den transmembranalen Einstrom von
Kalziumionen durch spannungsabhängige Kalziumkanäle vom L-Typ in glatte
Muskelzellen. Die Substanz besitzt eine relativ hohe Vasoselektivität, d. h. sie beeinflusst
glatte Gefäßmuskelzellen stärker als Herzmuskelzellen. Klinisch resultiert aus der Wirkung
eine Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur, die zu einer Abnahme des peripheren
Gefäßwiderstands führt. Der Blutdruck von Patienten mit Hypertonie nimmt dosisabhängig
und lange anhaltend ab (1).
Olmesartan und Amlodipin senken den Blutdruck über unterschiedliche Wirk-
mechanismen. Ungünstige stimulierende Effekte von Amlodipin auf das Renin-
Angiotensin-System wie das unter Monotherapie mit Amlodipin beobachtete Auftreten
peripherer Ödeme werden bei Kombination mit Olmesartan oft abgeschwächt. Unter dem
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Strich kommt es zu dosisabhängigen additiven Effekten auf den Blutdruck, wenn beide
Substanzen in Kombination eingesetzt werden. Dies haben klinische Studien klar gezeigt
(1).
Klinische Studien Therapeutische Wirksamkeit in klinischen Studien Entscheidend für die Zulassung von SEVIKAR® war die achtwöchige randomisierte und
placebokontrollierte COACH-Studie (2), in der 1940 Patienten im faktoriellen Design
Olmesartan, Amlodipin oder die fixe Kombination jeweils in mehreren Dosierungen
erhielten. Insgesamt 12 Gruppen wurden gebildet (Abb. 1).
Abb. 1: Die verschiedenen Therapiegruppen der COACH-Studie
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Primärer Endpunkt war der diastolische Blutdruck im Sitzen. Sekundär erfasste man auch
den systolischen Blutdruck und den Anteil der Patienten, die ihre Blutdruck-Zielwerte
erreichten. Auf jeder Dosisstufe senkte die fixe Kombination den systolischen und
diastolischen Blutdruck signifikant stärker als die Einzelkomponenten (jeweils p < 0,001
versus Monotherapie). Die Veränderungen unter SEVIKAR® erwiesen sich auch als
dosisabhängig: Bei Gabe von 20/5 mg nahm der systolische/diastolische Blutdruck um
24/14 mmHg, bei Gabe von 40/5 mg um 25/16 mmHg und bei Gabe von 40/10 mg um
30/19 mmHg ab. (Die Blutdruck-Reduktion in den einzelnen Gruppen siehe Abb. 2 und 3).
Den Zielblutdruck von 140/90 mmHg (oder 130/80 mmHg bei Diabetikern) erreichten
42,5%, 51% und 49,1% der Patienten mit den drei Dosierungen der Kombination in
aufsteigender Stärke (20/5, 40/5 und 40/10 mg). Zum Vergleich: Unter 10 mg Olmesartan
betrug dieser Anteil 20%, unter 20 mg 26,4% und unter 40 mg 36,3%, unter 5 mg
Amlodipin 21,1% und unter 10 mg 32,5% (Abb. 4).
Abb. 2: Rückgang des diastolischen Blutdrucks in den verschiedenen Therapiegruppen
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Abb. 3: Abnahme des systolischen Blutdrucks in den Therapiegruppen
Abb. 4: Anteil der Patienten, die in den Gruppen die Zielwerte erreichten
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Der Blutdruck nahm bei der Kombinationstherapie in verschiedenen Dosierungen auch
schneller ab als bei den jeweiligen Monotherapien. Der Anteil der Patienten, die ihr
Blutdruckziel bereits nach 2 Wochen erreichten, lag zwischen 12% bei 10 mg Olmesartan
und 31% bei 40 mg Olmesartan, zwischen 28% und 38% bei 5 mg Amlodipin plus 10 mg,
20 mg oder 40 mg Olmesartan, und zwischen 46% und 50% bei 10 mg Amlodipin in
Kombination mit 10 mg, 20 mg oder 40 mg Olmesartan.
In einer offenen Verlängerungsstudie (3) zeigte SEVIKAR® eine über 52 Wochen
anhaltende Wirkung: 66,7% der Patienten waren am Ende des Jahres noch im
Blutdruckzielbereich. Bei Diabetikern wurden langfristig ebenso gute antihypertensive
Effekte beobachtet wie im Gesamtkollektiv.
Die drei durchgeführten Studien haben bestätigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung bei
einmal täglicher Einnahme von SEVIKAR® über das 24-Stunden-Dosierungsintervall
erhalten bleibt mit einer trough-to-peak-ratio von 71% bis 82% für die systolischen und
diastolischen Werte. Die blutdrucksenkende Wirkung von SEVIKAR® war unabhängig von
Alter oder Geschlecht und war bei Patienten mit und ohne Diabetes von vergleichbarem
Ausmaß (1).
Klinische Daten zu Sicherheit und Verträglichkeit Daten zur Sicherheit von SEVIKAR® wurden in kontrollierten klinischen Studien an 2892
Patienten gewonnen. Als häufige (≥ 1/100 bis < 1/10) Nebenwirkungen wurden für die
Kombination von Olmesartanmedoxomil und Amlodipin Schwindelgefühl, Kopfschmerzen,
periphere Ödeme, Ödeme, eindrückbare Ödeme und Müdigkeit beobachtet. Gelegentlich
(≥ 1/1.000 bis < 1/100) traten z. B. Hyperkaliämie, verminderte Libido, orthostatisches
Schwindelgefühl, Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Schwindel und Palpitationen auf.
Nebenwirkungen, die zuvor für einen der beiden Wirkstoffe berichtet wurden, können
potentielle Nebenwirkungen von SEVIKAR® sein, selbst wenn sie in klinischen Studien zu
diesem Arzneimittel nicht beobachtet wurden. Alle bekannten Nebenwirkungen sind
detailliert in der Fachinformation aufgeführt (1).
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Es fiel positiv auf, dass die Häufigkeit von Ödemen unter der Kombination von Olmesartan
10 mg, 20 mg oder 40 mg mit Amlodipin 10 mg geringer war als unter der Monotherapie
mit 10 mg Amlodipin: 23,5% der Patienten, die Olmesartan/Amlodipin in der maximalen
Dosierung von 40/10 mg erhielten, entwickelten Ödeme verglichen mit 36,8% unter einer
Monotherapie mit 10 mg Amlodipin und 12,3% der Patienten in der Placebogruppe.
In der COACH-Studie betrug die Gesamtinzidenz von Nebeneffekten 52,7% für Patienten,
unter Kombinationstherapie, 52,2% unter Amlodipin-Monotherapie, 51,4% unter
Olmesartan-Monotherapie and 56,2% unter Placebo (2).
Pharmakokinetik und Wechselwirkungen
Pharmakokinetisches Profil und Wechselwirkungen Nach oraler Gabe von SEVIKAR® werden maximale Plasmakonzentrationen von
Olmesartan nach 1,5 bis 2 Stunden und von Amlodipin nach 6–8 Stunden erreicht. Damit
verhalten sich beide Substanzen genauso wie wenn sie einzeln verabreicht werden (1).
Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut spalten die Medoxomil-Seitenkette
von Olmesartanmedoxomil nach oraler Einnahme rasch ab. Die mittlere absolute
Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25,6%. Es wurde
kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Nahrung hat keinen Einfluss auf die
Bioverfügbarkeit von Olmesartan und Amlodipin aus SEVIKAR®. Die Olmesartan-
Plasmakonzentrationen steigen fast linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu
etwa 80 mg (1).
Olmesartan wird stark (zu 99,7%) an Plasmaproteine gebunden. Das mittlere
Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16–29 l). Der Wirkstoff wird zu ca.
40% renal als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden. Die terminale
Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan beträgt nach mehrfacher oraler Einnahme
zwischen 10 und 15 Stunden. Der Steady State wird nach wenigen Einnahmen erreicht
und nach 14-tägiger Mehrfachgabe kann keine weitere Kumulation festgestellt werden. Die
renale Clearance beträgt etwa 0,5–0,7 l/h und ist unabhängig von der Dosis (1).
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Amlodipin wird nach oraler Gabe langsam aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert,
unbeeinflusst durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von
Amlodipin liegt zwischen 64% und 80%, das Verteilungsvolumen bei 20 l/kg. In vitro bindet
Amlodipin zu 98% an Plasmaproteine. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden.
Nach 7 oder 8 aufeinanderfolgenden Tagen wird das Steady State erreicht (1).
Amlodipin wird weitgehend zu inaktiven Metaboliten abgebaut. Etwa 60% der zugeführten
Substanzmenge werden renal eliminiert – davon etwa 10% als unverändertes Amlodipin,
der Großteil in Form inaktiver Metaboliten (1).
Wechselwirkungen Die gleichzeitige Anwendung von dem in SEVIKAR® enthaltenen Wirkstoff
Olmesartanmedoxomil mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, von
kaliumhaltigen Salzersatzpräparaten oder anderen Arzneimitteln, die den Kalium-Spiegel
erhöhen können (z. B. Heparin, ACE-Hemmer), kann zur Erhöhung des Serum-Kalium-
Spiegels führen. Sollen Arzneimittel, die den Kaliumspiegel beeinflussen, in Kombination
mit SEVIKAR® verschrieben werden, wird eine Überwachung des Serum-Kalium-Spiegels
empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern und, in seltenen
Fällen mit Angiotensin-II-Rezeptorblocker ist über eine reversible Erhöhung der Serum-
Lithium-Spiegel und der Toxizität berichtet worden. Die gleichzeitige Anwendung von
SEVIKAR® und Lithium wird daher nicht empfohlen. Falls sich die Kombination als
notwendig erweist, wird eine sorgfältige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Werden Angiotensin-II-Rezeptorblocker gleichzeitig mit NSAIDs angewendet, kann die
blutdrucksenkende Wirkung abgeschwächt werden. Außerdem kann eine gleichzeitige
Anwendung von NSAIDs und Angiotensin-II-Rezeptorblockern das Risiko einer
Verschlechterung der Nierenfunktion erhöhen und kann zu einer Erhöhung des Serum-
Kalium-Spiegels führen. Daher wird eine Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der
Kombinationsbehandlung sowie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr für die Patienten
empfohlen (1).
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Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren des Cytochrom-P450-Isoenzyms 3A4
(Antikonvulsiva [z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Fosphenytoin, Primidon],
Rifampicin, Johanniskraut) kann zu niedrigeren Amlodipin-Plasmaspiegeln führen. Eine
klinische Überwachung mit etwaigen Anpassungen der Amlodipin-Dosierung ist sowohl
während der Behandlung mit dem CYP3A4-Induktor als auch nach dessen Absetzen
angezeigt. Alle bekannten Wechselwirkungen sind detailliert in der Fachinformation
beschrieben (1).
Anwendung, Warnhinweise und Kontraindikationen
Anwendung, Warnhinweise und Kontraindikationen Empfohlen wird eine Standarddosierung von 1 Tablette pro Tag, die unabhängig von den
Mahlzeiten immer zu derselben Tageszeit eingenommen werden kann. Patienten, deren
Blutdruck mit 20 mg Olmesartan oder 5 mg Amlodipin alleine nicht ausreichend eingestellt
werden kann, sollten zunächst mit SEVIKAR® 20/5 mg behandelt werden. Bei Bedarf kann
man auf die beiden höher dosierten Zubereitungen 40/5 mg und dann 40/10 mg wechseln.
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist im Allgemeinen keine Dosisanpassung von
SEVIKAR® erforderlich. Bei älteren Hochdruckpatienten (65–75 Jahre) war die
Plasmaspiegel-Zeit-Kurve (AUC) im Steady State im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe
um ca. 35% erhöht und bei sehr alten Patienten (≥ 75 Jahre) um ca. 44%. Dies könnte
zumindest zum Teil durch eine generell verminderte Nierenfunktion in dieser
Patientengruppe begründet sein. Falls eine Erhöhung bis zur maximalen Dosis von 40 mg
Olmesartanmedoxomil täglich erforderlich ist, sollte der Blutdruck engmaschig überwacht
werden (1).
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von SEVIKAR®
sind laut Fachinformation zu beachten für Patienten mit Volumenmangel oder
Natriummangel, Patienten mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems,
renovaskulärer Hypertonie, eingeschränkter Nierenfunktion und Nierentransplantation,
eingeschränkter Leberfunktion, Hyperkaliämie, gleichzeitiger Anwendung von Lithium,
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Aorten- oder Mitralklappenstenose; obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie, primärer
Aldosteronismus, Herzinsuffizienz sowie Schwangerschaft. Bezüglich ethnischer
Unterschiede ist der blutdrucksenkende Effekt von SEVIKAR® wie bei allen anderen
Angiotensin-II-Rezeptorblockern bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe ein wenig geringer
als bei Patienten nicht schwarzer Hautfarbe, möglicherweise aufgrund der höheren
Prävalenz eines niedrigeren Renin-Spiegels bei hypertensiven Patienten dieser
Bevölkerungsgruppe. Desweiteren könnte wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel
ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder
ischämischer cerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall
führen (1).
Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
20–60 ml/min) beträgt die maximale Dosis 20 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich, da
bei dieser Patientengruppe nur begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosierungen
vorliegen. Bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion sollte
SEVIKAR® mit Vorsicht angewendet werden. Vor allem bei zusätzlicher Anwendung von
Diuretika oder anderen Antihypertensiva müssen Blutdruck und Nierenfunktion
engmaschig überwacht werden. Die Anwendung von SEVIKAR® bei Patienten mit stark
eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) wird nicht empfohlen.
Die Anwendung von SEVIKAR® bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist
kontraindiziert (1).
Weitere Kontraindikationen sind Überempfindlichkeiten gegen enthaltene Wirk- und
Hilfsstoffe, Gallenwegsobstruktionen, das zweite und dritte Schwangerschaftstrimenon
und die Stillzeit. Das enthaltende Amlodipin führt zu weiteren Kontraindikationen
kardiogener Schock, akuter Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris (1).
Bei Risikopatienten wird eine engmaschige Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels
empfohlen, da Angiotensin-II-Rezeptorblocker besonders bei eingeschränkter Nieren-
funktion eine Hyperkaliämie hervorrufen können (1).
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Hier sind nur einige Daten der Fachinformation zusammengefasst. Um einen vollständigen
Überblick insbesondere bezüglich Kontraindikationen und Warnhinweisen zu erhalten
sollte die Fachinformation konsultiert werden.
Quellen: 1. Fachinformation SEVIKAR® Stand November 2008
2. Chrysant S et al.: Clin Ther 2008; 30: 587-604
3. Chrysant S et al: Combination of Amlodipine Plus Olmesartan Medoxomil is
Effective and Safe with Long-Term Dosing While Treating Patients to Blood
Pressure Goal. American Society of Hypertension 23rd Annual Scientific Meeting
and Exposition, May 14-17. New Orleans, LA, USA: Daiichi Sankyo, Inc.,
Parsippany, NJ, USA; 2008:Journal of Clinical Hypertension;10 (Suppl.A):A15.