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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TIacuteTULO
ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE
NUEVOS TRATAMIENTOS
Autores Gonzalo Gonzaacutelez Morcillo y Nuria
Taacuterrega Pascual
Tutor Mariacutea Aacutengeles Gonzaacutelez Fernaacutendez
Convocatoria Febrero 2015 Este
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ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE
NUEVOS TRATAMIENTOS
INDICE
1 Resumenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2
2 Introduccioacuten y antecedenteshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip4
3 Objetivoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
4 Material y meacutetodoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
5 Resultados y discusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
51-Tratamientos convencionales6
52- Nuevos Tratamientos en la Esclerosis Muacuteltiplehelliphelliphelliphelliphellip8
521- Lemtradareg (Alentuzumab)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip8
522- Aubagioreg (Teriflunomida)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip11
523- Tecfiderareg (Dimetilfumarato)helliphelliphelliphelliphelliphellip15
53- Situacioacuten terapeacuteutica actual de los pacientes con Esclerosis
Muacuteltiple en HULP helliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18
6 Conclusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
7 Bibliografiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22
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1 RESUMEN
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores autoinmunes y
ambientales puede desencadenar esta enfermedad Afecta a gente joven
siendo la edad de aparicioacuten maacutes frecuente entre los 20 y los 40 antildeos maacutes
comuacuten en mujeres que en hombres
Respecto al tratamiento no se conoce hasta el momento cura para la
esclerosis muacuteltiple pero existen tratamientos que pueden retardar el
progreso de la enfermedad El objetivo del tratamiento convencional es por
tanto controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de vida
normal Aunque cuenta con inconvenientes que dificultan el cumplimiento
y adherencia al tratamiento Es por ello que actualmente es objetivo
primordial la buacutesqueda de nuevas moleacuteculas que faciliten la adherencia y
mejoren la efectividad y seguridad de los tratamientos
Nuestro trabajo pretende analizar dichos avances que se estaacuten llevando a
cabo en la terapeacuteutica de la enfermedad mediante el estudio de estas nuevas
moleacuteculas Concretamente los objetivos de este trabajo son
-Investigar cuaacuteles son las nuevas dianas farmacoloacutegicas en el tratamiento
de la esclerosis muacuteltiple
-Estudiar detalladamente la eficacia y seguridad de los nuevos
tratamientos
-Comparar en teacuterminos de eficacia y seguridad los tratamientos actuales
frente a los convencionales
-Conocer la evolucioacuten de la incorporacioacuten de los nuevos tratamientos en
pacientes detectados con esclerosis muacuteltiple
Se han consultado distintas bases de datos y la bibliografiacutea existente y
realizamos una revisioacuten sobre los faacutermacos maacutes novedosos Se analizan los
ensayos cliacutenicos la eficacia y seguridad de cada uno de ellos y si suponen o
no una ventaja respecto al tratamiento convencional
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Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son
Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra
su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no
exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos
convencionales
ABSTRACT
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central
nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-
factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental
facts could be the keys to develop this disease It affects to young people
specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in
women than men
There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments
that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is
to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many
inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the
treatment compliance This is the reason for searching new molecules that
could help the patients with the treatment compliance and improving
effectivity and security
Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment
of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives
of this paper are
- Investigate new pharmacological targets for the treatment of
Multiple Sclerosis
- Study consciously the efficacy and security of the new treatments
- Compare the efficacy and security of those drugs with the
conventional ones
- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis
diagnosed patients
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For making all this possible we have checked multiple data bases and
specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We
have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they
suppose or not an advantage compared with the classical drugs
The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and
Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those
treatments in the current health care They are not free of adverse effects and
their cost is even higher or similar to the conventional ones
2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores
autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1
Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y
los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas
friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia
y prevalencia1
Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la
barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos
y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no
deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera
presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el
subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la
enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas
ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la
mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso
inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas
inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como
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edemas Este comportamiento anormal del sistema inmunitario la determina
como enfermedad autoinmunitaria12
Los oligodendrocitos originales que forman la cubierta de mielina no son
capaces de recrear la cubierta una vez que ha sido destruida Sin embargo el
cerebro es capaz de reclutar ceacutelulas madre que migran de otras zonas del
cerebro desconocidas se diferencian en oligodendrocitos maduros y recrean
la cubierta de mielina Ataques repetidos tendraacuten como consecuencia
remielinizaciones cada vez menos efectivas hasta la formacioacuten de una placa
alrededor de los axones dantildeados2
El cuadro cliacutenico de la esclerosis suele debutar con una serie de siacutentomas
de deacuteficit neuroloacutegico que se instalan en horas o minutos y que
frecuentemente progresan en los diacuteas posteriores siendo los maacutes frecuentes
deacuteficit visuales y oculomotores parestesias incoordinacioacuten motora
disfuncioacuten genito-urinaria o signos de afectacioacuten cerebral como ataxia o
disartria1
Existe la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) que
cuantifica la discapacidad en ocho sistemas funcionales y permite a los
neuroacutelogos asignar un nivel a cada uno de ellos piramidal cerebeloso
tronco cerebral sensorial intestino y vejiga visual y cerebral
Figura 1 Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)
El diagnoacutestico de la esclerosis muacuteltiple es difiacutecil dada su gran variabilidad
en formas de presentacioacuten y de sintomatologiacutea sigue siendo por tanto
eminentemente cliacutenico aunque los estudios craneales y espinales mediante
resonancia magneacutetica (RM) los potenciales evocados y el examen de
liacutequido cefalorraquiacutedeo son las exploraciones principales para la
confirmacioacuten de los datos cliacutenicos2
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3 OBJETIVOS
Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple
y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya
existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la
actualidad terapeacuteutica
4 MATERIAL Y MEacuteTODOS
Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada
con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la
actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de
datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS
versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus
respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014
Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa
estadiacutestico G-Stat 201
5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN
51 Tratamiento convencional
No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen
tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo
del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de
vida normal
Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en
inmunomoduladores e inmunosupresores
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE
NUEVOS TRATAMIENTOS
INDICE
1 Resumenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip2
2 Introduccioacuten y antecedenteshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip4
3 Objetivoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
4 Material y meacutetodoshelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
5 Resultados y discusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip6
51-Tratamientos convencionales6
52- Nuevos Tratamientos en la Esclerosis Muacuteltiplehelliphelliphelliphelliphellip8
521- Lemtradareg (Alentuzumab)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip8
522- Aubagioreg (Teriflunomida)helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip11
523- Tecfiderareg (Dimetilfumarato)helliphelliphelliphelliphelliphellip15
53- Situacioacuten terapeacuteutica actual de los pacientes con Esclerosis
Muacuteltiple en HULP helliphelliphelliphelliphelliphellip helliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip18
6 Conclusioacutenhelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip21
7 Bibliografiacuteahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip22
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1 RESUMEN
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores autoinmunes y
ambientales puede desencadenar esta enfermedad Afecta a gente joven
siendo la edad de aparicioacuten maacutes frecuente entre los 20 y los 40 antildeos maacutes
comuacuten en mujeres que en hombres
Respecto al tratamiento no se conoce hasta el momento cura para la
esclerosis muacuteltiple pero existen tratamientos que pueden retardar el
progreso de la enfermedad El objetivo del tratamiento convencional es por
tanto controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de vida
normal Aunque cuenta con inconvenientes que dificultan el cumplimiento
y adherencia al tratamiento Es por ello que actualmente es objetivo
primordial la buacutesqueda de nuevas moleacuteculas que faciliten la adherencia y
mejoren la efectividad y seguridad de los tratamientos
Nuestro trabajo pretende analizar dichos avances que se estaacuten llevando a
cabo en la terapeacuteutica de la enfermedad mediante el estudio de estas nuevas
moleacuteculas Concretamente los objetivos de este trabajo son
-Investigar cuaacuteles son las nuevas dianas farmacoloacutegicas en el tratamiento
de la esclerosis muacuteltiple
-Estudiar detalladamente la eficacia y seguridad de los nuevos
tratamientos
-Comparar en teacuterminos de eficacia y seguridad los tratamientos actuales
frente a los convencionales
-Conocer la evolucioacuten de la incorporacioacuten de los nuevos tratamientos en
pacientes detectados con esclerosis muacuteltiple
Se han consultado distintas bases de datos y la bibliografiacutea existente y
realizamos una revisioacuten sobre los faacutermacos maacutes novedosos Se analizan los
ensayos cliacutenicos la eficacia y seguridad de cada uno de ellos y si suponen o
no una ventaja respecto al tratamiento convencional
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Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son
Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra
su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no
exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos
convencionales
ABSTRACT
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central
nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-
factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental
facts could be the keys to develop this disease It affects to young people
specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in
women than men
There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments
that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is
to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many
inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the
treatment compliance This is the reason for searching new molecules that
could help the patients with the treatment compliance and improving
effectivity and security
Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment
of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives
of this paper are
- Investigate new pharmacological targets for the treatment of
Multiple Sclerosis
- Study consciously the efficacy and security of the new treatments
- Compare the efficacy and security of those drugs with the
conventional ones
- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis
diagnosed patients
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4
For making all this possible we have checked multiple data bases and
specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We
have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they
suppose or not an advantage compared with the classical drugs
The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and
Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those
treatments in the current health care They are not free of adverse effects and
their cost is even higher or similar to the conventional ones
2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores
autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1
Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y
los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas
friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia
y prevalencia1
Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la
barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos
y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no
deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera
presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el
subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la
enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas
ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la
mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso
inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas
inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como
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edemas Este comportamiento anormal del sistema inmunitario la determina
como enfermedad autoinmunitaria12
Los oligodendrocitos originales que forman la cubierta de mielina no son
capaces de recrear la cubierta una vez que ha sido destruida Sin embargo el
cerebro es capaz de reclutar ceacutelulas madre que migran de otras zonas del
cerebro desconocidas se diferencian en oligodendrocitos maduros y recrean
la cubierta de mielina Ataques repetidos tendraacuten como consecuencia
remielinizaciones cada vez menos efectivas hasta la formacioacuten de una placa
alrededor de los axones dantildeados2
El cuadro cliacutenico de la esclerosis suele debutar con una serie de siacutentomas
de deacuteficit neuroloacutegico que se instalan en horas o minutos y que
frecuentemente progresan en los diacuteas posteriores siendo los maacutes frecuentes
deacuteficit visuales y oculomotores parestesias incoordinacioacuten motora
disfuncioacuten genito-urinaria o signos de afectacioacuten cerebral como ataxia o
disartria1
Existe la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) que
cuantifica la discapacidad en ocho sistemas funcionales y permite a los
neuroacutelogos asignar un nivel a cada uno de ellos piramidal cerebeloso
tronco cerebral sensorial intestino y vejiga visual y cerebral
Figura 1 Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)
El diagnoacutestico de la esclerosis muacuteltiple es difiacutecil dada su gran variabilidad
en formas de presentacioacuten y de sintomatologiacutea sigue siendo por tanto
eminentemente cliacutenico aunque los estudios craneales y espinales mediante
resonancia magneacutetica (RM) los potenciales evocados y el examen de
liacutequido cefalorraquiacutedeo son las exploraciones principales para la
confirmacioacuten de los datos cliacutenicos2
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3 OBJETIVOS
Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple
y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya
existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la
actualidad terapeacuteutica
4 MATERIAL Y MEacuteTODOS
Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada
con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la
actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de
datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS
versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus
respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014
Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa
estadiacutestico G-Stat 201
5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN
51 Tratamiento convencional
No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen
tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo
del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de
vida normal
Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en
inmunomoduladores e inmunosupresores
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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Acceso 23 de octubre de 2014
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1 RESUMEN
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores autoinmunes y
ambientales puede desencadenar esta enfermedad Afecta a gente joven
siendo la edad de aparicioacuten maacutes frecuente entre los 20 y los 40 antildeos maacutes
comuacuten en mujeres que en hombres
Respecto al tratamiento no se conoce hasta el momento cura para la
esclerosis muacuteltiple pero existen tratamientos que pueden retardar el
progreso de la enfermedad El objetivo del tratamiento convencional es por
tanto controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de vida
normal Aunque cuenta con inconvenientes que dificultan el cumplimiento
y adherencia al tratamiento Es por ello que actualmente es objetivo
primordial la buacutesqueda de nuevas moleacuteculas que faciliten la adherencia y
mejoren la efectividad y seguridad de los tratamientos
Nuestro trabajo pretende analizar dichos avances que se estaacuten llevando a
cabo en la terapeacuteutica de la enfermedad mediante el estudio de estas nuevas
moleacuteculas Concretamente los objetivos de este trabajo son
-Investigar cuaacuteles son las nuevas dianas farmacoloacutegicas en el tratamiento
de la esclerosis muacuteltiple
-Estudiar detalladamente la eficacia y seguridad de los nuevos
tratamientos
-Comparar en teacuterminos de eficacia y seguridad los tratamientos actuales
frente a los convencionales
-Conocer la evolucioacuten de la incorporacioacuten de los nuevos tratamientos en
pacientes detectados con esclerosis muacuteltiple
Se han consultado distintas bases de datos y la bibliografiacutea existente y
realizamos una revisioacuten sobre los faacutermacos maacutes novedosos Se analizan los
ensayos cliacutenicos la eficacia y seguridad de cada uno de ellos y si suponen o
no una ventaja respecto al tratamiento convencional
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Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son
Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra
su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no
exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos
convencionales
ABSTRACT
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central
nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-
factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental
facts could be the keys to develop this disease It affects to young people
specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in
women than men
There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments
that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is
to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many
inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the
treatment compliance This is the reason for searching new molecules that
could help the patients with the treatment compliance and improving
effectivity and security
Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment
of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives
of this paper are
- Investigate new pharmacological targets for the treatment of
Multiple Sclerosis
- Study consciously the efficacy and security of the new treatments
- Compare the efficacy and security of those drugs with the
conventional ones
- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis
diagnosed patients
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For making all this possible we have checked multiple data bases and
specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We
have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they
suppose or not an advantage compared with the classical drugs
The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and
Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those
treatments in the current health care They are not free of adverse effects and
their cost is even higher or similar to the conventional ones
2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores
autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1
Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y
los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas
friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia
y prevalencia1
Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la
barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos
y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no
deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera
presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el
subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la
enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas
ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la
mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso
inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas
inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como
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edemas Este comportamiento anormal del sistema inmunitario la determina
como enfermedad autoinmunitaria12
Los oligodendrocitos originales que forman la cubierta de mielina no son
capaces de recrear la cubierta una vez que ha sido destruida Sin embargo el
cerebro es capaz de reclutar ceacutelulas madre que migran de otras zonas del
cerebro desconocidas se diferencian en oligodendrocitos maduros y recrean
la cubierta de mielina Ataques repetidos tendraacuten como consecuencia
remielinizaciones cada vez menos efectivas hasta la formacioacuten de una placa
alrededor de los axones dantildeados2
El cuadro cliacutenico de la esclerosis suele debutar con una serie de siacutentomas
de deacuteficit neuroloacutegico que se instalan en horas o minutos y que
frecuentemente progresan en los diacuteas posteriores siendo los maacutes frecuentes
deacuteficit visuales y oculomotores parestesias incoordinacioacuten motora
disfuncioacuten genito-urinaria o signos de afectacioacuten cerebral como ataxia o
disartria1
Existe la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) que
cuantifica la discapacidad en ocho sistemas funcionales y permite a los
neuroacutelogos asignar un nivel a cada uno de ellos piramidal cerebeloso
tronco cerebral sensorial intestino y vejiga visual y cerebral
Figura 1 Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)
El diagnoacutestico de la esclerosis muacuteltiple es difiacutecil dada su gran variabilidad
en formas de presentacioacuten y de sintomatologiacutea sigue siendo por tanto
eminentemente cliacutenico aunque los estudios craneales y espinales mediante
resonancia magneacutetica (RM) los potenciales evocados y el examen de
liacutequido cefalorraquiacutedeo son las exploraciones principales para la
confirmacioacuten de los datos cliacutenicos2
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3 OBJETIVOS
Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple
y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya
existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la
actualidad terapeacuteutica
4 MATERIAL Y MEacuteTODOS
Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada
con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la
actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de
datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS
versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus
respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014
Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa
estadiacutestico G-Stat 201
5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN
51 Tratamiento convencional
No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen
tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo
del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de
vida normal
Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en
inmunomoduladores e inmunosupresores
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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Los faacutermacos maacutes novedosos comercializados hasta el momento son
Alentuzumab Teriflunomida y Dimetilfumarato Nuestro estudio demuestra
su lenta incorporacioacuten en la terapeacuteutica actual al ser tratamientos no
exentos de efectos adversos y de coste similar o superior a los tratamientos
convencionales
ABSTRACT
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease from the central
nervous system itacutes etiology is unknown and the origin of it could be multi-
factorial the genetic propensity joined to autoimmune and environmental
facts could be the keys to develop this disease It affects to young people
specially those between 20 and 40 years old and it`s more frequent in
women than men
There is not a cure for Multiple Sclerosis yet but there are many treatments
that could delay the progress of it The aim of the conventional treatment is
to control the symptoms and to maintain a good life quality There are many
inconveniences that could make it difficult for the patients to follow the
treatment compliance This is the reason for searching new molecules that
could help the patients with the treatment compliance and improving
effectivity and security
Our paper tries to analyze the advances that are taking place in the treatment
of this disease by studying those new molecules Specifically the objectives
of this paper are
- Investigate new pharmacological targets for the treatment of
Multiple Sclerosis
- Study consciously the efficacy and security of the new treatments
- Compare the efficacy and security of those drugs with the
conventional ones
- Discover the evolution of those treatments in Multiple Sclerosis
diagnosed patients
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For making all this possible we have checked multiple data bases and
specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We
have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they
suppose or not an advantage compared with the classical drugs
The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and
Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those
treatments in the current health care They are not free of adverse effects and
their cost is even higher or similar to the conventional ones
2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores
autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1
Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y
los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas
friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia
y prevalencia1
Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la
barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos
y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no
deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera
presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el
subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la
enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas
ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la
mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso
inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas
inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como
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edemas Este comportamiento anormal del sistema inmunitario la determina
como enfermedad autoinmunitaria12
Los oligodendrocitos originales que forman la cubierta de mielina no son
capaces de recrear la cubierta una vez que ha sido destruida Sin embargo el
cerebro es capaz de reclutar ceacutelulas madre que migran de otras zonas del
cerebro desconocidas se diferencian en oligodendrocitos maduros y recrean
la cubierta de mielina Ataques repetidos tendraacuten como consecuencia
remielinizaciones cada vez menos efectivas hasta la formacioacuten de una placa
alrededor de los axones dantildeados2
El cuadro cliacutenico de la esclerosis suele debutar con una serie de siacutentomas
de deacuteficit neuroloacutegico que se instalan en horas o minutos y que
frecuentemente progresan en los diacuteas posteriores siendo los maacutes frecuentes
deacuteficit visuales y oculomotores parestesias incoordinacioacuten motora
disfuncioacuten genito-urinaria o signos de afectacioacuten cerebral como ataxia o
disartria1
Existe la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) que
cuantifica la discapacidad en ocho sistemas funcionales y permite a los
neuroacutelogos asignar un nivel a cada uno de ellos piramidal cerebeloso
tronco cerebral sensorial intestino y vejiga visual y cerebral
Figura 1 Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)
El diagnoacutestico de la esclerosis muacuteltiple es difiacutecil dada su gran variabilidad
en formas de presentacioacuten y de sintomatologiacutea sigue siendo por tanto
eminentemente cliacutenico aunque los estudios craneales y espinales mediante
resonancia magneacutetica (RM) los potenciales evocados y el examen de
liacutequido cefalorraquiacutedeo son las exploraciones principales para la
confirmacioacuten de los datos cliacutenicos2
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3 OBJETIVOS
Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple
y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya
existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la
actualidad terapeacuteutica
4 MATERIAL Y MEacuteTODOS
Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada
con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la
actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de
datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS
versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus
respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014
Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa
estadiacutestico G-Stat 201
5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN
51 Tratamiento convencional
No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen
tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo
del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de
vida normal
Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en
inmunomoduladores e inmunosupresores
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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For making all this possible we have checked multiple data bases and
specialized literature The newest drugs are mentioned in this paper We
have analyzed clinical trials efficacy and security of each one and if they
suppose or not an advantage compared with the classical drugs
The newest commercialized drugs are Alemtuzumab Teriflunomide and
Dimethyl fumarate This paper shows the slowly inclusion of all those
treatments in the current health care They are not free of adverse effects and
their cost is even higher or similar to the conventional ones
2 INTRODUCCIOacuteN y ANTECEDENTES
La Esclerosis Muacuteltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria croacutenica del
sistema nervioso central (SNC) de etiologiacutea desconocida y de posible origen
multifactorial se piensa que la predisposicioacuten geneacutetica unida a factores
autoinmunes y ambientales pueden desencadenar la enfermedad1
Afecta a gente joven la edad de aparicioacuten maacutes frecuente es entre los 20 y
los 40 antildeos siendo maacutes comuacuten en mujeres que en hombres y tanto en climas
friacuteos como caacutelidos Espantildea se encuentra entre los paiacuteses con alta incidencia
y prevalencia1
Respecto a la fisiopatologiacutea de la enfermedad en la esclerosis muacuteltiple la
barrera hematoencefaacutelica (BHE) tapiza las paredes de los vasos sanguiacuteneos
y protege al sistema nervioso central de la entrada de sustancias no
deseadas Por causas desconocidas en la esclerosis muacuteltiple esta barrera
presenta disfuncioacuten y las ceacutelulas T autorreactivas la cruzan en concreto el
subtipo CD4-Th1-T tiene una funcioacuten clave en el desarrollo de la
enfermedad A diferencia de en circunstancias normales en enfermos estas
ceacutelulas no reconocen partes del sistema central como propias atacando la
mielina y produciendo desmielinizacioacuten A la vez aparece un proceso
inflamatorio que conlleva la apertura de la BHE facilitado por otras ceacutelulas
inmunitarias y elementos solubles que podraacute acarrear problemas como
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edemas Este comportamiento anormal del sistema inmunitario la determina
como enfermedad autoinmunitaria12
Los oligodendrocitos originales que forman la cubierta de mielina no son
capaces de recrear la cubierta una vez que ha sido destruida Sin embargo el
cerebro es capaz de reclutar ceacutelulas madre que migran de otras zonas del
cerebro desconocidas se diferencian en oligodendrocitos maduros y recrean
la cubierta de mielina Ataques repetidos tendraacuten como consecuencia
remielinizaciones cada vez menos efectivas hasta la formacioacuten de una placa
alrededor de los axones dantildeados2
El cuadro cliacutenico de la esclerosis suele debutar con una serie de siacutentomas
de deacuteficit neuroloacutegico que se instalan en horas o minutos y que
frecuentemente progresan en los diacuteas posteriores siendo los maacutes frecuentes
deacuteficit visuales y oculomotores parestesias incoordinacioacuten motora
disfuncioacuten genito-urinaria o signos de afectacioacuten cerebral como ataxia o
disartria1
Existe la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) que
cuantifica la discapacidad en ocho sistemas funcionales y permite a los
neuroacutelogos asignar un nivel a cada uno de ellos piramidal cerebeloso
tronco cerebral sensorial intestino y vejiga visual y cerebral
Figura 1 Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)
El diagnoacutestico de la esclerosis muacuteltiple es difiacutecil dada su gran variabilidad
en formas de presentacioacuten y de sintomatologiacutea sigue siendo por tanto
eminentemente cliacutenico aunque los estudios craneales y espinales mediante
resonancia magneacutetica (RM) los potenciales evocados y el examen de
liacutequido cefalorraquiacutedeo son las exploraciones principales para la
confirmacioacuten de los datos cliacutenicos2
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3 OBJETIVOS
Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple
y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya
existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la
actualidad terapeacuteutica
4 MATERIAL Y MEacuteTODOS
Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada
con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la
actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de
datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS
versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus
respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014
Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa
estadiacutestico G-Stat 201
5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN
51 Tratamiento convencional
No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen
tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo
del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de
vida normal
Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en
inmunomoduladores e inmunosupresores
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
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BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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edemas Este comportamiento anormal del sistema inmunitario la determina
como enfermedad autoinmunitaria12
Los oligodendrocitos originales que forman la cubierta de mielina no son
capaces de recrear la cubierta una vez que ha sido destruida Sin embargo el
cerebro es capaz de reclutar ceacutelulas madre que migran de otras zonas del
cerebro desconocidas se diferencian en oligodendrocitos maduros y recrean
la cubierta de mielina Ataques repetidos tendraacuten como consecuencia
remielinizaciones cada vez menos efectivas hasta la formacioacuten de una placa
alrededor de los axones dantildeados2
El cuadro cliacutenico de la esclerosis suele debutar con una serie de siacutentomas
de deacuteficit neuroloacutegico que se instalan en horas o minutos y que
frecuentemente progresan en los diacuteas posteriores siendo los maacutes frecuentes
deacuteficit visuales y oculomotores parestesias incoordinacioacuten motora
disfuncioacuten genito-urinaria o signos de afectacioacuten cerebral como ataxia o
disartria1
Existe la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) que
cuantifica la discapacidad en ocho sistemas funcionales y permite a los
neuroacutelogos asignar un nivel a cada uno de ellos piramidal cerebeloso
tronco cerebral sensorial intestino y vejiga visual y cerebral
Figura 1 Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS)
El diagnoacutestico de la esclerosis muacuteltiple es difiacutecil dada su gran variabilidad
en formas de presentacioacuten y de sintomatologiacutea sigue siendo por tanto
eminentemente cliacutenico aunque los estudios craneales y espinales mediante
resonancia magneacutetica (RM) los potenciales evocados y el examen de
liacutequido cefalorraquiacutedeo son las exploraciones principales para la
confirmacioacuten de los datos cliacutenicos2
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3 OBJETIVOS
Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple
y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya
existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la
actualidad terapeacuteutica
4 MATERIAL Y MEacuteTODOS
Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada
con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la
actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de
datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS
versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus
respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014
Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa
estadiacutestico G-Stat 201
5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN
51 Tratamiento convencional
No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen
tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo
del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de
vida normal
Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en
inmunomoduladores e inmunosupresores
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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3 OBJETIVOS
Revisioacuten bibliograacutefica de los nuevos tratamientos para la esclerosis muacuteltiple
y evaluacioacuten de eficacia y seguridad en comparacioacuten con los faacutermacos ya
existentes de primera y segunda liacutenea Observar su incorporacioacuten a la
actualidad terapeacuteutica
4 MATERIAL Y MEacuteTODOS
Consulta de fichas teacutecnicas artiacuteculos cientiacuteficos y bibliografiacutea relacionada
con el tratamiento convencional y los nuevos faacutermacos utilizados en la
actualidad en pacientes con Esclerosis Muacuteltiple Explotacioacuten de la base de
datos del moacutedulo de pacientes externos del programa FARMATOOLS
versioacuten 40 de los pacientes que acuden al servicio de farmacia a retirar sus
respectivos tratamientos en los antildeos 2012 y 2014
Para efectuar el anaacutelisis descriptivo de los datos se utilizoacute el programa
estadiacutestico G-Stat 201
5 RESULTADOS y DISCUSIOacuteN
51 Tratamiento convencional
No se conoce cura para la esclerosis muacuteltiple hasta el momento pero existen
tratamientos que pueden retardar el progreso de la enfermedad El objetivo
del tratamiento es controlar los siacutentomas y ayudar a mantener una calidad de
vida normal
Podemos clasificar el tratamiento hasta ahora utilizado en
inmunomoduladores e inmunosupresores
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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Inmunomoduladores
Interferoacuten-β
Tanto Interferoacuten-β-1a (Rebifreg y Anonexreg) como Interferoacuten-β-1b
(Betaferoacutenreg) se usan como tratamiento de primera liacutenea para prevenir
episodios de siacutentomas y contrarrestar el desarrollo de la discapacidad Se
trata de una inyeccioacuten subcutaacutenea envasada en forma de jeringa
precargada para un solo uso34
Acetato de Glatiraacutemero (Copaxonereg)
Se usa como tratamiento de segunda liacutenea Permite reducir la frecuencia
de recaiacutedas en esclerosis muacuteltiple remitente y recurrente Presenta
contraindicacioacuten en embarazo e hipersensibilidad y efectos adversos
similares a los anteriores Su mecanismo de accioacuten es desconocido5
Inmunosupresores
Natalizumab (Tysabrireg)
Tratamiento modificador en monoterapia en la esclerosis muacuteltiple
remitente recidivante muy activa de segunda liacutenea Inhibe
selectivamente las moleacuteculas de adhesioacuten y se une a la subunidad alfa-4
de las integrinas humanas profusamente expresada en la superficie de
todos los leucocitos a excepcioacuten de los neutroacutefilos6
Fingolimod (Gilenyareg)
Tratamiento de segunda liacutenea de administracioacuten oral en monoterapia
para pacientes con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente refractarios al
tratamiento con interferoacuten-β
Su mecanismo de accioacuten consiste en la unioacuten del receptor 1 de la
esfingosina 1-fosfato (S1P) localizado en los linfocitos paso de la
barrera hematoencefaacutelica para unirse al receptor S1P1 localizado en las
ceacutelulas neurales del SNC Al actuar como un antagonista funcional del
receptor S1P bloquea la capacidad de los linfocitos de salir de los
ganglios linfaacuteticos causando una redistribucioacuten y no una disminucioacuten de
los linfocitos7
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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52- Nuevos Tratamientos
521- LEMTRADAreg (ALEMTUZUMAB)
5211- ASPECTOS GENERALES
Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que se produce mediante
tecnologiacutea de ADN recombinante en un cultivo en suspensioacuten de ceacutelulas de
mamiacuteferos
Esta indicado en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple
remitente recurrente (EMRR) con enfermedad activa definida que reduce el
nuacutemero de brotes Pueden ralentizar algunos siacutentomas y signos de la EM8
El mecanismo no estaacute demasiado claro sin embargo la investigacioacuten
sugiere efectos inmunomoduladores a traveacutes de la decepcioacuten y repoblacioacuten
de linfocitos La reduccioacuten en el nivel de ceacutelulas B y T circulantes y
posterior repoblacioacuten podriacutea reducir la posibilidad de recaiacutedas891011
Posologiacutea Se requiere un pre-tratamiento con 1 gdiacutea de Metilprednisolona
durante los 3 diacuteas previos a la administracioacuten con Alemtuzumab9
Primera dosis 12 mgdiacutea en perfusioacuten durante 5 diacuteas consecutivos
(60mg totales)
Segunda dosis 12 meses despueacutes de la primera administracioacuten 12
mgdiacutea en perfusioacuten durante 3 diacuteas consecutivos (36 mg totales)
5212 EFICACIA
La eficacia se midioacute en tres ensayos cliacutenicos comparativos directos y ciegos
para el evaluador en pacientes con EMRR89
CAMM223 (Fase II)
Poblacioacuten de estudio 334 Pacientes EMRR naive (previamente no
tratado) con un EDSS menor o igual a 3 inicio de la enfermedad
menor o igual a 3 antildeos
Tratamiento Alemtuzumab 12 mg24 mg frente IFN-szlig1a 44mg
Estudio para evaluar la eficacia frente a IFN-szlig1a Se estudiaron dos
dosis 12mgdiacutea y 24 mgdiacutea ambas demostraron ser mas eficaces
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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que el tratamiento con IFN-szlig1a subcutaacuteneo Ambas demostraron
eficacia general similar sin diferencias estadiacutesticas
CAMMS324 (CARE-MS II) (Fase III)
Poblacioacuten de estudio 840 Pacientes con EMRR con fracaso
terapeacuteutico del tratamiento de eleccioacuten EDSS menor o igual a 5
inicio de la enfermedad menor o igual a 10 antildeos que fueron
tratados con Alemtuzumab 12 mg24mg frente a IFN szlig 1a
Los paraacutemetros a evaluar son la reduccioacuten de la discapacidad sostenida
(SRD) el iacutendice de recaiacuteda y la acumulacioacuten de la discapacidad sostenida
(SAD) Se obtuvieron los siguientes datos
minus Porcentaje de pacientes que presentoacute recaiacutedas Durante los cuatro
primeros meses se observoacute una reduccioacuten estadiacutesticamente
significativa del 54 en pacientes tratados con Alemtuzumab 12 mg
frente a los tratados con IFN-szlig1a
minus Porcentaje de pacientes que no presentoacute recaiacutedas Durante los dos
antildeos que duroacute el estudio el 654 de los pacientes tratados con
Alemtuzumab 12 mg no presento recaiacutedas frente al 467 de los
tratados con IFN szlig1a
minus Una reduccioacuten del iacutendice de recaiacuteda del 54 en el primer antildeo y del
41 en el segundo antildeo de tratamiento en los pacientes con
Alemtuzumab
minus El SAD (pacientes con acumulacioacuten de discapacidad sostenida)
tras dos antildeos fue un 127 en pacientes tratados con Alemtuzumab
frente a 211 en los tratados con IFN szlig1a Se observa una
diferencia de 42 menos en el tratamiento con Alemtuzumab
minus Porcentaje de pacientes con SRD (pacientes con reduccioacuten
mantenida de la discapacidad) tras dos antildeos de tratamiento un
288 de pacientes tratados con Alemtuzumab y un 129 con INF-
szlig1a
minus Se observaron ademaacutes la mejora de diversas funciones neuronales
(en puntos EDSS) en los pacientes con Alemtuzumab
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http
wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple
Acceso el 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
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England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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5213 SEGURIDAD
Durante los ensayos cliacutenicos se trataron un total de 1485 pacientes con
Alemtuzumab8
El 97 de los pacientes que fueron tratados con Alemtuzumab sufrieron
alguacuten efecto adverso frente al 946 que recibieron IFN-szlig1a
Las reacciones adversas observadas con maacutes frecuencia durante el
desarrollo cliacutenico fueron
Reacciones asociadas con la perfusioacuten dolor de cabeza
enrojecimiento facial naacuteuseas urticaria fiebre y cansancio
Infeccioacuten del tracto respiratorio superior (153)
Infeccioacuten del tracto urinario (176)
Trombocitopenia autoinmune linfopenia y leucopenia
Se comproboacute durante los ensayos cliacutenicos que el porcentaje de aparicioacuten de
estas reacciones adversas fue disminuyendo a lo largo del tiempo de la
siguiente forma
Antildeo 1 2 3 4
Reacciones Adversas 936 86 727 497
Tabla 1 Porcentaje de aparicioacuten de reacciones adversas a lo largo del
tiempo
Se concluyoacute que los efectos adversos que se puede experimentar son
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Infecciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
Reacciones a la perfusioacuten
Dolor de espalda cuello brazos o piernas dolor muscular
espasmos musculares dolor articular dolor de boca o
garganta
Malestar general debilidad voacutemitos diarrea taquicardia
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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Glaacutendula tiroides hiperactiva o hipoactiva bocio
(inflamacioacuten de la glaacutendula tiroides del cuello)
522 AUBAGIOreg (TERIFLUNOMIDA)
5221 ASPECTOS GENERALES
Teriflunomida es un nuevo medicamento que ha mostrado ser prometedor
con respecto a la eficacia cliacutenica y a la seguridad en pacientes con esclerosis
muacuteltiple recurrente-remitente (EMRR)12
Respecto a la posologiacutea la teriflunomida se administra de forma oral
(comprimido recubierto con peliacutecula) y una vez al diacutea (14 mgdiacutea)12
Haciendo referencia a las propiedades farmacocineacuteticas 12
Absorcioacuten La biodisponibilidad es aproximadamente del 100 La
comida no tiene un efecto cliacutenicamente relevante en la
farmacocineacutetica
Distribucioacuten Ampliamente ligada a las proteiacutenas plasmaacuteticas
(gt99) probablemente albuacutemina y se distribuye principalmente en
el plasma
Biotransformacioacuten Se metaboliza de forma moderada y es el uacutenico
componente detectado en el plasma La t12 es de entre 10 y 12 diacuteas
con un rango de dosis de entre 7-100mgdiacutea
Eliminacioacuten Se excreta por el tracto gastrointestinal principalmente
a traveacutes de la bilis como medicamento inalterado y probablemente
por secrecioacuten directa Destacamos un procedimiento de eliminacioacuten
acelerada mediante colestiramina y carboacuten activo
Mecanismo de accioacuten
La teriflunomida presenta una accioacuten antiproliferativaantiinflamatoria
Se sabe que actuacutea como un inhibidor reversible de la dihidroorotato
dehidrogenasa enzima mitocondrial clave en la siacutentesis de novo de
pirimidinas en ceacutelulas que proliferan raacutepidamente reduce la proliferacioacuten de
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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linfocitos T y linfocitos B y probablemente atenuacutee la respuesta inflamatoria
a autoantiacutegenos en la esclerosis muacuteltiple121517
El bloqueo de la DHODH no afectariacutea a la proliferacioacuten de liacutenea de ceacutelulas
hematopoyeacuteticas ni a los ldquopoolsrdquo de pirimidina de estas ceacutelulas ya que
pueden ser generados por la viacutea alternativa independiente de la DHODH De
esta forma las funciones homeostaacuteticas baacutesicas de reposo y de ceacutelulas que
se dividen lentamente parecen estar conservados y los linfocitos siguen
estando disponibles para la vigilancia inmune12141516
5222 EFICACIA
La eficacia del faacutermaco se midioacute mediante la realizacioacuten de diversos
ensayos cliacutenicos de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ13
TOWER (NCT00751881) Ensayo randomizado multiceacutentrico doble ciego
con grupos placebo y control (n=1169)
Participantes Pacientes de entre 18 y 55 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual a 55 y que padecen recaiacutedas cliacutenicas
de la enfermedad con o sin progresioacuten
Tratamiento Comprimido diario (placebo 7 mg teriflunomida y
14 mg teriflunomida) durante un periodo de 48-152 semanas
Objetivos Evaluar el efecto de la teriflunomida en comparacioacuten
con el placebo respecto a la frecuencia de recaiacutedas Evaluar el
efecto de la teriflunomida en comparacioacuten con el placebo en la
progresioacuten de discapacidad
Resultados Se produjo una disminucioacuten significativa en el
iacutendice de recaiacutedas en el caso de tratamiento con teriflunomida
con respecto al placebo (223 teriflunomida y 363 placebo)
Respecto a la acumulacioacuten de discapacidad (EDSS) en el
tratamiento con 14 mg de teriflunomida se produjo una
reduccioacuten del 315 del riesgo a las 12 semanas significativa
con respecto al placebo esto no ocurririacutea igual para la dosis de 7
mg frente a placebo
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
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Acceso el 23 de octubre de 2014
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httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
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30
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Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
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BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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Datos recogidos de los estudios TEMSO y TOWER
TENERE (NCT00883337) Ensayo multiceacutentrico randomizado con grupos
paralelos enmascarado que pretende estudiar comparativamente la eficacia
y seguridad de la teriflunomida e interferoacuten beta-1a en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Participantes Pacientes de alrededor de 18 antildeos con un valor en la
escala EDSS menor o igual 55
Tratamiento Pacientes con 7 mg o 14 mg de teriflunomida 1 vez al
diacutea (comprimido oral) y pacientes con 44 μg IFN-β-1a 3 veces
semana (administracioacuten subcutaacutenea)
Objetivos Evaluar la eficacia de las dos dosis de teriflunomida en
comparacioacuten al interferoacuten evaluado por el riesgo de fracaso
definido como primer incidente de recaiacuteda o la interrupcioacuten de
tratamiento sin causa Evaluar la frecuencia de recaiacutedas satisfaccioacuten
de los pacientes con el tratamiento y seguridad y tolerabilidad
Resultados No se demostroacute una superioridad estadiacutesticamente
significativa de la teriflunomida sobre el interferoacuten en cuanto al
riesgo de fracaso Se vio que el iacutendice de recaiacutedas de IFN-β-1a y de
14 mg teriflunomida era similar (0259 frente a 0216
respectivamente) sin embargo fue maacutes elevado con 7 mg
teriflunomida (0410) por ello lo que se sugirioacute que dosis altas de
teriflunomida podriacutea ser similar al IFN-β-1a Los pacientes
notificaron una mayor satisfaccioacuten al tratamiento con teriflunomida
Figura 3 Iacutendice de
recaiacutedas consiguioacute ser
reducido un 337 al
administrar
teriflunomida 14mg
frente a placebo
(plt00001)
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
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Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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5223 SEGURIDAD
La teriflunomida es un faacutermaco en general bien tolerado cuyos datos de
seguridad y tolerabilidad proceden de estudios de fase ӀӀ y fase ӀӀӀ
La seguridad de la teriflunomida fue monitorizada en pacientes con
esclerosis muacuteltiple recurrente
Un total de 1064 pacientes fueron expuestos a la teriflunomida (539 a
teriflunomida 7 mg y 525 a teriflunomida 14 mg) una vez al diacutea durante un
periodo medio de unos 2 antildeos en dos estudios controlados mediante placebo
(429 y 415 pacientes para teriflunomida 7 mg y 14 mg respectivamente) y
un estudio comparativo activo (110 pacientes en cada uno de los grupos de
tratamiento con teriflunomida) en pacientes con formas recurrentes de EM
(esclerosis muacuteltiple recurrente EMR) 1213
Las reacciones adversas notificadas con maacutes frecuencia en los pacientes
tratados con teriflunomida fueron siacutentomas pseudo-gripales infeccioacuten del
tracto respiratorio superior infeccioacuten del tracto urinario parestesia diarrea
aumento de ALT naacuteuseas y alopecia
Los efectos adversos que se pueden experimentar son clasificados seguacuten su
frecuencia
Muy frecuentes (pueden afectar a maacutes de 1 de cada 10 personas)
alopecia alteracioacuten de la enzima hepaacutetica ALT (alanina
aminotransferasa) diarrea y naacuteuseas parestesia infecciones e
infestaciones
Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)
neutropenia reacciones aleacutergicas leves dolor musculoesqueleacutetico
mialgia ansiedad
Figura 4 Se representa el
riesgo de fracaso (recaiacutedas o
discontinuacioacuten de
tratamiento) frente a las
semanas de tratamiento
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
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Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002601WC500162069pdfAcceso 17 de
octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002601WC500162070pdf Acceso 20
de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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523 TECFIDERAreg (Dimetilfumarato)
5231 ASPECTOS GENERALES
El principio activo de Tecfiderareg es el dimetilfumarato indicado en el
tratamiento de pacientes adultos con esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
(EMRR)
El dimetilfumarato (DMF) es un derivado de segunda generacioacuten del aacutecido
fumariacutenico cuyo mecanismo de accioacuten no es completamente conocido
aunque parece que ejerce una accioacuten dual como citoprotector y
antiinflamatorio El DMF reduce los niveles de algunas citoquinas pro-
inflamatorias y aumenta las de otras con propiedades antiinflamatorias
Parece ademaacutes que los efectos directos neuroprotectores de DMF y su
principal metabolito monometil fumarato (MMF) en la resistencia celular al
dantildeo oxidativo se encuentran mediados a traveacutes de la viacutea del factor nuclear
(eritroide-derivado 2) incrementando los niveles nucleares de Nrf2 activa
con la consiguiente regulacioacuten de genes antioxidantes Ademaacutes inhibe la
actividad de los linfocitos T desviando la respuesta Th1 a Th21819 21
Posologiacutea
El tratamiento se debe iniciar bajo supervisioacuten meacutedica
Dosis inicial 120 mg dos veces al diacutea
Despueacutes de 7 diacuteas se incrementa a la dosis recomendada de 240
mg dos veces al diacutea
Una reduccioacuten temporal de la dosis a 120 mg dos veces al diacutea
puede reducir la aparicioacuten de reacciones adversas
gastrointestinales y de rubefaccioacuten
En el plazo de 1 mes se debe reanudar la dosis recomendada de
240 mg dos veces al diacutea
Dimetilfumarato se debe tomar con alimentos En pacientes que
experimentan rubefaccioacuten o reacciones adversas gastrointestinales la toma
de Dimetilfumarato con alimentos puede mejorar la tolerabilidad19
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
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Acceso el 23 de octubre de 2014
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httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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23
Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
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Ficha de Natalizumab Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
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Acceso 15 de Octubre de 2014
De Lorenzo-Pinto A Guadalupe Rodriacuteguez-Gonzaacutelez C Ais-Larisgoitia A
Medicina Cliacutenica Elsevier Nuevos tratamientos para la esclerosis multiple
2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
Nicholas J Morgan-Followell B Pitt D Racke M K and Boster A Libertas
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Disease-Modifying Therapies for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002514WC500148682pdf acceso 20 de
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Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
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_Public_assessment_reporthuman002514WC500148684pdf acceso 22
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Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
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Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002601WC500162069pdfAcceso 17 de
octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002601WC500162070pdf Acceso 20
de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
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Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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5232 EFICACIA
La eficacia se evaluaron mediante tres ensayos cliacutenicos uno en fase II y dos
de fase III del DMF en el tratamiento de la esclerosis muacuteltiple remitente
recidivante (EMRR) frente a placebo y frente a tratamiento activo 1920
Kappos L et al
Ensayo cliacutenico en fase IIb Se comparan diferentes dosis del faacutermaco
frente a placebo
257 pacientes no tratados previamente (naive)
Durante un periodo de 24 semanas
El grupo que recibioacute 240 mg 3 veces al diacutea presentoacute un menor
nuacutemero de lesiones captantes de gadolinio (plt0001) de nuevas
lesiones hiperintensa en T2 (p=0006) y de nuevas lesiones en T1
hipodensas comparados con placebo
Los efectos adversos maacutes frecuentes fueron dolor de cabeza dolor
abdominal y rubor facial Un 8 de los pacientes abandonoacute el
tratamiento debido a los efectos adversos principalmente
gastrointestinales
DEFINE 109MS301
Ensayo cliacutenico randomizado doble ciego
2 antildeos de duracioacuten
incluyoacute a 1237 pacientes con EMRR
El DMF redujo el riesgo de recaiacuteda en un 49 y un 50 frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea (BID-TID)
respectivamente a los dos antildeos (plt0001)
La tasa anual de recaiacutedas se redujo un 53 (BID) y un 48 (TID) o
lo que es lo mismo un 26 de los pacientes tratados experimentoacute
una recaiacuteda vs 46 de los pacientes en el grupo placebo
Respecto a los efectos adversos un 33 de los pacientes tratados
con DMF sufrieron rubor facial aunque fue pasajero
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http
wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple
Acceso el 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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23
Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-glatirE1mero+acetato-
l03ax13 Acceso el 24 octubre de 2014
Ficha de Natalizumab Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
httpwwwvademecumesmedicamento-lemtrada_prospecto_112869001
Acceso 15 de Octubre de 2014
De Lorenzo-Pinto A Guadalupe Rodriacuteguez-Gonzaacutelez C Ais-Larisgoitia A
Medicina Cliacutenica Elsevier Nuevos tratamientos para la esclerosis multiple
2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
Nicholas J Morgan-Followell B Pitt D Racke M K and Boster A Libertas
Academias Jouranl of central nervous System disease New and Emerging
Disease-Modifying Therapies for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002514WC500148682pdf acceso 20 de
octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002514WC500148684pdf acceso 22
de octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
(initial authorisation) Aubagio DCI teriflunomide EMA3799922014
Disponible en website wwwemaeuropaeu acceso 22 de octubre
Tanasescu R Evangelou N Constantinescu C S in a Dove Press journal
Neuropsychiatric Disease and Treatment Role of oral teriflunomide in the
management of multiple sclerosis 2013 9 539-553
Oh J OacuteConnor P W in a Dove Press journal Neuropsychiatric Disease and
Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002601WC500162069pdfAcceso 17 de
octubre de 2014
Este
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24
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002601WC500162070pdf Acceso 20
de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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Figura 5 Comparacioacuten
del nuacutemero de pacientes
con recaiacutedas en funcioacuten
del faacutermaco que se les
administra
CONFIRM 109MS302
Ensayo cliacutenico multiceacutentrico aleatorizado doble ciego controlado
con placebo y acetato de glatiraacutemero (20 mgdiacutea SC)
Dos antildeos de duracioacuten
Objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de la administracioacuten
de 240 mg de DMF administrado 2 oacute 3 veces al diacutea (BIDTID) en
pacientes con EMRR
Se incluyeron 1430 pacientes
Todos los pacientes en grupos con tratamiento activo (DMF y AG)
fueron comparados frente a placebo
o La variable principal de eficacia fue la tasa anual de recaiacutedas
El DMF redujo en un 44 y un 51 dicha variable frente a
placebo a las dosis de 2 y 3 veces al diacutea respectivamente a
los dos antildeos AG redujo dicha tasa de recaiacuteda en un 29
frente a placebo a los dos antildeos En los tres casos estas
diferencias fueron estadiacutesticamente significativas frente a
placebo
La variable secundaria de eficacia fue la proporcioacuten de pacientes
que recayeron a los dos antildeos (34 y 45 respectivamente para las
dosis de 2 y 3 veces al diacutea) AG mostroacute un 29 de reduccioacuten frente
a placebo En los tres casos la diferencia frente a placebo fue
estadiacutesticamente significativos
5233 SEGURIDAD
Durante los ensayos se trataron un total 1531 pacientes con Tecfidera19
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
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Acceso el 23 de octubre de 2014
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Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-glatirE1mero+acetato-
l03ax13 Acceso el 24 octubre de 2014
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activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
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_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
httpwwwvademecumesmedicamento-lemtrada_prospecto_112869001
Acceso 15 de Octubre de 2014
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2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
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What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002514WC500148682pdf acceso 20 de
octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002514WC500148684pdf acceso 22
de octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
(initial authorisation) Aubagio DCI teriflunomide EMA3799922014
Disponible en website wwwemaeuropaeu acceso 22 de octubre
Tanasescu R Evangelou N Constantinescu C S in a Dove Press journal
Neuropsychiatric Disease and Treatment Role of oral teriflunomide in the
management of multiple sclerosis 2013 9 539-553
Oh J OacuteConnor P W in a Dove Press journal Neuropsychiatric Disease and
Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002601WC500162069pdfAcceso 17 de
octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
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de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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ESTUDIO DEFINE
Un 96 de los pacientes tratados con Tecfidera sufrieron alguacuten
efecto adverso frente al 95 de los tratados con placebo
El efecto adverso maacutes comuacuten fue el flushing sufrieacutendolo un
32(TID) y 38(BID) frente al 5 del placebo
El nuacutemero de pacientes que sufrieron recaiacutedas se demostroacute muy
superior en los tratados con placebo (46) frente al 27 de los
tratados con el faacutermaco
La diarrea fue experimentada por un 19 (TID) Y 15 (BID) frente
al 13 de los tratados con placebo
ESTUDIO CONFIRM
Un 94 y 92 (BID Y TID respectivamente) sufrieron alguacuten efecto
adverso frente al 92 de aquellos que tomaron placebo y el 87 de
los del acetato de glatiraacutemero
Las recaiacutedas las sufrieron el 31 y 25 frente al 43 de aquellos
que recibieron placebo y el 34 de los que tomaban acetato de
glatiraacutemero (efecto adverso maacutes comuacuten)
El flushing lo sufrieron el 31 y 24 de los tratados con tecfidera y
tan solo el 2 y 4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y
placebo respectivamente
La nasofaringitis aparecioacute en el 17 y 18 de los tratados frente al 16
y 15 del acetato de glatiraacutemero y el placebo
Sufrieron diarrea el 13 y 15 de los que tomaban tecfidera frente al
4 de los tratados con acetato de glatiraacutemero y el 8 de los que
recibieron placebo
53- SITUACIOacuteN TERAPEacuteUTICA ACTUAL DE LOS
PACIENTES CON ESCLEROSIS MUacuteLTIPLE EN HULP
La Terapia convencional primera liacutenea se introdujo en el hospital entre el
2000 (INF-β1a INF β 1b) y el 2002 (Aacutecido de glatiraacutemero) Los faacutermacos
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http
wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple
Acceso el 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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el m
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o
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Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-glatirE1mero+acetato-
l03ax13 Acceso el 24 octubre de 2014
Ficha de Natalizumab Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
httpwwwvademecumesmedicamento-lemtrada_prospecto_112869001
Acceso 15 de Octubre de 2014
De Lorenzo-Pinto A Guadalupe Rodriacuteguez-Gonzaacutelez C Ais-Larisgoitia A
Medicina Cliacutenica Elsevier Nuevos tratamientos para la esclerosis multiple
2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
Nicholas J Morgan-Followell B Pitt D Racke M K and Boster A Libertas
Academias Jouranl of central nervous System disease New and Emerging
Disease-Modifying Therapies for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
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octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
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Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
(initial authorisation) Aubagio DCI teriflunomide EMA3799922014
Disponible en website wwwemaeuropaeu acceso 22 de octubre
Tanasescu R Evangelou N Constantinescu C S in a Dove Press journal
Neuropsychiatric Disease and Treatment Role of oral teriflunomide in the
management of multiple sclerosis 2013 9 539-553
Oh J OacuteConnor P W in a Dove Press journal Neuropsychiatric Disease and
Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002601WC500162069pdfAcceso 17 de
octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
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de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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de 2ordm liacutenea se introdujeron a finales de 2008 (Natalizumab) y finales de 2011
(Fingolimob)
Se han analizado los datos de los tratamientos dispensados a los pacientes
con esclerosis muacuteltiple desde un servicio de farmacia hospitalario en los
antildeos 2012 y 2014 con el objetivo de analizar los tratamientos a lo largo del
tiempo Para ello se ha realizado la exportacioacuten de la base de datos de
prescripcioacuten y dispensacioacuten a pacientes externos del programa
FARMATOOLS versioacuten 42 que acuden al servicio de Farmacia a retirar
sus respectivos tratamientos
Los resultados del nuacutemero de pacientes tratados y el tratamiento
farmacoloacutegico correspondiente en cada periodo se reflejan en la tabla
siguiente
PACIENTES EXTERNOS TRATADOS EN EL SERVICIO DE FARMACIA DE HULP
FAacuteRMACO
2012 2014 Diferencia 2014-2012
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Nuacutemero de pacientes
Pacientes que inician tratamiento
Primera Liacutenea
INF β 1a (SC) 70 70
14-12= -1152 Plt 0001
INF β 1a (IM) 110 86
AC GLATIRAMERO 86 84
INF β 1b 58 51
TOTAL 324 8975 41
291 7823 50
Segunda liacutenea
NATALIZUMAB 36 1 58 3
14-12 = 1045 Plt 0001
FINGOLI MOD 1 0 19 3
TOTAL 37 1025 1 77 207
6 108
Nuevos Tratamientos
TERIFLUNOMIDA 0 0 2 2
DIMETILFUMARATO 0 0 2 2
TOTAL 0 0 4 4
Total pacientes tratados 361
42 1165
372
60 1613
Tabla 2 Distribucioacuten de pacientes en tratamiento con esclerosis
muacuteltiple
El nuacutemero de pacientes tratados con faacutermacos de primera liacutenea disminuye
en 2014 un 1142 respecto a 2012 (plt0001) Consecuentemente aumenta
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http
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Acceso el 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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23
Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-glatirE1mero+acetato-
l03ax13 Acceso el 24 octubre de 2014
Ficha de Natalizumab Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
httpwwwvademecumesmedicamento-lemtrada_prospecto_112869001
Acceso 15 de Octubre de 2014
De Lorenzo-Pinto A Guadalupe Rodriacuteguez-Gonzaacutelez C Ais-Larisgoitia A
Medicina Cliacutenica Elsevier Nuevos tratamientos para la esclerosis multiple
2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
Nicholas J Morgan-Followell B Pitt D Racke M K and Boster A Libertas
Academias Jouranl of central nervous System disease New and Emerging
Disease-Modifying Therapies for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002514WC500148682pdf acceso 20 de
octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002514WC500148684pdf acceso 22
de octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
(initial authorisation) Aubagio DCI teriflunomide EMA3799922014
Disponible en website wwwemaeuropaeu acceso 22 de octubre
Tanasescu R Evangelou N Constantinescu C S in a Dove Press journal
Neuropsychiatric Disease and Treatment Role of oral teriflunomide in the
management of multiple sclerosis 2013 9 539-553
Oh J OacuteConnor P W in a Dove Press journal Neuropsychiatric Disease and
Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002601WC500162069pdfAcceso 17 de
octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
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de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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el nuacutemero de pacientes en tratamiento de segunda liacutenea en un 1045
(plt0001) tal y como se refleja en la graacutefica 1
Graacutefica 1 Porcentaje de pacientes en tratamiento de esclerosis muacuteltiple
en 2012 y 2014
Conforme va transcurriendo el tiempo los pacientes en tratamiento previo
con medicamentos de primera liacutenea pasan a ser tratamiento con
medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos (Ver Graacutefica 2)
Graacutefica 2 Porcentaje de pacientes que inician tratamiento de esclerosis
muacuteltiple en 2012 y 2014
En cuanto al coste del tratamiento de esclerosis muacuteltiple descritos en la tabla
2 se observa que los tratamientos de segunda liacutenea duplican el coste por
paciente con respecto a los tratamientos de primera liacutenea y los nuevos
tratamientos tambieacuten superan el coste a los de primera liacutenea
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http
wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple
Acceso el 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-glatirE1mero+acetato-
l03ax13 Acceso el 24 octubre de 2014
Ficha de Natalizumab Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
httpwwwvademecumesmedicamento-lemtrada_prospecto_112869001
Acceso 15 de Octubre de 2014
De Lorenzo-Pinto A Guadalupe Rodriacuteguez-Gonzaacutelez C Ais-Larisgoitia A
Medicina Cliacutenica Elsevier Nuevos tratamientos para la esclerosis multiple
2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
Nicholas J Morgan-Followell B Pitt D Racke M K and Boster A Libertas
Academias Jouranl of central nervous System disease New and Emerging
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What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
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octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
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Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
(initial authorisation) Aubagio DCI teriflunomide EMA3799922014
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Neuropsychiatric Disease and Treatment Role of oral teriflunomide in the
management of multiple sclerosis 2013 9 539-553
Oh J OacuteConnor P W in a Dove Press journal Neuropsychiatric Disease and
Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
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octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
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de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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Debido a una mayor incorporacioacuten de pacientes a lo largo del tiempo a
tratamientos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos el coste por paciente
de Esclerosis Muacuteltiple va incrementaacutendose respeto a antildeos anteriores
6- CONCLUSIOacuteN
1 Alemtuzumab aunque su administracioacuten es mucho maacutes coacutemoda que la
terapia habitual (dos ciclos con Alemtuzumab durante dos antildeos frente a
la aplicacioacuten mensual de IFN szlig 1a) el paciente ha de tener un control
exhaustivo de sus niveles hematoloacutegicos tiroideos y renales por lo cual
deberaacute tener revisiones mensuales de los mismos obligando de igual
manera al paciente a tener que acudir al centro y sometieacutendose a teacutecnicas
invasivas (anaacutelisis de sangre)
La elevada eficacia y la mejora de la sintomatologiacutea demostrada en los
ensayos cliacutenicos hace de Alemtuzumab un faacutermaco idoacuteneo para el
tratamiento de la Esclerosis muacuteltiple remitente recurrente
particularmente en pacientes con fracaso terapeacuteutico con los faacutermacos de
primera eleccioacuten
COSTE Mensual (en Euros)
Anual (en Euros)
1ordm Liacutenea 1ordm liacutenea (media mensual) 830 euro 9960 euro
2ordm Liacutenea Tysabry 1575 euro 18900 euro
Natalizumab 1539 euro 18468 euro
Nuevos Tratamientos Teriflunomida 1095 euro 13144 euro
Dimetilfumarato 1074 euro 12888 euro
Tabla 3 Coste del tratamiento de pacientes con esclerosis muacuteltiple
El coste que se refleja es el PVL ndash Dto + 4 IVA
El coste de los nuevos tratamientos para el Hospital Universitario La Paz es de cero euros ya
que se trata de tratamientos expandidos pacientes que estuvieron en un ensayo cliacutenico y ahora
el laboratorio se compromete a continuar con su tratamiento a coste cero
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http
wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple
Acceso el 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-glatirE1mero+acetato-
l03ax13 Acceso el 24 octubre de 2014
Ficha de Natalizumab Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
httpwwwvademecumesmedicamento-lemtrada_prospecto_112869001
Acceso 15 de Octubre de 2014
De Lorenzo-Pinto A Guadalupe Rodriacuteguez-Gonzaacutelez C Ais-Larisgoitia A
Medicina Cliacutenica Elsevier Nuevos tratamientos para la esclerosis multiple
2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
Nicholas J Morgan-Followell B Pitt D Racke M K and Boster A Libertas
Academias Jouranl of central nervous System disease New and Emerging
Disease-Modifying Therapies for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
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octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
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_Public_assessment_reporthuman002514WC500148684pdf acceso 22
de octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
(initial authorisation) Aubagio DCI teriflunomide EMA3799922014
Disponible en website wwwemaeuropaeu acceso 22 de octubre
Tanasescu R Evangelou N Constantinescu C S in a Dove Press journal
Neuropsychiatric Disease and Treatment Role of oral teriflunomide in the
management of multiple sclerosis 2013 9 539-553
Oh J OacuteConnor P W in a Dove Press journal Neuropsychiatric Disease and
Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002601WC500162069pdfAcceso 17 de
octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002601WC500162070pdf Acceso 20
de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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2 Teriflunomida es un faacutermaco de administracioacuten oral lo cual supone
una gran ventaja con respecto a los tratamientos actuales de primera
liacutenea sin embargo su eficacia no ha demostrado ser superior a los
tratamientos actuales a pesar de ello la tolerabilidad al tratamiento y su
conveniencia es muy favorable
3 Dimetilfumarato es un faacutermaco de faacutecil administracioacuten por viacutea oral que
supone una ventaja para el paciente Ha demostrado conseguir una
disminucioacuten de la tasa de recaiacutedas y de la progresioacuten de la escala de
discapacidad lo que le convierten en una buena alternativa a los
faacutermacos ya existentes especialmente frente al acetato de glatiraacutemero
faacutermaco con el que es comparado en el estudio CONFIRM
Los efectos adversos que provoca no pueden considerarse graves y
podriacutean ser atenuados con un tratamiento sintomaacutetico de los mismos lo
que hace que el faacutermaco tenga un balance beneficio-riesgo positivo
4 A lo largo del tiempo se incrementa el nordm de pacientes en tratamiento
con medicamentos de segunda liacutenea yo nuevos tratamientos
Como consecuencia los costes por paciente de Esclerosis Muacuteltiple se
incrementan y seguiraacuten en una tendencia ascendente en antildeos futuros
7-BIBLIOGRAFIacuteA
Esclerosis Muacuteltiple causas siacutentomas y epidemiologiacutea Disponible en http
wwwnlmnihgovmedlineplusspanishencyarticle000737htm Acceso el
22 de octubre de 2014
Esclerosis muacuteltiple causas siacutentomas y diagnoacutestico Disponible en http
wwwdmedicinacomenfermedadesneurologicasesclerosis-multiple
Acceso el 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1a Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1a-l03ab07
Acceso 23 de octubre de 2014
Ficha de interferoacuten beta-1b Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-interferon+beta-1b-l03ab08
Acceso 23 de octubre de 2014
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Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
httpwwwvademecumesprincipios-activos-glatirE1mero+acetato-
l03ax13 Acceso el 24 octubre de 2014
Ficha de Natalizumab Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-natalizumab-l04aa23 Acceso el 24 de octubre de 2014
Ficha de Fingolimod Disponible en httpwwwvademecumesprincipios-
activos-fingolimod-l04aa27 Acceso el 25 de octubre de 2014
Ficha teacutecnica de Alemtuzumab Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman003718WC500150521pdf Acceso 15 de
Octubre de 2014
Ficha teacutecnica Alemtuzumab AEMPSCIMA Disponible en
httpwwwvademecumesmedicamento-lemtrada_prospecto_112869001
Acceso 15 de Octubre de 2014
De Lorenzo-Pinto A Guadalupe Rodriacuteguez-Gonzaacutelez C Ais-Larisgoitia A
Medicina Cliacutenica Elsevier Nuevos tratamientos para la esclerosis multiple
2012 Disponible en httpdxdoiorg101016jmedcli201205008
Nicholas J Morgan-Followell B Pitt D Racke M K and Boster A Libertas
Academias Jouranl of central nervous System disease New and Emerging
Disease-Modifying Therapies for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
What is New and What is to Come 20124 81-103
Ficha teacutecina de Aubagio Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocses_ESdocument_libraryEPAR_-
_Product_Informationhuman002514WC500148682pdf acceso 20 de
octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Informe Puacuteblico
Europeo de Evaluacioacuten (EPAR) Aubagio DCI teriflunomide
EMEAHC0025140000 2013 Disponible en URL
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
_Public_assessment_reporthuman002514WC500148684pdf acceso 22
de octubre de 2014
Comiteacute de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) Summary of opinion
(initial authorisation) Aubagio DCI teriflunomide EMA3799922014
Disponible en website wwwemaeuropaeu acceso 22 de octubre
Tanasescu R Evangelou N Constantinescu C S in a Dove Press journal
Neuropsychiatric Disease and Treatment Role of oral teriflunomide in the
management of multiple sclerosis 2013 9 539-553
Oh J OacuteConnor P W in a Dove Press journal Neuropsychiatric Disease and
Treatment An update of teriflunomide for treatment of multiple sclerosis
2013 9 177-190
Freedman M S Therapeutic Advances in Chronic Disease Teriflunomide in
relapsing multiple sclerosis therapeutic utility 2013 4(5)192-205
Ficha teacutecnica Tecfidera ndash CIMA Disponible en
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octubre de 2014
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Ficha teacutecnica Tecfidera ndash EMEA Disponible en
httpwwwemaeuropaeudocsen_GBdocument_libraryEPAR_-
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de Octubre de 2014
Flores Moreno S Bautista Paloma J Hospital Virgen del Rociacuteo Sevilla
Guiacutea Farmacoterapeacuteutica de Hospitales de Andaluciacutea Informe Geacutenesis v
30
Fox R J MD Millar D H MD Phillips J T MD PhD Hutchinson M
FRCP Havrdova E MD Kita M MD Yang M MS Raghupathi K
MS Novas M MD Sweetser M T MD PhDViglietta V MD PhD
Dawson K T MD for the CONFIRM Study Investigators The New
England Journal of Medicine Placebo-Controlled Phase 3 Study of Oral
BG-12 or Glatiramer in Multiple Sclerosis 2012 36712
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Ficha del acetato de glatiraacutemero Disponible en
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