faculdade evangÉlica do paranÁ sociedade evangÉlica … · 2017-08-06 · faculdade evangÉlica...
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FACULDADE EVANGÉLICA DO PARANÁ
SOCIEDADE EVANGÉLICA BENEFICENTE DE CURITIBA
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO EVANGÉLICO
INSTITUTO DE PESQUISAS MÉDICAS
GILBERTO LAURINO ALMEIDA
ESTUDO DE VALIDAÇÃO EXTERNA DO ESCORE DE RISCO DA EUROPEAN
ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER (EORTEC)
PARA RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO APÓS RESSECÇÃO TRANSURETRAL
EM PACIENTES BRASILEIROS COM CÂNCER DE BEXIGA ESTÁDIOS TA E T1
Dissertação apresentada ao Programa de Pós- graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná (FEPAR)/Hospital Universitário Evangélico de Curitiba (HUEC)/ Instituto de Pesquisas Médicas (IPEM), como requisito parcial à obtenção do grau acadêmico de Mestre. Orientadora: Profa. Dra. Carmen Austrália Paredes Marcondes Ribas Co-Orientador: Prof. Dr. Wilson F. S. Busato Júnior Coordenador: Prof. Dr. Osvaldo Malafaia
CURITIBA
2015
GILBERTO LAURINO ALMEIDA
ESTUDO DE VALIDAÇÃO EXTERNA DO ESCORE DE RISCO DA EUROPEAN
ORGANIZATION FOR RESEARCH AND TREATMENT OF CANCER (EORTEC)
PARA RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO APÓS RESSECÇÃO TRANSURETRAL
EM PACIENTES BRASILEIROS COM CÂNCER DE BEXIGA ESTÁDIOS TA E T1
Dissertação apresentada ao Programa de Pós- graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica do Paraná (FEPAR)/Hospital Universitário Evangélico de Curitiba (HUEC)/ Instituto de Pesquisas Médicas (IPEM), como requisito parcial à obtenção do grau acadêmico de Mestre. Orientadora: Profa. Dra. Carmen Austrália Paredes Marcondes Ribas Co-orientador: Prof. Dr. Wilson F. S. Busato Júnior Coordenador: Prof. Dr. Osvaldo Malafaia
CURITIBA
2015
DEDICATÓRIA
Dedico essa dissertação aos enfermos portadores de câncer de bexiga que possam
vir a se beneficiar dos resultados aqui encontrados, e que isso possa servir de
instrumento para seu tratamento e alento para sua convalescência.
A minha esposa amada, Regina, que transforma em alegrias as dificuldades da
minha vida e sempre está caminhando ao meu lado transformando meus defeitos
em virtudes.
A Alícia, minha filha, que me mostrou o significado de “amor incondicional” e que me
motiva todos os dias à busca pelo melhor.
A Regina Maria, minha mãe, responsável pela minha formação pessoal e exemplo
de carinho e dedicação ao próximo.
A Gilberto, meu pai, responsável pela minha formação pessoal e profissional, e
sempre um referencial na minha trajetória como homem e médico.
A minhas irmãs, Letícia, Vivian e Raquel, que me acompanharam durante minha
caminhada e sempre estiveram presentes quando preciso.
A minha sogra, Inês, mãe de coração, que me recebeu como
filho em sua vida.
A Vilson, meu sogro, que sempre esteve presente com orientações e amizade.
AGRADECIMENTOS
A Profa. Dra. Carmen Austrália Paredes Marcondes Ribas, orientadora
deste trabalho, pela brilhante contribuição a este estudo e pela amizade tão recente,
mas tão sincera. Minha gratidão e admiração são incomensuráveis.
Ao meu amigo e colega Prof. Dr. Wilson Francisco Schreiner Busato
Júnior, co-orientador deste trabalho, pelo incentivo, companheirismo e sempre
valorosa e inestimável orientação na esfera pessoal e profissional. A ciência corre
em suas artérias!
A todos do IPEM, especialmente ao Prof. Dr. Osvaldo Malafaia, coordenador
deste programa e um obstinado pela ciência, e à Érika Gomes da Rosa pela sua
amizade, companheirismo e eterna disponibilidade.
A Bruno Ariede e a Profa. Raquel Laurino Almeida pela competência e
auxílio na revisão ortográfica e das normas técnicas.
A Profa. Vânia Hirakata pelo auxílio e orientação tão importantes na análise
estatística.
Ao meu amigo, Prof. Dr. Daniel Cury Ogata, pelo companheirismo e
incentivo.
Ao Prof. Ottavio De Cobelli pela grande amizade e pela oportunidade dada
no Istituto Europeo di Oncologia tão valiosa na minha vida acadêmico-científica.
A todos do Instituto Catarinense de Urologia (INCAU), refúgio de trabalho e
marco inicial deste estudo e de minha vida profissional.
Aos meus colegas de Mestrado, grupo formado por grandes profissionais, os
quais dividiram comigo durante este trajeto angústias, dúvidas, sem nunca deixar o
otimismo de lado.
A CAPES que me proporcionou a oportunidade de cursar a pós-graduação,
mestrado, e pela manutenção da pesquisa em nível de excelência em nosso país.
A Faculdade Evangélica do Paraná e todos os seus colaboradores pela
oportunidade oferecida com notória excelência.
EPÍGRAFE
Morreremos tal qual viemos, mas se alguma contribuição pudermos deixar, enfim
venceremos...
J.J Camargo. Professor e Cirurgião Torácico em seu livro “A tristeza pode
esperar”
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - INCIDÊNCIA MUNDIAL DO CÂNCER DE BEXIGA EM
MULHERES E HOMENS ...................................................................20
FIGURA 2 - CÂNCER DE BEXIGA - ESTADIAMENTO TUMORAL ......................24
FIGURA 3 - MATERIAL CIRÚRGICO UTILIZADO PARA RESSECÇÃO
ENDOSCÓPICA DOS TUMORES VESICAIS ....................................33
FIGURA 4 - RESSECÇÃO SISTEMÁTICA EM DOIS TEMPOS DOS
TUMORES VESICAIS ........................................................................34
FIGURA 5 - FOTOMICROGRAFIA DE CARCINOMA DE CÉLULAS
TRANSICIONAIS DE BAIXO GRAU ..................................................35
FIGURA 6 - FOTOMICROGRAFIA DE CARCINOMA DE CÉLULAS
TRANSICIONAIS DE ALTO GRAU ....................................................36
FIGURA 7 - ESTADIAMENTO PATOLÓGICO TUMORAL DO CÂNCER DE
BEXIGA ..............................................................................................37
FIGURA 8 - TC MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MENOR QUE TRÊS
CENTÍMETROS EM PAREDE LATERAL DIREITA ........................... 38
FIGURA 9 - US MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MENOR QUE TRÊS
CENTÍMETROS EM PAREDE LATERAL DIREITA ........................... 38
FIGURA 10 - TC MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MAIOR QUE TRÊS
CENTÍMETROS EM PAREDE LATERAL ESQUERDA ..................... 39
FIGURA 11 - US MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MAIOR QUE TRÊS
CENTÍMETROS EM PAREDE POSTERIOR ..................................... 39
FIGURA 12 - VISÃO ENDOSCÓPICA DE MÚLTIPLOS TUMORES VESICAIS ..... 40
FIGURA 13 - VISÃO ENDOSCÓPICA DE TUMOR VESICAL ÚNICO .................... 40
FIGURA 14 - FOTOMICROGRAFIA DE CARCINOMA DE CÉLULAS
TRANSICIONAIS in situ ..................................................................... 44
LISTA DE QUADROS
QUADRO 1 - CLASSIFICAÇÃO TNM 2009 PARA CÂNCER DE BEXIGA .............. 23
QUADRO 2 - CLASSIFICAÇÃO DA GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA DO CUNMI .... 25
QUADRO 3 - PREDITORES DE RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO ..................... 28
QUADRO 4 - SISTEMA DE ESCORE PRA CÁLCULO DO RISCO DE
RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO DO CUNMI ................................ 28
QUADRO 5 - ESTRATIFICAÇÃO DO CUNMI EM GRUPOS DE RISCO PARA
RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO ................................................... 29
QUADRO 6 - ESTRATIFICAÇÃO POR IDADE DA POPULAÇÃO ESTUDADA ...... 45
QUADRO 7 -FREQUÊNCIA DA TERAPIA INTRA-VESICAL ADJUVANTE NA
POPULAÇÃO ESTUDADA ................................................................ 46
QUADRO 8 - FREQUÊNCIA ENTRE OS DESFECHOS ESTUDADOS ................. 51
QUADRO 9 - COMPARAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS TUMORAIS ENTRE
ESSE ESTUDO E O DE SYLVESTER et al ....................................... 55
QUADRO 10 - COMPARAÇÃO ENTRE AS TAXAS DE RECORRÊNCIA AO
LONGO DO TEMPO ESTRATIFICADOS POR GRUPOS DE
RISCO .............................................................................................. 59
QUADRO 11 - COMPARAÇÃO DA FREQUÊNCIA DOS DESFECHOS
ENCONTRADOD ENTRE ESSE ESTUDO E O DE SYLVESTER
et al .................................................................................................. 61
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO EM ESTUDO ......................44
TABELA 2 - COMPARAÇÃO DAS PROBABILIDADES DE RECORRÊNCIA
DE ACORDO COM ESCORE DE RISCO ENTRE A EORTEC E
ESSE ESTUDO EM 1 E 5 ANOS .......................................................52
TABELA 3 - COMPARAÇÃO DAS PROBABILIDADES DE PROGRESSÃO DE
ACORDO COM ESCORE DE RISCO ENTRE A EORTEC E
ESSE ESTUDO EM 1 E 5 ANOS .......................................................52
LISTA DE GRÁFICOS
GRÁFICO 1 - TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA EM 1 ANO PELO
ESCORE DA EORTEC NESTA SÉRIE ........................................... 47
GRÁFICO 2 - TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA EM 5 ANOS PELO
ESCORE DA EORTEC NESTA SÉRIE ........................................... 48
GRÁFICO 3 - TEMPO PARA PRIMEIRA PROGRESSÃO EM 1 ANO PELO
ESCORE DA EORTEC NESTA SÉRIE ........................................... 49
GRÁFICO 4 - TEMPO PARA PRIMEIRA PROGRESSÃO EM 5 ANOS PELO
ESCORE DA EORTEC NESTA SÉRIE ........................................... 50
LISTA DE ABREVIATURAS
ABNT- Associação Brasileira de Normas Técnicas
CaB - Câncer de Bexiga
CCT - Carcinoma de Células Transicionais
CEP - Comissão de Ética em Pesquisa
CIS - Carcinoma in situ
CNS - Conselho Nacional de Saúde
EORTC - European Organization for Research and Treatment of Cancer
EAU - European Association of Urology
FEPAR - Faculdade Evangélica do Paraná
IPEM - Instituto de Pesquisas Médicas
INCAU - Instituto Catarinense de Urologia
MS - Ministério da Saúde
CUNMI - Carcinoma Urotelial Não Músculo-Invasivo de Bexiga
RTU - Ressecção Trans-Uretral
TPP - Tempo Para a Progressão
TPR - Tempo Para a Primeira Recidiva
TC - Tomografia Computadorizada
UFPR - Universidade Federal do Paraná
UNIVALI - Universidade do Vale do Itajaí
US - Ultrassonografia
RESUMO
Introdução: O carcinoma urotelial não músculo-invasivo (CUNMI) representa até 85% das neoplasias de bexiga. Recorrência e progressão tumoral são características do CUNMI, porém seu comportamento biológico é muito heterogêneo. A estratificação em grupos de risco de recorrência e de progressão tem sido fundamental na escolha da terapêutica adequada e no prognóstico desses pacientes, e em virtude disso a tabela de risco da EORTEC tem sido largamente utilizada na prática clínica. Objetivo: Validar a tabela de escore de risco da EORTEC e sua aplicabilidade em portadores de CUNMI na região sul do Brasil. Métodos: Foram avaliados 205 pacientes portadores de CUNMI submetidos à ressecção trans-uretral de bexiga (RTU). Foram analisados seis parâmetros: grau histológico, estadiamento patológico tumoral, tamanho e número de tumores, taxa de recorrência prévia e presença de carcinoma in situ. Foram calculados o tempo para primeira recorrência (TPR), o tempo para progressão (TPP), o escore de risco e as probabilidades de recorrência e progressão para cada paciente e comparadas às probabilidades obtidas pela tabela da EORTEC. Para validação, foi calculado o índice C e avaliada a acurácia da tabela da EORTEC. Resultados: Observou-se o estadiamento patológico Ta em 91 pacientes e o T1 em 114. Noventa e sete pacientes tinham tumor único, 64 tinham duas a cinco lesões e 44 apresentavam mais que cinco. Cento e três pacientes tinham tumor menor que três centímetros e 102 tinham maior ou igual a três centímetros. O carcinoma in situ esteve presente em 21 pacientes. Observou-se grau histológico G1 e G2 em 95 pacientes e o G3 em 110. Cento e cinco pacientes receberam terapia intra-vesical. Recorrência ocorreu em 117 pacientes e a média do TPR foi de 14,2 ± 7,3 meses, enquanto progressão ocorreu em 43 pacientes e a média do TPP foi de 26,9 ± 15,2 meses. O índice C para recorrência foi 0,72 para um ano e 0,7 para cinco anos e para progressão foi 0,86 para um ano e 0,78 para cinco anos. O risco de recorrência observado foi de 28,8% em um ano e 57,1% em cinco anos, independentemente do escore. O risco de progressão observado foi 3,4% em um ano e 19,1% em cinco anos, independentemente do escore. Na população estuda, as tabelas de risco do EORTEC superestimaram o risco de recorrência em um ano e subestimaram em cinco anos, enquanto que para progressão o risco foi superestimado em um e cinco anos. Conclusão: A validação externa das tabelas de risco da EORTEC em portadores de CUNMI na região sul do Brasil foi satisfatória e seu uso para predizer recorrência e progressão deve ser estimulado.
Palavras-chave: Neoplasia da bexiga urinária. Recorrência. Progressão.
ABSTRACT
Introduction: The non-muscle invasive urothelial cancer (NMIBC) represents 85% of all bladder tumors. Although a heterogeneous biologic behavior, recurrence and progression are typical to these tumors. The stratification in risk groups of recurrence and progression has been determinant to choose adequate treatment and define prognosis of these patients, and the EORTEC risk tables has been widely used in clinical practice for this goal. Objective: Validate the EORTEC risk tables and its applicability in patients with NMIBC from the south of Brazil. Methods: Two hundred and five patients with NMIBC submitted to trans-urethral bladder resection were analyzed. The six parameters analyzed were: histologic grading, pathologic stage, size and number of tumors, previous recurrence rate and concomitant carcinoma in situ. The time for first recurrence (TFR), time for progression (TFP), risk score and probabilities of recurrence and progression were calculated for each patient and compared to the probabilities obtained from EORTEC risk tables. To external validation, the C-index was calculated and accuracy of EORTEC risk tables was analyzed. Results: The pathologic stage Ta was presented in 91 patients and T1 in 114. Ninety-seven patients had solitary tumor, sixty-four had 2 to 5 lesions and forty-four had more than 5 lesions. One hundred and three patients had tumors smaller than 3 centimeters and one hundred had bigger than 3 centimeters. Concomitant carcinoma in situ was observed in 21 patients. Histologic grading G1 and G2 were presented in 95 patients, and the G3 in 110. Intravesical therapy was utilized in 105 patients. Recurrence was observed in 117 patients and the mean TFR was 14,2 ± 7,3 months; progression was observed in 43 patients and mean TFP was 26,9 ± 15,2 months. The C-index for recurrence was 0,72 for 1 year and 0,7 for 5 years, and for progression was 0,86 for 1 year and 0,78 for 5 years. The recurrence risk was 28,8% in 1 year and 57,1% in 5 years, independently of the scoring risk. The progression risk was 3,4% in 1 year and 19,1% in 5 years, independently of the scoring risk. In our population, the EORTEC risk tables overestimated the risk of recurrence in 1 year and underestimated in 5 years, and for progression the risk was overestimated in 1 and 5 years. Conclusion: The external validation of the EORTEC risk tables in south Brazilian population with NMIBC was satisfactory and should be stimulated to predict recurrence and progression. Keywords: Bladder cancer. Recurrence. Progression.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO .....................................................................................................16
2 OBJETIVO ...........................................................................................................18
2.1 OBJETIVO GERAL ...........................................................................................18
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ............................................................................18
3 REVISÃO DA LITERATURA ...............................................................................19
3.1 EPIDEMIOLOGIA ..............................................................................................19
3.2 FATORES DE RISCO .......................................................................................21
3.3 TIPO HISTOLÓGICO ........................................................................................22
3.4 CLASSIFICAÇÃO TNM E ESTADIAMENTO ....................................................22
3.4.1 Carcinoma Urotelial de Bexiga não Músculo-Invasivo ...................................24
3.4.2 Carcinoma Urotelial de Bexiga Músculo-Invasivo ..........................................25
3.5 GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA DA ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE
(OMS)/SOCIEDADE INTERNACIONAL DE PATOLOGIA UROLÓGICA (ISUP) ....25
3.6 RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO TUMORAL ................................................26
3.7 FATORES PROGNÓSTICOS DE RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO ............27
4 CASUÍSTICA E MÉTODOS .................................................................................31
4.1 CASUÍSTICA .....................................................................................................31
4.1.1 Normas e Local ..............................................................................................31
4.1.2 Casuística .......................................................................................................31
4.1.3 Critérios de Inclusão e Exclusão ....................................................................31
4.2 MÉTODOS ........................................................................................................32
4.2.1 Coleta dos Dados ...........................................................................................32
4.2.2 Parâmetros Analisados ..................................................................................34
4.2.2.1 Grau histológico ..........................................................................................35
4.2.2.2 Estadiamento patológico T ..........................................................................36
4.2.2.3 Tamanho do tumor ......................................................................................37
4.2.2.4 Número de tumores .....................................................................................40
4.2.2.5 Taxa de recorrência prévia ..........................................................................41
4.2.2.6 Presença de carcinoma in situ ....................................................................41
4.2.3 Escores de Risco e Estratificação em Grupos de Risco ................................41
4.2.4 Tempo para Primeira Recorrência e Tempo para Progressão .......................42
4.2.5 Desfechos Avaliados ......................................................................................42
4.2.6 Análise Estatística ..........................................................................................42
5 RESULTADOS .....................................................................................................44
5.1 CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES ...........................................................44
5.1.1 Idade e Sexo ..................................................................................................45
5.1.2 Características dos Tumores ..........................................................................45
5.1.3 Terapia Intra-Vesical ......................................................................................46
5.2 RECORRÊNCIA E TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA ......................46
5.3 PROGRESSÃO E TEMPO PARA PROGRESSÃO ...........................................48
5.4 ÍNDICE DE CONCORDÂNCIA (índice C) .........................................................50
5.5 DESFECHOS ....................................................................................................50
5.6 AVALIAÇÃO DA ACURÁCIA DOS ESCORES DE RISCO DA EORTEC .........51
5.7 SEGUIMENTO ..................................................................................................53
5.8 SOBREVIDA .....................................................................................................53
6 DISCUSSÃO ........................................................................................................54
6.1 CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA ................................................................54
6.1.1 Epidemiologia .................................................................................................54
6.1.2 Características dos Tumores ..........................................................................54
6.1.3 Terapia Intra-Vesical ......................................................................................56
6.2 RECORRÊNCIA E TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA ......................57
6.3 PROGRESSÃO E TEMPO PARA PROGRESSÃO ...........................................59
6.4 DESFECHOS ....................................................................................................60
6.5 SEGUIMENTO ..................................................................................................61
6.6 VALIDAÇÃO ......................................................................................................61
6.6.1 Discriminação .................................................................................................62
6.6.1.1 Índice de concordância................................................................................62
6.6.2 Acurácia .........................................................................................................63
6.6.3 Validações Externas Descritas na Literatura ..................................................65
6.7 PERSPECTIVAS FUTURAS .............................................................................67
7 CONCLUSÃO ......................................................................................................68
REFERÊNCIAS .......................................................................................................69
ANEXO ...................................................................................................................74
ANEXO 1 .................................................................................................................74
APÊNCICES ..........................................................................................................75
APÊNCICE 1 ...........................................................................................................75
APÊNCICE 2 ...........................................................................................................78
16
1 INTRODUÇÃO
O câncer de bexiga (CaB) é a 9a neoplasia em incidência mundial, sendo o
7o câncer mais comum em homens e o 17o em mulheres (MURTA-NASCIMENTO et
al, 2007). Em termos geográficos, o Egito, a Europa Oriental e a América do Norte
apresentam as maiores incidências; enquanto os países asiáticos possuem as
menores (FERLAY et al, 2012).
Segundo a Sociedade Americana de Câncer, mais de 90% dos casos
acometem indivíduos com mais de 55 anos de idade, apesar de também incidir em
jovens. O tabagismo é o fator de risco mais importante vinculado ao CaB, estando
relacionado em até 50% dos casos em homens e 35% em mulheres (ZEEGERS et
al, 2000). Fumantes apresentam de duas a quatro vezes mais risco de
desenvolverem CaB do que não-fumantes (KIRKALI et al, 2005).
Em torno de 85% dos pacientes apresentam-se com CaB confinado à
mucosa (estádio clínico Ta e Tis) ou à submucosa (estádio clínico T1),
caracterizando o carcinoma uroteliai não-músculo invasivo (CUNMI). O tratamento é
diverso entre o CUNMI e os tumores músculo-invasivos. Enquanto no primeiro o
tratamento de eleição é a ressecção transuretral (RTU) combinado ou não com
imuno ou quimioterapia intra-vesical adjuvante, no segundo, preferencialmente, o
tratamento é a cistectomia radical (VAN DER HEIJDEN; ALFRED WITJES, 2009).
O estádio clínico e grau tumoral são importantes fatores de prognóstico para
recorrência, progressão e sobrevida, além de serem determinantes para a escolha
do tratamento adequado (COLOMBEL et al, 2008). O CUNMI pode ser dividido em
três grupos com relação à recorrência e progressão tumoral. O primeiro representa
20 a 30% dos casos e apresenta-se como um carcinoma de células transicionais
(CCT) relativamente benigno com taxa de recorrência baixa e sem progressão. Já o
segundo e maior grupo representa os casos que desenvolvem recorrência tumoral
frequente, mas progressão ocasional. O terceiro é a menor parcela dos CUNMI e
apresenta significativa agressividade tumoral, pois aproximadamente 45% dos
pacientes progridem para tumores músculo-invasivos apesar do tratamento
adequado (VAN DER HEIJDEN e ALFRED WITJES, 2009).
A amplitude na variação das taxas de recorrência e progressão encontradas
na literatura deve-se à heterogeneidade do CUNMI. Esse tumor pode apresentar-se
com altas taxas de recorrência após RTU, variando de 15% a 61% no primeiro ano e
17
31% a 78% em cinco anos, e taxas de progressão que podem chegar a 45% (VAN
DER HEIJDEN e ALFRED WITJES, 2009; SYLVESTER et al, 2006). Cada vez mais
a estratificação em grupos de risco de recorrência e de progressão tem sido
determinante na escolha da terapêutica adequada do CUNMI (COLOMBEL et al,
2008).
O principal objetivo do tratamento de pacientes com CUNMI é prevenir o alto
número de recorrências e a progressão pela identificação dos fatores de risco, de
modo a individualizar o tratamento e o seguimento das lesões (VAN DER HEIJDEN
e ALFRED WITJES, 2009). A European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTEC), em decorrência do estudo desenvolvido por Sylvester et al
(2006), publicou critérios de risco relacionados à recorrência e progressão em
pacientes com CUNMI após RTU (SYLVESTER et al, 2006). Tais critérios formam
um sistema de escore de risco, conhecido como tabela de risco da EORTEC, que se
baseia em seis diferentes características da doença: grau histológico, número de
tumores, tamanho do tumor, taxa de recorrência prévia, categoria T (TNM) e
presença de carcinoma in situ (CIS) (SYLVESTER et al, 2006; SYLVESTER, 2011).
A European Association of Urology (EAU) adotou nas suas diretrizes a
tabela de risco da EORTEC dividindo os CUNMI em baixo, intermediário e alto risco
de recorrência e progressão, com nítida implicação na terapêutica e seguimento
destes doentes (BABJUK et al, 2013).
Poucos artigos estão disponíveis na literatura referenciando a validação
externa das tabelas de risco da EORTEC e, consequentemente do estudo de
Sylvester et al (2006) (ATHER e ZAIDI, 2009; SEO et al, 2009; SYLVESTER, 2011;
FERNANDEZ-GOMEZ et al, 2011; HERNÁNDEZ et al, 2011; PILLAI et al, 2011;
ALTIERI et al, 2012; XU et al, 2012; SAKANO et al, 2013; XYLINAS, 2013;
BORKOWSKA et al, 2013; AJILI et al, 2013; DING et al, 2014;). Apesar de serem
largamente utilizadas na prática urológica diária, ainda carecem dados na América
do Sul, particularmente no Brasil, que as referendem nessa população. Sua
validação externa é necessária para determinar sua aplicabilidade na prática clínica
em diferentes populações pelo mundo (MALLET et al, 2010; SYLVESTER et al,
2011; FERNANDEZ-GOMEZ et al, 2011; PILLAI et al, 2011).
18
2. OBJETIVO
2.1 OBJETIVO GERAL
Validar as tabelas de risco da EORTEC e sua aplicabilidade em portadores
de CUNMI na região sul do Brasil.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Determinar a probabilidade de recorrência e a média do TPR.
Determinar a probabilidade de progressão e a média do TPP.
Determinar o índice de concordância deste estudo e compará-lo ao estudo de
Sylvester et al (2006).
Determinar a acurácia das tabelas de risco da EORTEC quando aplicadas a
uma população do sul do Brasil.
19
3 REVISÃO DA LITERATURA
3.1 EPIDEMIOLOGIA
O câncer de bexiga (CaB) é o tumor maligno mais comum do trato urinário,
(BABJUK et al, 2013; MURTA-NASCIMENTO, 2007). De acordo com as últimas
estimativas mundiais (INCA, 2014), realizadas em 2012, ocorreram 430 mil novos
casos e cerca de 165 mil óbitos no mundo naquele ano. As mais altas taxas de
incidência para esse tipo de câncer foram encontradas em países da Europa,
América do Norte e norte da África, enquanto que as menores, em países asiáticos
(Figura 1) (FERLAY et al, 2014).
A incidência é mais alta em homens do que em mulheres (INCA, 2014). Na
União Europeia, a taxa de incidência é 27 por 100.000 homens e seis por 100.000
mulheres. A incidência varia entre diferentes regiões e países, tendo sido relatada
na Espanha a mais alta incidência do continente europeu, enquanto que a menor
encontra-se na Finlândia. Na Europa, o CaB é a 8a causa de mortalidade câncer-
específica, embora sua incidência e mortalidade venham apresentando redução em
alguns relatos. Isso deve-se à diminuição do impacto dos agentes causadores,
principalmente o tabagismo, e do melhor manejo terapêutico (BABJUK et al, 2013).
20
FIGURA 1 - INCIDÊNCIA MUNDIAL DO CÂNCER DE BEXIGA EM MULHERES E HOMENS.
FONTE: Ferlay et al (2013)
NOTA: Incidência por 100 mil habitantes.
No Brasil, em 2014, estima-se que tenham ocorrido 6.750 novos casos de
CaB em homens e 2.190 em mulheres (INCA, 2014). Esses valores correspondem a
um risco estimado de 6,89 casos novos a cada 100 mil homens e 2,15 a cada 100
mil mulheres. Sem considerar os tumores de pele não-melanoma, o CaB em homens
é o sexto mais frequente na região Sudeste (10,00/ 100 mil) e o sétimo na região
21
Centro-Oeste (5,86/ 100 mil). Na região Sul (9,10/ 100 mil), é o oitavo. Nas regiões
Norte (1,98/ 100 mil) e Nordeste (2,82/ 100 mil), é o décimo e o 11°,
respectivamente. Para as mulheres, é 13° mais frequente nas regiões Centro-Oeste
(2,72/ 100 mil) e Norte (0,70/ 100 mil). Nas regiões Sul (3,29/ 100 mil), Sudeste
(2,55/ 100 mil) e Nordeste (1,24/ 100 mil), é o 14o (INCA 2014). Em Santa Catarina,
em termos de frequência, o câncer da bexiga em homens e mulheres ocupa o 4o e o
7o lugares, respectivamente (INCA, 2014).
3.2 FATORES DE RISCO
Os dois fatores de risco mais bem estabelecidos para o CaB são o
tabagismo e a exposição ocupacional à carcinógenos uroteliais (MCCAHY, HARRIS
e NEAL, 1997; ZEEGERS et al, 2000). O tabagismo é o fator de risco mais
determinante, sendo responsável por, aproximadamente, 66% dos casos novos em
homens e 30% em mulheres nas populações mais industrializadas (MCCAHY,
HARRIS e NEAL, 1997; INCA, 2014). O tabagista apresenta duas a quatro vezes
risco maior de desenvolver CaB que os não-tabagistas, e o risco aumenta
proporcionalmente com a intensidade e duração do hábito de fumar (KIRKALI et al,
2005). Após cessar o tabagismo, o risco diminui 30% nos primeiros quatro anos e
60% após 25 anos, porém nunca retorna ao nível dos indivíduos que não fumam.
Grande parte do risco associado ao fumo se dá em razão da presença de aminas
aromáticas na fumaça do cigarro (BRENNAN et al, 2000).
A exposição ocupacional à carcinógenos uroteliais é o segundo fator de risco
mais importante e está relacionado com cinco a 20% dos casos de CaB (VINEIS e
SIMONATO, 1991; KOGEVINAS et al, 2003). Indivíduos que apresentam exposição
a aminas aromáticas (benzeno, por exemplo) possuem um risco maior para o
desenvolvimento dessa neoplasia. Ocupações como pintor, cabeleireiro, barbeiro,
trabalhador de refinaria de petróleo e fábrica de tintas também apresentam um
aumento no risco de desenvolver CaB em função da exposição a uma variedade de
produtos químicos, incluindo hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, formaldeídos e
solventes (SCHULTE et al, 1987; POPP et al, 1992; BOFFETTA, JOURENKOVA e
GUSTAVSSON, 1997; GOLKA et al, 2004; INCA, 2014).
Outros fatores de risco envolvidos, porém em menor frequência, são: história
familiar, infecção crônica do trato urinário, uso de ciclofosfamida, uso abusivo de
22
fenacetina, exposição à radiação, ingestão deficiente de legumes, frutas e vitaminas
(KANTOR et al, 1984; TRAVIS et al, 1995; KALDOR et al, 1995; STEINMAUS,
NUNEZ e SMITH, 2000).
3.3 TIPO HISTOLÓGICO
O tipo histológico mais prevalente é o carcinoma de células uroteliais,
também chamado de carcinoma de células transicionais (CCT). O CCT representa
mais de 90% dos casos de CaB (FLESHNER et al, 1996), enquanto o carcinoma de
células escamosas e o adenocarcinoma perfazem 5% e 1%, respectivamente
(KANTOR et al, 1988; LYNCH e COHEN, 1995).
Embora o CCT seja mais frequente, essa proporção varia entre os países.
Na América do Norte, Europa e Austrália, a incidência de CCT chega a 99% dos
casos de CaB. Já em países do Sudeste da Ásia, a proporção fica em torno de 80%
de CCT. De forma geral, sua incidência é mais alta em homens do que em mulheres.
Entretanto, em países da África, essa proporção diminui substancialmente,
chegando a 50% de todos os casos. Isso se dá em razão da infecção pelo
Schistosoma hematobium nos países africanos, este relacionado com o carcinoma
de células escamosas (INCA 2014).
3.4 CLASSIFICAÇÃO TNM E ESTADIAMENTO CLÍNICO
O sistema de classificação de tumores aprovado e atualizado em 2009 pela
Union International Contre le Cancer (UICC) é denominado TNM (Tumor, Node,
Metastasis) (Quadro 1) (SOBIN et al, 2009). Tumores papilares confinados à mucosa
são classificados como estádio Ta, enquanto aqueles que invadem lâmina própria
são estágio T1 (Figura 2). O tumor plano e de alto grau histológico também
confinado à mucosa é denominado carcinoma in situ (CIS) e classificado como
estádio Tis.
23
QUADRO 1 - CLASSIFICAÇÃO TNM 2009 PARA CÂNCER DE BEXIGA FONTE: SOBIN et al (2009)
T - TUMOR PRIMÁRIO Tx Tumor primário não pode ser avaliado T0 Não há evidência de tumor primário Ta Carcinoma papilífero não invasivo Tis Carcinoma in situ: “tumor plano” T1 Tumor que invade o tecido conjuntivo subepitelial T2 Tumor que invade o músculo T2a. Tumor que invade a musculatura superficial (metade interna) T2b. Tumor que invade a musculatura profunda (metade externa) T3 Tumor que invade o tecido peri-vesical T3a. Microscopicamente T3b. Macroscopicamente (massa extra-vesical) T4 Tumor que invade qualquer uma das seguintes estruturas: próstata, útero, vagina, parede pélvica ou parede abdominal T4a. Tumor invade próstata, útero ou vagina T4b. Tumor invade parede pélvica ou abdominal N - LINFONODOS REGIONAIS Nx Os linfonodos regionais não podem ser avaliados N0 Ausência de metástase em linfonodo regional N1 Metástase em um único linfonodo na pelve (hipogástrico, obturador, ilíaco externo ou pré-sacral) N2 Metástase em múltiplos linfonodos na pelve (hipogástrico, obturador, ilíaco externo ou pré-sacral) N3 Metástase em linfonodo da ilíaca comum M - METÁSTASES À DISTÂNCIA M0 Ausência de metástases à distância M1 Metástase à distância
24
FIGURA 2 - CÂNCER DE BEXIGA - ESTADIAMENTO TUMORAL FONTE: SOBIN et al (2009).
3.4.1 Carcinoma Urotelial de Bexiga Não Músculo-Invasivo
Aproximadamente 75-80% dos CaB apresentam-se como CUNMI ao
diagnóstico (WHO, 2003). Destes, 70% correspondem ao estádio Ta, 20% o T1 e
10% o Tis (KIRKALI et al, 2005). Entretanto, CUNMI define um grupo
significativamente heterogêneo e se recomenda mencionar o estádio e o grau
histológico devido ao comportamento biológico diverso entre essas lesões. Enquanto
o CIS e o T1 de alto grau apresentam altas taxas de recorrência, progressão e
mortalidade; o Ta e T1 de baixo grau comumente têm modesta taxa de recorrência e
baixo risco de progressão (BABJUK et al, 2013).
Essa heterogeneidade dos CUNMI dificulta a avaliação da eficácia e da
padronização das diferentes modalidades terapêuticas. Devido a isso, a
estratificação de risco é imperativa para se classificar os pacientes de acordo com
categorias de risco de recorrência e progressão tumoral, a fim de determinar o
tratamento mais adequado para cada categoria de risco (COLOMBEL et al, 2008).
25
3.4.2 Carcinoma de Bexiga Músculo-Invasivo
O CaB invasivo são aqueles tumores que se estendem histologicamente
além da lâmina própria e apresentam invasão a partir da camada muscular própria
ou detrusora da bexiga, compreendendo os estádios T2-4 (Figura 2) (BABJUK et al,
2013).
3.5 GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA DA ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE
(OMS)/SOCIEDADE INTERNACIONAL DE PATOLOGIA UROLÓGICA
(International Society of Uro-Pathology-ISUP)
A classificação da OMS/ISUP foi publicada em 2004 (Quadro 2) e definiu a
estratificação das lesões papilares em neoplasias uroteliais de baixo potencial de
malignidade (NUBPM), carcinoma de células transicionais (CCT) de baixo grau e de
alto grau (SAUTER et al, 2004). A classificação NUBPM é reservada somente para
tumores estágio Ta (BABJUK et al, 2013).
QUADRO 2 - CLASSIFICAÇÃO DA GRADUAÇÃO HISTOLOGICA DO CUNMI FONTE: Sauter et al (2004)
GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA OMS 1973 Papiloma Urotelial Grau 1: bem diferenciado Grau 2: moderadamente diferenciado Grau 3: pouco diferenciado GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA OMS 2004 Lesões planas Hiperplasia (lesões planas sem atipia ou aspecto papilar) Atipia reativa (lesão plana com atipia) Atipia de significado incerto Displasia urotelial CIS urotelial é sempre alto grau Lesões papilares Papiloma urotelial (lesões completamente benignas) Neoplasia urotelial papilar de baixo potencial de malignidade (NUBPM) Carcinoma urotelial papilar de baixo grau Carcinoma urotelial papilar de alto grau
26
3.6 RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO TUMORAL
Mesmo com o tratamento adequado, até 70% dos pacientes portadores de
Ta e T1 irão apresentar recorrência dentro de um ano após a RTU como tratamento
exclusivo (ALLARD et al, 1998; VAN DER HEIJDEN e ALFRED WITJES, 2009). A
recorrência tumoral pode ser atribuída à combinação de tumores não identificados
durante a RTU e/ou cistoscopia no seguimento, RTU incompleta, reimplantação de
células tumorais após ressecção e ocorrência de novo de tumores de alto risco (VAN
DER HEIJDEN e ALFRED WITJES, 2009). Menos frequente, porém com pior
desfecho, a progressão do tumor para uma lesão músculo-invasiva e/ou metastática
pode chegar a 40% em cinco anos (KURTH et al, 1995). Fatores clínicos,
patológicos e modalidades terapêuticas podem influenciar as taxas de recorrência e
progressão (VAN DER HEIJDEN e ALFRED WITJES, 2009; SYLVESTER et al,
2006).
A progressão histológica é um processo linear, com a metástase sendo um
evento tardio. A sua causa está ligada à heterogeneidade intra-tumoral, que consiste
em achados fenotípicos variados, tais como: expressão gênica, metabolismo,
motilidade, atividade proliferativa, e potenciais metastático, angiogênico e
imunogênico dentro de um mesmo tipo de tumor (DIAZ-CANO, 2012).
Garcia-Rodriguez et al (2006) descreveram recorrência 1,8 vezes maior em
mulheres, em um período de seis meses. Além disso, as mulheres também tiveram
um risco relativo maior de terem tumores múltiplos em relação aos homens. Os
tumores recorrentes tiveram uma tendência a serem múltiplos e menores que três
centímetros.
Lee et al (2012) avaliaram os riscos de recorrência e progressão em
portadores de CUNMI. Os autores dividiram os pacientes em T1a (invasão
superficial da lâmina própria) e T1b/c (invasão da camada muscular da
mucosa/invasão além da camada muscular da mucosa, mas sem invadir a
musculatura própria). Identificaram que a recorrência entre os grupos T1a e T1b/c
não era significante (p=0,338), no entanto, a progressão foi estatisticamente maior
nos pacientes com estágio pT1b/c (p=0,003).
27
3.7 FATORES PROGNÓSTICOS DE RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO
Fatores clínicos e patológicos para predizer recorrência e progressão têm
sido estudados exaustivamente nas últimas décadas (SYLVESTER et al, 2006). Os
fatores prognósticos para recorrência tumoral de maior relevância são a
multiplicidade (PARMAR et al, 1989; MILLÁN-RODRÍGUEZ et al, 2000; SHINKA et
al, 1990; KIEMENEY et al, 1994), o estádio patológico (SHINKA et al, 1990;
KIEMENEY et al, 1994), o grau histológico (SHINKA et al, 1990; KIEMENEY et al,
1994; KURTH et al, 1995) e o tamanho tumoral (MILLÁN-RODRÍGUEZ et al, 2000;
SHINKA et al, 1990; KIEMENEY et al, 1994; KURTH et al, 1995).
Entretanto, o principal fator prognóstico de recorrência é o resultado da primeira
cistoscopia realizada três meses após a RTU (PARMAR et al, 1989; WALCZAK, BAR e
WALCZAK, 2013), ou seja, a taxa de recorrência precoce (SYLVESTER et al, 2006). Já
os fatores prognósticos de maior importância para progressão tumoral são a presença
de CIS, o alto grau e o estádio T1 (SYLVESTER, 2006).
A fim de predizer separadamente o risco de recorrência e progressão
tumoral a curto e a longo prazo, a EORTEC desenvolveu um sistema de escore e
classificação por tabelas de risco (SYLVESTER et al, 2006). Sylvester et al (2006)
calculou a probabilidade de recorrência e progressão usando um banco de dados de
2596 pacientes que integravam sete ensaios clínicos da EORTEC.
Os critérios de inclusão foram CUNMI estágios Ta e T1 tratados por RTU.
Os critérios de exclusão foram a presença de CIS e tratamento adjuvante com a
vacina BCG (bacilo de Calmette-Gerin) intravesical em esquema de manutenção.
Foram avaliados o tempo para primeira recorrência e tempo para progressão para
doença músculo-invasiva. Finalmente, um sistema de escore (Quadros 3 e 4) foi
derivado de seis fatores clínicos e patológicos:
• número de tumores,
• diâmetro tumoral,
• taxa de recorrência prévia,
• estádio T,
• presença de CIS concomitante
• grau tumoral.
28
FATOR RECORRENCIA PROGRESSÃO
Número de tumores Único
0 0
2a7 3 3 >ou= 8 6 3
Diâmetro tumoral < 3,0 cm
0 0
>ou= 3,0 cm 3 3
Recorrência prévia Primário 0 0 <ou= 1 recorrência/ano 2 2 > 1 recorrência/ano 4 2
Categoria pTa
0 0
PT1 1 4
CIS concomitante Não
0 0
Sim 1 6
Grau histológico (OMS 1973) G1 0 0 02 1 0 03 2 5
Escore total 0-17 0-23
QUADRO 3 - PREDITORES DE RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO FONTE: Babjuk et al (2008)
ESCORE DE RECORRÊNCIA
PROBABILIDADE DE RECORRÊNCIA EM 1 ANO
PROBABILIDADE DE RECORRÊNCIA EM 5 ANOS
GRUPO DE RISCO RECORRENTE
% (95% 1C) % (95% 1C)
0 15 (10-19) 31 (24-37) Baixo risco
1-4 24 (21-26) 46 (42-49) Risco intermediário
5-9 38 (35-41) 62 (58-65) Risco intermediário
10-17 61 (55-67) 78 (73-84) Alto risco
ESCORE DE PROGRESSÃO
PROBABILIDADE DE PROGRESSÃO EM 1 ANO
PROBABILIDADE DE PROGRESSÃO EM 5 ANOS
GRUPO DE RISCO EM PROGRESSÃO
% (95% 1C) % (95% 1C)
0 0,2 (0-0,7) 0,8 - (0-1,7) Baixo risco
2-6 1 (0,4-1,6) 6 (5-8) Risco intermediário
7-13 5 (4-7) 17 (14-20) Alto risco
14-23 17 (10-24) 45 (35-55) Alto risco
QUADRO 4 - SISTEMA DE ESCORE PARA CÁLCULO DO RISCO DE RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO DO CUNMI
FONTE: Babjuk et al (2008)
Assim, fundamentada nos fatores prognósticos e principalmente nas tabelas
de risco da EORTEC, a EAU recomenda em suas diretrizes a estratificação dos
pacientes em três grupos de risco (Quadro 5) que facilita e norteia as
recomendações terapêuticas (BABJUK et al, 2014).
29
ESTRATIFICAÇÃO POR GRUPOS DE RISCO CARACTERÍSTICAS
Tumores baixo-risco Primário, solitário, Ta, baixo grau (G1), < 3 cm, sem CIS
Tumores risco-intermediário Todos os tumores não estratificados nas outras 2 categorias
Tumores alto-risco
Qualquer um dos seguintes:
T1
Alto grau (G3)
CIS
Múltiplo e recorrente e grande (> 3 cm) Ta G1 G2 (devem estar presente todas as características para esses tumores)
QUADRO 5 - ESTRATIFICAÇÃO DO CUNMI EM GRUPOS DE RISCO PARA RECORRÊNCIA E PROGRESSÃO
FONTE: Babjuk et al (2008)
O escore de risco da EORTEC pode ser utilizado por urologistas para
determinar a estratégia terapêutica mais adequada baseada no risco de recorrência
e progressão tumoral (SYLVESTER et al, 2006; COLOMBEL et al, 2008). Isso
permite o tratamento mais individualizado para o paciente portador de CUNMI
(COLOMBEL et al, 2008). A calculadora de risco da EORTEC está disponível em:
http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator.
Limitações ao estudo de Sylvester et al (2006), que originaram as tabelas de
risco da EORTEC, devem ser salientadas. Os escores de risco foram
fundamentados em pacientes, na grande maioria, tratados com esquema antigo de
quimioterapia intra-vesical. Além disso, o uso de instilação imediata de
quimioterápico, regime de indução e manutenção com BCG intra-vesical e segunda
RTU (re-RTU) não foram considerados no desenvolvimento dessas tabelas de risco.
A melhoria na administração de quimioterápicos e o aumento no uso de BCG podem
reduzir o poder de predição dessas tabelas. Além disso, poucos casos de CIS foram
incluídos nesses sete ensaios clínicos, o que torna as tabelas de risco da EORTEC
com baixa acurácia para predizer recorrência e progressão nesses pacientes
(COLOMBEL et al, 2008).
Ademais, ensaios clínicos não são amostras representativas de todos os
pacientes. Mudanças ocorrem ao longo do tempo em relação a diagnóstico,
sistemas de estadiamento e de graduação, recomendações de tratamento; aspectos
que podem afetar os resultados terapêuticos e prognósticos (SYLVESTER et al,
2006). Apesar da EAU (BABJUK et al, 2013) ter adotado em suas diretrizes para
CUNMI as tabelas de risco da EORTEC, validações externas são necessárias para
determinar a aplicabilidade dessas tabelas na prática clínica e em diferentes
30
populações pelo mundo (SYLVESTER, 2011; PILLAI et al, 2011; FERNANDEZ-
GOMEZ et al, 2011).
Fernandez-Gomez et al (2009) desenvolveram um escore baseado em
pacientes tratados com BCG intra-vesical para predizer recorrência e progressão a
curto e longo prazo. Conhecidas por tabelas de risco de CUETO (Club Urológico
Español de Tratamiento Oncológico), apresentam risco de recorrência mais baixo do
que as tabelas da EORTEC e risco de progressão mais baixo somente para
pacientes de alto risco. Esse risco menor encontrado nas tabelas de CUETO é
atribuído ao uso de BCG, que é a terapia intra-vesical com maior eficácia (BABJUK
et al, 2013). A calculadora de risco de CUETO está disponível em
http://www.aeu.es/Cueto.html.
Outros fatores de prognóstico têm sido descritos para populações
específicas de pacientes com CUNMI. Palou et al (2012) identificou o sexo feminino
e a presença de CIS na uretra prostática como importantes fatores prognósticos em
pacientes com tumores T1 alto grau tratados com RTU e BCG intra-vesical. Este
mesmo autor, em outro estudo, descreveu a recorrência nos primeiros três meses
após a RTU como sendo o mais importante preditor de progressão em tumores T1
G2 (PALOU et al, 2009).
31
4. CASUÍSTICA E MÉTODOS
4.1 CASUÍSTICA
4.1.1 Normas e Local
Esta pesquisa foi realizada no Programa de Pós-graduação em Princípios da
Cirurgia do Instituto de Pesquisas Médicas (IPEM) da Faculdade Evangélica do
Paraná (FEPAR) e no Instituto Catarinense de Urologia (INCAU), Itajaí/SC.
O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa (CEP), da
Universidade do Vale do Itajaí (UNIVALI), conforme parecer consubstanciado
número 609.475 de 04/04/2014 (Anexo 1), estando de acordo com a Resolução
466/2012 do Conselho Nacional de Saúde/Ministério da Saúde (CNS/MS).
Foram utilizadas as normas para apresentação de documentos científicos e
de referências bibliográficas da Universidade Federal do Paraná (UFPR/2007) e da
Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) (NBR 6023:2002, 6028:2003,
14724:2011, 6024:2012 e 6027:2012).
4.1.2 Casuística
Foi desenvolvido um arquivo de base de dados de forma prospectiva e
consecutiva com 205 pacientes portadores de CUNMI submetidos a RTU de bexiga
no intervalo de janeiro de 2003 a outubro de 2010. O período de inclusão dos
pacientes no estudo foi de oito anos. Todos os pacientes foram atendidos no INCAU
em regime ambulatorial, encaminhados por outros serviços ou por procura
espontânea e o ingresso foi tanto de casos novos como de recorrências.
4.1.3 Critérios de Inclusão e Exclusão
Foram incluídos aqueles pacientes que apresentavam CUNMI estágio
patológico Ta ou T1, conforme classificação TNM da UICC (Quadro 1) (SOBIN et al,
2009), com seguimento clínico na instituição e que aceitaram participar do estudo e
assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
Foram excluídos aqueles pacientes que foram submetidos à quimioterapia
32
e/ou radioterapia para outra neoplasia no período do estudo; que não realizaram
seguimento clínico completo, ou seja, com mais de uma falta às consultas médicas
e/ou não realizaram os exames complementares quando indicados, bem como
aqueles cujos dados estavam incompletos no prontuário e/ou se recusaram a
participar do estudo.
4.2 MÉTODOS
4.1.1 Coleta de Dados
As informações foram obtidas durante as consultas médicas e os
procedimentos cirúrgicos e foram arquivadas diretamente nos prontuários conforme
protocolo de dados desenvolvido pelo pesquisador e utilizado no INCAU (Apêndice
1). A coleta dos dados foi realizada por dois pesquisadores e a análise histológica foi
feita por dois patologistas com experiência em patologia do trato urinário, afim de
minimizar a variabilidade de interpretação entre observadores.
O seguimento clínico dos pacientes foi realizado através de consulta
urológica, uretrocistoscopia, citologia urinária e exames de imagem. Sua
periodicidade foi a cada três meses nos primeiros dois anos, a cada seis meses nos
três anos subsequentes e anualmente até completar o estudo e/ou atingir algum dos
desfechos. Quando identificada uma recorrência, a RTU e o exame histopatológico
eram realizados. A análise patológica e citologia urinária foram feitas no Laboratório
de Patologia PHD, Itajaí/SC. Os exames de imagem realizados foram
Ultrassonografia do aparelho urinário (US) e Tomografia Computadorizada do
aparelho urinário (TC) com contraste endovenoso quando função renal satisfatória
(creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dL). A TC foi realizada quando havia alta
suspeição de tumor em trato urinário alto (rim e ureter) e/ou tumores T1 de alto grau.
A recorrência foi definida como o reaparecimento do tumor vesical após a
sua remissão prévia tanto no sítio primário quanto em outra localização. Todos
aqueles pacientes que apresentaram nova lesão após tratamento do tumor primário
foram definidos como tendo apresentado recorrência.
A progressão foi definida como a evolução de um tumor não-músculo
invasivo (Ta e T1) para uma lesão com invasão da camada muscular própria (T2) ou
estruturas adjacentes (T3 e T4), conforme classificação TNM da UICC (Quadro 1)
33
(SOBIN et al, 2009).
O uso de terapia intra-vesical foi verificado no momento da inclusão no
estudo e durante o seguimento dos pacientes. Quanto à terapia, os pacientes foram
subdivididos em: nenhuma terapia intra-vesical, quimioterapia intra-vesical com
Mitomicina C, imunoterapia intra-vesical com BCG e terapia intra-vesical combinada
com Mitomicina C e BCG. A administração da Mitomicina C ocorreu no período pós-
operatório imediato até 12h após a RTU, mantendo-se a droga em contato com a
mucosa vesical por até duas horas. Já a BCG foi administrada em esquemas de
indução (uma aplicação semanal por seis semanas após 2 a 4 semanas da RTU) e
de manutenção (uma série de ciclos de três semanas repetidos aos 3, 6, 12, 18, 24,
30 e 36 meses após o ciclo de indução conforme o estudo da Southwest Oncology
Group [SWOG]) (LAMM et al, 2000).
O procedimento cirúrgico denomina-se ressecção trans-uretral endoscópica
de bexiga (RTU) para tratamento e estadiamento do tumor. Para ressecção do
tumor, utilizou-se ressectoscópio da marca Storz® (Karl Storz-Endoskope,
Tuttlingen, Alemanha) baínha 26 French com irrigação contínua.
FIGURA 3: MATERIAL CIRÚRGICO UTILIZADO PARA RESSECÇÃO ENDOSCÓPICA DOS
TUMORES VESICAIS. FONTE: O autor
A técnica de ressecção foi realizada através da via transuretral,
primeiramente com coleta de material para citologia urinária, e em seguida inventário
34
da mucosa uretral e vesical, identificação e caracterização das lesões e, finalmente,
ressecção dos tumores. Tumores pequenos, menores que um centímetro, foram
ressecados em bloco, contendo a neoplasia e o detrusor adjacente. Já os tumores
maiores que um centímetro foram ressecados de forma sistemática: porção exofítica,
base incluindo detrusor e bordas da lesão para análise histopatológica em separado
e identificação mais precisa da invasão muscular e neoplasia residual (Figura 4)
(RICHTERSTETTER, 2012). A retirada das lesões foi efetuada através do evacuador
de Ellik e hemostasia do leito de ressecção com cauterização monopolar.
FIGURA 4 - RESSECÇÃO SISTEMÁTICA EM DOIS TEMPOS DOS TUMORES VESICAIS. FONTE: WIESNER, JÄGER e THÜROFF (2010) NOTA: Ressecção do tumor no primeiro tempo e da base incluindo musculatura própria no segundo
tempo.
4.1.2 Parâmetros analisados
Os parâmetros considerados foram os seis analisados no estudo da
EORTEC (SYLVESTER et al, 2006):
• grau histológico,
35
• estadiamento patológico T,
• tamanho do tumor,
• número de tumores,
• taxa de recorrência prévia,
• presença de carcinoma in situ (CIS).
4.2.2.1 Grau histológico
O grau histológico foi determinado através de análise histopatológica das
peças cirúrgica, conforme a classificação da OMS/ISUP de 2004 (Quadro 2)
(SAUTER et al, 2004), e categorizado neste estudo como CCT de baixo grau ou de
alto grau (Figuras 5 e 6).
FIGURA 5 – FOTOMICROGRAFIA DE CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONAIS DE BAIXO
GRAU. FONTE: Dr. Daniel Ogata (2015) NOTA: Evidencia-se neoplasia papilífera com discreto polimorfismo nuclear (HE 200x)
36
FIGURA 6 – FOTOMICROGRAFIA DE CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONAIS DE ALTO
GRAU FONTE: Dr. Daniel Ogata (2015) NOTA: Evidencia-se marcante despolarização, intenso pleomorfismo nuclear e figuras mitóticas
facilmente identificadas características do carcinoma urotelial de alto grau (HE 200x)
4.2.2.2 Estadiamento patológico T
O estádio patológico T (pT) foi determinado através de análise
histopatológica das peças cirúrgicas conforme a classificação TNM da UICC (Quadro
1) (SOBIN et al, 2009). O estádio Ta foi considerado o tumor papilar confinado à
mucosa, enquanto que o estágio T1 foi o tumor papilar que invade a lâmina própria
(Figura 7). O estádio Tis (carcinoma in situ) também foi catalogado e definido como o
tumor plano de alto grau histológico confinado à mucosa.
37
FIGURA 7 - ESTADIAMENTO PATOLÓGICO TUMORAL DO CÂNCER DE BEXIGA FONTE: Urology Care Foundation - disponível no site: http://www.urologyhealth.org/urology
4.2.2.3 Tamanho do tumor
O tamanho do tumor foi determinado através de exame de imagem, US e/ou
TC, levando-se em consideração a medida do seu maior eixo, e subdividido entre
lesões menores que três centímetros e igual ou maiores a três centímetros (Figuras
8, 9, 10 e 11).
38
FIGURA 8 – TC MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MENOR QUE TRÊS CENTÍMETROS EM PAREDE LATERAL DIREITA
FONTE : O autor
FIGURA 9 – US MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MENOR QUE TRÊS CENTÍMETROS EM
PAREDE LATERAL DIREITA. FONTE: O autor
39
FIGURA 10 – TC MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MAIOR QUE TRÊS CENTÍMETROS EM PAREDE LATERAL ESQUERDA
FONTE: O autor
FIGURA 11 – US MOSTRANDO TUMOR DE BEXIGA MAIOR QUE TRÊS CENTÍMETROS EM
PAREDE POSTERIOR FONTE: O autor
40
4.2.2.4 Número de tumores
O número de tumores foi determinado por visualização direta durante a RTU
e foi subdividido em três categorias: tumor único, duas a cinco lesões ou mais que
cinco lesões (Figuras 12 e 13).
FIGURA 12 – VISÃO ENDOSCÓPICA DE MÚLTIPLOS TUMORES VESICAIS. FONTE: O autor NOTA: Cistoscopia mostrando múltiplas (mais que cinco) lesões intra-vesicais de aspecto vegetante
características de CCT
FIGURA 13 – VISÃO ENDOSCÓPICA DE TUMOR VESICAL ÚNICO FONTE: O autor NOTA: Cistoscopia evidenciando lesão intra-vesical vegetante única no momento da ressecção
endoscópica
41
4.2.2.5 Taxa de recorrência prévia
A taxa de recorrência prévia foi subdividida em três categorias: primário
(pacientes que não apresentaram nenhuma recorrência até a data da inclusão no
estudo), até uma recorrência por ano e mais que uma recorrência por ano.
4.2.2.6 Presença de carcinoma in situ
A presença de carcinoma in situ, definido pelo estadiamento Tis, foi
determinada através da avaliação histopatológica e considerado como tumor plano
de alto grau histológico confinado à mucosa (Figura 14), conforme a graduação da
OMS/ISUP de 2004 (Quadro 2) (SAUTER et al, 2004).
FIGURA 14 – FOTOMICROGRAFIA DE CARCINOMA DE CÉLULAS TRANSICIONAIS in situ FONTE: Dr. Daniel Ogata (2015) NOTA: Evidencia-se neoplasia urotelial plana com importante despolarização (a) (HE 100x) e atipía
nuclear (b) (HE 400x)
4.2.3 Escores de risco e estratificação em grupos de risco
Após avaliação dos seis preditores de recorrência e progressão, foram
calculados para cada paciente seus respectivos escores de risco e suas
probabilidades de recorrência e progressão em um e cinco anos, de acordo com as
diretrizes da EAU (2014) (Quadros 3 e 4). Essas probabilidades encontradas foram
comparadas às publicadas por Sylvester et al (2006), a fim de verificar a
confiabilidade das tabelas de risco da EORTEC numa população de Santa Catarina.
a b
42
Os pacientes foram, ainda, estratificados em três grupos de risco (Quadro 5)
para recorrência e progressão de acordo com a recomendação das diretrizes da
EAU (BABJUK et al, 2008).
4.2.4 Tempo para primeira recorrência e tempo para progressão
O tempo para a primeira recorrência (TPR) e o tempo para a progressão
(TPP), contados a partir da RTU de entrada no estudo, foram estimados para fins de
comparação ao estudo de Sylvester et al (2006). Os pacientes foram divididos em
quatro grupos de risco de acordo com as tabelas da EORTEC e verificou-se o
número de pacientes em risco para TPR e TPP nos períodos de um e cinco anos.
O TPR, ou intervalo livre de doença, foi considerado o tempo desde a data
de entrada no estudo até a primeira recorrência tumoral. O TPP foi considerado o
tempo desde a data de entrada no estudo até o primeiro diagnóstico de estádio pT2-
T4.
4.2.5 Desfechos Avaliados
Para análise dos desfechos, foram considerados cinco eventos ao final do
estudo:
1. Livre de doença: definida como ausência de CaB
2. Óbito: definido como óbito por causas diversas que não o CaB
3. Óbito pela doença
4. Abandono do tratamento: definido como desistência do paciente ao
tratamento proposto durante o seguimento e/ou perda de seguimento
5. Progressão da doença: definida como diagnóstico de estágio pT2-4
4.2.6 Análise Estatística
A análise estatística dos dados foi realizada por meio da utilização do
programa estatístico SPSS versão 17. Para a validação estatística, utilizou-se a
determinação da taxa de recorrência e da taxa de progressão em um e cinco anos.
O TPR e TPP foram estimados pelo método de Kaplan-Meier. O método de
validação utilizado foi a discriminação através do índice de concordância (índice C)
43
descrito por Harrel (1985).
Este índice representa a probabilidade de concordância entre o valor predito
(EORTEC) e o observado. Quando um índice C corresponde a 0,5 não há
concordância, ou seja, representa que a distribuição ocorreu ao acaso e, quando
corresponde a 1, significa perfeita concordância ou discriminação (HARRELL JR,
LEE e MARK, 1996). Assumiu-se um índice C adequado quando igual ou maior que
o encontrado pelo estudo de Sylvester et al (2006). A confiabilidade ou acurácia do
estudo foi verificada através da calibragem entre as probabilidades de recorrência e
progressão em um e cinco anos obtidas neste estudo e das relatadas por Sylvester
et al (2006).
44
5 RESULTADOS
5.1 CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES
As características dos pacientes desse estudo são apresentadas na Tabela 1.
TABELA 1 - CARACTERÍSTICAS DA POPULAÇÃO EM ESTUDO.
Características Grupo do estudo n (%)
Número total de pacientes 205
Idade (anos) < 60 55 (26,8) 61-70 86 (42) 71-80 55 (26,8) > 80 9 (4,4) desconhecida 0
Gênero Masculino 144 (70,2) Feminino 61 (29,8) desconhecido
Estágio T pTa 91 (44,4) pT1 114 (55,6)
Número de tumor Único 97 (47,3) 2 a 5 64 (31,2) > 5 44 (21,5) desconhecido -
Tamanho do tumor < 3cm 103 (50,2) > 3cm 102 (49,8) desconhecido 0
Presença de CIS Sim 21 (10,2) Não 184 (89,8)
Recorrência Primário 137 (66,8) < 1/ano 35 (17,1) > 1/ano 33 (16,1)
Grau histológico G1/G2 95 (46,3) G3 110 (53,7)
Terapia Intra-vesical Nenhuma 90 (43,9) Quimioterapia 24 (11,7) BCG 46 (22,4) Quimioterapia + BCG 45 (22)
Seguimento (meses) Médio 63,6 Mínimo 6 Máximo 144
Recorrência Sim 117 (57,1) Não 88 (42,9)
Progressão
45
Sim 42 (20,5) Não 163 (79,5)
Desfecho Livre da doença 127 (62) Progressão 25 (12,2) Óbito pela doença 21 (10,2) Óbito 15 (7,3) Abandono 17 (8,3)
Sobrevida Vivos 152 (74,2) Mortos 36 (17,5) Desconhecido 17 (8,3)
FONTE: O autor (2014)
5.1.1 Idade e Sexo
A idade variou de 42 a 88 anos, com média de 66,61 ± 8,9 anos e mediana
de 67 anos. A estratificação por grupos etários é mostrada no quadro 6. Cento e
quarenta e quatro pacientes (70,2%) eram do sexo masculino e 61 (29,8%),
feminino.
QUADRO 6 - ESTRATIFICAÇÃO POR IDADE DA POPULAÇÃO ESTUDADA. FONTE: O autor (2014) NOTA: Idade em anos a partir da data de entrada no estudo e estratificada em décadas de vida.
5.1.2 Características dos Tumores
O estadiamento patológico Ta foi observado em 91 (44,4%) pacientes,
enquanto o T1 em 114 (55,6%) pacientes. Noventa e sete (47,3%) pacientes
46
apresentaram-se com tumor único, 64 (31,2%) pacientes com duas a cinco lesões
tumorais e 44 (21,5%) pacientes com mais que cinco tumores. Com relação ao
tamanho tumoral, 103 (50,2%) pacientes tinham tumor menor que três centímetros e
102 (49,8%) pacientes maior ou igual a três centímetros. A presença de CIS foi
verificada em 21 (10,2%) pacientes, enquanto 184 (89,8%) pacientes não o
apresentaram. Já o grau histológico G1 e G2 esteve presente em 95 (46,3%)
pacientes e o G3 em 110 (53,7%).
5.1.3 Terapia Intra-Vesical
Noventa (43,9%) pacientes não receberam qualquer terapia intra-vesical
adjuvante, 24 (11,7%) receberam quimioterapia intravesical perioperatória com
Mitomicina C, 46 (22,4%) receberam imunoterapia intravesical adjuvante com BCG e
45 (22%) pacientes a combinação quimioterapia intra-vesical perioperatória com
Mitomicina C e imunoterapia intra-vesical adjuvante com BCG (Quadro 7).
QUADRO 7 - FREQUÊNCIA DA TERAPIA INTRA-VESICAL ADJUVANTE NA POPULAÇÃO
ESTUDADA. FONTE: O autor (2014)
5.2 RECORRÊNCIA E TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA
Observou-se recorrência tumoral em 117 (57,1%) pacientes, e 88 (42,9%)
pacientes não apresentaram recorrência. Verificou-se que 137 (66,8%) pacientes
não haviam apresentado recorrência tumoral quando entraram no estudo,
47
denominados assim tumor primário, e que 68 (33,2%) já haviam tido recorrência
prévia à inclusão. Destes, 35 (17,1%) pacientes tinham recorrência prévia há menos
de um ano e 33 (16,1%) há mais de um ano.
Nos 117 pacientes que presentaram recorrência, a média do TPR foi de 14,2
± 7,3 meses, com mínimo de três e máximo de 36 meses. A recorrência em um ano
foi identificada em 59 pacientes (28,8%) e, em cinco anos, em todos estes 117
pacientes.
Os gráficos 4 e 5 mostram o TPR em um e cinco anos, respectivamente,
estratificados pelos grupos de escore de risco da EORTEC e mostram o número de
paciente em risco a cada intervalo de três meses, quando TPR avaliado em um ano,
e a cada 12 meses quando em cinco anos.
Escore Número de pacientes em risco no início de cada intervalo
0 30 30 30 29 25 1 - 4 54 54 54 52 47 5 - 9 78 78 74 69 59
10 - 17 43 43 38 27 17
GRÁFICO 1 - TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA EM 1 ANO PELO ESCORE DA EORTEC
NESTA SÉRIE. FONTE: O autor (2014) NOTA: Acompanha tabela indicando número de paciente em risco a cada intervalo de 3 meses.
1 ano
48
Escore Número de pacientes em risco no início de cada intervalo
0 30 25 23 22 21 18 1 - 4 54 47 33 18 18 18 5 - 9 78 59 32 21 12 11
10 - 17 43 17 5 4 3 3
GRÁFICO 2 - TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA EM 5 ANOS PELO ESCORE DA EORTEC NESTA SÉRIE.
FONTE: O autor (2014) NOTA: Acompanha tabela indicando número de paciente em risco a cada intervalo de 12 meses.
5.3 PROGRESSÃO E TEMPO PARA PROGRESSÃO
Quarenta e três (20,5%) pacientes apresentaram progressão tumoral e 162
(79,5%) não. A média do TPP foi de 26,9 ± 15,2 meses, com mínimo de seis e
máximo de 64 meses. A progressão em um ano foi identificada em sete pacientes
(3,4%) e, em cinco anos, em 36 (17,5%) pacientes.
Os gráficos 6 e 7 mostram o TPP em um e cinco anos, respectivamente,
estratificados pelos grupos de escore do EORTEC e mostram o número de paciente
em risco a cada intervalo de três meses quando TPP avaliado em um ano e a cada
12 meses quando em cinco anos.
5 anos
49
Escore Número de pacientes em risco no início de cada intervalo 0 30 30 30 29 27 1 - 6 48 48 48 47 46 7 - 13 66 65 65 65 63 14 - 23 61 61 61 58 55
GRÁFICO 3 - TEMPO PARA PRIMEIRA PROGRESSÃO EM 1 ANOS PELO ESCORE DA EORTEC NESTA SÉRIE.
FONTE: O autor (2014) NOTA: Acompanha tabela indicando número de paciente em risco a cada intervalo de 3 meses.
50
Tempo até a progressão (meses)
Escore Número de pacientes em risco no início de cada intervalo 0 30 27 26 25 23 20 1 - 6 48 46 46 43 36 33 7 - 13 66 63 57 53 41 34 14 - 23 61 55 44 31 21 15
GRÁFICO 4 - TEMPO PARA PRIMEIRA PROGRESSÃO EM 5 ANOS PELO ESCORE DA EORTEC NESTA SÉRIE.
FONTE: O autor (2014) NOTA: Acompanha tabela indicando número de paciente em risco a cada intervalo de 12 meses.
5.4 ÍNDICE DE CONCORDÂNCIA (índice C)
Em relação à recorrência tumoral, o resultado do índice C neste estudo foi
de 0,72 para um ano e 0,7 para cinco anos. Quanto à progressão, o índice C
encontrado foi de 0,86 para um ano e 0,78 para cinco anos.
5.5 DESFECHOS
A frequência dos cinco desfechos avaliados foi (Quadro 8):
51
livre de doença em 127 (62%) pacientes
óbito em 15 (7,3%) pacientes
progressão em 25 (12,2%) pacientes
abandono do tratamento em 17 (8,3%) pacientes
óbito pela doença em 21 (10,2%) pacientes
QUADRO 8 - FREQUÊNCIA ENTRE OS DESFECHOS ESTUDADOS. FONTE: O autor (2014)
5.6 AVALIAÇÃO DA ACURÁCIA DOS ESCORES DE RISCO DA EORTEC
Para avaliação da acurácia, ou confiabilidade, do modelo do EORTEC, as
probabilidades de recorrência e progressão obtidas em nesse estudo foram
comparadas àquelas relatadas por Sylvester et al (2006).
Com relação à recorrência, encontramos risco de 28,8% em um ano e 57,1%
em cinco anos, independente do escore. A comparação das probabilidades de
recorrência em um e cinco anos com os resultados de Sylvester et al (2006) em
cada grupo do escore de risco está evidenciada na tabela 2. Encontramos, como
resultado, probabilidade menor de recorrência em um ano em todos os grupos de
risco de pacientes que as descritas por Sylvester et al (2006). Para recorrência em
cinco anos, encontramos como resultado risco superior, exceto quando grupo com
escore de risco zero.
52
TABELA 2 - COMPARAÇÃO DAS PROBABILIDADES DE RECORRÊNCIA DE ACORDO COM ESCORE DE RISCO ENTRE A EORTEC E ESTE ESTUDO EM 1 E 5 ANOS.
Escore de recorrência
No de pacientes *
Probabilidade de recorrência em 1 ano (IC 95%)
Probabilidade de recorrência em 5 anos (IC 95%)
EORTC presente estudo EORTC presente estudo
0 30 15 (10 a 19) 6,7 (0,8 a 22,1) 31 (24 a 37) 10,0 (2,1 a 26,5) 1 a 4 54 24 (21 a 26) 14,8 (6,6 a 27,1) 46 (42 a 49) 46,3 (32,6 a 60,4) 5 a 9 78 38 (35 a 41) 29,5 (19,7 a 40,9) 62 (58 a 65) 66,7 (55,1 a 76,9)
10 a 17 43 61 (55 a 67) 60,5 (44,4 a 75,0) 78 (73 a 84) 86,0 (72,1 a 94,7)
205 28,8 (22,7 a 35,5) 57,1 (50,0 a 63,9)
FONTE: O autor (2014) e Sylvester et al (2006) LEGENDA: * Número de pacientes no presente estudo em cada grupo de risco do EORTEC.
Na população estudada, as tabelas de risco do EORTEC superestimaram o
risco de recorrência em um ano e subestimaram em cinco anos, exceto quando o
escore foi zero, porém os intervalos de confiança se sobrepuseram.
Para progressão, encontramos risco de 3,4% em um ano e 19,1% em cinco
anos, independente do escore. A comparação das probabilidades de recorrência em
um e cinco anos com os resultados de Sylvester et al (2006) em cada grupo do
escore de risco está evidenciada na tabela 3. Encontramos como resultado um risco
menor de progressão em um e cinco anos para cada grupo de pacientes que os
descritos por Sylvester et al (2006), principalmente para os grupos de risco com
escores maiores, exceto em cinco anos para os pacientes com escore de risco sete
a treze.
TABELA 3 - COMPARAÇÃO DAS PROBABILIDADES DE PROGRESSÃO DE ACORDO COM ESCORE DE RISCO DA EORTEC E ESTE ESTUDO EM 1 E 5 ANOS.
Escore de progressão
No de pacientes *
Probabilidade de Progressão em 1 ano (IC95%)
Probabilidade de Progressão em 5 ano (IC95%)
EORTC presente estudo EORTC presente estudo
0 30 0,2 (0 a 0,7) 0 0,8 (0 a 1,7) 0 1 a 6 48 1 (0,4 a 1,6) 0 6 (5 a 8) 2,1 (0,05 a 11,1) 7 a 13 66 5 (4 a 7) 1,5 (0,04 a 8,3) 17 (14 a 20) 18,5 (9,9 a 30,0) 14 a 23 61 17 (10 a 24) 9,8 (3,7 a 20,2) 45 (35 a 55) 42,6 (30,0 a 55,9)
205 3,4 (1,4 a 6,9) 19,1 (14,0 a 25,2)
FONTE: O autor (2014) e Sylvester et al (2006) LEGENDA:* Número de pacientes no presente estudo em cada grupo de risco do EORTEC.
As tabelas de risco do EORTEC superestimaram o risco de progressão
nesta população, exceto naqueles com escore de risco de sete a treze para
progressão em cinco anos, porém os intervalos de confiança se sobrepuseram.
53
5.7 SEGUIMENTO
O tempo de seguimento médio foi de 63,6 ± 28,6 meses, variando de seis a
144 meses. Houve uma perda de seguimento em 17 (8,3%) pacientes durante o
estudo.
5.8 SOBREVIDA
Em relação à sobrevida, 152 (74,2%) pacientes encontravam-se vivos ao
final do estudo e 36 (17,5%) faleceram, destes 21 (10,2%) devido à doença e 15
(7,3%) por causas diversas.
54
6 DISCUSSÃO
6.1 CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA (Apêndice 2)
6.1.1 Epidemiologia
O CaB tem uma incidência maior em homens, numa frequência 3 a 4 vezes
maior quando comparado às mulheres (INCA, 2014; SEXTON et al, 2009). Segundo
estimativa recente do INCA (2014), o risco estimado é de 6,89 casos novos a cada
100 mil homens e 2,15 a cada 100 mil mulheres por ano.
Quanto à relação homens/mulheres do CaB no estado de Santa Catarina,
estima-se que seja 3,37/1 em 2014. Essa relação parece vir diminuindo com o
passar dos anos, uma vez que em 2012 era de 3,6/1 (INCA 2014). Esses resultados
são ligeiramente superiores aos encontrados no presente estudo, cuja proporção
homens/mulheres foi de 2,3/1 com 70,2% dos pacientes sendo do sexo masculino.
Tal índice deve-se possivelmente ao aumento crescente do hábito do fumar na
população feminina nas últimas décadas e a procura maior das mulheres por
atendimento médico preventivo. Ainda, o período de coleta dos dados deste estudo
teve início há mais de uma década podendo não refletir a estimativa atual da relação
homem/mulher.
A média de idade descrita na literatura dos pacientes com CaB é de 70 anos
(SEXTON et al, 2009). Sylvester et al (2006), em seu estudo, identificaram uma
relação homens/mulheres de 3,96 com 80% dos pacientes sendo do sexo
masculino, e a idade média de sua amostra foi 65 anos. Neste estudo, a média de
idade foi de 66,61 anos e teve a maior incidência na década de 61 a 70 anos, 86
(42%) pacientes, sendo muito similar aos resultados observados na literatura.
6.1.2 Características dos Tumores
A comparação das características tumorais encontradas no presente estudo
com os descritos por Sylvester et al (2006) é mostrada no quadro 9.
55
QUADRO 9 - COMPARAÇÃO DAS CARACTERÍSTICAS TUMORAIS ENTRE ESSE ESTUDO E O
DE SYLVESTER et al. FONTE: dados da pesquisa (2014) e Sylvester et al (2006)
Segundo a Organização Mundial da Saúde (WHO, 2003), aproximadamente
75-80% dos CaB apresentam-se como CUNMI ao seu diagnóstico. Destes, o estágio
Ta representa 70%, o estágio T1, 20% e o estágio Tis, 10% (KIRKALI et al, 2005).
Sylvester et al (2006) identificaram 55,9% de tumores com estágio Ta, 42,7% com
T1 e CIS somente em 4%. Quanto ao grau histológico, 10,7% dos pacientes
apresentavam alto grau (G3) e 84,1% baixo grau (G1 e G2). Na população
estudada, 44,4% dos pacientes apresentaram estágio Ta, 55,6% T1 e em 10,2% o
CIS foi identificado. Quanto ao grau histológico, 46,3% eram baixo grau e 53,7% alto
grau.
A multiplicidade (PARMAR et al, 1989; MILLÁN-RODRÍGUEZ et al, 2000;
SHINKA et al, 1990; KIEMENEY et al, 1994) e o tamanho tumoral (MILLÁN-
RODRÍGUEZ et al, 2000; SHINKA et al, 1990; KIiEMENEY et al, 1994; KURTH et al,
1995) também estão relacionados à recorrência do CaB. Conforme as tabelas de
risco do EORTEC, adotadas nas diretrizes da EAU, tumores únicos e menores que
três centímetros caracterizam baixo risco de recorrência e progressão (BABJUK et
al, 2013).
Sylvester et al (2006) obteve em sua amostra 56,4% de tumores únicos e
56
42% de múltiplos, destes 32,8% com dois a cinco tumores e 9,8% com mais de
cinco tumores. Quanto ao tamanho, 80,4% dos tumores eram menores que três
centímetros e 17,9% maiores que três centímetros. Já a casuística em estudo
evidenciou uma tendência maior a pacientes de alto risco que o estudo de Sylvester
et al (2006), uma vez que a proporção de tumores múltiplos e maiores que três
centímetros foi superior, 52,7% e 49,8% respectivamente.
Este estudo compreendeu uma amostra com maior potencial de
agressividade tumoral quando comparado à literatura e ao estudo de Sylvester et al
(2006). Isto devido a uma proporção maior de pacientes com estágio T1 que o
descrito na literatura, e de uma proporção maior de tumores de alto grau, múltiplos,
maiores que três centímetros e com CIS que o estudo de Sylvester et al (2006).
O acesso mais difícil ao sistema de saúde no Brasil bem como a diferença
cultural entre a população brasileira e a europeia, visto que em nosso país a
preocupação e o entendimento do cuidado com a saúde não são iguais aos países
com maior desenvolvimento socioeconômico, são fatores que possivelmente
explicam a diferença do potencial de agressividade tumoral entre a população
analisada e a do estudo de Sylvester et al (2006). Além disso, o reduzido número de
casos de CIS incluído nos sete ensaios clínicos utilizados no estudo de Sylvester et
al (2006) torna as tabelas de risco do EORTEC com baixa acurácia para predizer
recorrência e progressão nesses pacientes (COLOMBEL et al, 2008). Por outro lado,
este estudo contemplou a proporção de CIS descrita na literatura, expressando,
assim, uma população mais próxima à da realidade.
Pillai et al (2011) descreveram, em um estudo de validação externa, algumas
limitações do estudo de Sylvester et al (2006) e salientaram que a coleta e a
interpretação dos dados realizada por um único pesquisador e análise patológica
realizada por um único patologista podem minimizar a variabilidade de interpretação
entre observadores. O presente estudo não enfrentou variabilidade significativa entre
observadores, uma vez que foi realizado por somente dois pesquisadores e dois
patologistas efetuaram a análise histológica, o que minimiza a possibilidade de
vieses distintos no que tangem à interpretação e análise dos dados.
6.1.3. Terapia Intra-Vesical
Sylvester et al (2006) fundamentaram seu estudo nos achados de sete
57
ensaios clínicos fase III, os quais utilizaram diversos esquemas de terapia intra-
vesical para fins de adjuvância após RTU. Os esquemas de quimioterapia intra-
vesical utilizados nesses estudos eram antigos e, além disso, o uso de instilação
imediata peri-operatória de quimioterápico, regime de indução e manutenção
adjuvante com BCG intra-vesical e re-RTU não foram considerados no
desenvolvimento das tabelas de risco da EORTEC.
Nesse estudo 43,9% dos pacientes não receberam qualquer terapia intra-
vesical adjuvante. Dos 56,1% restantes, 11,7% dos pacientes receberam
quimioterapia intra-vesical peri-operatória com Mitomicina C, 22,4% receberam
imunoterapia intra-vesical adjuvante com BCG e 22% com a combinação
quimioterapia peri-operatória intravesical e imunoterapia intravesical adjuvante com
BCG.
Sylvester et al (2006) teve, em sua amostra, 78,4% dos pacientes recebendo
alguma terapia intra-vesical, número significativamente maior quando comparado a
população em estudo e à real necessidade dessa terapia na prática clínica atual. O
elevado uso de quimioterapia intra-vesical e com esquemas antigos utilizados por
Sylvester et al (2006), a melhoria na administração de quimioterápicos e o crescente
uso adjuvante do BCG atualmente podem reduzir o poder de predição das tabelas
do EORTEC.
6.2 RECORRÊNCIA E TEMPO PARA PRIMEIRA RECORRÊNCIA
A literatura relata que, apesar do tratamento adequado, até 70% dos
pacientes portadores de Ta e T1 irão apresentar recorrência dentro de um ano após
a RTU como tratamento exclusivo (VAN DER HEIJDEN e ALFRED WITJES, 2009;
ALLARD et al, 1998). No estudo de Sylvester et al (2006), 47,8% dos pacientes
apresentaram recorrência tumoral num seguimento de 14 anos, com 44,3% já tendo
apresentando pelo menos uma recorrência quando da sua entrada no estudo.
Destes, a recorrência havia ocorrido em 19,5% há menos de um ano e 24,8% há
mais de um ano da inclusão no estudo.
Os resultados encontrados são ligeiramente mais próximos aos descritos na
literatura que os de Sylvester et al (2006). A taxa de recorrência que observamos foi
de 57,1% no seguimento de 12 anos. Verificou-se, ainda, que 33,2% dos pacientes
já haviam apresentado recorrência prévia à inclusão no estudo. Destes, 17,1% há
58
menos de um ano e 16,1% há mais de um ano.
A menor recorrência observada por Sylvester et al (2006) quando
comparada à literatura e a este estudo pode ser explicada pela diferença
significativa no número de pacientes que realizaram terapia intra-vesical (78,4%
versus 56,1%) entre os estudos. Esse achado pode ser decorrente de um viés de
seleção do estudo de Sylvester et al (2006), que incluiu pacientes de sete ensaios
clínicos cujo objetivo era analisar o valor profilático da terapia intra-vesical pós-RTU,
e não o estudo dos fatores prognósticos de recorrência e progressão. Assim foi
selecionada uma mostra viciada, pois quase 80% receberam terapia intra-vesical em
seu estudo.
Em um seguimento médio de 5,5 anos com máximo de 12 anos, dos 117
pacientes que presentaram recorrência a média do TPR foi de 14,2 ± 7,3 meses,
com mínimo de três e máximo de 36 meses. Nestes, a recorrência em um ano foi
identificada em 28,8% e em 100% em cinco anos, enquanto que, no estudo de
Sylvester et al (2006), o TPR foi de 31 meses. Observou-se um TPR mais de 50%
menor na população estudada, apesar do gráfico de tempo para recorrência
estratificado por grupos de risco ter apresentado um comportamento semelhante ao
do estudo de Sylvester et al (2006) (Quadro 10), principalmente aos cinco anos. Nos
pacientes desta amostra, a recorrência ocorreu em um tempo significativamente
mais precoce e isso pode ter ocorrido em detrimento do menor uso de quimioterapia
intra-vesical e às características tumorais, as quais já foram salientadas
anteriormente como maior proporção de tumores estágio T1, alto grau, múltiplos,
maiores que 3 cm e com CIS.
59
QUADRO 10 - COMPARAÇÃO ENTRE AS TAXAS DE RECORRENCIA AO LONGO DO TEMPO
ESTRATIFICADAS POR GRUPO DE RISCO FONTE: O autor (2014) e Sylvester et al (2006) NOTA: Tempo mensurado em anos LEGENDA: ESTUDO DE SYLVESTER et al (A) E ESTE ESTUDO (B)
6.3 PROGRESSÃO E TEMPO PARA PROGRESSÃO
A progressão tumoral é menos frequente que a recorrência, porém
apresenta desfecho mais desfavorável. A progressão de um CUNMI para uma lesão
músculo-invasiva e/ou metastática pode incidir em até 40% dos pacientes num
período de cinco anos (KURTH et al, 1995).
Sylvester et al (2006) descreveu a presença de CIS, alto grau e estágio T1
como sendo os fatores prognósticos de maior relevância para a progressão tumoral.
Sylvester et al (2006), em seu estudo para desenvolvimento das tabelas de risco da
EORTEC, observou uma taxa de progressão de 10,7%, menor que a descrita pela
literatura. Foi observada neste estudo uma taxa de progressão de 20,5%, o dobro
descrito por Sylvester et al (2006).
O TPP foi em média de 26,9 meses, com mínimo de seis e máximo de 64
meses. Quando feita a análise do TPP estratificado pelos períodos de um e cinco
anos, identificou-se que a taxa de progressão foi de 3,4% e de 17,5%,
respectivamente. Esse resultado é semelhante ao descrito na literatura e superior ao
de Sylvester et al (2006), o que pode ser decorrente da diferença significativa entre
as duas amostras de pacientes estudadas. Principalmente quando se verifica um
maior número de tumores de alto grau, T1 e CIS como em nossa amostra, ou seja,
maior número de pacientes no grupo de alto risco. Ainda relativo ao estudo de
Sylvester et al (2006), esses pacientes de alto risco não foram submetidos a re-RTU,
60
o que atualmente é preconizado no manejo desse grupo de pacientes, a fim de
identificar recorrência e progressão precoces. Outro fator que pode explicar essa
diferença, como já descrito anteriormente, é o maior uso de terapia intra-vesical no
estudo de Sylvester et al (2006) e o acesso mais dificultoso ao atendimento médico
para nossa população.
6.4 DESFECHOS
Em relação aos desfechos avaliados, foram encontrados resultados muito
semelhantes aos de Sylvester et al (2006) quando analisamos a proporção de
pacientes livres de doença (62% versus 67,1%), progressão (12,2% versus 10,7%),
abandono de tratamento (8,3% versus 5%) e óbito pela doença (10,2% versus
10,1%) (Quadro 11). Já quando analisamos óbito, houve uma diferença significativa
entre este estudo (7,3%) e o de Sylvester et al (2006) (32,9%). Embora os pacientes,
quando estratificados por grupos de idade, tenham mostrado frequências análogas
entre os dois estudos, o de Sylvester et al (2006) apresentou uma proporção maior
de pacientes do sexo masculino, os quais costumam apresentar expectativa de vida
menor que o sexo feminino. Este achado pode explicar essa diferença no desfecho
óbito entre os dois estudos.
61
QUADRO 11 - COMPARAÇÃO DA FREQUÊNCIA DOS DESFECHOS ENCONTRADOS ENTRE
ESSE ESTUDO E O DE SYLVESTER et al. FONTE: Dados da pesquisa (2014) e Sylvester et al (2006)
6.5 SEGUIMENTO
O seguimento deste estudo foi muito semelhante ao do estudo de Sylvester
et al (2006), apesar de menor no total, porém com uma média de tempo maior.
Enquanto a população em estudo foi acompanhada em média por 66 meses com
máximo de 144 meses, Sylvester et al (2006) obtiveram um seguimento médio de
46,8 meses com máximo de 177,6 meses. A perda de seguimento foi de 8,3% dos
pacientes, já Sylvester et al (2006) observaram uma perda de 11% dos pacientes
randomizados para o estudo que não preencheram os critérios de inclusão e 5%
perderam seguimento.
6.6 VALIDAÇÃO
Após conclusão de um modelo prognóstico, é necessária a sua validação, ou
seja, a avaliação de sua capacidade de predizer o resultado em novos pacientes. Os
dois métodos mais utilizados para validação são a discriminação e a calibração. A
discriminação consiste na habilidade de um modelo prognóstico de separar
pacientes com diferentes desfechos, enquanto a calibração determina a acurácia do
modelo em estimar a probabilidade do desfecho (MALLET et al, 2010).
62
A validação pode ser realizada de forma externa e/ou interna (MOREIRA et
al, 2012). A validação externa é um pré-requisito essencial antes da aplicação de um
determinado modelo prognóstico à prática clínica e, preferencialmente, deve ser
realizada por pesquisadores externos (ALTMAN et al, 2009; JUSTICE, COVINSKY,
BERLIN, 1999).
A maior dificuldade encontrada para se realizar essa validação externa foi a
disparidade significativa entre as amostras do estudo original da EORTEC e desse
estudo. Isto se deve ao fato de que o estudo de Sylvester et al (2006) não foi
realizado com o intuito de criar tabelas de prognóstico, como já descrito
anteriormente, enquanto que este estudo foi desenvolvido para a análise dessas
tabelas e em uma população mais condizente com a realidade clínica.
O grande mérito do estudo de Sylvester et al (2006) é o desenvolvimento da
ideia de se ter um mecanismo para calcular risco de recorrência e progressão
tumoral nos pacientes portadores de CUNMI. Contudo, as tabelas da EORTEC
devem sofrer adequações para terem maior confiabilidade e aplicabilidade na prática
urológica atual.
6.6.1 Discriminação
A discriminação de um modelo prognóstico indica quão adequado este
modelo separa pacientes que experimentaram o evento de interesse daqueles que
não experimentaram (McGEECHAN et al, 2008; ALTMAN et al, 2009). Diversas
medidas de discriminação têm sido desenvolvidas, algumas são aplicadas quando
variáveis categóricas são utilizadas, enquanto outras quando variáveis contínuas
são estudadas, como os índices de prognóstico (exemplo: o índice C).
6.6.1.1 Índice de concordância
Harrel et al (1985) propuseram um método de avaliação da discriminação
que denominaram de índice de concordância ou índice C e o definiram como a
probabilidade de que, para qualquer par de pacientes escolhidos aleatoriamente,
aquele com melhor resultado real é exatamente o que possui o melhor resultado
previsto. Quando C é igual a 0,5, não há discriminação, ou seja, a distribuição ocorre
por acaso e, quando seu valor é 1,0, há discriminação ou concordância perfeita.
63
Uma das limitações deste método é decidir o quanto de discriminação deve
ser considerado para justificar o uso de um determinado modelo. Não há uma
resposta estatística para esta questão; considerações clínicas são fundamentais
para a decisão acerca de qual é o índice C adequado a cada situação (MOREIRA et
al, 2012). O índice C não está relacionado a um modelo prognóstico em particular,
seu objetivo é determinar se um modelo é clinicamente aplicável ou clinicamente
absurdo (MALLET et al, 2010). Em um artigo científico de bom padrão, os autores
devem assinalar qual o índice C foi considerado adequado e por qual motivo
(MOREIRA et al, 2012).
No presente estudo, o índice C representa a probabilidade de concordância
entre o valor predito (EORTEC) e o observado. Assumiu-se, então, um índice C
adequado quando igual ou maior ao encontrado pelo estudo de Sylvester et al
(2006), o que representa um resultado mais próximo ao da realidade clínica. Para
recorrência tumoral, nesta série, o índice C foi de 0,72 para um ano e 0,7 para cinco
anos, superior ao resultado de 0,66 descrito por Sylvester et al (2006) para os
mesmos períodos. Quanto à progressão, o índice C foi de 0,86 para um ano e 0,78
para cinco anos, superior ao descrito por Sylvester el at (2006), de 0,74 para um ano
e 0,75 para cinco anos.
Quando comparamos os índices C alcançados por este estudo e pelo de
Sylvester et al (2006), concluímos que houve discriminação ou concordância entre
ambos. Além disso, os índices C ora encontrados apresentaram uma performance
superior aos relatados por Sylvester el at (2006), o que evidencia uma concordância
maior dos resultados deste estudo com a realidade clínica. Esses resultados tornam
este estudo adequado para o aplicação na prática diária.
6.6.2 Acurácia
A acurácia, por vezes denominada de confiabilidade, diz respeito ao grau de
concordância entre o resultado previsto pelo modelo e aquele realmente obtido na
prática (HARRELL et al, 1985; HALABI e OWZAR, 2010; VICKERS e CRONIN,
2010). A acurácia pode ser apresentada pela calibragem entre as taxas de sobrevida
nos diferentes grupos de risco fixadas a um determinado período de tempo e
mostradas para o modelo predito (EORTEC) e o estudado (MALLET et al, 2010).
Para avaliar a acurácia do modelo da EORTEC, as probabilidades de recorrência e
64
progressão obtidas neste estudo foram comparadas àquelas relatadas por Sylvester
et al (2006).
Para recorrência, encontramos risco de 28,8% em um ano e 57,1% em cinco
anos, independentemente do escore. Ao comparar as probabilidades de recorrência
em um ano com os resultados de Sylvester et al (2006) para cada grupo de risco, a
probabilidade foi menor de recorrência em todos os grupos de pacientes deste
estudo. Em cinco anos, a probabilidade de recorrência na população estudada foi
superior para a maioria dos grupos de risco, exceto quando escore de risco zero.
Essa probabilidade menor de recorrência em um ano encontrada nesta
mostra pode refletir uma limitação de aferição, uma vez que o seguimento clínico se
faz algumas vezes dificultoso na realidade médica brasileira. São comuns
empecilhos como re-RTU após os três meses preconizados, atraso para
cistoscopias de controle, demora no retorno ambulatorial dos pacientes, a não
compreensão da real gravidade da doença pelos pacientes, o que pode não refletir a
verdadeira recorrência no primeiro ano.
Para progressão, o risco encontrado foi de 3,4% em um ano e 19,1% em
cinco anos, independentemente do escore. Quando se comparou a probabilidade de
progressão em um ano e cinco anos com os resultados de Sylvester et al (2006) em
cada grupo de risco, encontrou-se probabilidade menor de progressão nos dois
períodos de tempo nos grupos de pacientes deste estudo. Este achado se deve,
principalmente, aos grupos de risco com escores maiores, exceto em cinco anos
para os pacientes com escore de risco sete a 13.
A população estudada compreendeu pacientes com características que
refletem maior potencial de agressividade tumoral, uma vez que obtivemos maior
proporção de pacientes com tumores T1, de alto grau, múltiplos, maiores que três
centímetros e com CIS se comparado ao estudo de Sylvester et al (2006). Apesar
disso, as tabelas de risco do EORTEC superestimaram o risco de recorrência em um
ano e o risco de progressão em um e cinco anos. Isto pode ser explicado pelo baixo
uso de BCG e pelo elevado uso de quimioterapia intra-vesical com esquemas
antigos utilizados no estudo de Sylvester et al (2006). A administração de
quimioterápicos mais modernos, o uso do BCG de forma mais adequada e o uso
rotineiro da re-RTU em grupos de alto risco podem ter refletido nas taxas menores
de recorrência em cinco anos e progressão em um e cinco anos encontradas neste
estudo.
65
6.6.3 Validações Externas Descritas na Literatura
Fernandez-Gomez et al (2011) realizaram a validação externa das tabelas
de risco da EORTEC em pacientes tratados por BGC intra-vesical em uma
população espanhola. A estratificação do risco de recorrência e progressão foi
satisfatória em sua coorte de pacientes. Entretanto, a habilidade de discriminação
das tabelas da EORTEC para progressão diminuíram nesses pacientes e
superestimavam o risco de recorrência e progressão após tratamento com BCG
intra-vesical.
Pillai et al (2011), em sua tentativa de validação externa das tabelas de risco
da EORTEC em uma população do Reino Unido, evidenciou diferença significativa
nas probabilidades de recorrência e diferença menos marcante nas probabilidades
de progressão entre seu estudo e o de Sylvester et al (2006). O insatisfatório
número de pacientes não permitiu uma conclusão quanto à validade externa, porém
salientou algumas limitações do estudo de Sylvester et al (2006).
Xylinas et al (2013) analisaram a discriminação das tabelas de risco da
EORTEC e o sistema de escore de CUETO, descrito por Fernandez-Gomez et al
(2009). Identificaram que os dois modelos superestimam o risco de recorrência e
progressão em pacientes de alto risco, porém seu estudo apresenta a limitação de
ser retrospectivo e multicêntrico.
Ding et al (2014) avaliaram a aplicabilidade das tabelas de risco da EORTEC
em uma população chinesa, a fim de predizer recorrência e progressão. Apesar da
quimioterapia intra-vesical imediata ter diminuído a recorrência, concluíram ter
validade externa nessa população, uma vez que os intervalos de confiança das
taxas de recorrência e progressão de seu estudo e do estudo de Sylvester et al
(2006) foram sobrepostos.
Sakano et al (2011) estudaram a validação externa das tabelas de risco da
EORTEC adotadas pelas diretrizes da EAU para recorrência numa população
japonesa. Seus resultados foram de que os escores da EORTEC não são aplicáveis
a pacientes dessa nacionalidade, talvez somente para o grupo de risco intermediário
poderia ser útil.
Borkowska et al (2013), em estudo de validação externa em pacientes
poloneses, identificaram que os escores de risco da EORTEC superestimavam o
66
risco de recorrência e subestimavam o risco de progressão nessa população.
Porém, assim como o estudo de Sylvester et al (2006), sua amostra também não
recebeu esquemas modernos de terapia intra-vesical, o que pode ter limitado seus
achados.
Xu et al (2012) estudaram a validade das tabelas de risco da EORTEC para
predizer recorrência e progressão em pacientes com CUNMI tratados com
Pirarubicina intravesical. Os resultados superestimavam o risco de recorrência,
porém mostraram uma capacidade de predizer progressão semelhante aos descritos
por Sylvester et al (2006).
Seo et al (2010) validaram as tabelas de risco em uma população coreana,
uma vez que identificaram taxa de recorrência e progressão semelhantes às
calculadas por Sylvester et al (2006). Os autores defendem o uso na prática clínica
dos escores de risco da EORTEC para predizer recorrência e progressão e para
selecionar o tratamento mais adequado em coreanos portadores de CUNMI.
Ather e Zaidi (2009) estudaram a capacidade de predição das tabelas de
risco da EORTEC em uma população paquistanesa e identificaram uma
concordância significativa para recorrência em um ano. A progressão foi menor que
a predita, porém o reduzido número de pacientes teve forte influência neste achado.
Altieri et al (2012) identificaram taxas de recorrência e progressão similar
àquelas extraídas das tabelas de risco da EORTEC em uma população italiana.
Encontraram ainda uma mínima redução na taxa de recorrência nos grupos de risco
intermediário e alto. Diante destes resultados, postularam ser essencial o uso das
tabelas de risco da EORTEC na prática clínica diária.
Ajili et al (2013) estudaram em 112 pacientes as taxas de recorrência e
progressão em um ano e compararam aos resultados calculados pelas tabelas de
risco da EORTEC. Os pacientes desta coorte foram adequadamente estratificados
para de risco de recorrência e progressão pelo escore da EORTEC, porém a
capacidade de discriminação das tabelas da EORTEC foi reduzida para a
progressão. Isto ocorreu como consequência do reduzido tamanho da amostra.
Hernández et al (2011) realizaram a validação externa em uma população
espanhola de 417 pacientes. Os autores compararam as taxas de recorrência e
progressão estratificadas pelos grupos de risco com as de Sylvester et al (2006), e
identificaram intervalos de confiança sobrepostos entre os dois estudos. Diante
disso, Hernández et al (2011) defendem o uso das tabelas de risco da EORTEC
67
nessa população, principalmente para predizer recorrência.
6.7 PERSPECTIVAS FUTURAS
O uso já consolidado desta ferramenta para predição prognóstica em
pacientes com CUNMI demanda obrigatoriamente algumas reflexões a serem
aprofundadas em oportunidades futuras:
1. Existe a necessidade de aprimorar as tabelas de risco de recorrência e
progressão para diferentes populações na tentativa de minimizar as diferenças
étnicas, geográficas e de prática clínica tão distintas ao redor do mundo.
2. Marcadores tumorais e mapeamento genético se fazem necessário
para termos a identificação mais precisa do comportamento biológico desses
tumores e consequentemente do risco de recorrência e progressão.
3. Comparar as curvas de mortalidade e sobrevida para cada escore de
risco em diferentes populações estudadas, a fim de avaliar se há impacto na
mortalidade quando a conduta médica é norteada pela aplicação dessas tabelas de
risco, será fundamental para a consolidação dessa ferramenta.
68
7 CONCLUSÃO
A validação externa das tabelas de risco da EORTEC em portadores de
CUNMI na região sul do Brasil foi satisfatória e seu uso para predizer recorrência e
progressão deve ser estimulado.
A probabilidade de recorrência foi de 57,1% e a média do TPR foi 14,2
± 7,3 meses.
A probabilidade de progressão foi de 20,5% e a média do TPP foi 26,9
± 15,2 meses.
O índice de concordância para recorrência tumoral foi 0,72 para um
ano e 0,7 para cinco anos, enquanto para progressão foi 0,86 para um ano e 0,78
para cinco anos. Estes resultados são superiores aos encontrados por Sylvester et
al (2006).
Em relação à acurácia, as tabelas da EORTEC superestimaram o risco
de recorrência em 1 ano e superestimaram em 5 anos. Além disso, superestimaram
o risco de progressão em 1 e 5 anos numa população do sul do Brasil.
69
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73
SYLVESTER, R. J. Reply to Dr Maffezzini’s letter to the editor re: SYLVESTER, R. J. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur. Urol., v. 49, p. 466-477, 2006. Eur. Urol., v. 50, p. 624625, 2006.
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74
ANEXO
ANEXO 1 – PARECER CONSUBSTANCIADO DO CEP
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APÊNDICES
APÊNDICE 1 - PROTOCOLO DE COLETA DE DADOS
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77
78
APÊNDICE 2 - CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES DESTE ESTUDO E DA SÉRIE DO EORTEC
Características Grupo do estudo n (%) EORTEC n (%)
Número total de pacientes 205 2596
Idade (anos) < 60 55 (26,8) 859 (33,1) 61-70 86 (42) 890 (34,3) 71-80 55 (26,8) 690 (26,6) > 80 9 (4,4) 118 (4,5) desconhecida 0 39 (1,5)
Gênero Masculino 144 (70,2) 2044 (78,7) Feminino 61 (29,8) 515 (19,8) desconhecido 37 (1,4)
Estágio T pTa 91 (44,4) 1451 (55,9) pT1 114 (55,6) 1108 (42,7)
Número de tumor Único 97 (47,3) 1465 (56,4) 2 a 5 64 (31,2) 836 (32,2) > 5 44 (21,5) 255 (9,8) desconhecido - 45 (1,7)
Tamanho do tumor < 3cm 103 (50,2) 2087 (80,4) > 3cm 102 (49,8) 464 (17,9) desconhecido 0 45 (1,7)
Presença de CIS Sim 21 (10,2) 113 (4,4) Não 184 (89,8) 2440 (94,0)
Recorrência Primário 137 (66,8) 1405 (54,1) < 1/ano 35 (17,1) 505 (19,5) > 1/ano 33 (16,1) 645 (24,8)
Grau histológico G1/G2 95 (46,3) 2260 (87,1) G3 110 (53,7) 271 (10,4)
Terapia Intra-vesical Nenhuma 90 (43,9) 561 (21,6) Quimioterapia 24 (11,7) 2035 (78,4) BCG 46 (22,4) - Quimioterapia + BCG 45 (22) 361 (13,9)
Seguimento (meses) Médio 63,6 46,8 Mínimo 6 - Máximo 144 177,6
Recorrência Sim 117 (57,1) 1240 (47,8) Não 88 (42,9) 1356 (52,2)
Progressão Sim 42 (20,5) 279 (10,7) Não 163 (79,5) 2317 (89,3)
Desfecho Livre da doença 127 (62) 1743 (67,1) Progressão 25 (12,2) 279 (10,7) Óbito pela doença 21 (10,2) 262 (10,1) Óbito 15 (7,3) 461 (17,8) Abandono 17 (8,3) 130 (5)
Sobrevida Vivos 152 (74,2) 1743 (67.1) Mortos 36 (17,5) 279 (32.9) Desconhecidos 17 (8,3) -
79