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FACULTE DES SCIENCES

THESE

PRESENTEE

A L'ECOLE DES GRADUES

DE L'UNIVERSITE LAVAL

POUR OBTENIR

LE GRADE DE DOCTEUR ES SCIENCES

par

DANIEL FREHEL

Ingénieur diplômé de l'Ecole

Nationale Supérieure de Chimie de RENNES (E.N.S.C.R.)

ETUDE CHIMIQUE ET SPECTROSCOPIQUE DE LA

STEREOCHIMIE DES QUATERNISATIONS SUR L'AZOTE DES TROPANES

Février 1971'

A Eliane, mon épouse.

A Florence, ma fille

A mes parents,

A mes frère et soeur

REMERCIEMENTS

Je tiens à exprimer, tout d'abord, ma plus profonde reconnaissance à

M. le Professeur G. FODOR, mon directeur de thèse, pour la bienveillance a-

vec laquelle il a su diriger mes travaux, me faire bénéficier de ses nombreu

ses suggestions, ses encouragements soutenus, et ses critiques pleinement

constructives. Le dynamisme et 1'enthousiasme du Professeur G. FODOR, reste

ront pour moi un merveilleux exemple. Je désire également exprimer toute ma

gratitude pour son amitié sincère et dévouée ; le remerciant pour tout le

temps qu'il m'a consacré, surtout la dernière année, au détriment de ses nou

velles occupations, dans sa nouvelle promotion à 1'Université de West Virgi

nia (USA).

Mes remerciements vont également à M. le Professeur R.H. BURNELL qui

a bien voulu accepter d'être mon co-directeur de thèse, lors du départ du

Professeur G. FODOR pour les USA, réglant ainsi les problèmes administratifs

qui auraient pu survenir. Ses conseils scientifiques ont également été appré

ciés.

Je profite de 1'occasion qui m'est offerte pour remercier le Dr N.

ill

MANDAVA, qui a su m'initier à la spectroscopie RMN, avec toute 1'attention

nécessaire, et qui, malgré sa nouvelle occupation au Ministère de 1'Agri

culture (Maryland - USA), a trouvé le temps de me seconder dans mes travaux.

Je ne voudrais pas non plus oublier l'aide apportée par le Dr M.J. COOPER,

qui a permis l'avancement plus rapide de mes travaux. Qu'ils trouvent ici

1'expression de tous mes remerciements.

Je suis reconnaissant à M. le Professeur A.T. BOTTINI de l'Universi

té de Californie à San Francisco, qui a permis de présenter quelques-uns de

ses travaux, non encore publiés, pour confirmer certains de mes résultats.

Je remercie sincèrement le Professeur C.H. MAC GILLAVRY de l'Université

d'Amsterdam ainsi que le Dr C. SAUNDERSON-HUBER du Conseil National des Re

cherches du Canada à Ottawa et le Dr R.V. CHASTAIN, professeur auxiliaire

à l'Université de West Virginia, pour les analyses aux rayons X, dont les

résultats ont été primordiaux pour les conclusions de mes travaux.

Je me dois également de remercier tous mes camarades de laboratoire

ainsi que des autres laboratoires du Département de Chimie organique, en

particulier Mlle F. LETOURNEAU et M. Y. WANG, toujours prêts à me rendre

service et qui ont fait régner tout au long de mon séjour, une atmosphère

de cordiale amitié.

J'adresse mes remerciements au Conseil des Arts du Canada pour l'oc

troi d'une bourse d'études durant la période 1968-1971, qui m'a permis de

mener à bien mes travaux de recherche.

Finalement,• je voudrais remercier mon épouse pour sa précieuse col

laboration lors de la dactylographie de cette thèse ; pour sa patience et

le soutien moral dont elle a fait preuve au cours de ce séjour au Québec.

TABLE DES MATIERES

Pages

REMERCIEMENTS ................................................. il

TABLE DES MATIERES.................................... iii

LISTE DES FIGURES ............................................ vi

LISTE DES SPECTRES ET ANALYSES AUX RX ....................... viii

NOTE ...................................................... x

SOMMAIRE' . . T............................................ 1

PARTIE THEORIQUE

CHAPITRE I : Généralités ................................ 3

CHAPITRE II : - Présentation du problème général des N-quater-nisations.................................... 11

- Sommaire des travaux entrepris ............. 44

CHAPITRE III : Problème de la "lactone" de la pseudo-tropine 46

CHAPITRE IV : Mise au point à la suite de la polémique avecMc KENNA et ses collaborateurs ................... 57

1. Corrélations entre les dérivés de N-alcoxycarbonylmé- thylation, de N-hydroxyéthylation, N-chloroéthylation et de N-éthylation de la tropine et de N-méthylationde la N-ëthyl nortropine ........................ 57

2. Corrélation entre les dérivés de N-alcoxycarbonylmé-thylation de la tropine, de la pseudo-tropine, de la tropinone et du tropane........ ..................... 63

3. Problème de 1'inversion sur l'azote des dérivés de la

tropinone sous les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF. . 73

iv

Pages

4. Correlations entre les derives de N-alcoxycarbonylméthy-

lation de la tropine, de la pseudo-tropine et du tropaneavec ceux du dihydroxy-3a,6g tropane ................... 88

5. Etude du cours stérique de la quaternisation de la pseudo-

tr opine ..................................................... 100

CHAPITRE V : Corrélation entre la deutérométhylation et la carboxy- méthylation appliquée à la tropine et au dihydroxy-3a,6g tropane.............................................102

1. Cas de la tropine........................................... 102

2. Cas du dihydroxy-3a, 6g tropane ..............................107

CHAPITRE VI : Etude stéréochimique des N-éthylations de la tropineet de la pseudo-tropine .............................. 112

CHAPITRE VII : Etude stéréochimique de l'oxyde de la scopolamine 115

CHAPITRE VIII : Influence de 1'encombrement des substituants en

ou Cg et C-j sur le cours stérique de la quaternisation des tropanes .................................... 119

1. Etude de la quaternisation de l'ecgoninol..................122

2. Etude de la quaternisation du tropanol-2g..................1323. Etude de la quaternisation de la téloidine ................136

CHAPITRE IX : Dégradation de von BRAUN appliquée à la tropinone . . 139

CONCLUSION.............................................................. 143

PARTIE EXPERIMENTALE

CHAPITRE I : Généralités ...................... 147

CHAPITRE II : Polyester linéaire de la pseudo-tropine ............. 149

CHAPITRE III : Corrélation entre les sels N-alcoxycarbonylméthyltropinium avec 1'éthobromure de tropine ............ 158

CHAPITRE IV : Corrélation entre les dérivés N-méthoxycarbonylmé- thylés de la tropine, de la pseudo-tropine, de la

tropinone et du dihydroxy-3a,6g tropane ........... 173

CHAPITRE V : Corrélation entre les dérivés N-méthoxycarbonylmé- thylés de la ’tropine, de la pseudo-tropine et du dihydroxy-3a,63 tropane................................ 211

V

Pages

CHAPITRE VI : Correlation entre la méthoxycarbonylmëthyla-tion et la deutërométhylation ................. 226

CHAPITRE VII : Etude de la quaternisation de l'ecgoninol . . . 243

CHAPITRE VIII : Etude de la quaternisation du tropanol-23 etde la téloidine .............................. 252

BIBLIOGRAPHIE ................................................. 265

LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX

Pages

Fig. 1 : Correlations chimiques avec la pseudo-tropine ou

tropanol-33 .......................................... 16

Fig. 2 : Corrélations chimiques avec la tropine ou tropanol-3a 18

Fig. 3 : Corrélations chimiques avec le dihydroxy-3a,6 8 tropane 21

Fig. 4 : Corrélations chimiques avec l’ecgoninol ou hydroxy- méthyl-23 hydroxy-38 tropape ......................... 23

Fig. 5 : Configuration des tropanols-38 tertiaires .......... 23

Fig. 6 : Corrélations chimiques avec 1'oscine ou hydroxy-78 oxydo-3a,6a tropane .................................. 26

Fig. 7 : Quaternisation directe non sélective du pseudo-granatanol ................................................. 26

Analyse des produits de deutêrométhylation des tropa-

nes par RMN .......................................... 39

Fig. 8 : Problème de la "lactone" de la pseudo-tropine .... 47

Fig. 9 : Mécanisme de la réduction suivant les conditions deMEERWE IN -P ONND ORF F.................................... 48

Fig. 10 : Corrélations entre les N-alkylations de la tropine . . 58

Fig. 11 : Corrélations entre les dérivés de N-alcoxycarbonylmé- thylation de la tropine, la pseudo-tropine et la tro-

pinone ................................................. 67

Fig. 12 : Quaternisation inverse de la nortropine 69

Fig. 13 : Equilibrages sous-les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF 74

Fig. 14 : Synthèse de la nortropinone ......................... 77

VI

Fig. 15 : Synthèse des dérivés deutérés N-épimères de la tro-

pinone ........ ...................................... 78

Fig. 16 : Mécanismes proposés pour la N-épimérisation .... 83

Données spectrales RMN des dérivés deutérés de la tropinone ............................... 89

Fig. 17 : Stéréochimie.de la quaternisation directe du dihydro-xy-3ot,68 tropane .................................... 90

Fig. 18 : Désoxydation des sels quaternaires de la tropine, dela pseudo-tropine et du dihydroxy-3a,68 tropane ... 91

Fig. 19 : Synthèses du dihydroxy-3a,63 tropane ............... 93

Tableau comparatif RMN des dérivés de la tropine, dela pseudo-tropine et du dihydroxy-3ot,60 tropane ... 98

Stéréochimie de la deutérométhylation de la tropine 103

Synthèse de SCHWENK et PAPA................... .. . . 113

Stéréochimie de la deutérométhylation du dihydroxy- 3et,68 tropane ...................................... • 108

Stéréochimie de la N-éthylation des tropanes .... 113

Stéréochimie de la quaternisation de l'ecgoninol . . . 125

Influence de l'encombrement des substituants sur les cycles pyrrolidine et pipéridine dans la RMN :

a) Dérivés N-alcoxycarbonylmëthylés ............. 129b) Dérivés N-carboxyméthylés ................... 130c) Dérivés N-méthyl N-deutérométhylés ........... 131

Fig. 25 : Synthèse du tropanol-28................... ■......... 133

Fig. 26 : Stéréochimie de la quaternisation du tropanol-28 . . . 135

Fig. 27 : Dégradation de von BRAUN appliquée à la tropinone . . 141

Fig. 20

Fig. 21

Fig. 22

Fig. 23

Fig. 24

LISTE DES SPECTRES RMN ET ANALYSES AUX RX

Pages

Spectre de masse du polyester de la pseudo-tropine .......... 52

Spectres RMN de comparaison du produit d'hydrolyse du polyester de la pseudo-tropine et du bromure de N^-carboxyméthyl

pseudo-tropinium ............................................... 55

Spectres RMN de comparaison entre le bromure de N^-éthyl tro-pinium,-. le bromure de N -éthyl nortropinium et le produitprovenant du sel de N-aîcoxycarbonylméthylation de la tropine . 61

Spectre RMN de découplage du bromure de N^-éthyl tropinium ... 64

Spectre RMN de découplage du bromure de N^-éthyl nortropinium . 65

Spectres RMN de comparaison entre les bromures de N -ëthoxy-

carbonylméthyl et de N^-êthoxycarbonylméthyl tropinium et le produit de réduction catalytique du bromure de N^-éthoxycar- bonylméthyl tropinonium ...................................... 70

Spectres RMN de comparaison entre les bromures de N -éthoxy-carbonylméthyl et de N^-éthoxycarbonylméthyl tropinium et leproduit de réduction suivant les conditions de MEERWEIN-PONN-DORFJT du bromure de N^-éthoxycarbonylmëthyl tropinonium .... 72

Spectres RMN de l'équilibrage du bromure de N^-ëthoxycarbonyl-

méthyl pseudo-tropinium ....................... 76

Spectres RMN de'l'équilibrage du bromure de N^-éthoxycarbonyl-

mêthyl tropinonium ............................................. 81

Spectres RMN de 1'équilibrage du bromure de N^-éthoxycarbonyl-

mëthyl N^-deutërométhyl tropinonium.............. •.......... 86

Spectres RMN de 1'équilibrage du bromure de N -éthoxycarbonyl-

méthyl N^-deutêromêthyl tropinonium ......................... 87

ix

Pages

Spectres RMN de comparaison des produits de désoxydation des

sels de la tropine, de la pseudo-tropine et du dihydroxy-Sd,63 tropane ..................................................... 99

Spectres RMN de comparaison du bromure de N -deutêrométhyl tropinium et du produit de décarboxylation au bromure de N^-carboxyméthyl tropinium ..................................... 106

Spectres RMN de comparaison du bromure de N,-deutêrométhyl dihydroxy-3a,63 tropanium et du produit de décarboxylation du bromure de N^-carboxyméthyl dihydroxy-3a,63 tropanium . . . 110

Analyses aux RX du bromhydrate de l'oxyde de la scopolamine • . 117

Spectres RMN de comparaison des acides provenant de la lactone (quaternisation interne) et des esters (quaternisation directe) de l'ecgoninol ............................................... 127

Analyses aux RX de la pseudo-tropine .......................... 151 &

153

Analyses aux RX du bromure de N^-éthyl tropinium ....... 167

Analyses aux RX du bromure de N^-éthyl nortropinium ......... 172

Analyses aux RX de l'ion N^-carboxyméthyl hydroxy-33 tropanium . 176

NOTE

Tout au long de cet exposé, on a utilisé pour la numérotation des

différents composés et formules chimiques l'indication (__) avec des chif

fres arabes, 1'indication ( ) avec des chiffres arabes étant réservée ex

clusivement pour renvoyer à une référence bibliographique.

D'autre part, en ce qui concerne la nomenclature, on a essayé, dans

la mesure du possible, de respecter la version française des règles de 1957

de l'Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée, telle que publiée

par N. LOZAC'H (Bulletin de la Société Chimique de France, 1206, (1958) ),

ainsi que les indications concernant la nomenclature des fonctions, égale

ment publiées par N. LOZAC'H (Bulletin de la Société Chimique de France, 55,

(1957) ).

SOMMAIRE

Nous avons détermine le cours stérique préférentiel de la quaternisa

tion des tropanes, dans le but de faciliter l'étude des effets physiologi

ques des sels quaternaires, étant donné la relation stéréochimie-activité

pharmacologique. La corrélation chimique entre les produits majeurs de N-

alcoxycarbonylméthylation du tropane, ' de la tropine, de la pseudo-tropine

et de la tropinone et ceux du dihydroxy-3a,6B tropane de géométrie sans é-

quivoque, a montré le cours stérique préférentiel équatorial pour toutes

ces quaternisations. La conversion du bromure de N^-éthoxycarbonylmêthyl

tropinium en bromure de N^-éthyl méthyl nortropinium de structure détermi

née par analyses aux rayons X, a confirmé le cours stérique préférentiel

équatorial pour l'éthylation, l'hydroxyéthylation, la chloroéthylation et

1'alcoxycarbonylméthylation dans toutes les séries des tropanes. Une revue

critique de la corrélation entre les signaux N-mëthyles dans la RMN et la

stéréochimie a été présentée, appuyée par une corrélation entre les produits

majeurs de la deutérométhylation de la tropine et du dihydroxy-3a,63 tropa

ne et ceux de méthoxycarbonylméthylation des deux mêmes amines tertiaires.

Nous avons étudié 1'influence de la compression stérique sur le cours sté

2

rique de la quaternisation, par 1'introduction de substituants places en C.

(ecgoninol et tropanol-23) sur le cycle piperidine ou en et (trihy-

droxy-3a,60,73 tropane) sur le cycle pyrrolidine. Le cours stérique préfé

rentiel équatorial a été confirmé par les analyses aux rayons X de l’oxyde

de la scopolamine, du sel de sodium du bromure de N^-carboxyméthyl pseudo-

tropinium, où nous avons obtenu préférentiellement la stéréochimie des

substituants de quaternisation. Nous avons également découvert une épiméri

sation sur l'atome d'azote des sels quaternaires de la tropinone, jamais

rencontrée dans le domaine des tropânes ; celle-ci semble procéder par un

mécanisme du type élimination d'HOFMANN suivie d'une addition de MICHAEL.

Le principe de CURTIN-HAMMETT offre 1'explication la plus vraisemblable de

nos résultats, quant â la sélectivité et à la facilité de la quaternisation.

CHAPITRE I

GENERALITES

1. Nomenclature et conformation des cycles.

Dans la nomenclature systématique, le squelette tropane, composé d'un

cycle pipéridine et d'un cycle pyrrolidine condensés, est un système méthyl-8

aza-8 bicyclo-{3.2.1"’ } octane. On donne le préfixe nor pour les composés

n'ayant plus de groupement méthyle fixé sur l'azote. La numérotation des a-

tomes de carbone pour la suite de l'exposé est indiquée sur la formule plane

ci-dessous :

7 1 2

8 N-CH.

6 5 4

4

Une autre nomenclature est aussi employée (seulement pour les déri

vés insaturés) en utilisant le squelette de la nor-tropidine dont la formu

le plane est indiquée ci-dessous :

7 1 2

8 ■ N-H 3

6 5 4

Ainsi, le tropane serait la dihydro-2,3 méthyl-8 nor-tropidine. Cette nomen

clature ne sera pas appliquée, étant trop compliquée, dans les dérivés des

tropanes.

En raison de la tension du cycle pyrrolidine qui ne permet pas une

jonction 1-3 trans, la jonction des deux cycles est cis. De plus, le

cycle pipéridine existe sous la forme chaise, dans les conditions normales

(état cristallin) qui est énergétiquement plus favorable. Cependant, la con

formation peut se présenter, dans certaines conditions (solution, chauffage),

sous forme bateau en équilibre avec la forme chaise. On a déduit des études

Cl 2 3)spectrales IR et RMN, analyses aux rayons X et mesures dipolaires ’ ’ ' la

conformation des cycles, en général :

R — H

Par analogie avec les stéroïdes et les terpénoides, on a donné

les lettres a et g pour préciser la configuration de certains groupements.

Arnsi, FODOR et NADOR^ ^ ont donné la convention suivante' :

OM coMs^d^rg Ze growpgmgrzt corme gt o%

5-

par # a Zg prowpgmgMt qw?" gg troarg (iw mgmg ggt^j o% àw ggt^ gppggg par rapport aw pZcm ma^g^ cz/gZg ptpgrZtZZ»g.

Ainsi, la tropine, qui est un aminoalcool dérivé du tropane, a un groupement

hydroxyde axial en position 3, et par conséquent, est dénommé le tropanol-

3a_. De même, la pseudo-tropine, ayant le groupement hydroxyle équatorial en

position 3, sera le tropanol-3g.

(5)Dans les sels quaternaires des tropanes, FODOR, TOTH et VINCZE , ei

accord avec le Dr R.S. CAHN, éditeur de J. chem. Soc. (London), ont convenu

de donner :

- Zg pr^/tæg 21/a po%r Zg ^rowpgmgMt qMatgr»-ZsaMt_, dZrZ^côté du cycle plpéri-dine.

- Zg prgyiag Æb poz/r Zg gro%pgmg%t qtzatgrM-ZgaMtj d-ZrZ^ dwcoté d.u cycle pywolldine.

Ainsi, le dérivé de quaternisation directe du tropane avec le bromoacétate

de méthyle, dont le groupement mêthoxycarbonylméthyle est équatorial, est

le bromure de N^-méthoxycarbonylméthyl tropanium et le produit de quaterni

sation inverse, dont le groupement mëthoxycarbonylméthyle est axial, est le

bromure de N^-méthoxycarbonylmëthyl tropanium.

X

6

gigue-

2. Origine naturelle des tropanes étudiéset leur rôle physiolo-

2.1 Origine des tropanes*

Dans la nature, le tropanol-3a et le tropanol-33 existent sous forme

d'esters : les tropéines (OH en position a) et les pseudo-tropéines (OH en

position 3).

NOM DU DERIVE ACIDE D'ESTERIFICATION AMINO-ALCOOL

Atropine dl-tropique tropineHyoscyamine 1-tropique tropineA.poatropine atropique tropineBelladonine 3-isotropique tropineConvolamine vératrique tropinePhyllalbine vanillique tropineConvolvine vératrique nortropinePoroidine 3-methyl butyrique no rtropineIsoporoidine a-méthyl butyrique nortropineTropacocaine benzoïque pseudo-tropineTigloidine tiglique pseudo-tropine

La tropine est obtenue facilement par hydrolyse de la 1-hyoscyamine

(alcaloïde optiquement actif du Hyoscyamus niger^^ ) ou de l'atropine^

(produit racëmique isolé dans l'Atropa BeZZadonna^^ ) ; bien qu'elle exis-

(12)te en quantité limitée dans l'Atropa BeZZa,donnaK .

(13)La pseudo-tropine a été isolée de Datura innoxiav J et on l'obtient

par hydrolyse de la tropacocaine^"*"^ .

La cocaine a été isolée des feuilles de l'ErythroxyZum coca de Java^"^

* Ergebnisse der Alkaloid-Chemie bis 1960. H.G. BOIT - Akademie-Verlag Berlin (1961)..

7

et de l'Erythvoxylum monogynuirS^^ dans lesquelles se trouve egalement la

tropacocaine en petites quantités.

La scopolamine est l'alcaloide principal de l'espèce Datura metet ,

bien qu'elle fût isolée, pour la première fois, dans l'espèce Seopoti-a atro-

(17)

poides B et P(18)

Le dihydroxytropane, isolé à partir de l'espèce Erythroxytwn coca

(20)

(19)

peut être obtenu par 1'hydrolyse de la valéroidine

d'hydrolyse, de la scopolamine.

ou réduction, suivie

2.2. Role physiologique* et pharmacologique des alcaloïdes du tropa

ne et des sels quaternaires de tropanium.

La relation entre la structure chimique et 1'activité physiologique

a servi depuis longtemps d'hypothèse de travail dans la recherche pharmaco

logique. Le groupe des tropêines présente, à ce point de vue, des proprié

tés physiologiques liées très étroitement à l'effet stérique et à la sté

réochimie. Nous présentons brièvement 1'influence des facteurs stériques et

stéréochimiques sur les propriétés physiologiques des alcaloïdes du tropane

et des sels quaternaires de tropanium qui en dérivent.

2.21 Activité parasympathique ou effet cholinergétique : action sur

les terminaisons parasympathiques - action mydriatique (effet de dilatation

de la pupille de l'oeil) typique de l'activité parasympathique.

Relationship between the structure and pharmacological activity of trope- ines - K. Nador dans

"Recent developments in the Chemistry of Natural Carbon Compounds"

Vol. 1, pp. 161-232 - Publishing House of the Academy of Sciences Budapest (1965).

8

2.211 Pour les bases tertiaires,

vec celles possédant un groupe N-méthyle

1'activité maximale

(21)

est o.btenue a-

L'activité est tributaire des acyloxytropanes ayant un cycle aroma

tique ; l'estérification par les ot-aryl ct-hydroxy acides présente les meil

leurs effetsj 1'hydroxyle étant fixé sur le carbone entre le cycle et le

, i (21-23)groupe carboxyle

tivité

La substitution en ainsi qu'en Cg ou n'a pas d'effet sur l'ac-

(24,25)

L'activité physiologique est influencée de façon primordiale par la

stéréochimie, telle que la position de l'hydroxyle en par rapport à l'a

tome d'azote : seules, les tropéines ayant l'hydroxyle et le groupe alkyle

fixé sur l'azote, en position anti (a) ont une activité (stéréospécificité)

Par conséquent, 1'activité optimum ne dépend pas seulement de la

constitution chimique mais également d'un arrangement stéréochimique donné.

2.212 La quaternisation'* entraîne la disparition des effets cen

traux caractéristiques des bases tertiaires, bien que les effets végétatifs

ne soient pas, en général, diminués par rapport à celles-ci.

Les agents parasympathiques les plus efficaces se trouvent parmi les

sels de a-tropéinium N-arylalkylés (ayant un encombrement stérique plus im

portant) ^6) estérifiés par un hydroxy-acide aromatique.

2.22 Activité ganglioplégique ou effet anticholinergétique : bloca

ge de 1'influx nerveux dans les ganglions.

9

2.221 Comme dans 1'activité parasympathique, seules, les a-tropéi-

nes ont une activité ganglioplégique.

Pour réduire l'activité parasympathique plus efficacement, sans fai

re décroître l'activité ganglioplégique (les deux activités étant antagonis

tes), la substitution d'un hydroxy-acide aromatique (formant l'ester en C^)

par des acides aromatiques plus simples se révèle le meilleur moyen.

2.222 En général, les composés les plus favorables au blocage gan-

(27)glionnaire se trouvent parmi les sels de a-tropéinium N-arylalkylés, al-

coylés par des acides aromatiques ou des hydroxy-acides arylalkylés, tels

que l'acide benzoïque ou l'acide mandélique, ayant un encombrement stérique

moyen Avec ces conditions, on réduit au minimum ou annule l'effet pa

rasympathique .

(29)La quaternisation entraîne en général un accroissement de l'ef

fet ganglioplégique par rapport aux bases tertiaires.

2.223 Les sels bis-quaternaires possèdent une activité beaucoup plus

, (30,31)prononcée

(32)2.23 Effet de stimulation ganglionaire : action stimulante et

hypertensive.

2.231 Comme précédemment, seules, les a-tropéines possèdent une ac

tivité efficace.

Le groupe N-méthyle et le substituant en C^ doivent être trans : cet

te disposition stérique constitue une information importante quant à l'élu

10

cidation de la structure des récepteurs ganglionnaires.

2.232 Pour les sels quaternaires, il est intéressant de noter que

la connaissance de la stéréochimie sur N peut aider à déterminer l'action

physiologique puisque l'action originale de ces composés peut être influen

cée, voire même renversée, en faisant varier les substituants de la struc

ture primaire.

2.24 Activité curarisante^^ (analogue à celle de la tubocura-

rine) : effet de paralysie des muscles striés en s'opposant au passage de

l'influx nerveux au niveau de la jonction neuro-musculaire.

Seuls, les sels bis-quaternaires présentent cette activité, les dé

rivés obtenus à partir des a-tropéines étant les plus effectifs.

La diastéréoisomérie joue un rôle primordial dans ce cas : seule, la

configuration "N^", permettant la structure linéaire (voir ci-dessous) don

ne une très grande activité; "N^" donnant une activité quasi nulle.

L'activité maximum nécessite le groupe N-méthyle et la chaîne xylylè-

ne-1,4.

11

2.25 Effet anesthésique local.

Les facteurs stéréochimiques, au niveau de l'azote particulièrement,

jouent un rôle plus important que la nature des substituants sur l'azote et

en : c'est un effet stéréospécifique des 3-tropêines.

La quaternisation ralentit l'effet, bien que l'action se prolonge.

2.26 Effet antihistaminique : action contre 1'histamine libérée au

cours d'accidents allergiques.

Cet effet prévaut uniquement avec les éthers de a-tropanyle(38,39)

2.27 Effet sur le système nerveux central et hallucinogène.

Les bases tertiaires a-tropéines jouent un rôle plus effectif que ne le

font les g-tropéines.

La quaternisation entraîne la disparition de cet effet.

Toutes ces activités sont hautement stéréosélectives. En conséquence,

une connaissance plus précise du cours stérique des N-quaternisations dans

les tropanols conduirait à une meilleure connaissance de leurs actions cho-

linergétique et adrénergétique. Puisque les effets 2.21, 2.22, 2.23, 2.24

contribuent tous au remplacement de l'acétylcholine sur le récepteur, cela

signifierait une possibilité pour l'interprétation stêréochimique de son

activité et par le fait même, du site enzymatique. D'autre part, certains^^'

composés agissent différemment suivant la forme "linéaire" ou "repliée" de

la molécule. En outre, notre intérêt véritable dans la stéréochimie de la

N-quaternisation est l'étude plus approfondie dé cette réaction.

CHAPITRE II

PRESENTATION DU PROBLEME GENERAL DES N--QUATERNISATIONS.

1. Problèmes d’inversion sur l'atome d'azote : cas de 1'ammoniac et

des amines tertiaires ayant un système non rigide.

Par extension de la théorie tétraédrique du carbone, LE BEL et VAN'T

HOFF avaient prédit l'existence de composés organiques actifs du fait de la

seule présence d'un atome d'azote asymétrique.

Il est bien connu que 1'ammoniac, de structure quasi trétraédrique,

tout comme les amines aliphatiques tertiaires autres que celles qui possè

dent des systèmes rigides, existent, sous les deux antipodes, en équilibre :

Du fait de l'échange très rapide entre les deux configurations possi

bles, par inversion sur l'azote, il n'est pas possible de séparer les deux

13

antipodes, même à des températures très basses.

LE BEL*'44^ fut le premier à obtenir quelque succès dans la recherche

de ce type de composés : il a introduit du P. Gtaucum dans une solution de

chlorure de méthyl-éthyl-isopropyl-isobutyl ammonium, qui a enrichi la so

lution en forme lévogyre.

Plus tard, POPE et ses collaborateurs ont réussi à dédoubler l'iodure

de méthy1-allyl-benzy1-phênyl ammonium en ses deux antipodes optiquement ac

tifs, sous forme cristallisée ^49 >48^ . Ce fut le point de départ de nombreu

ses recherches couronnées de succès pour de multiples chercheurs : JONES*"4^

WEDEKIND*'4 8 ^ , MILLS ^9) , MEISENHEIMER(50) , travaillant sur des dérivés qua

ternaires spirocycliques simples ou des oxydes d'amines tertiaires. Toutes

ces études ont confirmé l'orientation tétraédrique des valences de l'azote.

2. Première isolation d'une amine tertiaire optiquement active ayant

un squelette rigide.

Il a fallu ensuite attendre une cinquantaine d'années, avant que PRE-

(51)LOG et WISLAND ne réussissent à isoler la première amine tertiaire op-

(52)tiquement active : la base de TROEGER par adsorption sélective sur le

lactose. La base de TROEGER (voir schéma page suivante), produit de conden

sation de la paratoluidine avec le formaldéhyde en milieu acide, a une sta

bilité optique due à la rigidité du système qui ne permet pas une inversion

de l'azote, comme dans le cas des amines tertiaires aliphatiques. Ce modèle

rigide ne pouvait rien dire sur 1'orientation tétraédrique ou sur la paire

d'électrons non engagés de l'atome d'azote : c'est pourquoi il était plus

intéressant d'étudier les amines tertiaires partiellement rigides.

Le squelette des tropânes se présentait comme modèle assez convenable

14

pour cette étude, puisque, deux liaisons étaient fixées rigidement aux cycles

piperidine et pyrrolidine, et que la troisième liaison pouvait être axiale ou

équatoriale. Après la quaternisation de ces bases tertiaires, les quatre va

lences de l'atome d'azote ont une configuration bien déterminée. Grâce à des

dérivés hydroxylés du tropane, dont on connaît la position relative des hy-

droxyles par rapport à l'azote^ on peut attribuer à ces sels qua

ternaires la configuration de l'azote, par cyclisation en olide^66-68\ par

la suite, on pourrait en déduire la configuration de l'atome d'azote pseudo

asymétrique (les liaisons de l'azote ne sont pas orientées dans le même plan :

ex. les tropanols) ou d'un atome d'azote asymétrique (ex. le dihydroxy-3ct,63

tropane).

3* Sélectivité des quaternisations pour des amines tertiaires partiel-

lement rigides.

15

3.1 C'est en 1904 que SCHOLTZ^'^, le premier, trouve que la quater

nisation de la tropine avec 1'iodoacëtate d'ëthyle donne un seul isomère

(en réalité, il s'agissait du produit majeur) ; malheureusement, il ne don

ne aucune interprétation de ce résultat important. Il faudra attendre 1952,

pour que FODOR et ses collaborateurs se penchent sur ce résultat sur

prenant mais très intéressant, que l'on croyait être une stéréospécificité

dans les quaternisations. En effet, ils trouvent qu'avec la pseudo-tropine,

on obtient un seul iodure de N-éthoxycarbonyIméthyl hydroxy-33 tropanium.

Avec le dérive de la pseudo-tropine, par exemple, ils n'ont pu obtenir un

olide par transestérification de l'iodure ou par cyclisation de l'acide ob

tenu après hydrolyse. Ils ont préparé le N-épimère par quaternisation inver

se, c'est-à-dire en utilisant la séquence inverse d'alcoylation : ils ont

fait réagir 1'iodoacëtate d'ëthyle sur la norpseudo-tropine et quaternisé

la base tertiaire par 1'iodure de méthyle (voir figure 1, page 16).

Ils en déduisent : puisque les produits obtenus par quaternisation di

recte et quaternisation inverse sont différents, c'est que les amines ter

tiaires de départ avec R = CH. et R = CH.CO.CgHr ont du réagir dans une

configuration définie sur l'azote. Ils concluent finalement :

Z'ordre de 8w6gt'Zt%t'ZoM et d'addtt-Zorz g%r Ze growpe geco%ddtre awZfzd et gwr Z'omt%e tert-Za-Zre regpecttüeme»t /tæe Z<% ratto» deg geZg de tropa»-Z%m TV'-^ptmè'reg.

De plus, la bëtaine, obtenue à partir du composé de quaternisation

inverse, est facilement déshydratée, ce qui n'est pas le cas pour celle ob

tenue à partir du composé de quaternisation directe qui conserve une molé

cule d'eau, même après chauffage. Ceci indiquerait qu'il y a un pont hydro

gène intra-moléculaire pour la première (A) et inter-moléculaire pour la se

conde (B). Les deux bétaines réagissent de plus différemment sous l'action

16

H-M

P OH

HD

ICH2CO2C2H5

+ /OH3

COpC2^

-OH

H

9 * y^~^3

C-H2C-hkh9'

O-H1H

-OH

(B)H

\l

V

O + /OH3 i"/-H2C-N.

no irrml _qh

V 1

H2C—N

-OH

H

CH2CO2C2H5

H3C-r|l

H 3O—N

H 3C—-N

fjg. 1 _ Corrélations chimiques avec la

pseudo-tropine ou tropano(-3(5

17

de l'acide iodhydrique : l'une (A) se transforme en olide, l'autre (B) don

ne l'acide. Ces remarques leur ont permis de donner la configuration pour

le dérivé obtenu par quaternisation directe. Ce fut la première détermina

tion de configuration d'un azote pseudo-asymétrique dans un sel d'ammonium

quaternaire.

3.2 D'autre part, lors de la décomposition thermique de 1'iodomêthylate de

14tropine, marqué au C sur le groupe N-méthyle, KAKRER, SCHMID et leurs col

laborateurs ont montré que la décomposition et la recombinaison du sel

d'ammonium quaternaire se sont révélées non stéréospécifiques. Il faut noter

que les résultats de KARR.ER et SCHMID, corroborés par FODOR^ , indiquaient

que 1'oscillation du groupement N-méthyle dans l'amine tertiaire n'a pas be

soin d'une grande énergie, malgré la tension non classique, qui domine dans

le cycle pyrrolidine. C'est pourquoi, on n'a pu séparerles deux épi-

mères ayant le N-méthyle axial et équatorial respectivement, puisqu'ils s'é-

quilibrent, même à basse température (vérifié plus tard par analyse RMN^ ')•

Aussi, FODOR et ses collaborateurs ont été incités à préciser les

limites de la sélectivité de la quaternisation des amines tertiaires de type

tropane, comme une fonction de l'éloignement du groupe hydroxyde de l'azote.

(72)3.3 FODOR et ses collaborateurs ont également étudié les quater

nisations directe et inverse de la tropine. L'iodoéthylate de la tropine et

son N-épimère, 1'iodomêthylate de N-éthyl nortropine sont différents (voir

figure 2, page 18). '

3.4 FINDLAY(74)

a trouve qu'un équilibre entre les deux N-isomères

tertiaires s'établissait lors de la formation de ces sels quaternaires, don-

18

OH

fig. 2-Correlations chimiques avec

la tropine ou tropanol-3<*

19

nant un seul iodoalcoylate. FINDLAY a considéré que la structure du produit

quaternaire est indépendante de la séquence d'alcoylation : c'était une er

reur, puisque 1'éthobromure de la tropine et le mêthobromure de la N-éthyl

nortropine étaient différents tant par leur système cristallin que par leur

diagramme Debye-Scherrer .

Il en avait été conclu que les configurations des dérivés épinières N-

éthoxycarbonylméthylés, N-carboxyméthylés et des bétaines qui en résultent, ê-

taient fixées par leur genèse. On ne pouvait malheureusement choisir entre

les positions possibles des substituants sur l'atome d'azote, que par ana

logie avec des dérivés de la pseudo-tropine, mais non par des faits chimi

ques .

3.5 ZEILE et SCHULTZont étudié les spectres IR d'une série de

sels quaternaires des tropanes et ont trouvé une bande bien caractéristique,

n'apparaissant que lors de la présence d'un groupe lié à l'atome d'azote,

causant une compression stérique en direction du cycle pyrrolidine. Ce cri

tère a été repris plus tard par MC KENNA, mais ne présente guère d'intérêt

étant très critiquable en raison de son empirisme (voir critiques plus loin).

3.6 Une autre série d'études, faites par FODOR et ses collaborateurs

comprenait les dérivés du tropane, ayant une fonction cis par rapport à l'a

zote, placée sur le cycle pyrrolidine.

Le dihydroxy-3a,6@ tropane racémique, produit d'hydrogénolyse de la

(60) (54,77)scopolamine et la base alcamine de la valéroidine , ont fourni,

sous l'action de l'iodoacétate d'éthyle, l'iodure de N, -éthoxycarbonylméthyl

20 -

transformé, après hydrolyse, en olide, mettant en évidence la position é-

quatoriale du groupement éthoxycarbonylméthyle. La quaternisation "inverse"

du N-éthoxycarbonylméthyl dihydroxy-3a,63 nortropane (obtenu par alcoylation

directe du dihydroxy-3a,63 nortropane) par l'iodure de méthyle, a conduit au

N-épimère, qu'on n'a pu cycliser en olide, après hydrolyse de la fonction es

ter. Ce fait a permis d'établir la configuration pour le groupe éthoxycar

bonylméthyle dans le produit de quaternisation inverse (voir figure 3, page

21).

En outre, des études faites sur la base tertiaire N-alcoylée ont lais

sé prévoir une position trans (N ) du groupe N-alcoyle, par rapport à l'hy-

droxyle substitué sur le carbone : aucune tendance de la base tertiaire

alcoylée à se transformer en olide par alcoolyse intra-moléculaire et même

le groupe N-éthoxycarbonylméthyle de celle-ci, converti en acide, ne donne

(78 79) ^ ^pas d'olide ’ . Ces études pourraient donc être considérées comme la

première détermination de configuration absolue, de sels quaternaires d'am

monium, à un seul atome d'azote asymétrique. On pouvait également considérer

comme connue, d'après ces études, la configuration des amines tertiaires du

type tropane, à un seul atome d'azote asymétrique.

3.7 Des études ont été entreprises avec 1'hydroxyméthyl-23 hydroxy-33

tropane^O) ou ecgoninol obtenu par réduction de la cocaine. Sa struc

ture a été envisagée successivement par F0D0R^^a) et HARDEGGER^^ : la con

figuration relative de 1'ecgoninol a été élucidée par FODOR et la configura

tion absolue par HARDEGGER (comparaison avec l'acide L(+) glutamique).

Avec ce composé optiquement actif, FODOR^^’^) a prouvé que la qua

ternisation directe du diacétyl ecgoninol par 1'iodoacétate d'éthyle, con-

21

+ /Cri3

^HgC— i\j

CO2C2H5

HO

fig.3- Corrélations chimiques avec le

dihydroxy-3a,6j6 tropane

22

duisait à un ester-sel d'ammonium, qui, par hydrolyse, donne seulement un

acide. La quaternisation inverse du N-éthoxycarbonylméthyl norecgoninol par

l'iodure de méthyle a donné un olide et un acide. Ces deux derniers compo

sés, par hydrolyse, donnent le même acide. C'était là une détermination de

la configuration absolue de ces sels (voir figure 4, page 23).

FODOR a noté que la formation du sel de lactoné était loin d'etre aus

si facile avec l'ecgoninol (le pont entre l'azote et C'^) et la pseudo-tro-

pine, qu'avec le dihydroxy-3a,6$ tropane (le pont entre l'azote et C^ ou C^).

Des méthodes utilisant la même technique ont été appliquées ultérieu

rement à d'autres dérivés : pyrrolizidines, thébaine^^, codéine^ ^ ,

tëtrahydroisoquinoléines, 4-t-butyl piperidineset azabicyclo-{3.2.1.}

octaneset leurs cycles homologues.

De toutes ces études, on pouvait déduire que :

- Le substituant qui entre en dernier Heu dans ta motêeute des

^-m^tkz/t tropanots et des Æ-^tkoæz/ear&onz/tmetkz/t nortropanots

CM des tropanes-d-tots, se ytæe towjowrs en posttton

- Les amines tertiaires du type tropane réagissent sélectivement

en asszmzant ta conftpMrat-ton # dn pronpe aepet-tqne , c 'est-d-dtre

ortentd vers te cpcte p-tper-tdtne.

- Zÿ'ortentat-ton Æ paratssatt etre ta ptizs statzte d t'état d'a-

mtne terttatrg (tt sera eon^trmd ptns tard par anatz/ses azizc

rayons Z j et mesztres de moments di,potatres qne

t ’orientation effective est N^).

FODOR^0^ a donné deux explications possibles pour cette sélectivité :

- le facteur stérique, c'est-à-dire la tension des substituants (ten

sion de P1TZER) de l'azote et du cycle pyrrolidine, déformé à son tour

par 1'annellation en position meta.

HgO Ac

j—OAcH

+ CH2CO2C2H5H-Nx' /CHgOAc

OA c

fig-4- Corrélations ' chimiques avec

l'ecgoninol ou hydroxyméthyl-2phydroxy-3ôtropane

fig.5_ Configuration des tropanols-3p tertiaires

- la formation d'un pont hydrogène entre le groupement hydroxyle et

la paire d'électrons non partagés de l'azote, qui force le groupe alcoylê,

fixé sur l'azote, à occuper une position placée le plus loin possible de ce

pont hydrogène (voir figure 5, page 23).

D'après les résultats antérieurs de BARTON , concernant la confor

mation des cyclohexanes, FODOR a expliqué, d'une autre façon, le premier

point : dans un système cyclanique, ayant deux groupes 1-3 biaxiaux, le sub

stituant placé sur le carbone 2 (ici, l'atome d'azote), est par exception le

plus stable s'il est aussi axial et trans par rapport aux deux autres sub

stituants. Pourtant, la sélectivité ne peut être totalement référée au cycle

(91 92)pipéridine, puisque des N-alkyl pipéridines ’ donnent les deux épimëres

sans sélectivité.

Ainsi, dans le cas des dérivés ayant une fonction oxygénée sur le pont di

méthylène (ex. le dihydroxy-3c&,63 tropane), les deux facteurs agissent paral

lèlement, ce qui a pour effet de fixer le N-méthyle près du cycle pipéridine

flexible, et il n'y a aucune interférence possible entre le substituant en -

et l'atome d'azote, puisque le cycle pipéridine a, dans ce cas, la con

formation chaise.

Dans le cas des dérivés hydroxylés en position 3, on s'attendait à ce

qu'il y ait interférence entre la tension de PITZER^^ sur la position du

N-méthyle et le pont hydrogène entre C^-OH et l'azote sous la forme bateau,

alors qu'en réalité, c'est la répulsion entre le groupe N-alkyle axial et

les protons et diaxiaux qui domine ici d'après nos résultats expéri

mentaux les plus récents.

24 -

3.8 Pour délimiter les domaines de cette sélectivité de la quaterni-

25

sation sur l'azote, FODOR et ses collaborateurs ont étudié les quaternisa-

(5)tions directe et inverse avec 1'oscine ou hydroxy-73 oxydo-3a,6a tropane.

Cet exemple a été choisi pour étudier la participation de l'effet PITZER,

comme mesure de la déformation du cycle pyrrolidine. Il s'agit d'un tropane

ayant une fonction étlier-oxyde qui joint les carbones C» et C^, ce qui a

pour effet d'augmenter la déformation du système et de rapprocher les ato

mes du cycle pyrrolidine de la coplanéité (voir schéma ci-dessous).

La figure 6 de la page 26 résume cette corrélation.

Puisque même le dérivé carboxyméthylé tertiaire donne un olide, on en

a déduit une oscillation bien plus aisée du groupe acyclique entre les posi

tions et que dans les tropanes véritables, donc une décroissance dans

la sélectivité lors de la quaternisation de l'azote tertiaire.

Aucune sélectivité stérique n'a été trouvée avec le pseudo-granatanol

(93)et le granatanol (voir figure 7, page 26), qui donnent les deux isomè

res ; dans ce cas, les deux cycles pipéridines peuvent éviter la tension de

PITZER entre le substituant sur l'azote et celui sur le carbone ou le

carbone dans la forme chaise(94)

26

Ci

•H

fig.G-Corrélations chimiques avec Toscine ou

hydroxy-7p oxydo-G^Géctropane

-j- / '■

co2c2h5 |hfOH

fig - 7- Quaternisation directe

non sélective du

pseudo - granatanol

H3C-+ /

PH2CO2C2H5

X.

OH

27

En résumé, jusqu'à cette date, on avait démontré que la quaternisation

dans les tropanes avait un cours stérique équatorial : les produits de qua

ternisation directe et inverse, ayant été assignés, en se basant sur des a-

nalogies avec des cas où la formation de lactone donne un bon rendement.

4. Application des méthodes modernes à l'étude de la stéréochimie de

la quaternisation.

4.1 Analyses par la Résonance Magnétique Nucléaire.

C'est en 1959, que GLOSSv décrit une nouvelle possibilité d'étude

plus quantitative, applicable à la détermination du cours stérique de la qua

ternisation : 1'analyse RMN. Il a étudié 1'équilibre configurationnel du

groupe N-méthyle dans quelques deutërohalogênures des tropanes par RMN.

L'explication de cette méthode très intéressante est la suivante :

puisque 1'inversion des substituants sur un azote trivalent dans les sys

tèmes cycliques semi-rigides est un processus d'énergie de basse activa-

tion^^, on peut s'attendre à ce que les deux épimères existent en solu

tion dans un équilibre rapide.

GLOSS conteste 1'explication, par l'effet PÏTZER, donnée par FODOR

argumentant qu'elle ne donne aucune information au sujet de l'équilibre d'in

terconversion (beaucoup plus rapide) des deux amines épimères, ayant le N-

méthyle axial et équatorial respectivement. Il suggère alors d'étudier les

acides conjugués des bases tropanes, existant dans un même équilibre, où

1'interconversion procède via les deux bases N-épimêres : ces dernières é-

tant en équilibre trop rapide, pour les détecter par une méthode simple.

(voir schéma page suivante).

28

La méthode est basée sur la non-équivalence des N-méthyles dans les

deux épimêres : dans la pseudo-tropine, par exemple, la différence de dé

placement chimique entre la position axiale et la position équatoriale,

causée par le déblindage différent, est 6 Hz. L'échange des hydrogènes par

des deuteriums simplifie le spectre, puisqu'il y a suppression du couplage

entre le proton fixé sur l'azote et les protons du groupement méthyle. Le

rapport des aires des signaux N-méthyles détermine le rapport des concen

trations des deux N-isomëres.

GLOSS utilise comme référence le pic des protons aromatiques du to

luène. Il a étudié les dérivés acétylés et benzoylës de la tropine, de la

pseudo-tropine et de la scopoline, ainsi que les deutérochlorures de ces

mêmes dérivés. Les dérivés de la tropine et de la pseudo-tropine montrent

une préférence pour le signal N-méthyle le plus intense dans le champ le

plus élevé, correspondant au signal N-méthyle équatorial le plus stable.

Mais ce n'est pas toujours le cas. Ainsi, le deutérochlorure de la

29

scopoline (ayant un époxyde entre et et un hydroxyle en Cy) ne pré

sente qu'un seul signal résonnant à champ beaucoup plus bas (6 élevé) :

la fonction époxyde entre et Cg tend à rapprocher le groupe N-méthyle

de 1'hydroxyle fixé en Cy et de ce fait, entraîne un déblindage par 1'hy

droxyle très important, pour le signal correspondant au N-méthyle équato

rial qui superpose ainsi celui correspondant au N-méthyle axial.

Les deutérochlorures de la benzoyl scopoline et de la tétradeutéroté-

loidinone (deux hydroxyles en Cg et Cy) montrent une grandeur identique pour

les deux signaux N-méthyles (1:1) : la 3 substitution en Cg et Cy tend à

rendre les deux épimères égaux en stabilité. Cette méthode ne pouvait donc

être un moyen absolu de déterminer lequel des deux N-épimères est équatorial.

Utilisant le fait que le méthyle de la téloidinone est déplacé d'une

unité par rapport à celui de la tropinone, il en déduit que l'ëpimère équa

torial prédomine dans 1'hydrobromure de la tropinone. Cette attribution

semble logique puisque les hydroxyles en Cg et Cy ont certainement une in

fluence de déblindage sur le N-méthyle équatorial.

H3C—N+ HX + / H

X

X

Tropinone

Pour le méthiodure de tropine, il note un fait surprenant : le spectre

RMN présente seulement un singulet pour les deux groupements N-méthyles.

Il explique l'anomalie :

- 1'anisotropie magnétique de 1'hydroxyle cause une dépendance angu

laire à longue distance qui comble la différence de déblindage entre les

30

, . (97)deux signaux

- la répulsion mutuelle considérable de l'hydroxyle avec les protons

H, et H-, et la conformation chaise moins favorisée en raison des interac- 6 7

tiens du groupement N-méthyle axial et du (3-hydrogène en position 3, con

duiraient à une légère distorsion du cycle piperidine entraînant le même

déblindage pour les deux groupements N-méthyles.

4.2 Analyses aux Rayons X.

En 1964, MAC CILLA VRY^^ et FODOR analysent par diffraction aux

rayons X le produit de la N-éthylation du tropanol-3ct ainsi que celui de

la N-mêthylation de la N-éthyl nortropine. Les résultats montrent que pour

le produit de quaternisation inverse : le méthobromure de N-éthyl nortro

pine possède le groupe méthyle dans la position équatoriale ; le groupe

éthyle étant axial ; 1’ëthobromure de tropine n'a pu être étudié que ré

cemment en raison de difficultés techniques (voir plus loin).

Par conséquent, les méthodes modernes, appliquées aux cas ou la déci

sion ne peut être faite par des expériences de cyclisation en olide, corro

boraient parfaitement les travaux antérieurs de FODOR et ses collaborateurs,

à savoir : la quaternisation des tropanes a un cours stérique préférentiel

équatorial.

(99-112)5. Polémique avec MC KENNA et ses collaborateurs

MC KENNA et ses collaborateursqe 1955 g 1969, ont aussi don

né plusieurs méthodes de détermination de la stéréochimie de la quaternisa

tion.

5.1 Usage du critère IR (102) de ZEILE et SCHULZ(76)

31

Par examen des spectres IR, ils ont.trouvé des différences entre les

spectres des deux N-épimères dans la région 800-940 cm ^ (confirmé par TR0-

JÂNEK et ses collaborateurs^"*"^) . Pour la région 840-885 cm \ on aurait

les absorptions correspondantes au N-méthyle axial et la région 885-940 cm ,

celles correspondantes au N-méthyle équatorial. Comme en général, on a plu

sieurs absorptions dans les deux régions, ils ont contourné le problème, en

considérant les intensités respectives des absorptions dans chacune des ré

gions et en ont déduit, lequel des deux isomères était majoritaire.

Ce critère n'a été appliqué qu'à des cas simples, ce qui à priori est

discutable. Pour des dérivés tels que la méthyl-2 pipéridine et la méthyl-2

pyrrolidine, ce critère n'était pas applicable, puisqu'ils n'ont pas trouvé

d'absorptions dans ces régions (voir page 37).

5.2 Usage de l'analyse ^06)

(95)Ils fixent les limites de la théorie de CLOSS , concernant l'attri

bution des signaux N-méthyles dans le spectre RMN : cette méthode n'étant

pas applicable lorsque l'isomère le moins stable est en trop petite concen

tration pour être détecté, ex. : méthyl-1 phényl-4 pipéridine. D'autre part,

ils appliquent cette méthode par extension à l'étude des sels quaternaires,

comme d'autres auteurs 1 -*--^) ]_ 'avaient fait auparavant.

5.3 Isomérisation N-benzyle N-méthyle* . (105-107)des sels quaternaires

L'interconversion, dans le chloroforme chaud, du sel quaternaire autre

que celui du tropane, en l'isomère le plus stable (le groupe le plus volumi

neux est équatorial) permet de déterminer la stéréochimie de la quaternisa

32

tion. En effet, ils prennent le mélange brut réactionnel et apres son analy

se RMN, ils en font 1'interconversion dans le chloroforme chaud. L'augmenta

tion d'un des signaux N-methyles permet d'attribuer la position du groupe

quaternisant et donc la configuration du sel quaternaire majeur. Cependant,

cette méthode a également des limites :

- possibilité de décomposition partielle du sel quaternaire et diffi

culté si l'on a un mélange initial de deux N-épimères dans un rapport trop

petit, puisque le changement dans 1'amplitude des signaux est alors peu im

portant.

- la réaction ne marche pas avec les sels de tropanolium (voir nos ex

périences avec les cétones).

verses

5.4 Degrés de

(105,106)

sélectivité dans les quaternisations directes ou in-

IIs font la quaternisation directe et inverse d'un produit déterminé

et étudient le rapport des quantités des produits formés, par analyse RMN :

- si la quaternisation inverse, c'est-à-dire ^N-Alk+CH^I présente

une plus grande sélectivité, alors la stéréochimie de la quaternisation est

axiale.

- si la quaternisation directe, c'est-à-dire >N-CH^ +Alk-I présente

une plus grande sélectivité, alors la stéréochimie de la quaternisation est

équatoriale.

Ils se basent sur le fait que le groupement le plus petit, arrive du

côté le moins encombré stériquement.

noxyde

5,5 Déalkylation des sels de tropanium avec LIAIH^ ou l'ion thiophe-

(110)

33

Lors de cette étude, les déalkylations semblent présenter un certain

degré de stéréosélectivité, en faveur d'une attaque axiale, dans les quater

nisations .

5.6 Critiques de MC KENNA

(95)- L'attribution des signaux N-méthyles par la théorie de GLOSS

basée sur les travaux antérieurs de FODOR et ses collaborateurs est criti

quable en raison de son empirisme.

- Puisque l'usage de la résonance magnétique nucléaire seulement a

permis de déceler la non-spécificité dans les quaternisations, MC KENNA a

pensé que FODOR et ses .collaborateurs ont peut-être déterminé la configura

tion des produits mineurs de la réaction.

- Puisque le sel de la lactone de la pseudo-tropine a été obtenu

dans un faible rendement, il se pourrait que ce sel provienne du produit mi

neur de la quaternisation de la pseudo-tropine. Aussi 1'attribution équato

riale du cours stérique de la quaternisation de la pseudo-tropine basée sur

la formation de cette lactone était douteuse.

- Ce qui a été dit pour la lactone de la pseudo-tropine est peut-

être vrai pour les études faites avec la tropine et la pseudo-tropine.

- Les analyses aux rayons X faites par MAC GILLAVRY et FODOR^^

étaient peut-être celles du produit mineur : ce dernier point a été prouvé

récemment incorrect (voir plus loin) .

- MC KENNA critique également les travaux de HOUSE^^ . En effet,

HOUSE trouve que la quaternisation est équatoriale pour le tropane, ce qui

corrobore les travaux de FODOR. MC KENNA reproche à HOUSE de négliger les

34

considérations conformationnelles ; puisque ce dernier fait 1'analogie des

quaternisations du aza-3 bicyclo (3.3.1.) nonane et du aza-3 bicyclo (3.2.1.)

octane, alors que pour le dérivé du tropane, il faut tenir compte de la con

formation des cycles qui n’est pas la même pour le aza-3 bicyclo (3.3.1.)

nonane.

- Quant à 1'explication de la sélectivité donnée par HOUSE et ses

collaborateurs, MC KENNA critique 1 'argument donné par ceux-ci, à sa

voir que la liaison N.... C partiellement formée serait plus courte dans

un état de transition qui comporte une compression axiale syn du groupe al-

kyle partiellement attaché. Pour MC KENNA et ses collaborateurs, la liaison

partielle N.....C serait plus longue en raison de la compression axiale syn.

- Considérant le postulat de HAMMONDBOTTINI et ses collabo-

rateurs^^^^) précisent que le rapport des produits N-épimères de quaterni

sation est déterminé par la variation de longueur de la liaison partielle

N.... C entre la base tertiaire et l'agent d'alkylation dans les états de

transition de la quaternisation : plus la liaison est longue, plus le rap

port des deux N-épimëres sera voisin de celui des deux conformeras de la

base tertiaire.

MC KENNA pense qu'il n'existe aucune relation générale entre les

constantes de vitesse de la quaternisation, les rapports des produits, et

les longueurs des liaisons N.....C partiellement formées.

5.7 Principe de CURTIN-HAMMETT-.

FODOR avait supposé que 1'orientation préférée, dans la base tertiaire

35

du groupe alkyle fixé' sur l’azote, était la même que la configuration pré

pondérante dans le sel quaternaire^^ . D’après MG KENNA et ses collabora-

teurs^^^, il n’est pas évident que l’inversion sur l’azote, pour les ba

ses tertiaires cycliques, soit en général beaucoup plus lente que les vi

tesses de quaternisation (d’après ce qui précède). En effet, les bases

ayant une configuration rigide ou stêriquement encombrée, peuvent avoir une

vitesse d’inversion sur l’azote comparable à la vitesse de la quaternisa

tion : c’est pourquoi, il préfère justifier la stéréosélectivité de la qua

ternisation suivant 1’hypothèse de CURTIN-HAMMETT :

Dans tous les cas, le rapport des produits de quaternisation est dé

terminé par la différence des énergies libres entre les deux états de tran

sition compétitifs : la vitesse et le rapport des constantes de vitesse pour

les réactions compétitives sont les mêmes dans chaque quaternisation.

Quoiqu'il y ait quelque distorsion des angles de valence normaux en

tre les états de transition et les produits finaux, la disposition des grou

pements, autour de l'azote, est a caractère géométrique général tétraédrique.

Dans les quaternisations, il faut donc considérer principalement le groupe

alkyle primaire totalement lié à 1'atome d'azote. Considérant les états de

transition, ce groupe alkyle aura une influence stérique plus ou moins pro

noncée sur le groupe primaire partiellement lié. A priori, on a deux possi

bilités :

35 - bis

Ainsi, le groupe quaternisant R', du fait de la solvatation, sera plus

volumineux, mais les liaisons partielles étant plus flexibles, car plus lon

gues que N-R, les compressions stériques seront plus faciles dans ce cas,

par déformation angulaire des liaisons partielles. Il faut également tenir

compte de la flexibilité autour de l'azote et de l'encombrement stérique re

latif de R et R' quand ils sont pleinement liés chacun à l'azote dans le

système cyclique tertiaire.

Pour la stéréosélectivité des quaternisations, il faut donc tenir

compte de 1'encombrement relatif entre le groupement lié et le groupement

partiellement lié, sans négliger les compressions introduites par les au

tres parties de la molécule, de chaque côté de l'atome d'azote.

MC KENNA et ses collaborateurs précisent que dans les quaternisations,

l'agent quaternisant attaque le flanc le plus compressé alors que le groupe

partiellement lié a une demande stérique plus faible que le groupe pleine

ment lié. Les faits prouvent le contraire, (voir conclusion).

On ne peut donc être certain de 1'attaque équatoriale dans les tropa-

nes, en raison de la rigidité du cycle dans le voisinage de l'atome d'azote,

bien que d'autres facteurs puissent intervenir. En résumé, il n'est pas fa

cile de prédire si l'état de transition qui résulte d'une approche axiale

sera énergétiquement favorisé ou défavorisé par rapport à celui qui résulte

d'une approche équatoriale.

6. Travaux entrepris à la suite de la polémique avec MC KENNA et de

la confusion créée lors des études RMN.

Une étude RMN et des mesures de moments dipolaires faites par BISHOP,

FODOR, KATRITZKY et collaborateursainsi qu'une analyse aux rayons X

36

faite par MAC GILLAVRY et ses collaborateurs dans l'état cristallin,

ont indiqué clairement que 1'orientation préférentielle du groupe N-méthyle

dans la pseudo-tropine est équatorial, de même qu'en solution ; confirmé

indirectement par des analyses par diffraction aux rayons X de VISSER et

ses collaborateurs^ sur des cristaux d'hydrochlorure de tropine.

Si l'on considère le postulat de HAMMOND , cela signifierait que

l'approche axiale du nouveau substituant, c'est-à-dire de 1'électrophile

quaternisant, nécessiterait moins d'énergie que 1'approche équatoriale,

puisque celle-ci implique un état de transition le plus proche de l'état

initial, avec le groupe N-méthyle équatorial. Il existe donc une contra

diction évidente entre les travaux précédents^^’^^ (la lactonisation di

recte du dihydroxy-3ag6@ tropane et celle de l'ecgoninol par la séquence

inverse, et l'analyse aux RX du méthobromure de N-éthyl nortropine)

d'une part et les prédictions de MC KENNA, d'autre part.

De plus, 1'attribution des signaux N-méthyles, de stéréochimie axiale

(95)à champ le plus bas, par GLOSSv pour les deutérohalogénures et par d'au-

tres pour les méthiodures, était en désaccord avec le fait générale-

i (97,119,120)ment accepté que les groupes méthyles, dans les Carbocycles , et

par analogie dans les hétérocycles les plus déblindés sont ceux qui

sont équatoriaux. Ce dernier fait était corroboré par 1'éthoxycarbonylmé-

thylation (suivie par RMN) du dihydroxy-3a,6(3 tropane, indiquant la forma

tion de 92 % de l'isomère équatorial (N^-CH^ S = 3.31 ppm) et 8 % de l'iso

mère axial (N^-CH^ <5 = 3.45 ppm) .

Ainsi, une réinvestigation, plus quantitative, de toutes les études

chimiques antérieures semblait souhaitable, ce que FODOR, BOTTINI et d'au

tres auteurs ont entrepris :

37

6.1 FODOR et ses collaborateursv ont essayé, sur un grand nombre

de tropanes, le soi-disant critère IR de MC KENNA. Ainsi, la plupart des ba

ses tertiaires et la nortropine et la norpseudo-tropine, ne portant aucun ■

groupement méthyle, présentaient des fortes absorptions, dans la région 800-

940 cm \ tandis que le méthiodure de tropinone, par exemple, n'avait aucun

maximum dans cette région. C'est pourquoi ce critère IR ne pouvant servir

de référence valable, a été rejeté.

6.2 Une autre série d'études fut entreprise, par les mêmes auteurs(^1)

analysant systématiquement, par RMN, les produits de quaternisation de plu

sieurs tropanes substitués ainsi que les produits de la deutërométhylation.

Ces études ont été faites en admettant l'analogie RMN avec les dérivés du

(97 119 120)cyclohexane ’ ’ : c'est-à-dire que la détermination des rapports de

produits N-isomêres, était faite, par intégration des signaux N-méthyles

respectifs des deux N-épimèresen attribuant la configuration équatoriale au

méthyle à champ le plus bas (le plus déblindé). Ils ont ainsi comparé les

dérivés N,N-diméthylés (servant de référence), avec les dérivés ayant un

des deux méthyles deutérés. Ils ont alors obtenu deux séries de dérivés :

- une série comportant des tropanes ayant des substitutions par des

groupements oxygénés sur le cycle pyrrolidine, proche de l'azote, dont l'at

tribution des signaux N-méthyle.s semblait indiquer une quaternisation équa

toriale.

- une série comportant des tropanes n'ayant pas de substituants pro

ches de l'azote ou ayant une fonction oxygénée dans le cycle hexatomique,

semblait indiquer une quaternisation axiale.

Ces considérations pouvaient être expliquées ainsi : l'effet de lon

gue distance, associé avec 1'anisotropie magnétique de la liaison C-C et

38

des hydroxydes, est plus fortement marque dans la position équatoriale du

méthyle que dans le cas où celui-ci est axial. C'est pourquoi, le N-méthyle

(97)équatorial serait le plus déblindé . D'après les déplacements chimiques

(voir tableau page suivante), il a été constaté que le signal, à champ le

plus haut, est presque constant, alors que celui, à champ le plus bas, est

très affecté par 1'introduction d'hydroxyle : c'est pourquoi, on a attribué

le N-méthyle équatorial au signal à champ le plus bas.

La première série (tropane-diol, oscine, scopine, téloidine) était en

parfait accord avec les faits chimiques antérieurs ; alors que la seconde

série (tropane, ecgoninol, hydroxy-23 tropane et les tropanols-3) les con

tredisait. Cette confusion augmentait encore, quand FODOR et ses collabora

teurs ont essayé d'utiliser les mêmes conventions, pour la N-éthylation, lors

de la détermination de la stéréochimie des groupes N-méthyles.

6.3 Plus tard, FODOR et MANDAVA^^^ ont entrepris l'étude de la sté

réochimie de certains oxydes d'amines des séries tropanes : tropine, oscine,

atropine, scopolamine, par spectrocopie RMN. Ils ont utilisé les résultats

(3)antérieurs de POLONOVSKI, comme point de départ de leurs investigations.

La corrélation, indiquée dans le tableau page 40, montrait clairement que

dans l'oxyde de la scopolamine, la configuration du groupement N-méthyle

était équatoriale.

Ils ont utilisé leurs résultats antérieurs ^^1) concernant les déri

vés N,N-diméthyl tropanium : le groupe N-méthyle à champ le plus bas est

équatorial. Comme la position du N-méthyle obtenue dans les oxydes d'amines

est très voisine (moins de 2 Hz) de celle du N-méthyle équatorial dans les

dérivés N,N-diméthylês, ils en déduisent que la position du N-méthyle dans

39

ANALYSE DES PRODUITS DE DEUTEROMETHYLATION DES TROPANES PAR RESO

NANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE (60MHz) DANS

LE DIMETHYL SULFOXYDE-d,6

T R 0 P A N EN-Méthyle Hz Cours stérique %

Equatorial Axial par intégration

Non substitué

méthiodure 197 189méthiodure 198 190 82% axial#

Hydroxy-3améthiodure 188.5 185.2méthiodure-d^ 189 185 85% axial#

Méthyl-d^ norméthiodure 187 182.5 83% axial#

Hydroxy-33méthiodure 194 184méthiodure-d^ 194 184 84% axial#

Hydroxyméthyl-23 hydroxy-33méthiodure 196 186méthiodure-d^ 198 188 62% axial#

Dihydroxy-3a,6 3méthiodure 199 187méthiodure-d^ 202 189 87% équatorial

Hydroxy-3a époxy-63,73méthiodure 202(200%) 186(184%) 90% équatorialméthiodure-d^ 202(200%) 186(184%) (93% équatorial%)

Oxydo-3a,63 hydroxy-73méthiodure 203(198*) 200(182*)méthiodure-d^ 202(198*) 199(182*) 74% équatorial

Hydroxy-23méthiodure 204 184méthiodure-d^ 204 184 62% axial#

dans D^O ; * dans CD^CN

# d'après les résultats récents, la stéréochimie préférentielle a été prou

vée équatoriale.

40

O

H BrH3C—N

-OO

<]

-H

Br"

1)Cr03 H3C“t

2)KBH4-o

OH

les oxydes d'amines est equatoriale ; après avoir vérifié que 1'oxygène

chargé sur l'azote ne change pas le déblindage du groupe N-méthyle vis-à-

vis 1'hydrobromure. Le signal N-méthyle de l'oxyde de l'amine et celui de

son hydrobromure diffère seulement de 1.5 Hz.

Ils notent que dans les spectres RMN des bases tertiaires :

- la présence d'un époxyde 3 en et entraîne un déblindage de

15 Hz dans la position du signal N-méthyle (comparaison de scopolamine et

atropine ou scopine et tropine).

- la présence d'un hydroxyle 3 en entraîne un déplacement similai

re de 8 Hz.

Il a été montré avec certitude que la conformation du N-méthyle est

(87 )équatoriale dans tous les tropanes. C'est pourquoi ils ont pu attribuer

le déplacement paramagnétique à la proximité de l'oxygène voisin du groupe

N-méthyle équatorial.

41 -

Pour les sels N,N-diméthyl tropanium de ces mêmes bases, ils notent

des dëblindages analogues de 13 Hz (N-CH^ equatorial) et 7.5 Hz (N-CH^ axial)

entre le dérivé de l'atropine et la scopolamine (époxyde g en et C^) et.

de 9.5 Hz (N-CH équatorial) et 2 Hz (N-CH axial) entre le dérivé de la tro-

pine et la scopine (hydroxyle g en Cg), analogues à ceux trouvés dans les bi-

cycloalcanes^23) ]_e métliyl cyclohexanol^^^) et ie méthyle en position

C^g des stéroïdes. Us considèrent, comme évidence complémentaire, pour

ce déplacement anisotropique, la position équatoriale du N-méthyle dans les

oxydes d'amines.

Ces travaux présentaient un danger, puisque l'on tirait des conclusions,

a la suite de l'étude stéréochimique d'un seul des deux N-épimères : les deux

N-épimères n'ayant pu être préparés.

Il résultait de ces travaux, indépendamment de cette incertitude, qu'u

ne fonction oxygénée proche avait un effet de déblindage sur le N-méthyle,

supérieur à l'effet de déblindage général dans un cycle sur un substituant

, , „ , , , . (123,126,127) ,equatorial, comme dans le cas des méthylés angulaires dans les

stéroïdes. Ces deux effets peuvent agir, dans le même sens ou en sens opposé,

rendant ainsi les déterminations de stéréochimie assez équivoques, pour-les-

dérivés deutérométhylés. Des mesures cinétiques de conductivité, faites sur

les quaternisations des tropanols 3a et 6g et des dérivés oxygénés en Cg ou

Cy ne révélaient aucune différence de vitesse de réaction„

7. Contradiction créée par la lactone de l'acide pseudo-tropine N-acétique.

Finalement, les analyses RMN prêtaient à confusion puisque :

- on utilisait l'analogie, purement empirique, avec les composés car-

bocycliques, pour attribuer la stéréochimie des groupements N-méthyles.

42 -

- on ne tenait pas compte des autres effets secondaires importants.

Toutes ces incertitudes conduisaient FODOR et BOTTINI, indépendamment,

a réexaminer le problème, en comparant des sels d'alcoxycarbonylméthyl tro-

panium avec des composés dont la géométrie est établie sans équivoque, par

exemple, le méthobromure de N-éthyl nortropine (analyses aux rayons X de MAC

GILLAVRY)^93^ ou la lactone d'un hydroxy-3 tropane N-acide acétique de géo

métrie connue sans ambiguité.

Ainsi, BOTTINI et THUT^129^ et FODOR et MANDAVA^130^, indépendamment,

utilisèrent la pseudo-tropine comme modèle : ce choix s'avérant par la suite

assez malheureux. Ils obtiennent, après O-bromoacétylation de la pseudo-tro

pine, et essai de quaternisation interne, un composé cristallin, supposé être

le bromure de la lactone 3_dont l'iodure avait été antérieurement préparé par

FODOR^O'72), dang un £aj_bie rendement, par quaternisation inverse de la nor-

pseudo-tropine. Cette méthode de quaternisation interne avait été reportée

avec succès ultérieurement avec des dérivés tels que pyrrolizidinols(82)

, t-

butyl pipéridinolet alcaloïdes du lycopodium^3^ . L'hydrolyse de ce

sel conduisait à un acide carboxylique 13 , identique à celui obtenu à par

tir du dérivé de quaternisation directe de la pseudo-tropine. Ainsi, les déter

minations configurationnelles antérieures étaient-elles renversées. La lac

tone 3_ paraissant Etre une référence valable pour les corrélations, ces

résultats semblaient indiquer que la stéréochimie de la quaternisation de la

pseudo-tropine était axiale.

Toutes ces incertitudes nécessitaient une reprise de la plupart des

travaux, faits antérieurement, au moyen de corrélations, utilisant, comme

référence, un produit de configuration certaine : ce qui a fait l'ob

jet de mes travaux, décrits dans la suite de cet exposé. Nous avons donc

43

utilisé des corrélations purement chimiques et analysé parallèlement, par

des méthodes modernes (IR, RMN, RX), les produits obtenus à chacune des é-

tapes de ces corrélations.

SOMMAIRE

CHAP.

CHAP.

CHÀP.

CHAP.

L'exposé des travaux comprend les parties suivantes :

III Eclaircissement du problème de la lactone de la pseudo-tropine.

IV Mise au point à la suite de la polémique de MC KENNA.

1. Corrélations entre les dérivés des N-alcoxycarbonylméthyla- tion, N-hydroxylêthylation, N-chloroéthylation et N-éthyla

tion de la tropine et de N-méthylation de la N-éthyl nor-

tropine.

2. Corrélations entre les dérives de N-alcoxycarbonylméthylation de la tropine, de la pseudo-tropine, de la tropinone et du

tropane.

3. Problème de 1'inversion sur l'azote des dérivés de la tropi

none sous les conditions de MEERWEIN-PONNDORF.

4. Corrélations entre les dérivés de N-alcoxycarbonylméthylation de la tropine, de la pseudo-tropine et du tropane avec ceux du dihydroxy-3a,63 tropane de configuration absolue connue.

5. Etude du cours stérique de la quaternisation de la pseudo-tropine.

V Corrélation entre la deutérométhylation et la carboxymëthylation

de la tropine et du dihydroxy-3a,63 tropane.

VI Etude stérëochimique des N-éthylations de la tropine et de la

pseudo-tropine. "

45

CHAP. VII

CHAP. VIII

CHAP. IX

CONCLUSION

Etude stèreochimique de l'oxyde de la scopolamine.

Influence de 1'encombrement des substituants en Cg ou en Cg et

Cj sur le cours stérique de la quaternisation des tropanes.

1. Etude de la quaternisation de l'ecgoninol.

2. Etude de la quaternisation du tropanol-23.

3. Etude de la quaternisation de la téloidine.

Dégradation de von BRAUN appliquée à la tropinone. Isolation du

sel quaternaire intermédiaire. Etude de la stéréochimie de la quaternisation avec le bromure de cyanogène.

Application du principe de CURTIN-HAMMETT aux quaternisations de l'azote hétérocyclique.

CHAPITRE III

PROBLEME DU SEL DE LA LACTONE

OBTENU A PARTIR DE LA PSEUDO-TROPINE

Le schéma général de la corrélation est présenté à la figure 8, page 47.

1. Par réduction de la tropinone, utilisant le sodium dans l'isopropa-

noi (132,134) ^ous obtenons la pseudo-tropina Lors de la réduction, il existe

rait un équilibre entre les deux alcools isomères, ayant l'hydroxyle en posi

tion 3, respectivement a ou g. Cet équilibre procéderait par 1'intermédiaire

/ -i q £T -i Q £ \d'une cétone, réduite subséquemment^

En effet, la tropinone existe dans la conformation chaise en majeure

partie. Il y aura attaque du côté "a", beaucoup moins encombré stériquement

(le côté "b" étant encombré par le pont méthylène C&—C^), qui favorise la

production d'un alcool, ayant l'hydroxyle axial (tropine). Comme d'autre

part, l'équilibrage est très important dans les conditions de la réaction,

on obtient en majorité la pseudo-tropine (97 %), qui est 1'isomère le plus

stable (hydroxyle équatorial trans) (voir figure 9, page 48).

2. La méthode "ancienne" de la formation du sel de lactone(5,66b,70,72,80)

47

OH

H3C-N

Br

H Br

éthanol

Br CHgCOBr

H3C—N

OH

H3O-N

Br

+ H /

9

(T) (2)

t-BuLi

BrCOCHgBr

pentane

H3C-

Y-O-O-CHgBrH

J)KH0O3

2) A /acetonitrile

dilution

0

O

,A

éther

O-C-CH2 Br-o

(3')

O

O-HgC-N

Ve H3

Cl

Br" /H

■o-

n(3)

fig.8- Problème du sel delà lactone obtenu

a partir de (a pseudo-t'ropine

48

a) REDUCTION

b) EQUILIBRAGE

-O'

OH

fig.9_Mécanisme de la réduction suivant les conditions de

MEERWEIN-PONNDORFF

49

obtenue à partir de l'atome d'azote vers l'atome d'oxygène, a été substituée

par une autre alternative : approche de l'atome d'oxygène vers l'atome d'a

zote, publiée en 1964 par FODOR et ses collaborateurs, lors de la forma

tion de la lactone dans le cas de 1'oxyhëliotridane et du rêtronécanol (voir

schéma ci-dessous).

rétronëcanol

1) HBr C=Q KOAc

CHo2) Br CHgCO Br

Cette méthode a été employée avec succès dans d'autres domaines (86)

Plus spécialement, elle a été appliquée dans notre laboratoire au pyr-

rolidinol-3 et au dihydroxy-3a,6g tropane^^^ , (voir schéma page suivante).

2.1 Nous avons alors appliqué cette méthode à la pseudo-tropine dans

le but d'obtenir un composé de référence, de configuration connue sans ambi-

(129)guité ; nous avons repris les travaux antérieurs de THUT et BOTTINI et

de MANDÀVA et FODORen faisant des études systématiques de la "lactone"

50

Br-CH?Xx

H3C-N OH1) HBr

H3O-NH

0=0io

-o

2)BrOH2COBr

KOAc

O

+ 9h2-C.HÔ-- IÎn^ y

Bn" Br

KOAc1) HBr 0=0

Nous avons fait-une bromoacétylation de la pseudo-tropine avec le bro

mure de bromoacétyle. Nous libérons la base de 1'hydrobromure et nous chauf

fons celle-ci, sous des conditions douces, dans un solvant adéquat (acétoni-

trile), en haute dilution, pour éviter la réaction intermoléculaire. Le pro

duit quaternaire obtenu présente des analyses élémentaires, suffisamment é-

loignées des valeurs théoriques, même après plusieurs essais de recristalli

sation, pour que nous puissions douter de 1'exactitude de cette "lactone".

D'ailleurs, THUT et BOTTÏNI avaient indiqué, pour l'analyse élémentai

re de leur produit, 1'existence de 1.4 HÔ inclus dans la molécule, ce qui

semble, à première vue, un peu surprenant.

Ce sel quaternaire analysé par osmométrie, successivement par H. SEGUIN

du Conseil National des Recherches du Canada à Ottawa et H.J. COOPER de notre

laboratoire, indique un poids moléculaire apparent de 513 à 520, valeurs com

patibles avec un oligomère , issu d'un cours stérique indéfini, plutôt que

51

d'une cyclisation intra-moléculaire.

2.2 Ce résultat contraste avec les données spectrales de masse, obte

nues avec un spectromètre de basse résolution. Nous avons obtenu seulement

des valeurs compatibles avec la masse de la lactone monomère : m/e = 182 (M+)

et m/e = 261 et 263, correspondant à 1'incorporation des deux isotopes du

brome. Un spectromètre de plus haute résolution, cependant, a permis de re

lever des fragments d'intensité beaucoup plus petite que celle des autres

pics, ayant des valeurs m/e, nettement supérieures à M+ (environ 560) (voir

spectre de masse, page 52).

D'après certains auteursnous avons pu attribuer les autres

pics m/e du spectre :

2.21 Perte du groupement fonctionnel en position 33, amenant la for

mation de l'ion N-méthyl-4H- pyridinium ponté en 4-8 (m/e = 124).

m/ e =124

2,22 La rupture de la liaison 1-7 du cycle pyrrolidine amène la for

mation de l'ion m/e = 95, par perte d'éthylène ; celui-ci, par perte d'un

atome d'hydrogène, donne l'ion méthyl-pyridinium de masse m/e = 94.

m/e=123 m/e=95 m/e = 94

52

m/e 68

ÇH3

M

uu

83m/e

JVAa^—A/

96 m/e

"6-13CHg

lA W

H3C-N

124 m/e

L

o

H

Incorporation^,H3

de Br

rCHgBr

m/e 2 61 I i m/e 263

ua_ 1

m/e ^560

. AaJUa_____ k_

spectre de masse du -polyester de la pseudo-tropine

53

2.23 La rupture du cycle piperidine en 1-2 (position allylique par

rapport à l'atome d'azote) donne un ion radicalaire qui peut subir trois

types de fragmentation :

2.231 Rupture juxtacyclique, avec rearrangement d'un atome d'hydro

gène, conduisant à l'ion m/e = 82.

"Am/e= 82.

CH3

2.232 Rupture j uxtacyclique homolÿtique. conduisant, à. l'ion- radicalai

re m/e = 83 ; celui-ci pouvant engendrer l'ion m/e = 82, par perte d'un ato

me d'hydrogène.

H-O GG

ch3

m/e = 82

2.233 Rupture homolÿtique de la liaison voisine du carbone condui

sant à l'ion radicalaire m/e = 97 ; celui-ci, par perte d'un hydrogène, peut

donner l'ion m/e = 96 plus stable.'

m/e = 97

CH3

m/e = 96

54

Cette contradiction, entre les mesures osmométriques et les données

spectrales de masse, pouvait être expliquée en assumant l'association des

solvants dans les mesures osmométriques ou que le spectre de masse soit li

mité aux fragments volatiles. Pourtant, la "lactone" pouvait être formée

par cyclisation interne. Cependant, la quaternisation de la pseudo-tropine

O-bromoacétylée intermoléculaire, et par conséquent, non stéréosélective,

ne pouvait pas être totalement exclue. De ce fait, nous ne pouvions donc

tirer aucune conclusion, quant au cours configurationnel de la quaternisa

tion.

2.3 Poursuivant l'étude, afin de déterminer la configuration de l'a

tome d'azote quaternaire de ce sel, nous avons tenté d'étudier celui-ci par

analyse aux rayons X. Malheureusement, les propriétés cristallographiques

non appropriées du sel, n'ont pas permis une étude suffisamment poussée.

Nous avons alors fait analyser aux rayons X, l'acide 13_ obtenu par trai

tement avec l'oxyde d'argent de cette lactone,suivi de l'hydrolyse acide de

la bëtaine. Cet acide est identique à celui, obtenu apres les mêmes traite

ments du produit majeur de quaternisation directe de la pseudo-tropine avec

le bromoacêtate d'éthyle (spectres RMN de comparaison, page 55).

L'étude aux rayons X de cet acide a été faite par le professeur CHAS-

TAIN, sur le bromure de N-carboxyméthyl ;ydroxy-3|3 tropanium, sous forme

de sel de sodium obtenu à partir de la bétaine, résultant de la lactone. Cet

hydrate, dont les données RX sont présentées dans la partie expérimentale,

montre un groupement N-CH^ axial, indiquant, de ce fait, que la N-éthoxycar-

bonylméthylation de la pseudo-tropine est équatoriale.

C'était, par conséquent, une erreur, pour des assignations configura-

produit d'hydrolyse du

polyester de

la pseudo-tropine

N-CHg

+ CH

N-CH3

ppm

56

tionnelles, de se baser sur cette "pseudo-lactone" (en réalité, un polyester

linéaire) : c'est pourquoi, nous avons dû corriger les conclusions récentes

(j 29 130)tirées de la structure olide ’ et réaffirmer les assignations origi

nales, basées sur la quaternisation directe et inverse de la pseudo-tropine.

Nous avons alors pu tenter une corrélation chimique entre le sel de

N-éthoxycarbonylméthyl tropinium (4) avec l'éthobromure de tropine (8_) et

son N-stéréoisomêre 9 d'une part, et le dérivé L3 de la pseudo-tropine, d'au

tre part (celui-ci pouvant servir à présent de référence sûre).

CHAPITRE IV

MISE AU POINT A LA SUITE DE LA POLEMIQUE AVEC

MC KENNA ET SES COLLABORATEURS

1. Corrélations entre les dérivés des N-alcoxycarbonylméthylation, N-

hydroxyéthylation, N-chloroéthylation et N-éthylation de la tropinè et de

N-méthylatlon de la N-éthyl nortropine.

Le schéma général de la corrélation est présenté dans la figure 10,

page 58.

1.1 Le produit majeur 4_ de quaternisation directe de la tropine

(18)avec 1'iodoacétate d'éthyle conduit, après réduction par le borohydrure

de calcium, au dérivé hydroxyêthylé de la tropine 5_ (N-CH^ ô = 3.18 ppm).

A ce stade, il a fallu utiliser un petit détour : protection de 1'hydroxyle

en 3 a, par un groupe acétoxy, avant d'échanger 1'hydroxyle du groupe hy-

droxy-2 éthyle par le chlore. Ainsi, la quaternisation directe de la tropi

ne O-acétylée (18 ' ) avec le bromo-1 hydroxy-2 éthane conduit au bromure de

N^-hydroxyéthyl acétoxy-3a tropanium (6). Ce produit majeur quaternaire, par

ICOLTl

+ CH3

^ Ca(BH4)2COpCp H R K—L-T-x I

^ H

+ CH3HqC-n

X'

-£> CHpOH I o-hy'drolyse

H

HgC-N^^ Br"

CHgOH ^

OH( =5) X= I (5') X=Br

IC HgOOgOg H5

AcgO . H3CX

BrOHgOHgOH

BrCHpCH2CI

H-N V

f erricyanure

depotassium C2H5 Br

L

P >H

(11) °H

1) O2H5 Br / DMF

2) K2OO3

HsC2-^\_0H3Br

H3O-N

P2H5

OH

( 8)

fig.10-Corrélations des

N-alkylatiohs de la tropi ne

(10) (9)

59

hydrolyse acide, conduit au bromure de N^-(hydroxy-2 ëthyl) hydroxy-3a tro-

panium (51) (N-CH^ 6 = 3.18 ppm), identique à celui obtenu par réduction de

1'ester-sel 4_ . La substitution, par le chlorure de thionyle, de 1'hydroxy-

le primaire du dérive 6_ conduit au bromure de N^-(chloro-2 éthyl) acétoxy-

3a tropanium (J) (N-CH^ 5 = 3.20 ppm), absolument identique au produit majeur

de quaternisation de l'acétoxy-3a tropane (181) par le bromo-1 chloro-2 etha

ne. L'hydrogénation catalytique, par le Ni Raney, de ce dérivé chloroéthylé 7

donne l'éthobromure de tropine (8) (N-CI1^ ô = 3.01 ppm ; N-CH^ ô = 3.34 ppm) ,

qui s'est révélé identique au produit majeur de la quaternisation directe de

la tropine avec le bromure d'éthyle. De ces résultats, nous pouvons conclure :

- puisque chacune de ces étapes de la corrélation procède sans change

ment de stéréochimie, sur l'atome d'azote, la stéréochimie de l'atome d'azo

te, dans 1'éthobromure de tropine (8) est la même que celle du dérivé alcoxy-

carbonylméthylë de la tropine 4_ de départ.

- le cours stérique préférentiel de la N-alcoxycarbonylméthylation, de

la N-hydroxyéthylation, de la N-chloroéthylation, de la N-éthylation de la

tropine est le même.

1.2 D'autre part, la quaternisation inverse de la nortropine (11) (ob

tenue par déméthylation de la tropine par le ferricyanure de potas sium/)

c'est-à-dire la N-éthylation de la nortropine, suivie de la quaternisation

de la N-éthyl nortropine (10) par le bromure de méthyle, conduit au mëthobro-

mure de N-éthyl nortropine (9) (N-CÏÏ^ S = 2.975 ppm ; N-CH^ S = 3.42 ppm),

différent du méthobromure de tropine (8), tant par son point de fusion que

par ses données spectrales RMN. Ces faits indiquent que la stéréochimie de

l'éthobromure 8_ est différente de celle du méthobromure 9_ , confirmant ce

qui avait été établi par FODOR: ±a configuration de l'atome d'azote,

60

dans un sel quaternaire, dépend de l'ordre de substitution et d'addition

sur le groupe secondaire aminé et sur l'amine tertiaire respectivement. Les

spectres de comparaison sont présentés page 61.

1.3 L'analyse aux rayons X, faite antérieurement par MAC GILLAVRY et

F0D0R^^\ du méthobromure _9, indique que le groupe N-méthyle est équatorial

et le N-éthyle est axial, montrant par là, que la quaternisation de la tro-

pine, par des agents quaternisants électrophiles, se fait équatorialement.

L'analyse aux rayons X, faite récemment, sur l'éthobromure 8_ indique

que le N-méthyle est axial, confirmant le cours équatorial de l'éthyla

tion du tropanol-3a. Dans tous nos travaux récents, utilisant les bromures,

plutôt que les lodures, nous avons trouvé une sélectivité beaucoup plus pro

noncée (par ex. : le méthobromure de N-éthyl nortropine est beaucoup plus

pur que ne l'était l'iodure obtenu par FODOR et MAC GILLAVRY^^ qui avait

nécessité plusieurs recristallisations. Pour les analyses aux rayons X, l'a-

nion iodure a été échangé par 1'anion bromure).

Les données spectrales RX de ces deux produits sont présentées dans la

partie expérimentale.

De toutes ces études, nous avons conclu, que, pour la tropine :

- la quaternisation a un cours stérique équatorial préférentiel.

- le cours stérique de la quaternisation ne dépend pas du caractère

chimique de l'agent quaternisant : celui-ci influence seulement le rapport

des deux N-stéréoisomères (variation peu importante).

- la stéréochimie, des sels quaternaires N-épimêres dépend de l’ordre

d'alkylation sur l'atome d'azote.

- les bromures d'alkyle et les bromoacêtates d'allcyle réagissent avec

quat. inverse

N-CH

N-CH^

I30.6cps produit d'hydrogénolyse

du dérivé chloroéthylé'

N-CH

N-CH

/CH3 Br

quat. directe

3 «'t/XvY'

3.0 2.0 1.0

62

une stéréosélectivité plus marquée que celle des iodures ou des iodoacétates

d'alkyle.

plus élevé est équatorial) s'avérerait donc exacte : le signal N-méthyle

axial étant le plus déblindé. Cependant, il ne faut pas généraliser cette

donnée empirique. Il faut tenir compte des effets de déblindage, dus à l'a-

nisotropie magnétique de certains groupes, tels : OH, Cl ...

Par exemple, le sel d'(hydroxy-2 éthyl) acétoxy-3a tropanium 6. , lors

de sa conversion en sel de (chloro-2 éthyl) acétoxy-3a tropanium 7_ , présen

te une inversion de la position des signaux correspondant aux groupes N-më-

thyies : le N-méthyle axial du produit majeur résonne à champ plus élevé.

Puisque la chloro-2 éthylation de l'acëtoxy-3a tropane donne le même produit

majeur, il n'y a pas d.'inversion, sur l'azote, lors..de la réaction. L'élimina

tion. du chlore du sel quaternaire 7_, donnant le sel 8_, par hydrogénolyse, a-

boutit, de nouveau, à des produits dont les déplacements chimiques des grou

pes N-rnéthyles sont inversés ; prouvant que l'atome de chlore a un effet ex

ceptionnel (voir partie expérimentale).

La figure ci-dessous représente la stéréochimie du groupe chloro-2 é-

thyle dans les configurations axiale et équatoriale, ainsi que les différen

tes interactions existant dans la molécule.

Cl—C Hg

(a) (b)

63

Les hydrogènes 2g et 46 repoussent le groupement chlorométhyle axial

(b) trop volumineux ; celui-ci, par 1'anisotropie magnétique de l'atome de

chlore, entraîne un déblindage important pour le groupe N-méthyle équatorial.

Dans le cas où le groupement chlorométhyle possède la configuration équato

riale, il n'y a pas d'interaction entre l'atome de chlore et le groupe li

mé thyle trop éloigné. Ici, par conséquent, la compression stérique (effet

secondaire) joue un role très important dans les déplacements chimiques.

(97 119 120)De ce fait, l'analogie avec les carbocyclesx * ’ était incor

recte bien que valable pour les hétérocycles .

1.4 Le découplage des deux N-stêréoisomères nous a permis de déter

miner, avec précision, la position des signaux des groupements N-mëthylènes

(voir partie expérimentale). Nous notons que le groupe N-méthylène du mëtho-

bromure 9_ résonne à champ plus bas que celui de l'éthobromure 8_, ce qui con

corde bien avec l'attribution des signaux N-méthyles.

Les spectres de découplage sont présentés aux pages 64 et 65.

2. Corrélations entre les dérivés de N-alcoxycarbonylmëthylation de la

tropine, de la pseudo-tropine, de la tropinone et du tropane.

La corrélation chimique précédente a montré que la quaternisation di

recte de la tropine est préférentiellement équatoriale. Ce n'est que récem

ment que nous avons pu rejeter de façon absolue la formation d'un olide

par quaternisation interne de la pseudo-tropine. Aussi, au moment où nous a-

vons terminé la précédente corrélation, il y avait contradiction entre le

fait que la quaternisation directe de la tropine était équatoriale et celle

de la pseudo-tropine semblait être axiale en se référant à 1'olide (en rêa-

64

N-CH

N-CH

3,0 2.0 1.0

65

N-OH3

1 SOcps +/O2H5 6r

3.0 2.0 1.0 o

66

lité un polyester d'ammonium) ; à moins que la tropine et la pseudo-tropine

n'aient réagi suivant un cours stérique différent, lors de la quaternisation.

Dans le but de prouver ou rejeter cette solution, on a essayé de relier entre

elles 1'alkylation des deux tropanols (tropine et pseudo-tropine) via la cé-

tone (tropinone).

Plus tard, les analyses aux rayons X de DE LA CAMP et BOTUNI^^) Gnt

éliminé cette contradiction (voir plus loin).

Le schéma général de cette nouvelle corrélation est présentée dans la

figure 11, page 67.

La tropinone (22) , obtenue par oxydation cbromique de la tropine^^)

ou par une méthode moderneutilisant le diméthoxy dihydrofurane^^’ 150)

comme produit de départ de la synthèse totale de CLAUSON-KAAS, donne par

quaternisation directe avec le bromoacétate d'éthyle, un sel quaternaire ma

jeur 21_ (N-CH^ ô = 3.54 ppm ; N-CKL, ô =4.37 ppm) .

Nous procédons alors à la réduction de ce sel quaternaire de trois fa

çons différentes :

2.1 L'hydrogénation catalytique d'ADAMS (oxyde de platine) donne le

composé 4J_ (N-CH^ 6 = 3.26 ppm ; N-CH^ ô = 4.22).

2.2 L'hydrogénation catalytique, avec le Ni Raney, donne un composé

identique au précédent 4' . Ce sel quaternaire 4_^ s'avère identique au

produit majeur, obtenu par quaternisation directe de la tropine avec le bro

moacétate d'éthyle. Ce produit 4J_ est différent du produit majeur de la

quaternisation inverse de la nortropine (11), c'est-à-dire alkylation avec

!r^.

HBr CbO

OH aqueux2) HBr aqueux

H ?C— N

f err i cyanure

pota sstum

sopropanol

(18) OH

Ni RaneyHgO-N

Meerwein - Ponndorff

fig.11 - Correlations entre les derives de N-a!coxycarbony!méthylation

de tropine, pseudo-t-"opine,.tropinone.

68

le bromoacétate d'éthyle, suivi de la quaternisation par le bromure de mé

thyle de la base tertiaire N-alkylée 1_9 (voir figure 12, page 69).

Les spectres BMN de comparaison des produits obtenus par réduction ca

talytique du sel quaternaire 21, produit majeur de la quaternisation de la

tropinone, sont présentés page 70.

Donc, la quaternisation de la cétone et de l'alcool axial a le même

cours stérique préférentiel équatorial.

2.3 Pourtant, il a été plus difficile de trouver une méthode stéréo-

sélective, pour la réduction de la cétone quaternaire ZL, en alcool équato

rial (sel de la pseudo-tropine)'. Après plusieurs essais infructueux, entre

autres avec le borohydrure de sodium^"*^ , les meilleurs résultats ont été

obtenus, en utilisant la méthode de MEERWEIN-PONNDORFF(isopropylate

d'aluminium,‘dans l'isopropanol). Les temps de réaction, étant beaucoup plus

longs, dans ce cas, nous obtenons, essentiellement, le sel de l'alcool équa

torial ; cet alcool étant le plus stable énergétiquement (voir discussion

précédente).

Sous les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF, il résulte un sel quaternai-

-1 -1re, se révélant un ester (IR : 1 735 cm et 1 235 cm ), dont le spectre RMN

présente un doublet centré à ô = 1.28 ppm, pour le groupe C-mêthyle ; l'inté

gration correspond à 6 protons. Il s'agit, par conséquent, d'un ester isopro-

pylique, ce qui est confirmé par les analyses élémentaires. Il y a donc une

transestérification l'or s de la réduction.

De plus, dans le spectre RMN, nous notons l'absence du pseudo-triplet,

aux.environs de "5.0 ppm (caractéristique du proton fixé sur (h en position

69

H

BrCl-^COg R

DM F

H^C-hl

X'

/CHgCOgR

O

OH

R = C2 H5

.. CH3X

acetonitrile

(20') X = Br

(20) X=l

aqueux

Br

(19)

fig.12— Quaternisation inverse de la nortropine.

COoCnhk. |L/,

N-CHg

produit de

Ni Raney ou

PtOg

N-C Hg

quai, inverse

71 -

équatoriale) : ceci semble indiquer qu'il s'agit d'un sel quaternaire de la

pseudo-tropine. Le groupe N-méthyle de cet ester isopropylique 34_ résonne à

ô = 3.09 ppm (produit majeur). Ce signal est beaucoup plus proche de celui

du produit de quaternisation inverse 15_ (N-CH^ 5 = 3.11 ppm), que de celui

du produit de quaternisation directe 12 (N-Cfl^ 5 = 3.40 ppm).

On a alors chauffé l'ester isopropylique, dans l'éthanol, présaturé

avec l'acide bromhydrique. Cette transestérification a donné l'ester éthy

lique dont les données spectrales RMN (triplet pour le groupe C-CH^ centré

à <5 = 1.31 ppm ; N-CH^ ô = 3.11 ppm ; N-CI^ ô = 4.72 ppm) et le point de

fusion indiquent qu'il s'agit du produit 15_ majeur de la quaternisation in

verse de la norpseudo-tropine (16); c'est-à-dire alkylation de la nor-

pseudo-tropine avec le bromoacëtate d'éthyle, suivie de la quaternisation

de la base tertiaire avec le bromure de méthyle.

La comparaison des spectres RMN des dérivés de quaternisations direc

te et inverse de la pseudo-tropine, avec le produit de réduction, sous les

conditions de MEERWEIN-PONNDORFF du dérivé de quaternisation directe de la

tropinone, est présentée page 72.

2.4 Arrivés à ce stade, nous pouvions nous demander si la tropine

est quaternisëe suivant un cours stérique différent de celui de la pseudo-

tropine, ou s'il existe une épimérisation sur l'azote du cycle, antérieure

ment, durant, ou ultérieurement à la réduction ; bien que MC KENNA et ses

collaborateurs aient trouvé des équilibrages, dans quelques cas, avec d'au

tres hétérocycles^0^)110). par exemple, ceux-ci trouvent que l'ion thiophè-

noxyde^^O) enlève plus ou moins sélectivement un des groupes alkyles du sel

quaternaire (voir schéma page 73).

72

N-CHproduit de reduction

elon MEERWEIN-PONNDORFF3.09

N-OH

quat. inverse

ppm

73

.CH

ArS"

3

WEISZ^~^ trouve aussi que quelques bases fortes peuvent déquaterni-

ser ce type de sel quaternaire d1 ammonium. D'autre part, SCHMID et KÀRRER^^

ont trouvé, dans le cas du méthiodure de tropine marqué au C^, un équili

brage à 250° C. Pourtant, le réarrangement sur l'azote, que nous avons trou

vé, semble être dans cette série sans précédent, et seulement limité au cas

des sels quaternaires cé to-ammonium .

3. Problème- de l'inversion sur l'azote des dérivés dela tropinone

sous les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF.

Nous avons alors étudié la possibilité d'une épimérisation sur l'azote.

Tout d'abord, nous avons essayé 1’épimérisation sur les esters-sels

quaternaires de pseudo-tropinium, sous les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF

(voir figure 13, page 74).»

L'épimérisation est suivie par analyse RMN. En partant du produit ma

jeur de quaternisation directe 12_ de la pseudo-tropine avec le bromoacétate

d'éthyle (N-CH^ ô = 3.40 ppm), nous notons, après quelques heures, 1'appari

tion d'un second signal à 3.09 ppm, correspondant au N-épimère 15_. Cependant,

même après un temps suffisamment long, l'équilibrage entre les deux N-êpimè-

res n'est que partiel (9:1). Puisque les composés 12_ et 15_ s'équilibrent len

tement sous les conditions comparables à celles de MEERWEIN-PONNDOREF, il

%CH3H gC— N\

CO2C2H5L

Br' '6

( 21)

ZAl (Q-t Bu)3

ter .butanol

CH2CO2C2H5

Br

+ CH3.

H2C-iyC62C2H5

Br"

AKO-tBu)3

H

H3C—NCH2CO2C2H5

.QH ter-butanol" -OH."H

(12) (15)

fig. 13_ Equilibrages sous les conditions de

MEE.RWEIN - PONNDORFF

75

semble donc que 1'épimérisation se fasse avant ou pendant la réduction, pro

bablement via l’oxydation en cétone. çe rearrangement des alcools

quaternisés parait beaucoup trop lent, en effet, pour rendre compte du haut

rendement en produit de "quaternisation inverse", obtenu, par suite de l'a

nomalie, lors de la réduction de MEERWEIN-PONNDORFF. Les spectres RMN de cet

équilibrage sont présentés page 76.

3.1 Dans le but de poursuivre cette étude, nous avons préparé le pro

duit de quaternisation inverse de la nortropine (32), pour laquelle, nous

avons trouvé une nouvelle synthèse. Le schéma représentant cette nou

velle synthèse se trouve page 77 ; celui représentant la quaternisation in

verse de la nortropinone, page 78,(figures 14 et 15) .

La nortropinone (221) avait été préparée, la première fois, par WILL-

STATTER^^^^) (déméthylation par oxydation de la tropinone (22)) ; plus ré

cemment, par BEYERMAN et ses collaborateurs utilisant la synthèse de

ROBINSON (condensation de l'aldéhyde succinique avec l'ammoniaque et l'acide

oxo-3 glutarique), une réaction similaire à la réaction de PETRENKO-KRIST-

CHENKO^’*^; mais les rendements étaient loin d'être satisfaisants.

La N-cyano nortropinone (23) , obtenue par dégradation de von BRAUN

(pour les détails sur le mécanisme, voir chapitre IX), a été hydrolysëe, en

(59)deux étapes, selon la méthode de NICKON et FIESERX

La N-carbamyl nortropinone (27 1 ), obtenue dans la première étape, a

été hydrolysëe et décarboxylée en nortropinone (22'), soit par le nitrite

de sodium, soit en milieu acide (HCl aqueux). Nous pourrions également uti

liser la méthode de DONETTI^^) dans laquelle la O-méthyl isourée est l'in

termédiaire. Le schéma général est présenté en page 79.

(

4-.O 3.0

vV--/'/

2.0

OH

i o

77

HsCO-^O- OOH3

H3C-N.

NC-N

Br'

o-

OOOH HOII aqueuxGHz V

0=0 + H2N C M3 + fH2-OHp| ^

0H2

OOOH

OHC OHO

H3ON<CH3 Br'

• -hN

KBr

(2(5)N

Br (25)

HpNOO-N^

\\ HgSC^conc. HSQ4

CH3COOH. ^27), &

-DHCI 2N

2)KgC03

H2NOC-^l

(273 (300 (223

fig-14-Synthèse de la

nortr opinoneH—N

OHO

!

00

D3O

Br "

-Ni

HZX

KgCO^D3C—N

-O

O

(37)0CDsBr

-DM F

H 2 C—NBr CH 2 CO2CH3 CO2CH3

Br

\\O

(371

H-NBrCH2CQ2 R

DMF

+ HH2C-N\

Br™

-o -

(22')

BrCDgCOgCH^

DMF

CO2R

(33')

(39)

K2CO3

%

R = C2H5R= CH3

0

o

(42)

H2C-N\

CO 2 Rr

o( 33) R= C2H5

(40) R=CH3

R'x/CH3CN •

V

+K ,/R-N\

PCH2CO2R

X

PO

(3bj X = l R.= C2H5 RLCD3

- (3 6 ) X = Br R= C2H5 R = CD3

(3g) X =Br.R=R'=CH3

(41 ) X =Br R=CH3 R"=CD3

(32 ) X = Br R =C2 Hg R'= CH3

79

R,y

La aortropinone (22 ') a été purifiée par distillation et caractérisée

par le dérivé bispipéronylidëne _30, caractéristique (condensation de la cé-

tone avec le pipéronal (31) ^

3.2 La nortropinone (22') a été alkylée suivant la méthode habituelle

par le bromoacétate d'éthyle ; la base tertiaire N-alcoylëe a été quaternisée

par le bromure de méthyle. Ce sel quaternaire 32_, obtenu par la quaternisation

inverse de la nortropinone, présente, dans la RMN, un groupe N-méthyle ré

sonnant à S — 3.34 ppm (N-CH^ 5 = 4.77 ppm). Il faut noter que la réduction,

suivant les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF, du produit de quaternisation

inverse 3j2 (N-CH^ ô = 3.34 ppm) donne un produit de réduction (sel de pseudo-

tropinium), identique (N-CH^ ô = 3.09 ppm) à celui obtenu lors de la réduc

tion du produit de quaternisation directe _21 de la tropinone, dans les mêmes

conditions.

3.3 Nous avons ensuite dissout la cétone quaternaire 21, produit ma

jeur (N-CH^ ô = 3.54 ppm) de quaternisation directe de la tropinone avec le

bromoacétate d'éthyle, dans le terbutanol et nous l'avons traitée par le ter-

butylate d'aluminium, ne donnant ainsi aucune chance à la réduction (voir mé

canisme décrit antérieurement), tandis que nous assurons les conditions pour

1'épimérisation. En effet, la réduction de MEERWEIN-PONNDORFF nécessite la

présence d'un hydrogène en a du groupement alçoolate, ce qui est exclu dans

Rx

R'/'N-CN KCN

OH3OH-£>

R^

N H

0-0 CH 3OHiOOOH

glacialO

80

le terbutylate d'aluminium. Nous avons suivi, comme précédemment, l'épiméri

sation par analyse RMN. Nous notons, après quelques heures, l'apparition

d'un nouveau singulet (N-CH^ <5 = 3.36 ppm) (voir spectres, page 81), corres

pondant au N-épimère 32, dans une proportion de 60:40 après 72 heures. De

même, des essais d'épimérisation, avec le dérivé 32, ont donné des résultats

similaires. De ces études, nous pouvons déduire :

- l'épimérisation se produit avant la réduction de la cétone en alcool.

- la réduction donne un mélange, dont le produit de quaternisation in

verse de la pseudo-tropine a été isolé.

- la réduction catalytique où il n'y a pas de chance d'isomérisation

donne le sel quaternaire obtenu par quaternisation directe de la tropine.

- la tropine et la tropinone ont le même cours stérique préférentiel

lement équatorial.

3.4 Entre autres, nous avons transformé l'ester 15, obtenu par qua

ternisation inverse (produit majeur) de la pseudo-tropine, en acide ; celui-

ci est identique à celui obtenu à partir de l'ester 15, résultant de la ré

duction de MEERWEIN-PONNDORFF des produits de quaternisation directe 21_ et

inverse _32_ de la tropinone et de la nortropinone.

3.5 Etude du mécanisme de l'épimérisation sur l'azote quaternaire des

dérivés de la tropinone.

Dans le but de faciliter des études cinétiques plus précises, nous a-

vons été amenés à trouver un solvant, dans lequel peut se faire également

l'épimérisation ; les sels quaternaires étant peu solubles dans le terbuta-

nol. Nous avons utilisé le diméthyl sulfoxyde, très bon solvant de ces sels

quaternaires et du terbutylate d'aluminium, dans lequel l'épimérisation a

r4CO

OCHg

+ CH

COgCH

N-CHg4.78 N-CH'3 cc(-

I N-Cax.

-4 'C> 3 -'«O s O

82

lieu, avec une vitesse appréciable. Nous avons pu ainsi entreprendre des

études, directement dans le tube RMN, pour cette épimérisation, utilisant

le dimethyl.- sulfoxyde-d^, comme solvant, en présence de terbutylate d'alu

minium .

Nous avons alors suggéré trois mécanismes possibles pour cette épimé

risation :

3.51 Une réaction de double transquaternisation.

3.52 La seconde possibilité serait la quaternisation par ouverture

du cycle : une réaction de type rétro-MICHAEL, donnant naissance à la N,N-

dialkylamino cycloheptènone, une amine tertiaire 8v% qui peut permettre une

libre rotation autour de la liaison C —N et ensuite, cycliser, conduisant

soit au produit de départ, soit à son N-épimëre (mécanisme proposé, après

communication privée du Dr V.J. TRAYNELIS de 1'Université West-Virginia).

3.53 La troisième possibilité pourrait inclure une sorte d'état de

transition cyclique, entre les deux substituants de l'azote du cycle. Celui-

ci pourrait être unespiro-azétidinone 84_. Ce dernier pourrait donner nais

sance, par clivage par l'alcool nucleophile, à l'un ou l'autre des deux N-

épimères.

Notre hypothèse, concernant ce réarrangement nouveau, s'il existe, est

la possibilité d'un équilibre entre les deux carbanions isomères 85_ et 83,

où le moins stable (et de ce fait, le plus réactif) N-ylide, réagirait pour

donner une azétidine 84, ayant un carbone tetragonal attaché à un groupement

méthoxy et à 0 .

83

H gC—N/CH3

co2ch3

Br"

'-N/CH3

«C.rr^

(2f)

%

/HgC

"7 CO 2 C H 2 jjsKjaas^^

xo

(82)

' H^O-N+ /OH2 OO2OH2

VO

(38)

Br

|\

-H

\J

0 + CH 3HC-N /

(85)O

/ Cch2H2C-Nz

22223^

b(84)

X

0

C-OOH3

H 2 C—N+ OH2

(83)

"o

fig.16 -Mécanismes proposée pour la N-épimerisation.

84

3.54 Discussion des possibilités de l'un ou l'autre de ces mécanismes.

- La réaction de double transquaternisation est invraisemblable, puis

que dans le milieu réactionnel, il n'y a aucun fort nucléophile présent.

Les mécanismes"proposés pour la N-épimérisation sont présentés dans

la figure 16, page 83.

- Le second mécanisme incluant une élimination du type HOFMANN, suivie

d'une addition de MICHAEL, semble tout à fait raisonnable, puisqu'il existe

(222 223)quelques exemples connusV ’ pour une addition de MICHAEL à une amine

tertiaire, conduisant à un sel quaternaire d'ammonium.

Ce mécanisme a récemment été proposé par BOTTINI, CAL et leurs collabo-

rateurs^^^ qui ont trouvé un équilibrage similaire pour les dérivés N-mé-

thyl N-éthyl tropinonium dans l'eau deutërëe sous l'action de la pyridine :

pour ces dérivés le troisième mécanisme n'a pas de raison d’être.

- Pour le troisième mécanisme proposé, nous avons trouvé que dans le

cas des esters inéthyliques et éthyliques, le groupe ester du produit de dé

part se conserve dans sa totalité. Cependant, dans un plus grand excès de

terbutanol, il est difficile de prévoir si une distribution entre les esters

méthyliques ou éthyliques et terbutyliques n existe pas.

On pourrait émettre une objection^"*"^"^, à priori, à ce dernier mécanis

me : il y a une grande différence de vitesse dans 1'épimérisation de la céto-

ne quaternisêe par rapport à celle du dérivé du tropanol-3$. Ceci serait plus

consistant, avec le fait, qu'une amino-cétone quaternisêe subit une élimination

85

du type HOFMANN, avec une plus grande facilité qu'avec un amino-alcool

(voir les résultats de BOTTINI et GAL^^).

Pourtant, des effets conformationnels peuvent également intervenir,

puisque la forme chaise du cycle piperidine dans la tropinone, est certai

nement beaucoup plus aplatie que dans la pseudo-tropine, quoique le bromure

de N^-carboxyméthyl pseudo-tropinium (13) et d'autres tropanols montrent

des constantes de couplage, indiquant l'angle dièdre H^— H^ plus grand que

dans la forme chaise normale du cycle piperidine. Un autre facteur,

peut être la formation d'un pont hydrogène entre le carbonyle partiellement

énolisé et le substituant axial sur l'azote, qui peut stabiliser le groupe

le plus volumineux, mais peut aussi agir comme un facteur de répulsion. Les

données spectrales IR et RMN indiquent une sorte d'énolisation, sans prouver,

cependant, 1'évidence d'une liaison hydrogène.

3.6 Des essais préliminaires, tentés avec les dérivés partiellement

deutérés de la tropinone, sembleraient militer en faveur du troisième méca

nisme. En effet, l'équilibrage dans le terbutanol, en présence de terbutyla-

te d'aluminium, avec les deux N-épimères de la tropinone 41_ et 42, a donné

des résultats en ce sens. J^a réaction d'épimérisation a été suivie par ana

lyse RMN. Il apparait un nouveau signal N-méthyle à 200 Hz (3.36 ppm), dans

un cas, et un autre nouveau signal N-méthyle, dans le second cas, à 215 Hz

(3.59 ppm), aux positions exactes des deux dérivés 21 ' et 38_, ayant les grou

pes N-mêthyles non deutérés (voir spectres pages 86 et 87). Dans le but d'é

liminer la superposition du signal correspondant au N-méthylène et celui cor

respondant au méthylène de la fonction ester, nous avons utilisé les esters

méthyliques au lieu des esters éthyliques. Il faut noter que l'apparition du

nouveau signal N-méthyle se fait aux dépens des protons méthylènes.

+ /CD

N-CHg

pprri 5-0 4.0- 3.0 2.0

87

0-0 H g

3.86

A-\>

N-CHg

4.44

O CH^

3.86

D 3C-N/CHgCOgCH^

FKlu

quat. inverse

WO

Br~

4*

DsC-^

m

Br

N-CH2

1

Pm5.0 4.0 3.0 2.0

88

Ces derniers résultats ne nous permettent pas d'écarter le mécanismei

comportant un intermédiaire du type spiro-azétidinone-3.

3.7 Dans notre laboratoire, nous travaillons actuellement à la syn

thèse de ce spiro-azétidinone-3, dont nous n'avons relevé que trois dérivés

/h «a -t / r ^dans la littérature à ce jour^ . Nous étudierons alors son comporte

ment dans les conditions de la réaction de MEERWEIN-PONNDORFF. De cette é-

tude et des études cinétiques (analyses RMN 100 MHz) avec les six dérivés

partiellement deuterés 43, 4_2, 43, 43 ', 44, 44 1,( dont les données RMN sont

présentées dans le tableau page 89), qui seront faites par le Dr MANDAVA,

nous pourrons confirmer ou infirmer ce mécanisme.

Tout de même, à présent, la suggestion du Dr TRAYNELIS^^2)^ aussi

confirmée dans le cas de 1'éthobromure de la tropinone par le Professeur

BOTTINI^^) donne une préférence à la seconde hypothèse.

4. Corrélations entre les dérivés de N-alcoxycarbonylméthylation de

la tropine, de la pseudo-tropine et du tropane avec ceux du dihydroxy-3a,6g

tropane de configuration absolue connue.

Pour supprimer les derniers doutes concernant le cours stérique de la

quaternisation des tropânes, nous avons établi une relation entre les dérivés

quaternaires de la tropine et ceux de la pseudo-tropine, avec ceux du dihy-

droxy-3d,6$ tropane, de configuration absolue connue, sans ambiguité. Les

figures 17 et 18, pages 90 et 91, représentent 1'ensemble de ces corrélations

4.1 Le dihydroxy-3ct,68 tropane (49) (^0,167) D^tenu par réduction ca

talytique (oxyde de platine) du hydroxy-68 oxo-3 tropane (48) : ce dernier

9

DONNEES SPECTRALES RMN - 6 en ppm - DgO comme solvant - DERIVES DE TBOPINONE

N-CHg' O-CH - N-CH,

Quaternisation directe

' /CHg

H2C-I|v —^

COgOH^

Br' V I

3.59 (s) 3.83 (s) 4.44 (s)


^H3

d2c~N\COg C 1

Br- v t3.56 (s)

Ÿ

3.84 (s) /


♦ £D3HgC-Nx

COgCH^ j

Br" V X/ 3.83 (s) 4.35 (s)

Quaternisation inverse

XCH2C°2CH3

l-^C-Nx^

Br' &

3.36 (s) 3.83 (s) 4.78 (s)

Quaternisation im/erse

cd2co2ch3

Br U &

3.35 (s) 3.85 (s) /

Quaternisation inverse

r ch2co2ch3 DsC-N\

' l 1 1

- PBr ^ &

/ 3.83 (s) 4.73 (s)

90

BrOHgOOpOHi

H acetonitrile

+ CHq HgO-N<.

0=(2

\O

o-

/OH

■H

(52)

HpC-N /

OOpR

HO

Br

HOH

(50)

produit majeur

R = CH-3

+■ C Ho COpRH3C-^\ Br-

HOH

OH. (50')

produit mineur.

fig. 17 _ Stéréochimie de la quaternisation directe

du dihydroxy_3(K, 6p tropane

91

H3c-ri

-O ■

BrCHgCOgCH^

9O

+ CHo

COgR

.64)Br

(65)

-CH

COgCHg

Br~

(47)

3

H

A

Hg/

Ni Raney

K2CO3

HgC-N/H2C—N/

CH3 /

OO2OH3 Wooe?

H gC-Nll

résine (Cl ) COOH—______ _______ ____o r-—

CH3Cl

H-

(50)X

-Cl

Cl

(55)

HH—tr |_|

(56)

-Cl

fig.18 _ Désoxydation, des sels quaternaires de la tropine,de la

pseudo-tropine . du dihydroxy-tropane

92

provient de la synthèse totale de ROBINSON^"^^ , condensation de 1 'aldehyde

malique, avec la méthylamine et l'acide oxo-3 glutarique.

Nous pouvons encore 1'obtenir par réduction catalytique sur le Ni de Ra

ney, de la scopolamine (57) 171) . suLvie l'hydrolyse acide d'après

la méthode de FODOR et KOVACS. La (-)scopolamine est le S (-) tropoyl-

oxy-3a époxy-63,73 tropane d'après la convention de CAHN-INGOLD-PRELOG^"*"'^ .

Cette seconde méthode donne un rendement plus faible en dihydroxy-3ct,63 tro

pane, puisque, lors de la réduction de la scopolamine, il se forme simultané

ment en grande quantité le tropanol-3a qui résulte de la désoxygénation' tota

le. (voir figure 19, page 93).

(173La configuration absolue de ce tropane a été établie, antérieurement

par corrélation de la (+)méthoxy-63 tropinone avec le (-)dihydroxy-3a,63 tro

pane ou (-)valérine d'une part et la dégradation complète de la même cétone

en acide (-)méthoxy succinique de configuration S_ d'autre part. D'après la

convention de CAHN-INGOLD-PRELOG > ce serait donc le dihydroxy-3S,6S

tropane.

4.2 Le dihydroxy-3ct,63 tropane donne un produit majeur de quaternisa

tion ,5£ (N-CIi^ <5 — 3.31 ppm ; N-CH^ 5 = 4.63 ppm) par le bromoacétate de

méthyle, dont le N-mëthyle est axial, puisque, par chauffage, ce sel donne

une lactone .52 (N-CH^ 6 = 3.35 ppm ; N-CH^ ô = 4.78 ppm) . Cette lactone 5_2

indique que le groupe N-méthoxycarbonylmêthyle est cis par rapport à l'hy-

droxyle fixé en C, sur le cycle pyrrolidine (résultats concordant avec ceux

antérieurs de FODOR et ses collaborateurs(66b))^

Nous notons que la sélectivité est plus marquée (92 %) dans le cas des

bromures d'alkyles que dans celui des iodures. Ce produit peut donc servir

93

I HCl aq.

CHgCHO

HO- CH- CHO

COOH

ch2

+ H2NCH3 + C-O

CH2

COOH

H3C-N

-o

HO

H2= I ----=-C>\\ PtOg HoJ^ T-H

OH(48)O

(49)

K2CO3 aq.

H3C-N

HO

H Br

H

-r J~jH30-N<

rf

Br"

H

(59)

Hg +

Ni Raney

(60) (61)OH

OR

(57)

R -CO-CH-C6H5 CHgOH

H3C-+ H Br'

1) HBr aq. H3O-N

-o2) K2CO3 aq H

(113)OH

fig. 19- Syntheses du dihydroxy-3^, trooan e

94

de référence certaine pour la suite de la corrélation. Un fait important

est à noter cependant. Le groupe N-méthyle du produit majeur (N-méthyle

axial) résonne à champ plus élevé que celui du produit mineur. La proxi

mité de l'hydroxyle en position 6 $, sur le cycle pyrrolidine entraîne

pour le groupe N-méthyle équatorial (produit mineur) un déblindage plus

important que ne l'est celui du méthyle axial dans les tropanes en géné

ral.

4.3 II faut alors comparer les dérivés de N-méthoxycarbonylmé-

thylation de la tropine et de la pseudo-tropine, avec le produit majeur de

la quaternisation directe du dihydroxy-3a,63 tropane. Pour ce faire, nous

avons pensé transformer ces trois sels quaternaires 46_, 47_, _50 en un sel

quaternaire du tropane 63, afin de supprimer les déblindages possibles sur

le groupe N-méthyle, dus aux hydroxyles en position 3 et 6, lors de la com

paraison. Pour éviter des confusions, nous avons recristallisé plusieurs

fois les produits de départ, afin de n'avoir qu'un seul isomère, et ainsi

éviter d'autres polémiques.

4.31 Nous avons pensé appliquer la méthode antérieure de FODOR

et ses collaborateurs178)^ au ge]_ quaternaire 50 du dihydroxy-tropane,

pour le transformer en dérivé de la tropine ; puisque cette méthode donnait

de bons résultats avec la base tertiaire : transformation du dihydroxy-3a,

(19)63 tropane en oxydo-3a,6d tropane par l'anhydride de l'acide paratoluè-

ne sulfonique par éthérification intra-moléculaire ; rupture de l'éther cy

clique par le bromure d'acétyle^^^ ; réduction catalytique sur le Ni Raney

conduisant à la tropine. La méthode est résumée page suivante.

Malheureusement, dans la première étape, nous obtenons la lactone du

dihydroxy-3a,68 tropane, caractérisée par les données spectrales IR et RMN.

95

Ts20H3C-ni

o

HO H — H

AcBr

OH

Hg Ni RaneyH3C

Br H

OAc

Il a fallu abandonner cette méthode pourtant élégante.

4.32 Nous avons pensé transformer les trois dérivés quaternaires hy-

droxylés 46_, 47_, 5g en dérivé du tropana gg via les dérivés chlorés 53, 54,

55. La substitution des hydroxyles par le chlore a été ensuite entreprise.

Lors de la substitution, nous avons obtenu les meilleurs résultats, en uti

lisant le chlorure de thionyle dans 1'acétonitrile comme solvant et la dimé-

thylformamide^"^"0 comme catalyseur.

4.321 Pour le dérivé de la tropine 4g, la réaction marche à tempéra

ture ambiante, tandis que dans le cas du dérivé de la pseudo-tropine 47, le

chauffage à 80° C est nécessaire. Dans les deux cas, nous obtenons le dérivé

chloré attendu, c'est-à-dire le chlore en position 33 pour la tropine, et le

chlore en position 3a pour la pseudo-tropine ; il a en effet été montré chi

miquement qu’une inversion de configuration avait lieu au cours de la substi

tution nucléophile(180-182)

96

LE FEVRE^^^ a étudié, par RMN, les dérivés chlorés de la tropine et

de son hydrobromure et les a comparés avec la tropine et 1'hydrobromure de

tropine. Pour la tropine, le proton H^ se présente comme un pseudo-triplet',

dont la largeur à la base est 16.8 Hz et la demi-largeur 9.8 Hz, valeurs

très voisines de celles obtenues pour le proton H^ (démontré être équato

rial), dans le méthyl-1 diphényl-2,6 hydroxy-4 pipéridine. Ainsi, le

proton H^ serait équatorial. En outre, celui-ci peut être considéré, comme

la partie X d'un système ABX, dont la distance entre les lignes terminales

serait 2 (J + J ). Comme cette distance est, de beaucoup inférieure à 20

Hz, dans le cas de la tropine, on ne peut donc avoir de couplage trans

(Jl80° — 10 Hz environ d'après 1'équation de KARPLUS ^).

Dans le dérivé halogëné, en position 3, 1'élargissement des signaux

du proton H^ (largeur à la base : 34 Hz ; demi-largeur : 28 Hz) indique que

le proton H^ est axial (le couplage trans est possible dans ce cas).

Le tableau de la page 97 indique les valeurs relevées sur les spec

tres RMN 60 MHz dans l'eau deutérée comme solvant pour les dérivés chlorés

par comparaison avec les dérivés hydroxylés.

4.322 Dans le cas du dérivé quaternaire du dihydroxy-3a,6B tropane 50,

nous obtenons le dérivé dichloré 55. Les anions bromure ont été échangés en a

nions chlorure sur résine échangeuse d'ions. Pendant cette opération, la fone

97

Demi-largeur.(Hz)Largeur de

la base (Hz)

Bromure de N^-méthoxycarbonyl- méthyl hydroxy-3a tropanium 9.4 16.2

Bromure de N^-méthoxycarbonyl-méthyl chloro-33 tropanium 20.2 28.8

Bromure de N^-mëthoxycarbonyl-méthyl hydroxy-38 tropanium 18.8 27.5

Bromure de N^-méthoxycarbonyl-méthyl chloro-3a tropanium 10.4 18.7

Bromure de N^-méthoxycarbonyl- H 8.2 15.0méthyl dihydroxy-3a,68 tropanium Hg 17.0 26.0

Bromure de N^-méthoxycarbonyl- H 19.2 26.0méthyl dichloro-3B,6a tropanium ni io.8

619.5

tion ester a été perdue : nous isolons l'acide 56_. Cet inconvenient mineur

ne gêne pas la suite de la corrélation. Le tableau de la page 98 présente

les principales données spectrales RMN des dérivés du dihydroxy-3a,63 tro-

pane, de la tropine, de la pseudo-tropine.

4.4 Nous avons procédé à 1'hydrogénation catalytique sur le Ni Raney,

en présence de carbonate &£ potassium. Nous avons isolé la bétaine 62, iden

tique dans les deux cas, que nous avons transformée en acide 63_, par acidi

fication avec l'acide bromhydrique de la solution aqueuse de la bétaine.

La comparaison des spectres IR et RMN indique qu'il s'agit du même sel

quaternaire du tropane 63, dans tous les cas (N-CH^ ô = 3.35 ppm ; N-CH^

<5 — 4.15 ppm) . Les spectres de comparaison RMN sont présentés page 99. '

4.5 Pour terminer cette corrélation, nous avons transformé la tropine

98

TABLEAU COMPARATIF RMN

6 en ppm - D^O comme solvant

N-CH, n-ch2 O-CH

Dérivés N^-alcoxycarbonylméthyl hydroxyl-ës -

tropine 3.28 4.28 3.83pseudo-trop.ine 3.38 4.24 3.81dihydroxy-3a,6$ tropane 3.31 4.63 3.84

Dérivés N^-alcoxycarbonylmêthyl chlorés

tropine 3.43 4.26 3.82pseudo-tropine 3.29 4.31 3.84dihydroxy-3a 9 6 3 tropane 3.35 4.75 3.83

Dérivé NK-carboxyméthylé provenant de :

tropine 3.35 4.15pseudo-tropine 3.35 4.15dihydroxy-3a,63 tropane 3.35 4.15

COO H

desoxydation du sel(46)

de la tropineN-CHg

desoxydation du sel(47)

de la pseudo-tropineN-CHg

COOH

N-OHg désoxydation du sel(50)

du dihydroxytropane

100

en tropane, via le dérivé chloré en position 33, par la méthode décrite pré

cédemment . Le tropane a été quaternisë par le bromoacétate de méthyle, puis

transformé en acide 63_, via la bétàine 6_2, par la méthode habituelle. Le pro

duit majeur de la quaternisation 65, après transformation en acide, présente

un signal N-méthyle à 3.35 ppm, dont les spectres IR et RMN sont identiques

à ceux du produit de désoxydation précédent.

4.6 Nous déduisons de cette corrélation, de façon irréfutable que :

- puisque la N-alcoxycarbonylmé thylation du dihydroxy-3a,6 3 tropane

est préférentiellement équatoriale et que, d’autre part, le produit majeur

de N-alcoxycarbonylméthylation de la tropine est transformé en dérivé N-é-

thyl tropinium dont le groupe N-éthyle est équatorial, la quaternisation

du tropane et de .la pseudo-tropine a également un cours stérique préféren

tiel équatorial.

- la proximité d'un hydroxyle, sur le carbone du cycle pyrrolidine,

proche du N-méthyle équatorial, entraîne un déblindage beaucoup plus grand

que la différence de déblindage entre les positions équatoriale'et axiale ;

il y a inversion de la position des signaux N-méthyles dans le spectre RMN

(N-méthyle axial à champ le plus élevé).

- nous avons noté des effets secondaires importants, autres que ceux

dus à 1'encombrement stérique, à la proximité des groupes ayant une aniso-

tropie magnétique importante : ainsi, le bromure de N^-carboxyméthyl tro-

panium 63_, obtenu en fin de corrélation, ainsi que la bétaine correspondante

62 et leurs N-stéréoisomères présentent une inversion dans la position des

signaux N-méthyles. 5

5. Etude du cours stérique de la quaternisation de la pseudo-tropine.

Pour confirmer le cours stérique de la quaternisation de la pseudo-tro

pine, nous avons eu recours a des méthodes absolues : les analyses aux rayons X

101

5.1 Analyses aux- rayons X dü sel de sodium du bromure de N^-carboxymëthyl

pseudo-tropinium (13).

Récemment, CHASTAIN et METHODpar analyse aux rayons X, ont

prouvé que l'acide 13_ sous forme de sel de sodium, obtenu indifféremment

à partir de l'ester 12_ ou du polyester linéaire 3, possède le groupe carboxy-

méthyle dans la conformation équatoriale (pour les détails, voir précédem

ment et partie expérimentale).

5.2 Analyses aux rayons X de 1'éthobromure de la pseudo-tropine (76).

Cette preuve indirecte du cours stérique équatorial de la quaternisa

tion de la pseudo-tropine résulte des analyses aux rayons X faites par BOT-

TINI et ses collaborateurs^^) . çeg auteurs ont également prouvé, par ana

lyse RMN, que 1'éthobromure de la pseudo-tropine (76) possède le groupe N-

méthyle dans la position axiale. Les analyses RMN de ce composé 76, de l'é-

thobromure de tropane (77) (produit de quaternisation directe du tropane.

avec le bromure d'éthyle) et du methobromure de N-éthyl nortropane (pro

duit de quaternisation du N-éthyl nortropane), montrent dans chaque cas que

le groupe le plus déblindé occupe une conformation axiale, confirmant nos

(95)résultats, en harmonie avec les assignations de GLOSS

De ces études, il résulte que le cours stérique de la quaternisation

directe de la pseudo-tropine est équatorial préférentiellement, en accord

avec nos résultats décrits en 4.

CHAPITRE V

CORRELATION ENTRE LA DEUTEROMETHYLATION ET LA CARBOXY-

METKYLATION APPLIQUEES A LA TROPINE ET AU DIHYDROXY-3a,6g TROPANE.

A ce stade, il semblait exister une contradiction entre le cours

stérique de la quaternisation avec les halogênures deutérométhylës vis-à-

vis tous les autres moyens d'alcoylation. Donc, il était très important de

déterminer la configuration des dérivés de deutérométhylation dont la sté

réochimie semble assez confuse, à la suite des études que nous avons faites.

Une corrélation entre les produits quaternaires de la deutérométhyla

tion et les produits de configuration déjà connue a été entreprise: Nous avons

alors comparé les produits d'alcoxycarbonylation de la tropine et du dihy-

droxy-3a,63 tropane (un exemple de chacun des deux types de tropanes : ceux

ayant un hydroxyle dans le cycle pyrrolidine et ceux qui n'en possèdent pas)

et les dérivés N-deutérométhylés de ces deux types de tropane.

1. Cas de la tropine.

Le schéma de la corrélation est présenté dans la figure 20, page 103,

103

HgC-N( ___CO2CH3UZ __________

Br~ W / ^ CHgOD

(46) OH

Na OOH3DgC-N

/OH3

/_c> C02C! „ir

Br"OR

(67) R = H(66) R=D

0H

Br0DgCO2CH3H3O-N

H

OH(18)

1) Ag^O / HgO

2) HBr / H2O

V

1 ) Ag gO / DpO

2)DBr / DgOCDgBr

V

H

Ou in oleine

Ou Brg

Quinoléi neD3C—N

V

+ OH3z

H OuBrg-o

Br"(68) OD

H

(70')OH

V

H3O-N1

Br' I

» CHZ 3Ag SbFg

-H nitrométhane

(69')

A

OH

^30-1^5^ Sb%

-H

AgSbFg

nitro_

methane

D30-N(F^3

(69)

/ OH

SbB6H

(70) OH

0H3Br

fig.20_ Stéréochimie de la deutérométhy.

I at ion .de la. tropine .

104

1.1 Le produit majeur de la méthoxycarbonylméthylation de la tropine

46 (N-CIi^ 5 = 3.28 ppm ; N-CH^ <5 = 4.28 ppm) a été transformé en bétaine

(traitement avec l'oxyde d'argent aqueux), suivi de 1'hydrolyse acide avec

l'acide bromhydrique aqueux, conduisant à l'acide 68_ (N-CH^ 5=3.3 ppm ;

N-CH^ 5 =4.18 ppm). D'après les corrélations précédentes, le groupe N-car-

boxyméthyle dans ce produit 68 *, se trouve en position équatoriale, par rap

port au cycle pipéridine, et peut servir de composé de référence, pour cette

nouvelle corrélation. Il nous faut tenter de décarboxyler cet acide. Nous

avons essayé de nombreuses méthodes : décarboxylation en présence de tétra-

acétate de plomb ^^) , ^ans qa diméthylformamide en présence de sel cuivri

que ... Les meilleurs résultats ont été obtenus, en utilisant la quinoléine

comme solvant, et le bromure ou le chlorure cuivrique, comme catalyseur190)

Il faut noter que la décarboxylation a lieu également si nous utilisons la

bécaine, mais les rendements•sont moins bons. Â la suite dë"cette décarboxy

lation, nous avons obtenu le bromure de N,N-diméthyl tropinium (69 ' ), iden

tique, par ses données spectrales IR et RMN, a celui obtenu par méthylation

directe de la tropine. Le produit étant mal cristallisé, nous avons échangé

1'anion bromure par 1'anion hexafluoroantimonate, par traitement du bromure

(69') par 1'hexafluoroantimonate d'argent, dans le nitrométhane. Ce sel 69_

présente, dans la RMN, les signaux N-méthyles équatorial et axial à 3.02 ppm

et 3.04 ppm respectivement.

1.2 Nous avons répété, alors, la corrélation, en utilisant les déri

vés deutérés. Nous avons fait la deutération du N-méthylène de l'ester 46_ :

- soit par méthoxycarbonyldeutérométhylation de la tropine : le bromo-

deutéroacëtate de méthyle a été synthétisé par la méthode de SCHWENK et PA

PA , c»est_â_dire chloration par le chlorure de thionyle de l'acide acé

105

tique-d^, bromation du chlorure d'acide obtenu, suivi de l'estérification

par le méthanol (voir figure 21, page 113.).

- soit par échange des protons mobiles, du méthylène, par des deute

riums : méthanol-d en présence de méthylate de sodium.

L'ester deutéré, ainsi obtenu 67_, (N-CH^ ô = 3.25 ppm) est transformé

en acide deutéré-d^ 68_ (N-CH^ ô = 3.3 ppm), via la bétaine-d^ par l'action

de l'oxyde d'argent dans l'eau deutérée, suivi de l'hydrolyse acide avec

l'acide bromhydrique deutéré dans l'eau deutérée. La décarboxylation, par

le même procédé que précédemment, conduit au deutérométhobromure de tropine

(70') ; celui-ci, à la suite de l'échange de 1'anion bromure par 1'anion

hexafluoroantimonate conduit au deutérométhohexafluoroantimonate de tropine

(70) (N-CH- 6 = 3.065 ppm), identique par ses données spectrales au produit-- J

majeur de la deutérométhylation de la tropine. Les spectres RMN de comparai

son sont présentés page 106.

1.3 On peut soulever comme objection que lors de la décarboxylation,

la possibilité d'une épimérisation sur l'azote pendant le chauffage prolon

gé à haute température pourrait fausser nos résultats. Pour contrôler, nous a-

vons utilisé l'ester de départ 46_ et le dérivé N,N-diméthylé 70' et les a-

vons soumis aux mêmes traitements, que lors de la décarboxylation (même sol

vant, même temps dé réaction, même température, même catalyseur). Dans les

deux cas, nous récupérons un produit identique au produit de départ respec

tif, montrant qu'il n'y a aucune épimérisation, lors de cette réaction.

1.4 Par conséquent :

- la deutérométhylation de la tropine présente un cours stérique éga-

(121)1ement équatorial, et non axial, comme on l'avait cru antérieurement

produit de

decarboxylation-

dans la quinoléine

. avec CuBro

quat. directe

Ppm 4.0 3.0 2.0

107

- d'autre part, le produit de la deutérométhylation de la tropine pré

sente dans la RMN deux signaux correspondant aux groupes N-méthyles réson

nant à 3.065 ppm et 3.04 ppm (90:10), dont le produit majeur (possédant le

N-méthyle axial) résonne à champ le plus bas. La comparaison des spectres

du dérivé N,N-diméthyl non deutéré 69, avec le dérivé deutéré 70_, indique

un léger déplacement des signaux N-mêthyles : ceux correspondant au dérivé

non deutéré 69_ résonnent à 3.04 ppm et 3.02 ppm. Ce fait peut être la cause

d'une nouvelle confusion, lorsque l'on compare les dérivés N-méthyl N-deuté-

romëthyl aux dérivés N,N-dimêthylés, sans se référer à des dérivés de con

figuration absolue connue.

2. Cas du dihydroxytropane.

La corrélation est présentée dans la figure 22, page 108.

2.1 Une séquence de réactions analogues a été entreprise avec le di

hydroxytropane. Le bromure de -méthoxycarbonylméthyl dihydroxy-3a, 6(3 tropa-

nium (50) (N-CH^ ô == 3.31 ppm ; N-CH^ ô = 4.63 ppm), dont la structure est

connue sans ambiguité (transformation par chauffage en lactone), a conduit à

l'acide 74_ (N-CH^ ô =3.39 ppm ; N-CH^ ô =4.27 ppm), via la bétaine. Cet

acide 7Ji_ a été décarboxylé, conduisant au dérivé N,N-diméthylé 75 ' dont l'é

change d'anions donne le produit 75_, identique au produit majeur de la mé

thylation directe du dihydroxytropane (N-CH^ ô == 3.014 ppm ; N-CH^ ô — 3.27

ppm). Le signal N-méthyle axial, par suite de 1'anisotropie magnétique de

l'hydroxyle en Cg,. résonne à champ le plus élevé.

2.2 La même série de réactions, avec les dérivés deutêrés, a conduit

au deutérométhohexafluoroantimonate du dihydroxytropane 73_ (N-CH^ ô = 3.01 ppm)

Br

H 2^"^CO2CH3I:

HO

/CH3 + /CHoDgC-hsl^ ^

Br

/OH

Na OOH3 ^ OOgO-^^

H CH^OD

(50)

HO

OR

(72) R=H ( 72') R = D

H3O-N.BrGD20OoCI-h & 1—

?----------- -—-

HOjy )LHOH

108 -

1) Ag20 /H2O

2) HBr/ H2O

V

1 )AggO/ DgO

2) DBr / DgO

(49)

CDgBr

Br V

-H

Quino I eine

OuBrg

4

SbFg

-H

SbFg

■H

HgC-Ny

HO.

deuteromethylation du dihydroxy-3x^6^tropane

(49)

7OH

H

109

2.3 Des études, faites avec l’ester de départ _50_ et le dérivé dimë-

thylé-d^ 73’, dans les conditions de la décarboxylation, donnent des résul

tats analogues à ceux obtenus avec les dérivés de la tropine : aucune épi-,

mérisation n’a lieu lors de la décarboxylation.

Les spectres RMN de comparaison de cette corrélation sont présentés,

page 110.

dont les données spectrales IR et RMN sont identiques à celles du produit

majeur de deutérométhylation du dihydroxytropane.

2.4 Tableau comparatif des données RMN,

ô en ppm - X dans D^O comme solvant

* dans CD^CN comme solvant.

Sel de tropine n-ch3 N-CH, Sel du dihydroxy-tropane

a) Me thoxycarbonyl-mé thyl 3.28* 3.31* Mëthoxycarbonyl-mëthyl

Méthoxycarbonyl-deutérométhyl 3.25* 3.33*

Méthoxycarbonyl-deutérométhyl.

b) Carboxymëthylt

3.30* 3.39* Carboxymëthyl

Carboxydeutérométhyl 3.30* 3.39X Carboxydeutérométhyl

c) Dimé thyl 3,04* 3.01* Dimethyl

Méthyldeutéromêthyl 3.065* 3.01* Méthyldeutéromêthyl

2.5 Par conséquent :

- la deutérométhylation du dihydroxytropane est préférentiellement é-

quatoriale : conforme à ce qui a été trouvé antérieurement.

110

quai.

produit de

décarboxylation dans la

quinoléine avec GuB^

Ill

- le produit de méthylation du dihydroxytropane présente deux singu-

lets à 3.01 ppm et 3.27 ppm correspondant aux deux groupes N-méthyles.axial

et équatorial respectivement. Le produit majeur de la deutérométhylation,

tout comme celui obtenu par décarboxylation de l'acide, présente un singu-

let à 3.01 ppm, indiquant que le N-méthyle axial est moins déblindé que le

N-méthyle équatorial : ce dernier étant fortement déblindé par l'hydroxyle

fixé en sur le cycle pyrrolidine en position g. Nous notons que les deux

produits N,N-diméthylés deutëré et non deutéré, ont le signal à champ le

plus élevé (N-CH^ axial), qui coincide. Ainsi, dans ce cas, le groupe N-

méthyle équatorial est plus déblindé, contrastant avec les tropanols-3a

quaternaires.

- pour les deutérométhylations, comme pour les autres N-alkylations,

le cours stérique équatorial prévaut dans tous les tropanes.

CHAPITRE VI

ETUDE STEREOCHIMIQUE DES N-ETHYLATIONS

DE LA TROPINE ET DE LA PSEUDO-TROPINE

1. De récentes investigations cristallographiques, faites par BOTTINI

et DE LA CÀMP^^\ ont prouvé que le groupe N-méthyle de l'éthobromure de

la pseudo-tropine (76) est équatorial (voir précédemment).

2. Nous avons confirmé ces résultats par une corrélation additionnelle

représentée sur la figure 23, page 113.

L'éthobromure de la tropine (8), ainsi que celui de la pseudo-tropine

(76), dont les configurations absolues ont été déterminées par des analyses

aux rayons x(1^4,146), ont gtg désoxygénés en éthobromure de tropane (77)

(N-CHg 6 = 3.08 ppm ; N-CH^ 5 = 3.20 ppm) , via les dérivés 3 chloré 7_9 et

a chloré 78, respectivement. La stéréochimie du carbone des dérivés chlo

rés, en position 3, a été déterminée par analyse RMN du proton H^, suivant

la méthode décrite antérieurement. L'hydrogénation catalytique, avec le Ni

Raney, en présence de carbonate de potassium, donne le même dérivé du tro-

113Br

+ CK, H5C2-N/ ^

X.H3C-N

Cl

H(79) Hp/ Ni Raney

Br-H,c2-M^ H5C2-Nt^

— SOCI2 IC

(64)

C2H5Br

4>

OH

(76)H

Hp/Ni Raney~o

H

H5O2-N

V_k1CH3 Br

ClK2C03

(78) (77)

fig.23- Stéréochimie de la N-éthylation

des tropanes..

CD3COODSOCi2

-O CD3COCI —oBrCD2COCI

u.v.

CH3OH

S}BrOD2COOCH3

fig.21_ Synthèse de SCHWENK et FÂFA

114

pane 77, dont les spectres IR et RMN sont superposables à ceux du produit

majeur d'éthylation directe du tropane. L'intérêt de cette corrélation,

c'est d'éviter les ennuis de déblindage créés par des groupes anisotropi-

ques magnétiques, lors de 1'analyse RMN.

3. Une corrélation similaire a été entreprise par BOTTINI et THUT^^^

avec les sels de N-éthyl tropinium 8_ et pseudo-tropinium 7j5_ utilisant l'oxy

dation douce par l'oxyde de ruthénium RuO^ en sel quaternaire de N-éthyl

tropinonium ; alors que nous avons utilisé la voie inverse (désoxydation en

tropane), apportant 1'évidence supplémentaire du cours stérique préférentiel

lement équatorial de la quaternisation des tropanes.

CHAPITRE VII

ETUDE STEREOCHIMIQUE

DE L'OXYDE DE LA SCOPOLAMINE

(122)MANDÀVA et'FODOR- avaient déduit par analyse- RMN-, en"se référant-

à l'analogie entre les hétérocycles et les carbocycles»119,120)

comparaison des dérivés N,N-diméthylés avec les amines oxydes (voir précé

demment page 38), que l'oxyde de la scopolamine possédait le groupe N-mé

thyle dans la position équatoriale. Par suite du rejet de cette analogie,

résultant de nos travaux antérieurs, et comme on ne pouvait obtenir les

deux N-épimères, afin de les comparer, il était difficile de savoir si

cette attribution stéréochimique s'avérait exacte. C'est pourquoi, nous

avons fait analyser ce composé par diffraction aux rayons X.

1. L'analyse aux rayons X a été faite par le Dr C. SAUNDERSON--HUBER

du Conseil National des Recherches du Canada à Ottawa, utilisant 1'hydro-

(193)bromure de l'oxyde de la scopolamine (C)^

Cet hydrobromure a été obtenu à partir de la scopolamine d'après la

116

(3)méthode de POLONOVSKI . Le traitement de la base tertiaire par l'eau oxy

génée, en excès à froid, donne l'oxyde de l'amine A comme produit majeur,

les produits secondaires étant le résultat de 1'hydrolyse de la fonction es

ter, suivie de l'ouverture de l'époxyde. Sous les conditions de la réaction,

nous obtenons le sel de scopolinium B, comme produit secondaire. L'oxyde de

l'amine A est purifié par transformation en bromhydrate C, par traitement

avec une solution méthanolique d'acide bromhydrique. Le schéma ci-dessous

représente la préparation de cet hydrobromure :

o-

Xiu

HgOgO-N

-H

OR

R= -OO-OH-C6H5C H 2 O H

-o.

+ G Ho HO-K ^ OH'

Or-HW X-H (A) (3F?

HO

O

(B)

HBr

m éthanol

0

H

(C)

2. Analyses aux rayons X.

Les résultats globaux des analyses aux rayons X sont présentés page

117.

L'analyse a montré que le groupe hydroxyle fixé sur l'azote est équa-

<D2

117

118

torial, le groupe méthyle étant axial. L'hydrogène de cet hydroxyle forme

un pont entre l'oxygène de 1’époxyde en et Cy et 1'oxygène attaché sur

l'azote. Une molécule d'eau de "cristallisation" se trouve dans l'environ

nement du résidu tropique, probablement liéepar une liaison hydrogène au

groupement hydroxÿmé-thyie de l'acide tropique (voir schéma ci-dessous).

Br

O-C—CH —C5H5 O

Ces résultats indiquent que 1'oxydation sur l'azote par un réactif

électrophile, du moins dans le cas de la scopolamine, est équatoriale.

Le Dr. N. MANDAVÀ tente actuellement des études cinétiques sur

la N-oxydation de la tropine et de l'atropine, avec l'acide métachloroper-

benzoique et avec le peroxyde d'hydrogène dans 1'éthanol, études suivies

par analyse RMN 100 MHz.

Il a trouvé deux N-oxydes de la tropine (75:25) dont le groupe N-mé-

thyle du produit majeur résonne à champ le plus bas.

Si l'on admet que. :

- la scopolamine donne un N-oxyde équatorial,

- le cours stérique pour les réactions de la tropine et de la scopo

lamine ne peut être qualitativement différent,

- le N~mêthyle axial est plus déblindé,

on peut constater que la N-oxydation par un réactif électrophile suit exac

tement le cours stérique des autres alkylations.

CHAPITRE VIII

INFLUENCE DE L'ENCOMBREMENT DES SUBSTITUANTS EN C2 OU Cg et Cy

SUR LE COURS STERIQUE DE LA QUATERNISATION DES TROPANES

Nous avons voulu connaître les limites de la sélectivité de la qua

ternisation, tout en fixant les limites du principe de CURTIN-HAMMETT. Pour

ce faire, nous avons étudié 1'influence d'un substituant, en position 23

sur le cycle pipéridine du tropane : cas de l'ecgoninol, par exemple, et du

tropanol-23,ayant le premier, un groupe hydroxyméthyle et le second, un grou

pe hydroxyde, dans cette position.

FODOR et ses collaborateurs ont étudié antérieurement la quaterni

sation de l'ecgoninol avec l'iodoacétate d'éthyle et ont trouvé que la qua

ternisation directe était équatoriale (voir précédemment, page 20). Le sché

ma présenté page 120, montre 1'ensemble de ces corrélations.

(194)Une récente publication de WEISZ et ses collaborateurs nous a in

cité à revoir ce problème plus en détail. En effet, WEISZ affirme que la

quaternisation avec l’iodoacétate d'éthyle des dérivés du tropane, ayant un

120

HgC-N

I C H'2 C O2 C2H5-o

O11

/Cx

+ CH2 Ç

/CHg

-HIf

-ORH

+ CHo

HgO-^ .OH9ORoo?R' L

b-H

OR

R

H.OgHg

A

+ CH2COO HH3C-N(

-£>Lrr^

,CH^0H

~H

OH

H

atome d’azote tertiaire grandement encombré par les substituants du voisi

nage (étude faite avec l’ecgoninol et la téloidine), est impossible : l’ec-

goninol ne pouvant subir la quaternisation inverse et le trihydroxy-3a,63,73

tropane (téloidine) ne pouvant être quaternisé. Toutes ces études ont été

faites au moyen de méthodes analytiques telles que : chromatographie sur

couche mince et études cinétiques, basées sur des mesures de conductance.

Nous pouvons reprocher à ces auteurs de n’avoir pas utilisé des méthodes

spectroscopiques IR et RMN, et le fait qu’ils se basent uniquement sur les

valeurs de Rf et les points de fusion mixtes, pour comparer les produits

obtenus, négligeant les analyses élémentaires plus convaincantes. Les ré

sultats donnés par WEISZ peuvent être ainsi résumés :

- les substituants en 2(3 ont pour effet de diminuer considérablement

les vitesses de méthylation (interaction diaxiale 1-3 non liée dans le sel

quaternaire formé) ; il en est de même, pour les dérivés ayant deux groupes

hydroxyles substitués sur le cycle pyrrolidine (téloidinone et téloidine),

bien que le dihydroxy-3a,6@ tropane ne subisse aucun empêchement stérique.

121

- le diacêbate de 1'ecgoninol, l'ecgoninol, l'ester méthylique de l'ec-

gonine, la téloidinone ne réagissent aucunement avec 1'iodoacétate d'éthyle,

alors que le dihydroxy-3a,66 tropane réagit stéréosélectivement à température

ambiante : cette résistance serait due à la compression stérique.

- le se'l quaternaire obtenu, avec la téloidine, par alcoxycarbonylmé-

thylation (chauffage à reflux) donne le produit ayant le groupe N-méthyle é-

quatorial, l'attaque se faisant du côté le moins encombré stériquement ;

dans les travaux précédents de FODOR^^^) $ ce sel correspondait au produit

mineur de l'alkylation. Il semblerait que le réactif attaque l'oxygène de

l'hydroxyle au lieu de l'atome d'azote empêché stériquement, le premier

étant le plus nucléophile dans les conditions expérimentales appliquées (a-

cétone-mêthanol).

- dans le cas de l'ecgoninol, lors de la quaternisation inverse

le groupe alcoylé ne peut prendre la position équatoriale par suite de la

proximité du groupe hydroxymëthyle, WEISZ et ses collaborateurs se réfèrent

aux travaux de FINDLAYet WILLSTATTER*'196'* : la réaction de l'ester mé

thylique de l'ecgonine avec l'iodure de méthyle donne le sel quaternaire de

l'ester méthylique de la pseudo-ecgonine : Il

Il faut noter que ce dernier fait (épimérisation sur le carbone C^)

n'a aucun rapport avec le cas qui nous préoccupe.

- d'autre part, ils précisent que les sels quaternaires sont peu sta

bles et lors du chauffage dans le toluène il y aurait une déquaternisation.

-Z +

122

celui-ci se décomposerait et donnerait le diacêtate de 1'ecgoninol A. Etant

en présence d'un excès d'iodure de méthyle, on obtiendrait le sel N,N-dimé-

thylé (voir schéma ci-dessous).

Par suite de la compression stérique, c'est le sel B qui se formerait lors

de la quaternisation du diacêtate de -éthoxycarbonylrnéthyl ecgoninolium ;

CHoOAc

(B)

R =-Ac

R = -CH2CO2C2H5

Il nous faut donc savoir, de façon certaine, si la quaternisation a

bien lieu et quelle en est sa stéréochimie ; les divergences résultant des

travaux de WEISZ et de ses collaborateurs nous ont incités à réétudier

le problème.

1. Etude de la quaternisation de l'ecgoninol

Dans le but d'éviter des complications, nous avons utilisé le bromoa-

cétate de méthyle, comme agent quaternisant, dans les solvants aprotiques.

Pour obtenir le produit de quaternisation inverse, nous avons procédé par

une voie sans équivoque, c'est-à-dire la quaternisation interne (lactonisa

tion) rendue possible en raison de la proximité du groupe hydroxyméthyle en

position 23, par rapport à l'atome d'azote. Cette lactone a été obtenue de

l'oxygène vers l'azote : nous avons voulu éviter la voie utilisée par FODOR,

KO VAC S et HALMOS^O), avec le norecgoninol.

123

(79)1.1 Nous avons obtenu l'ecgoninol (86) J ou hydroxyméthyl-23 hy-

droxy-33 tropane par réduction de la cocaine (87) ou mêthoxycarbonyl-23 ben-

C78 81)zoyloxy-33 tropanev ’ , avec l'hydrure de lithium et d'aluminium. La con

figuration de la (-)cocaine (d'après la convention de CAHN-INGOLD-PRELOG^'^,

le méthoxycarboxyl-2R benzoyl-3R tropane), a été déterminée par corrélation

avec l'acide L(+) glutamique .

COOH

HnN-OHc i

C H p —--------c>

Çh2COOH

sc. L(+).glutamique

> OHgC

COOH"

ac. ecgoninique

La configuration de l'ecgoninol a été établie par transformation de

celui-ci en dérivé chloré A par le chlorure de thionyle^^O . ce dérivé "A

subit, par chauffage, une isomérisation en chlorure d'azétidiniur!"^^ du

N-méthyl azatricyclo(2.2.1^"?^)-3a nonanol B et non en éther C, comme on.

l'avait cru initialement^^! (voir page 124).

La fonction hydroxyméthyle et le groupe N-méthyle de l'ecgoninol sont

donc cis.

1.2 La figure 24 de la page 125 représente les quaternisations di

recte et interne de l'ecgoninol.

1.24

Dans une première étape, nous avons bromoacëtylé les deux hydroxydes

de l'hydrobromure de l'ecgoninol (86_'), d'après la méthode employée précëdem-

ment avec la pseudo-tropine^"^9>130)^ utilisant seulement le bromure de bro-

moacëtyle. L'hydrobromure de l'ecgoninol bromoacëtylé (89) (N-CH^ 5 =2.8 ppm)

a été purifié en le cristallisant par diffusion lente de 1'éther dans l'acé

tone. Ce produit pur, traité par une quantité stoechiométrique d'acétate de

potassium, et chauffage à reflux dans 1'acêtonitrile en grande dilution, con

duit à la lactone 90, dans un rendement quasi quantitatif (N-CH 6 =3.28 ppm;

N-CH^ 6 = 4.8 ppm - ^ : 1 750 cm ^ et 1 745 cm vérifié par les données

spectrales et les analyses élémentaires. Cette lactone 90, traitée par l'oxyde

d'argent aqueux, conduit à la bëtaine 91 (N-CH^ 6 =3.18 ppm ; N-CH 6 = 4.53

-1ppm - Vc = 0 : 1 630 cm ) dont 1'acidification par l'acide bromhydrique a-

queux mène à l'acide 92 (N-CTU 5 = 3.21 ppm ; N-CHg 6 = 4.93 ppm - v _ Q :

1 735 cm'1).

1.3 Dans une seconde étape, nous avons tenté la quaternisation de l'ec

goninol avec le bromoacétate de méthyle à froid : il n'y a aucune réaction dé

tectable. Nous avons alors chauffé à reflux, et récupérons deux fractions :

125

Br

+ /H

h 3C- ry ^ ç 00c H3"‘•H 1) Al Li H4

H3C-N

OR 2)HBr-o

Br-

(87)R = - CO-O^Hg

(860 (86)

BrCHgOOBr

OII

KOAco

HgC-r^

Br"

H/ CHgOCOCHgBr

■-•H

HOCOCH2Br

(89)

AggO

0+ CHpCOO"

CHgOH--H

BrOHgCOgCH^

I Jl - %

Ç.HgOH

COO

H

(91)

HBr

0

+ CHpOOOH H3C-K ÇHgOH

f J ^S-OH

H

(92)

H(95)

majeur

HBr

H2O—^2^ OOpCHa

Br"OH

ÇH2OH

-H

OH

H

Br

(93)majeur

fig . 24 - Stéréochimie

de la quaternisation

de l'ecgonino!

ma j eur

126

- la fraction qui précipite dans le milieu réactionnel, présente un

signal N-méthyle à 3.21 ppm et un autre à peine perceptible à 3.38 ppm (les

spectres IR et RMN indiquent clairement qu'il s'agit d'un mélange d'esters).

- la seconde fraction, soluble dans le milieu réactionnel, présente

dans le spectre RMN deux signaux N-méthyles à 3.38 ppm et 3.21 ppm (90:10) :

c! est la fraction majeure.

Une troisième expérience consistait à ne pas séparer les deux frac

tions : le spectre RMN présente les deux signaux N-méthyles à 3.38 ppm et

3.21 ppm (64:36) correspondant aux deux N-êpimères majeur 93_ et mineur 94.

Le mélange des deux esters 93_ et 9h_ est alors transformé en bétaines

95 et 91_, dont le spectre RMN présente les deux signaux N-méthyles à 3.36

ppm et 3.18 ppm (64:36) (N-CH^ <5 =4.06 ppm et 4.53 ppm respectivement).

Celles-ci, par acidification, conduisent aux acides 9]_ et 92, dont les si

gnaux N-méthyles respectifs résonnent à 3.46 ppm et 3.21 ppm (N-CH^ S =

4.38 ppm et 4.93 ppm respectivement) (voir schéma des spectres comparatifs,

page 127.)

1.4 De ces résultats, nous pouvons déduire :

- l'acide _92_, obtenu à partir de la lactone 90_, est identique au pro

duit mineur obtenu à partir du mélange d'esters 9|3_ et 94_, prouvant ainsi la

quaternisation préférentielle équatoriale de l'ecgoninol.

- puisque la quaternisation interne conduit à la lactone, ceci prouve

qu'au cours de la lactonisation, il n'y a pas d'épimérisation du groupement

hydroxyméthyle sur le carbone C_, ce que laisseraient supposer les déductions

de WEISZ et ses collaborateurs ; d'autre part, la quaternisation inverse doit

être possible, puisque le sel quaternaire sous forme d'acide N-acëtique existe

127

mélange d'acides

provenant des esters

de quaternisation

directe

4.3 8

a partir de

la lactone

128

réellement, malgré la compression stérique, possédant le groupe alkyle axial.

- la quaternisation se fait plus difficilement que dans les cas des

tropanes n'ayant pas de substituant voisin de l'azote, sur le cycle pipëri-

(194)dine, résultat noté par WEISZ et ses collaborateurs . Cette difficulté

peut provenir de la compression stérique, mais également par le fait qu'il

peut exister une liaison hydrogène dans la base tertiaire, entre l'hydroxyle

du groupe hydroxyméthyle et l'azote tertiaire (voir figure ci-dessous).

- les tableaux des pages '129, 130 et 131 présentent 1'influence du

substituant en sur le déplacement chimique du signal N-méthyle dans la

RMN. Nous notons que dans le cas de l'ester comme dé l'acide, pour" l'ecgti-

ninol, il existe un déblindage additionnel pour le signal N-méthyle axial

qui résonne dans un champ plus bas par rapport aux signaux N-méthyles axiaux

des dérivés du tropane et des tropanols-3. L'inspection d'un modèle molécu

laire indique, que dans le sel quaternaire, du fait de la compression stéri

que causée par le groupe hydroxyméthyle en , la stéréochimie est telle que

le groupe hydroxyle se trouve dans une position la plus éloignée possible du

groupe N-méthyle axial et ainsi, il y aurait un déblindage additionnel du

groupe N-méthyle axial par l'hydroxyle, bien que celui-ci soit moins impor

tant que dans le cas du tropanol-28 (voir plus loin), ce qui semble concor

der avec les données spectrales RMN.

DERIVES ISI—ALCOXY —INFLUENCE DES SUBSTITUANTS SUR LES CYCLES PYRROLIDINE ET PIPERIDINE DANS LA RMN - CARBONYLMETHYLES — ô en ppm - D^O comme solvant.

N-CH„ axial N-CEL équat. Quaternisation inverseN-CBL équat.Quaternisation directe N-CH0- axial

3.28

3.38

3.833.59

HnC-3.31

H2C-N3.21

4.23

DERIVES N-CASBOXIMETHYLESINFLUENCE DES SUBSTITUANTS SUR LES CYCLES PYRROLIDINE ET PIPERIDINE DANS LA RMN —

6 en ppm — D^O comme solvant.

Quaternisation directe N-C.EL axial N-CH équat. N-CEL équat. Quaternisation inverse

(CHgCOOH

3.30

.CHgCOOH

CHoCOOHHoC~-N\/ \ i

COOH 3.39

HZC-U

COOH !3.21

,C Hg COOHHcC-N

3.35

Br '

3.32

131-

INFLUENCE DES SUBSTITUANTS SUR LES CYCLES

PYRROLIDINE ET PIPERIDINE DANS LA RMN

Quaternisation directe N~CH0 axial N-CH équatorial Quaternisation inverse

3.30 (DMSO-d,) 3.16 (DMSO-d,)

3.23 (DMSO-d,) 3.07 (DMSO-d,)

3.065 (CD.CN)

3.08 (DMSO-d,)

3.50 (DMSO-d,) 3.34 (DMSO-d,)

3.23 (DMSO-d,) 3.10 (DMSO-d,)

3.30 (DMSO-d,) 3.13 (DMSO-d,)

3.14 (DMSO-d,) 3.37 (DMSO-d,)

3.15 (DMSO-d,) 3.36 (DMSO-d,)

3.40 (DMSO-d,) 3.03 (DMSO-d,)

132

La possibilité d'une liaison hydrogène entre les deux hydroxydes (ce

lui du groupe hydroxyméthyle et celui fixé en CL sur le cycle pipéridine),

favoriserait cette disposition du groupe hydroxyméthyle.

2. Etude de là quaternisation du tropanol-2$

Le schéma présenté dans la figure 26, page 135, résume la corrélation

entreprise : elle comporte la même série de réactions qu'avec l'ecgoninol.

2.1 La cocaine (87) de configuration absolue connue, donne l'ecgonine

(98) , par hydrolyse acide^"^. La tropanone-2 (101) a été obtenue suivant la

méthode de BELL et ARCHER^^^) L'ecgonine (98) conduit au chlorure d'acide

(99) , (non isolé) de l'anhydroecgonine^^) , par traitement avec l'oxychlo

rure de phosphore. Par traitement avec 1'ammoniaque concentré, nous obtenons

1'amide de 1'anhydroecgonine (100). Celle-ci conduit à la tropanone-2 (101)

après réaction avec 1'hypochlorite de sodium, suivi de 1'hydrolyse acide. La

tropanone-2 (101) est contaminée avec le méthyl-uréthane (102), provenant de

l'hydrolyse incomplète. Après hydrolyse complète, nous obtenons la tropanone-

2 (101) (absence d'absorption uréthane dans 1'IR).

2.2 La tropanone-2 est réduite en tropano 1 -23 (103) par la méthode

de DEV(202) légèrement modifiée ; alors que la réduction avec 1'hydrure de

lithium et d'aluminium donne le tropanol-2a (104) isomère (200) (produit qu'on

(203)a cru avoir obtenu par dégradation de la dioscorine ). Ce résultat est

assez surprenant, puisque en général, les cëtones non encombrées stériquement,

donnent le même produit de réduction par ces deux méthodes.

Si l'on considère que 1'anion A (configuration équatoriale) est plus

stable que 1'anion B, dérivant du tropanol-23 et que celui-ci, en raison de

133

+ /H 3C-Nk

H

CI"

COOCH-)'••H

-ORH

R = -COC5H5

(87)

+ H

1) POOI3

2) NH4OH conc.

■0

fig.25_ Synthese du tropanol-2(5.

sa forte liaison hydrogène est plus stable que le tropanol-2a ; pour expli

quer cette anomalie, il faut admettre qu'il existe une quantité appréciable

du tropanol-23 avec 1'anion A dans les conditions de la réaction.

134

En effet, des expériences de BELL et AB.CHER.^00) ont montré que l'aug

mentation de la quantité d'alcool, entraîne 1'augmentation du rendement en

tropanol-23, et que 1'utilisation du pentanol-3 au lieu de 1'isopropanol

(permettant une température de réaction plus élevée), entraîne une quasi

stéréosélectivité dans la réduction. La figure 25, page 133, représente

cette synthèse.

2.3 Nous avons bromoacétylë le tropanol-23 (103) par la méthode ha

bituelle. L'hydrobromure du tropanol-23 bromoacëtylé (116) (N-CH^ ô — 3.01

ppm) a donné la lactone 117 (N-CH^ ô =3.36 ppm ; N-CH^ ô —4.56 ppm) ca

ractérisée par ses données spectrales IR et RMN et les "analyses élémentaires.

Cette lactone 117, par la méthode habituelle, donne l'acide 109 (N-CH^ ô =

3.32 ppm ; N-CH^ 6 = 4.51 ppm) via la bétaine 107.

135

HBr

*pH3CA\.

IrCHgCOgCH^

6

CH3 OH

(105)

majeur

-oBr

^Br

u .HgC-N^ OCOOHp

BrOHgOOBr l ]-------P-H

(103")

Derive N-methoxycarbonyl-

AggO

H3C—N

m ethyl

7

OHgOOOHH AggOo---------

(107)

~oBr"

(116)

KOAc

V

AggO

V

OOO L

maj eur

HBr

aqueux

V

HpC-N

OOOH

Br"(108) majeur

HBr

aqueux

+ OHgOOOH H-oC—j\L ÇH

^------- kH

Br"

(109)

fig. 26 Stéréochimie de la

quaternisation du tropanol-2j3

136

2.4 Pour déterminer la stéréochimie de la quaternisation du tropanol-23,

nous avons comparé l'acide obtenu à partir de la lactone (voir 2.3) avec le

mélange d'acides obtenus à partir des esters provenant de la quaternisation

directe du tropanol-28 avec le bromoacétate de méthyle.

La quaternisation du tropanol-28 (103) avec le bromoacétate de méthyle

dans l'acétonitrile ne marche pas à froid ; à reflux, nous obtenons, d'après

les études spectrales IR et RMN, un mélange de deux esters 105 et 105' dans

le rapport 62:38. Le produit majeur 105 présente dans la RMN un signal N-mé-

thyle résonnant à champ plus bas (ô =3.43 ppm) que celui de son N-ëpimère

105' (ô =3.25 ppm). Nous les avons transformés en acides 108 (majeur) et

109 (mineur) dont les signaux N-méthyles résonnent à 3.42 ppm et 3.32 ppm

respectivement.

2.5 De ces études, nous déduisons :

- la quaternisation du tropanol-28 est préférentiellement équatoriale

comme pour les autres tropanes.

- la détermination des configurations résulte de 1'identité du produit

mineur de la méthoxycarbonylmëthylation directe à l'unique produit de la qua

ternisation interne. Il semble que 1'hydroxyle en position 28 influence con

sidérablement la position des signaux N-méthyles par rapport à ceux du tropa-

ne et des tropanols-3. Le groupe hydroxyle entraîne, pour le méthyle axial,

un déblindage (transmis par l'espace) dépendant de la distance relative de

1'hydroxyle, ainsi dans le cas du tropanol-28, nous trouvons un déblindage

additionnel beaucoup plus important que celui relevé avec l'ecgoninol.

- la quaternisation se fait plus difficilement qu'avec les tropanes

n'ayant pas de substitution au voisinage de l'azote en position 28 : ce qui

avait été noté dans le cas de l'ecgoninol.

- d'autre part, la sélectivité est légèrement plus marquée qu'avec

l'ecgoninol, sans doute due a la compression stérique relativement moindre.

137

3. Etude de la quaternisation de la téloidine(197)

Nous avons, pour des raisons d'insolubilité, aussi bien à froid qu’à

chaud, et en grande dilution, abandonné 1’acetonitrile comme solvant de la

quaternisation. Nous avons utilisé le dimethyl sulfoxyde qui présente des

conditions de solubilité convenables et dans lequel la quaternisation a des

chances de succès. Nous avons suivi la réaction par analyse RMN.

Nous avons obtenu, à froid, un produit bien cristallisé dont le spec

tre IR présente une absorption dans la région des carbonyles. D’autre part,

dans le spectre RMN, nous notons 1'absence totale de signal correspondant au

groupement méthoxy et 1'apparition de deux signaux à 3.12 ppm et 3.17 ppm cor

respondant à des groupements N-mêthyles liés à l'azote quaternaire (4:1), ain

si que deux autres singulets à 5.0 ppm et 5.1 ppm correspondant à des N-mêthy-

lènes. Tout semble donc indiquer que nous ayons un mélange de lactone 111 et

d'orthoester 112, confirmé par les analyses élémentaires identiques à celles

attendues pour ces deux composés.

Des études ultérieures seront entreprises pour donner plus de poids

aux résultats préliminaires que nous avons obtenus : transformation de là lac

tone en bétaine et quaternisation interne avec le bromure de bromoacétyle.

Tous ces résultats prouvent donc que la quaternisation avec le bromo-

acétate de méthyle est équatoriale comme dans les autres tropanes et que cette

quaternisation semble être très sélective, comme dans le cas du dihydroxy-3ct,

63 tropane. Il y aurait, en effet, formation de l'ester dans une première é-

tape, suivie de la formation de la lactone en équilibre avec l'orthoester

d'après le schéma de la page 138.

138

4)

HgC-N Br

De toutes ces études, il ressort, par conséquent, que la proximité du

substituant sur le cycle pipéridine en position 2, diminue la sélectivité

et la facilité de réaction, mais n'empêche pas la quaternisation stérique-

ment. D'autre part, la proximité du substituant sur le cycle pyrrolidine

n'a pas d'influence sur le cours stérique, si ce n'est un ralentissement de

la vitesse de réaction. Ces faits rejettent aussi les suppositions de WEISZ

et collaborateurs(194), admettant que la téloidine soit alcoylëe par le bro-

moacétate de méthyle sur l'oxygène au lieu de l'azote en raison de la compa

raison stérique. Bien que ces auteurs n'aient pas expliqué ce point, on pour

rait accepter que dans une première étape il y ait une transestérification,

suivie de la quaternisation interne en lactone : une telle alternative ne

contredit pas ce que nous avons trouvé. Cependant, nous n'avons aucune donnée

relative à un produit d'alcoxycarbonylméthylation axiale, ce qu'ils ont sup

posé quant à l'origine de leur produit, malheureusement non identifié, ni

par analyses spectrales IR ou RMN, ni par analyses élémentaires.

CHAPITRE IX

.DEGRADATION DE VON BRAUN APPLIQUEE A LA TROPINONE

La "dégradation de von BRAUN" des amines tertiaires avec le bromure de

cyanogène ^^0) en une cyanamide secondaire et un bromure d'alkyl e", préféren

tiellement le bromure de méthyle, a été largement utilisée et les conditions

optimales de cette réaction ont été décrites^04). çette cyanamide, par hy

drolyse, puis décarboxylation, conduit à l'amine secondaire (voir synthèse

de la nortropinone, page 75).

Pourtant, aucune évidence n'a été donnée pour une attaque primaire du

"cation" cyané sur l'azote, donnant un composé d'addition labile, suivie d'u

ne attaque subséquente nucléophile d'un des groupements alkyles. La présomp

tion de telles réactions d'addition et de substitution est seulement le ré

sultat d'une étude sur un dérivé de 1'arsenic^05). q•egt pourquoi F0D0R et

ABIDI de 1'Université West Virginia ont entrepris des études détaillées con

cernant le mécanisme de cette rêaction^^^ $ puisque les structures électro

niques de l'azote et de l'arsenic sont nettement différentes.

140

L'idée de FODOR est de préparer un cation cyanonium stabilisé par un

anion non nucléophile tels que hexachloroantimonate, tétraphénylborate, ou

autres, et d'étudier ensuite la stéréochimie de 1'addition primaire par des

investigations RMN et RX. Les premiers résultats ont permis de trouver une

méthode pour isoler le produit d'addition intermédiaire.

R-N:

R'Z■o

\ +R'L_N-CN -----o

R"^

^N-CN + R'Br R/

1. Cette méthode consiste à opérer à froid dans un milieu éthere, ri

goureusement anhydre : 1'isolation de cet intermédiaire serait rendue possi

ble par la stabilisation de ce sel quaternaire sous forme d'éthérate. Cette

méthode a été appliquée à la N-méthyl pipéridine, à la N-méthyl transdécahy-

droquinoléine, la tropinone.

Seul, le cas de la tropinone sera mentionné dans cet exposé, puisqu'il

est en rapport direct avec nos travaux (voir figure 27, page 141) . Nous a-

vons pu isoler le bromure de N-cyanonortropinonium (113), dont les données

spectrales RMN et les analyses élémentaires nous permettent d'affirmer que

c'est bien le produit d'addition intermédiaire. Dans la RMN, nous notons la

présence de deux singulets à <5 = 3.38 ppm et à ô = 3.5 ppm, correspondant

aux signaux N-mêthyles des deux N-ëpimëres. L'intégration montre que le rap

port des deux épimères est environ 50:50, ce qui prouve que cette quaterni

sation est non sélective dans l'éther du moins, puisque des études prélimi-

naires récentesv ■' ont semblé indiquer une sélectivité dans l'acëtonitrile

par exemple.

2. Ce sel quaternaire, par chauffage, conduit à la cyanamide, avec li-

141

fig.27 _ Degradation de von BRAUN appliquée

a la tropinone ■

142

bération de bromure de méthyle, caractérisé sous forme de méthobromure de

tropine. Cette cyanamide est obtenue directement, sans isoler d'intermédiai

re, dans le benzène à 50° C. Il faut noter que dans le second cas, les ren

dements sont moins élevés en cyanamide.

Des études RMN seront également faites pour déterminer lequel des deux

signaux N-méthyles correspond à l'isomère ayant ce groupement axial, en uti

lisant l'effet OVERHAUSER (Nuclear Overhauser Effect : N.O.E.).

L'effet OVERHAUSER^ ? proprement dit, consiste en un phénomène de

relaxation de spins entre protons et électrons, intramolêculaire. L'effet

(2091N.O.E. est 1'équivalent de l'effet OVERHAUSER entre protons. Cet effet

dépend fortement de la distance entre les protons impliqués. Pour éliminer

les couplages à longue distance qui compliquent le problème, on procède par

double irradiation^""^ , le découplage n'affecte pas les intensités d'inté

gration, permet d'obtenir une intégration correcte et de prouver l'effet N.O.E

Considérons le cas de la tropinone. Le N-épimère ayant le groupe N-më-

thyle axial possède les protons H^ et H,- beaucoup plus proches des protons

du groupe N-méthyle voisin, que dans le cas du groupe N-méthyle équatorial.

De ce fait, l'influence des protons et H,., sur le groupe N-méthyle axial

sera plus importante. Par double irradiation des protons des groupes N-mé

thyles axial et équatorial, 1'augmentation de 1'intensité d'intégration des

signaux permettra de déterminer lequel est l'isomère ayant le groupe cyané

équatorial. En effet, le signal du groupe N-méthyle axial devrait présenter

une augmentation de 1'intensité d'intégration, après double irradiation, a~

lors que celui du groupe N-méthyle équatorial, le plus éloigné de et H5,

devrait , après double irradiation, avoir une intensité plus faible par rap

port à celle obtenue sans découplage.

CONCLUSION

De toutes ces études, nous pouvons conclure que la quaternisation des

tropanes par des moyens d'alcoxylation et par N-oxydation est préférentielle

ment équatoriale. Cette sélectivité est très marquée dans le cas des dérivés

hydroxylës en position 6 et 7 et sur le cycle pyrrolidine ou dans le cas des

tropanes non substitués et dans les tropanols 3et et 33 mais beaucoup moins

prononcée lorsque 1'environnement de l'azote est comprimé stêriquement, par

un substituant en position 23. D'autre part, dans le cas de la cyanation

dans l'éther, la sélectivité est pratiquement inexistante : l'énergie libre

conformationnelle du groupe nitrile est 0.2 kcal/mole seulement (ELIEL), a-

lors que celles des groupes hydroxyle et méthyle sont respectivement 0.7 et

0.9 kcal/mole. Comment interpréter la sélectivité ?

Nous avons pensé que 1'application du principe de CURTIN-HAMMETT of

fre 1'explication la plus vraisemblable de nos résultats, c'est-à-dire que la

proportion des deux épimêres dans la quaternisation est déterminée par la

différence des énergies libres entre les deux états de transition compétitifs.

A présent, nous savons que les angles correspondant aux carbones C^

et C^ dans le cycle piperidine, par exemple dans la pseudo-tropine, sont de

141° ; alors que ceux correspondant aux carbones C^ et C^ dans le cycle pyrro

lidine sont de 137°, d'après les résultats expérimentaux : analyses aux RX et

144

RMN et mesures de moments dipolaires(87,88,98)

(voir figure ci-dessous).

7

+ R H

X

De ce fait, dans la molécule du tropane, le cycle piperidine se pré

sente sous une forme chaise aplatie et le cycle pyrrolidine est déformé an-

gulairement. L'interaction diaxiale des hydrogènes 20 et 40 est plus grande

(en raison de la forme aplatie du cycle à six membres) que la compression

par les hydrogènes 60 et 70 du cycle pyrrolidine, lors de l'attaque axiale

sur l'azote : l'attaque équatoriale, du fait des interactions moindres avec

les hydrogènes 60 et 70, sera donc préférentiellement favorable en terme de

CURTIN-HAMMETT.

La déformation angulaire du cycle à cinq membres tend à diminuer cette

compression ; ainsi donc, l'état de transition décrit ci-dessous aura la plus

basse énergie, et de fait, déterminera le produit majeur, c'est-à-dire la sé

lectivité .

Un groupement plus volumineux que l'atome d'hydrogène, introduit en po

sition 2, aura pour effet de faire décroître les vitesses de réaction, ce que

145

lié déjà par covalence à l'atome d'azote peut s'accommoder plus facilement

à la compression diaxlale 2-4, que ne le peut le groupement quaternisant.

Cette idée est juste le contraire de celle de Mc KENNA d'après lequel, le

groupe entrant dans la molécule est plus facilement comprimé.

Ceci explique également la décroissance dans les vitesses de N-méthy-

lation des amines, ayant un groupe plus volumineux sur l'atome d'azote. En

fin, les pipéridines peuvent surmonter de tels effets plus facilement que

les tropanes, dû à la possibilité de prendre une autre conformation.

PARTIE EXPERIMENTALE

CHAPITRE I

GENERALITES

1. Tous les- points de fusion ont été pris dans des tubes capillaires

ouverts, à l'aide d'un appareil à points de fusion "Electrothermal", et ne

sont pas corrigés.

2. L'enregistrement des spectres infra-rougesa été réalisé avec un

spectrophotometre "Beckman modèle IR-4". On a utilisé des cellules à NaCl,

lorsqu'il s'agissait de films pour des produits liquides ou mal cristallisés,

et des pastilles de KBr pour les produits très bien cristallisés.

3. Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été obtenus :

- pour 60 MHz, avec un spectromètre "Varian modèle HA-60", équipé d'un dé

coupleur de spin "Varian modèle V-6058 A".

- pour 100 MHz, avec un spectromètre "Varian modèle HA-100", opérant avec

un mode de balayage de fréquences a la température normale de référence

30±1° C.

147

Le té traméthyi silane (TMS) a servi de référence interne standard,

lorsque les échantillons étaient en solution dans des solvants organiques

deutéres. D'autre part, le dimethyl-2,2 silapentane-2 suifonate-5 de so-

(212)dium (ATSPS) (sel de Tiers) ' , a été utilisé comme référence interne,

quand il s'agissait de l'eau deutérée comme solvant.

Les déplacements chimiques sont exprimés sur l'échelle ô en ppm, ou

en Hz, et la précision obtenue est de ± 1 Hz.

Les multiplets seront précisés par la largeur à la base et la largeur

à mi-hauteur des pics dans les données spectrales RMN. On désignera par J

les constantes de couplage entre protons.

4. Les spectres de masse ont été enregistrés avec le spectromètre "Va-

rian modèle M-66" et avec un spectromètre de masse de haute résolution, mo

dèle "AEI MS 902".

5. Les analyses élémentaires ont été faites par Mme E. BEETZ et le

Dr. E. PASCHER d'Allemagne, les laboratoires GALBRAITH et par Mr. R. DULUDE

de l'Université Laval. Les analyses RMN et de masse ont été effectuées par

Mlle D. THIBAULT de 1'Université Laval.

6. Les déterminations de poids moléculaire ont été obtenues avec un

osmomètre à pression de vapeur "MECHROLAB modèle 301 A", à 1'Université

Laval et au Conseil National des Recherches du Canada à Ottawa. 7

7. Les analyses aux rayons X ont été faites par le Professeur C.H.

MAC GILLAVRY et ses collaborateurs de ï'Université d'Amsterdam (Hollande)

et le Dr. R.V. CHASTAIN, professeur auxiliaire à l'Université de West Vir

ginia (U.S.A.), ainsi que par le Dr C. SAUNDERSON HUBER du Conseil Natio

nal des Recherches du Canada à Ottawa. Qu'ils trouvent ici l'expression

de mes remerciements.

148

8. Les spectres de RMN à 100 MHz ont été faits par le Dr N. MANDAVA

et E.L. GOODEN du Ministère de 1'Agriculture (Maryland - U.S.A.).

Note. - Les spectres de RMN ont été faits, lors des quaternisations,

avec les produits bruts de réaction, afin de ne pas éliminer, par recristal

lisation, l'un ou l'autre des N-épimères. On a seulement procédé aux recris

tallisations pour les analyses élémentaires. Dans la suite de l'exposé, ces

faits seront sous-entendus, pour chaque quaternisation directe ou inverse.

CHAPITRE II

POLYESTER DE LA PSEUDO-TROPINE

1. Obtention de la pseudo-tropine bromoacétylée ( 1) . * Il

Deux méthodes ont été utilisées :

1.1 La première méthode de synthèse est analogue à celle des dérivés

4t-butyle de la pipéridine^^ .

1.11 Préparation de la pseudo-tropine (1’) ou tropanol-3$.

Il s'agit de la réduction de la tropinone (22) par la méthode de

(213)HANSLEY : réduction par le sodium métallique.

On ajoute 6.8 g de sodium métallique dans 45 ml de toluène et on chauf-

/fe à reflux jusqu'à 1'obtention d'une bonne dispersion du sodium dans le to

luène. On ajoute alors à chaud, sous bonne agitation, en une heure, une so

lution de 19.3 g (0.138 mole) de tropinone (tropanone-3) dans 48 ml de to

luène et 20 ml d'isopropanol. Une ébullition marque le début de la réaction

150 -

et le bain d'huile est maintenu à 135° G (température qui entraîne le reflux

du toluène). On obtient en fin d'addition un mélange orangé. On y ajoute 40

ml de toluène, sous agitation, et on chauffe encore à reflux pendant deux

heures (tout le sodium a disparu). On refroidit le mélange dans la glace, et

en maintenant l'agitation", sous un courant d'azote, on ajoute 80 ml d'eau

pour détruire le sodium restant. On agite encore 30 mn. On obtient alors

deux couches : une phase organique et une phase aqueuse.

On récupère la phase organique. La phase aqueuse est extraite par 4 x

75 ml de toluène et 6 x 100 ml de benzène. Ces extraits organiques sont ajou

tés à la phase organique et séchés sur le carbonate de potassium pendant 15

heures. On évapore le solvant, après filtration, et le résidu (19 g) est dis

sout dans 60 ml de benzène et traité par le noir de carbone. Après filtration,

on y ajoute 40 ml d'éther de pétrole et on laisse cristalliser. On obtient

une première fraction de cristaux (13 g - 68 %), de point de fusion : 108° -

109.5° C. Par concentration des eaux-mères à 30 ml et addition de 20 ml d'é

ther de pétrole, on récupère encore 2.1 g (11 %) de pseudo-tropine. Rendement

total : 15.1 g (79 %).

Le spectre IR présente une absorption caractéristique de 1'hydroxyle

secondaire à 3 150 cm et absence d'absorption dans la région des carbonyles.

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl sulfoxyde-d^ et le TMS comme ré

férence interne présente :

- un singulet (3H) à 2.15 ppm (N-CH^)

- un singulet élargi (largeur à la base : 35 Hz ; largeur à mi-hauteur : 11 Hz)

(2H) à 3.68 ppm qui disparait par addition de D^O (OH).

- un multiplet (2H) centré à 3.08 ppm (largeur à la base : 22 Hz) (H^, H,-).

- un multiplet (811) de 2.17 ppm à 2.50 ppm (H^, H,, H^, H^) .

- le proton H est masqué par le singulet à 3.68 ppm:3

N : 9.92 %

Analyse élémentaire : pour la formule brute

Calc. : C : 68.08 %

Trouvé : C : 67.84 %

Analyse aux rayons X :

La pseudo-tropine cristallise en aiguilles orthorhombiques, dans un

groupe d'espaces Pnam avec a = 8.023 ± 0.006 Â ; b = 10.555 ± 0.004 Â ;

c = 9.391 ± 0.004 Â

La désignation des atomes est présentée dans la formule ci-dessous

CgH^NO

H : 10.63 %

H : 10.51 % N : 9.90 %

----C(2')cci^—c(2),

/ / \

Ct4)C#) C(3)-OH

Les molécules sont liées entre elles par des liaisons hydrogènes

OH....N de 2.84 Â de longueur (figure ci-dessous)

Projection d'une moitié de la maille parallèle à l'axe z de z = | à z = 1. Seules les distances intermoïéculaires plus petites que 4 A<sont indiquées.

152

La géométrie moléculaire (voir figures page suivante) montre que le

pont C^-C^, déforme le cycle pipéridine dans la conformation chaise. En par

ticulier les atomes et , sont plus proches que normalement : l'angle de

valence C^NC^, est seulement 102° 30'. D'autre part, le petit angle entre

les plans NC^C^, et , et le grand angle entre les plans ^^2^2'^1'

et indiquent une déformation du cycle pipéridine ; cette déformation

est due à l'encombrement stérique. De plus, le plan est presque

parallèle à la liaison N-CH^ (l'angle est 2°4) et à la liaison C-0H (l'angle

est 3°), confirmant que le groupe N-méthyle et l'hydroxyle sont équatoriaux.

D'autre part, le plan NC^C^, et la liaison N-CH^, ainsi que le plan ^202* *0^

et la liaison C^-OH sont presque orthogonaux (les angles sont 112°6 et 110°4

respectivement), confirmant la stéréochimie équatoriale du groupe N-méthyle.

1.12 Bromoacétylation de la pseudo-tropine .(70,72)

A une solution de t-butyllithium, dans 116 ml de pentane, on ajoute,

par petites quantités, 2.95 g (0.0218 mole) de pseudo-tropine. On dilue le

mélange avec 50 ml de pentane. On ajoute alors, goutte à goutte, à la suspen

sion d'oxyde de tropane-33 lithium, une solution de 4.04 g (0.02 mole) de bro

mure de bromoacétyle, dans 50 ml de pentane, sous agitation magnétique. L'ad

dition dure 20 mn. On dilue la solution avec du pentane jusqu'à un volume de

*400 ml et on ajoute alors 2 g de bicarbonate de sodium solide anhydre. On a-

gite le mélange encore pendant 10 mn. On filtre et le résidu est lavé avec

l'éther. La solution êthérée est séchée sur le sulfate de magnésium anhydre

et le solvant est évaporé à 25° G, sous vide, pour donner 2.44 g (44.5 %) de

pseudo-tropine bromoacétylée (3') brute hygroscopique. Après un ramollisse

ment à 80° C, elle fond à 242° C avec décomposition, indiquant la quaternisa

tion de la base bromoacétylée.

153

1103-3

110-2 110-4

a) Distances des liaisons et quelquestMteratomtgMgs P^%8 pe-

tites que 3.1 A.

b) Angles de liaisons.

109-91375

Angles entre les -glans perpendiculav- ves au glan de symétrie de la molécule.

C(4)

H(a)

C(4T

H(c)

Angles dtèdrgs de Z<z p8e%db-tropt»e

a) vu suivant C(l) - C(2)b) vu suivant N - C(l’)c) vu suivant C(3) - C(2')

Les positions des hydrogènes sont indiquées approximativement par tes lignes pointillées.

154

Le spectre IR présente une forte absorption à 1 745 cm due au grou

pement carbonyle.

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl sulfoxyde-dg comme solvant et

le TMS comme référence interne présente :

- un singulet (3H) à 2.55 ppm (N-CH^).

- un singulet (2H) à 4.11 ppm (Br-CH^-CO)

- un multiplet (3H) centré à 3.7 ppm (largeur à la base : 21 Hz) (IL^, H^, H,.)

- un multiplet (8H) de 1.83 ppm à 2.33 ppm (H^, H^, Hg, H^)

1.13 Hydrobromure de la base bromoacétylée (2)

La base bromoacétylée brute (2.44 g - 0.093 mole) est dissoute dans

l'éthanol et on y ajoute une solution de HBr éthanolique 2N. On laisse à tem

pérature ambiante quelques heures le mélange réactionnel et on obtient, après

évaporation, un produit mal cristallisé que l'on recristallise dans un mélan

ge éthanol-éther. On obtient ainsi 3.08 g (90 %) du sel (2), de point de fu

sion : 182° - 183° C.

-1Le spectre IR présente les absorptions : 2 500-2 900 cm : une série

d'absorptions caractéristiques de NH+; 1 740 cm ^ (carbonyle).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l'ATSPS com

me référence interne présente :

- deux singulets séparés par 1.8 Hz correspondant aux deux N-ëpimères

ayant le groupe N-méthyle équatorial et axial respectivement a 2.8 ppm

(intégration totale 3H).

- un singulet (2H) à 4.07 ppm (CH^Br).

- un multiplet (3H) centré à 4.0 ppm (largeur à la base : 22 Hz) (H^, H^, H^)

- un multiplet (8H) de 1.9 ppm à 2.5 ppm (H^, H^, Hg, H^).

155

1.2 Méthode de Bottini et collaborateurs

1.21 Hydrobromure de la pseudo-tropine (21)

A une solution de 2.65 g (0.018 mole) de pseudo-tropine (1’) dans

100 ml d’éthanol, on ajoute une solution saturée éthanolique de HBr. On lais

se reposer à 25° C le mélange réactionnel pendant 30 mn. Le précipité abon

dant obtenu est lavé à l’éther et recristallisé dans l'éthanol : 3.05 g (90 %)

Point de fusion : 294° C (décomposition).

_qLe spectre TR présente les absorptions : 3 350 cm (OH) ; 2 500 -

2 740 cm : une série d’absorptions caractéristiques de NH+.

Le spectre RMN 60 MHz dans le diméthyl sulfoxyde-d^ comme solvant et


- un singulet (3H) à 2.68 ppm (N-CHg).

- un singulet élargi (2H) à 4.23 ppm (largeur à la base : 22 Hz ; largeur à

mi-hauteur : 7 Hz) qui disparait par addition de D^O (OH masquant H^).

- un singulet (1H) à 2.57 ppm qui disparait par addition de D^O (NH+).

- un multiplet (2H) centré à 3.83 ppm (largeur à la base : 25 Hz) (H^, H^) .

- un multiplet (8H) de 1.67 ppm à 2.17 ppm (H^, H^, H^, H^).

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^BrNO

Calc. : C : 43.24 % H : 7.20 % N : 6.30 %

Trouvé : C : 43.04 % H : 7.15 % N : 6.20 %

1.22 Hydrobromure de la pseudo-tropine bromoacétylée (2)

On ajoute 4.44 g (0.002 mole) d’hydrobromure de pseudo-tropine (2’),

par petites quantités, à 12 g de bromure de bromoacétyle (0.06 mole). On ob

tient une solution limpide jaune apres 15 mn. La solution est agitée magnéti-

156

quement, à 25° C, pendant 4 heures. On évapore, sans trop chauffer, l'excès

de bromure de bromoacétyle, sous bon vide. Il en résulte une huile épaisse

qui, par trituration avec l'acétone, donne un solide brunâtre, recristallisé

dans un mélange éthanol-éther-benzène (1:1:1). On obtient 6.2 g (74 %) de

bromure de bromoacétyl pseudo-tropinium (2) de p.f. 182°-184° C. On trouve

que ce produit est identique à celui obtenu par la méthode au t-butyl lithium,

par comparaison des données spectrales IR et RMN. Cette réaction se fait fa

cilement à température ambiante, sans reflux, qui entraîne la formation de

produits résineux.

2. Polyester linéaire a partir de la pseudo-tropine bromoacétylée(129,130)

- La pseudo-tropine bromoacétylée (2') brute (1.2 g - 0.045 mole), obte

nue par la route 1.1 est chauffée à reflux dans 200 ml d'éther anhydre .pendant

24 heures. Quelques cristaux se déposent. L'évaporation du solvant donne un

(129 130)solide ’ qui a été recristallisé dans l'acétonitrile, donnant une pou

dre (0.64 g - 53 %) de p.f. 244° C (décomposition).

- D'autre part, on ajoute 25 ml de bicarbonate de potassium aqueux à

20 %, à 2.7 g (0.0788 mole) d'hydrobromure de pseudo-tropine bromoacétylée

(2), obtenu par la route 1.2 et on extrait par l'éther. On sèche sur le sul

fate de magnésium anhydre. L'évaporation du solvant donne une huile (1.62 g)

qui se solidifie au repos. Ce produit est alors chauffé à reflux dans 75 ml

d'acétonitrile pendant 24 heures et évaporé à sec. Le polyester brut (1.45 g)

est purifié par recristallisation dans l'éthanol absolu. Le p.f. est 244° C

(1.08 g - 52 %).

Le spectre IR présente les absorptions : 1 740 cm (carbonyle) ;

1 210 cm (vibrations de valence C-O-CB^) .

157

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l’ATSPS com



- un singulet à 4.33 ppm (N-CH^ (largeur à la base : 25 Hz ; largeur à mi-

hauteur : 14 Hz) masquant le proton H^ (intégration totale 3H).


La détermination par osmométrie (c = 0.0109 et 0.0227 respectivement)

de son poids moléculaire apparent, dans le méthanol comme solvant, donne les

valeurs 513.1 et 520.5. Ces valeurs ont été déterminées avec précision par

H. SEGUIN du Conseil National des Recherches d'Ottawa.

Le spectre de masse, enregistré sur le modèle Varian M-66, indique les

valeurs m/e = 182, 261, 263, valeurs attendues-pour le cation de la lactone •

ou le fragment volatile de cette grandeur, et les deux espèces, contenant le

brome, après incorporation de celui-ci dans la molécule. Pourtant, un spectro-

mètre de masse de haute résolution indique, bien qu'ils soient en faible pro

portion, beaucoup de fragments au-dessus de ces valeurs.

Nos analyses élémentaires, pour le produit recristallisé plusieurs fois,

avec la formule brute : (-'qo^l6®r^2

Cale. ; C : 45.81 % H : 8.15 % Br : 30.48 %

Trouvé : C : 40.97 % H : 6.05 % Br : 28.65 %

sont du même ordre de grandeur que celles obtenues par Bottini^^^àt ses colla

borateurs, qui indiquent pour la formule brute : C^gH^^BrNOg, 1.4 H^O

Calc. : C : 41.8 % H : 6.6 % N : 4.9 % Br : 27.8 %

: C : 42.1 % H : 6.6 % N : 4.8 % Br : 27.5 %Trouvé

CHAPITRE III

CORRELATION DES SELS N-ETHOXYCARBONYL

TROPINIUM AVEC L ' ETHOBROMJRE DE TROPINE

1. Obtention de l'iodure de N^-Ethoxycarbonylméthyl hydroxy-3a tropa-

nium (4) .

On ajoute 7 g (0.0328 mole) d'iodoacétate d'éthyle dans une solution

de 4.38 g (0.031 mole) de tropine dans 40 ml d'éthanol anhydre et 40 ml de

benzène et on laisse le mélange à température ambiante (25° C) pendant 8 heu

res. Les cristaux formés sont séparés par filtration et lavés avec 40 ml de

benzène donnant 7.5 g (69 %) du sel de l'ester 4_ de p.f. 218° C (reporté

dans la littérature^*^210° C). Une seconde fraction de cristaux (2.7 g -

25 %) est obtenue à partir des eaux-mères que l'on a laissées à 25° C pendant

15 heures, dont le p.f. est 217° C. Le rendement total est 10.2 g (94 %).

-I _iLe spectre IR présente les absorptions : 3 410 cm (OH) ; 1 750 cm

(carbonyle de l'ester) ; 1 225 cm (vibrations de valence de l'ester).

159

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l'ÀTSPS

comme référence interne présente :

- deux singulets à 3.28 ppm et 3.16 ppm s'intégrant au total pour 3H : la

proportion (9:1) de chacun des deux N-épimëres équatorial et axial respec

tivement est déterminée par intégration des deux signaux N-mêthyles corres-

(,95'\pondant (théorie de GLOSS v ' ) .

- un singulet élargi à la base à 4.23 ppm (N-CH^ (largeur à la base : 25 Hz),

masque les protons et H,. (intégration totale 4H).

- un triplet (3H) centré à 1.16 ppm (C-CH^) (J = 7 Hz).

- un quartet (2H) centré à 3.56 ppm (O-CH^) (J = 7 Hz).

- un multiplet (1H) centré à 5.2 ppm (H^) (largeur à la base : 18 Hz).


Analyse élémentaire : pour la formule brute <-‘j_2®22"*"^3

Calc. : C : 36.35 % H : 6.64 % N : 4.22 %

Trouvé : C : 36.05 % H : 6.52 % N : 4.18 %

2. Obtention de l'iodure de N^-(hydroxy-2 éthyl) hydroxy-3a tropanium (5)

A une solution bien mélangée de 2 g (0.105 mole) de borohydrure de

sodium dans 120 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 4.2 g (0.0284 mole) de chlo

rure de calcium dihydrate dans 100 ml d'éthanol refroidi à -20° C donnant une

suspension blanche très dense. On y ajoute alors, par petites portions, pen

dant une période de 30 mn, 7.5 g (0.0212 mole) du sel de l'ester 4_ et on

dilue avec 200 ml d'éthanol. Le mélange est graduellement chauffé à 2.5° C

et gardé à cette température pendant 20 heures, sous bonne agitation. Le so

lide (NaCl) est alors décanté et le filtrat clair est concentré à un volume

de 50 ml. Un mélange eau-éthanol (2:1) (50 ml) est additionné, à 0° C, et a-

près évaporation de la moitié de l'éthanol, le mélange est acidifié avec

160

l'acide iodhydrique aqueux. Le solvant est évaporé à sec et on ajoute ensuite

200 ml d'éthanol chaud au résidu brun obtenu. Après filtration, la solution

éthanolique est alors traitée avec l'éther donnant 6.2 g (94 %) de sel d'hy

droxy éthyl tropinium. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6 g

(90 %) de cristaux blancs de p.f. 308° C.

Le spectre IR présente une absorption due aux hydroxyles secondaire et

-1primaire à 3 360 cm ; absence d'absorption dans la région des carbonyles.

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutërëe comme solvant et l'ATSPS com



- un triplet (2H) centré à 3.47 ppm (N-CI^) (J = 6 Hz)

- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.1 ppm (largeur à la base : 21 Hz) carac

téristique du proton" H^ équatorial.

- un multiplet (4H) de 4.0 ppm à 4.5 ppm (H^, H,., CH^OH).

- un multiplet (3H) de 2.0 ppm à 2.8 ppm (H^, H^, H^, Hy).


Cale. : C : 38.55 % H : 6.58 % I : 40.52 %

Trouvé : C : 38.12 % H : 6.21 % I : 40.86 %

3. Obtention du bromure de N^-(hydroxy-2 éthyl) acétoxy-3a tropanium (6_)

3.1 Obtention de l'acétoxy-3a tropane (tropine O-acétylée) (18)

On a utilisé la méthode de BARGER^0)

On chauffe a reflux 6 g (0.0425 mole) de tropine (18 ') (tropanol-

3a),'dans 25 ml d'anhydride acétique, pendant 4 heures. On obtient alors une

solution homogène légèrement brune. On distille, sous bon vide, l'acide acé

tique formé et l'excès d'anhydride acétique. On obtient un produit brun très

161

visqueux. Après refroidissement, on neutralise lentement par 1'ammoniaque

concentré (pH légèrement basique), pour obtenir la base libre. On extrait

plusieurs fois par le chloroforme et les extraits sont séchés sur le sulfate

de magnésium anhydre. Après filtration, on évapore le solvant à sec. On ob

tient 7.8 g d'une huile jaune, que l'on distille sous vide poussé (50 y Hg).

On obtient alors 7.1 g (91 %) d'une huile jaune : l'acétoxy-3a tropane.

Le spectre IR (film) présente les absorptions : 1 735 cm (carbonyle

du groupement acétoxy) ; 1 240 cm (vibrations de valence de la fonction a-

cétate). On note l'absence de toute absorption dans la région des hydroxyles.

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le TMS com



- un singulet (3H) à 1.95 ppm (OCOCH^) .

- un pseudo-triplet (1H) centré à 4.95 ppm (H^) (J = 6.5 Hz)

- un multiplet (2H) de 2.88 ppm à 3.22 ppm (H^, H^)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^qH^^NO^

Cale. .. : C : 65.56 % H : 9.28 % N : 7.64 %

Trouvé : C : 65.40 % H : 9.21 % N : 7.62 %

3.2 Quaternisation avec le bromo-2 éthanol.

On dissout 0.77 g (0.0036 mole) d'acétoxy-3a tropane dans 5 ml d'ace

tonitrile et on y ajoute 1.3 g (0.01 mole) de bromo-2 éthanol. On laisse au

repos, à 25° C, pendant 16 heures. Le solvant et l'excès de bromo-éthanol

sont évaporés sous vide et le résidu solide est trituré avec l'éther anhydre

donnant 1.26 g de poudre cristalline (92 %), de p.f. 260° C (décomposition).

162

On la recristallise dans le mélange acëtonitrile-éther (1:1).

_3_Le spectre IR présente les absorptions : 3 225 cm (OH primaire) ;

1 745 cm ^ v(carbonyle du groupement acëtoxy) ; 1 255 cm ̂ (vibrations de va

lences du groupement acétate).

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l'ATSPS


- deux singulets à 3.18 ppm et 3.10 ppm correspondant au groupement N-méthy-

le des deux N-ëpimères équatorial et axial respectivement. L'intégration

des signaux N-méthyles indique la proportion (85:15), le produit de quater

nisation équatoriale étant le produit majeur.

- un singulet (3H) à 2.13 ppm (OCOCH^)

- un triplet (2H) à 3.63 ppm (N-CH^) (J = 6 Hz)

- un triplet (2H) à 3 .'69 ' ppm (CH^OH) (J == 6 Hz)

- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.1 ppm (largeur à la base : 20 Hz) (H^)

- un multiplet (2H) de 3.80 ppm à 4.2 ppm (H^, II,.)

- un multiplet (8H) de 1.8 ppm à 2.8 ppm (H^, H^, H^, Hy)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^2H22Br^3

Calc. : C : 46.76 % II : 7.20 % N : 4.55 %

Trouvé : C : 46.79 % H : 7.28 % N : 4.55 % 4

4. Déacétylation du produit j6. .

On dissout 1 g (0.0032 mole) du dérivé hydroxyéthylé 6_. dans 5 ml

d'acide bromhydrique aqueux à 45 % et on le chauffe au bain-marie pendant

48 heures. On évapore alors le mélange et les dernières traces d'eau sont ê-

liminées par.addition de benzène et distillation azéotropique subséquente.

Le résidu cristallise par addition de 5 ml d'acétone. On obtient 0.7 g (82 %)

163

d'un solide blanc de p.f. 301°-302° C (décomposition).

Les spectres IR et. RMN sont identiques à l'échantillon 5_ obtenus par

réduction de l'ester 4_ par le borohydrure de calcium.

5. Obtention du bromure de N^-(chloro-2 éthyl) acëtoxy-3a tropanium (7)

5.1 A une solution de 0.625 g (0.0023 mole) du dérivé hydroxyéthylé ,6_

dans 8 ml de benzène, on ajoute 5 ml de chlorure de thionyle et on chauffe

à reflux pendant 90 mn, sous bonne agitation. Après refroidissement à 30° C,

l'excès de chlorure de thionyle et le benzène sont évaporés sous vide et on

triture le résidu par 5 ml d'acétone, obtenant ainsi 0.645 g (87 %) d'un so

lide blanc de p.f. 196°-197° G, après recristallisation dans l'éthanol.

Le spectre IR présente les absorptions: 1 740 cm (carbonyle) ;

1 255 cm ^ (vibrations de valence de la fonction acétate) ; on note l'absen

ce de toute absorption dans la région des hydroxyles.

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutërée comme solvant et l'ATSPS


- deux singulets à 3.14 ppm et 3.20 ppm correspondant aux signaux N-méthyles

des deux épimères équatorial et axial respectivement (intégration totale

3H). Le rapport des deux isomères déterminé comme précédemment est 20:80.

- un singulet (3H) à 2.13 ppm (OCOGH^)

- deux triplets centrés à 3.98 ppm et 4.25 ppm respectivement correspondant

aux N-méthylènes des deux N-ëpimères axial et équatorial respectivement.

(J = 6 Hz) (intégration totale 2H)

- un triplet (2H) centré à 3.72 ppm (CH^Cl) (J = 6 Hz)

- up. pseudo-triplet (III) à 5.05 ppm (J = 5.5 Hz) (H^)

- un multiplet (8H) de 2.15 ppm à 2.6 ppm (H^, H^, H^, H^)

164

- les deux protons et sont masqués par les triplets des N-méthylènes.

Il faut noter que, dans ce cas, le produit majeur de la quaternisation

équatoriale possède un groupe N-méthyle axial résonnant à champ plus élevé.

Il semble que le chlore du groupement chloroéthyle axial, dans le composé 7

(mineur) soit repoussé par les g-hydrogènes en position 2 et 4, en raison de

sa grosseur, déblindant ainsi le N-méthyle équatorial. Ce déblindage du chlo

re entraîne, de ce fait, une anomalie pour la position du signal N-méthyle

équatorial qui résonne dans un champ plus bas que pour le N-ëpimère ayant le

N-méthyle axial. Dans le produit majeur, le groupement chloroéthylé équato

rial ne subit aucun encombrement stérique et par conséquent, le chlore n'a

aucun effet de déblindage sur le N-méthyle axial dans ce N-êpimère.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C-^^p^rClM^

Calc. : C : 44.27 % H : 6.48 % N : 4.29 %

Trouvé : C : 43.96 % H : 6.50 % N : 4.52 %

5.2 Chloroéthylation directe de l'acétoxy-3a tropane

A une solution de 1.434 g (0.01 mole) de bromo-1 chloro-2 éthanol

dans 15 ml d'acétonitrile, on ajoute une solution de 1.83 g (0.01 mole) d'a-

cétoxy-3a tropane dans 15 ml d'acétonitrile, goutte à goutte, sous bonne agi

tation, à 25° C. On laisse alors le mélange réactionnel homogène pendant 24

heures à la température ambiante. Le solvant évaporé laisse une huile inco

lore. Par trituration avec 1'acétone, on obtient un composé cristallin jau

nâtre. Lavé à l'éther et recristallisé dans l'acétonitrile, on obtient des

cristaux blancs de p.f. 195°-196° C.

Les spectres IR et RMN indiquent, étant superposables, qu'il s'agit du

même produit 7~ que celui obtenu en 5.2.

165

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^ï^BrClNC^

Calc. : C : 44.27 % H : 6.48 % N : 4.29 %

Trouvé : C : 44.33 % H : 6.66 % N : 4.52 %

6. Obtention du bromure de N^-éthyl hydroxy-3a tropanium (8) ou étho-

^ j . (70,72,98)bromure de trop me * 20

6.1 Hydrogénolyse du dérivé chloroéthylé 7_.

On ajoute une solution de 0.64 g (0.00195 mole) de bromure de N^-

(chloro-2 ëthyl) acëtoxy-3a tropanium (7) dans 10 ml d'eau, à une suspension

de 3 g de Ni Raney dans 20 ml d'eau, contenant 0.3 g (0.00217 mole) de car

bonate de potassium, et on hydrogène sous pression atmosphérique. Après 30 mn,

45 ml d’hydrogène ont été absorbés. La solution filtrée est acidifiée avec

20 ml d'acide bromhydrique aqueux à 40-% et chauffée à reflux pendant 2 heu

res pour compléter la déacétylation. On ajuste alors, après refroidissement,

la solution à pH = 7 avec le bicarbonate de potassium. Après évaporation à

sec, on extrait le mélange cristallin obtenu, par 1'acetonitrile bouillant.

On concentre la solution d'acétonitrile jusqu'à obtention d'un léger trouble.

Par refroidissement, on obtient des aiguilles incolores d'éthobromure de tro-

pine (8) de p.f. 292° C.

Les spectres IR et RMN sont complètement identiques à ceux du produit

obtenu par quaternisation directe de la tropine avec le bromure d'éthyle (voir

6.2 ci-après). .

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^Q^gBrNO

Calc. : C : 48.00 % H : 8.00 % N : 5.60 %

Trouvé C : 47.82 % H : 7.98 % N : 5.54 %

■ 166

6.2 Ethylation directe de la tropine

A une solution de 0.5 g (0.0035 mole) de tropine (tropanol-3a) dans

1.5 ml de dimethyl sulfoxyde, on ajoute 2 g (0.018 mole) de bromure d'éthy

le à 20° G. Il apparaît immédiatement des cristaux blancs du sel quaternaire

et la réaction est complète après 1 heure. Les cristaux filtrés, après 9 heu

res, sont lavés à l’éther. On obtient 0.83 g (93 %) d’êthobromure de tropine

(8) de p.f. 295° C, dont les cristaux sont anisotropiques^^^) (^odure) .

Le spectre IR présente 1'absorption caractéristique de 1’hydroxyle se

condaire à 3 350 cm

Le spectre RMN 60 MHz dans le diméthyl sulfoxyde-d^ comme solvant et le

IMS comme référence interne présente :

- un singulet (3H) a 3.01 ppm (N-CH^)

- un triplet (3H) centré à 1.27 ppm (C-CH^) (J = 7 Hz)

- un pseudo-triplet (1H) centré a 5.0 ppm (H^)

- un quartet (2H) centré à 3.51 ppm (N-CH^) (J = 7 Hz)

- un multiplet (2H) de 3.75 ppm à 4.15 ppm (H^, H,.)

- un multiplet (8H) de 1.6 ppm à 2.4 ppm (H^, H^, H^, H-,)

- un singulet (1H) élargi à 4.2 ppm (largeur à la base : 16 Hz) qui dispa

rait par addition de D^O (0H).

La position des signaux N-méthylène et C-méthyle est déterminée avec

précision par double irradiation. L'irradiation du quartet (N-CI^) centré à

3.51 ppm transforme le triplet (C-CH^) en un singulet, 124.5 Hz à champ plus

élevé. De même, l'irradiation du triplet à 1.27 ppm transforme le quartet

en un singulet, 124.5 Hz à champ plus bas. Ce découplage a été fait avec un

spectromètre 60 MHz.

C.H. MAC GILLAVRY et ses collaborateurs^^^^nt éprouvé des difficultés

167

dans l'étude par diffraction aux rayons X de ce produit. L'étude était impos

sible du fait de la sensibilité des cristaux aux rayons X. Ils ont surmonté

cette dificulté en travaillant à la température de l'air liquide.

La figure ci-dessous représente le résultat global de ces analyses, dont

(144)les détails seront publiés ultérieurement

Leur étude a montré que le groupement N-éthyle est effectivement équato

rial et par conséquent, le N-mêthyle axial.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^gH^gBrNO

Calc. : C : 48.00 % H : 8.00 % N : 5.60 %

Trouvé : C : 48.20 % H : 8.10 % N : 5.58 % 7

7. Obtention du méthobromure de N-éthyl nortropine (9_) ^’98)

Ce produit a été décrit antérieurementcomme le produit majeur

de la méthylation directe de la N-éthyl nortropine, avec l'iodure de méthyle,

dans le mélange alcool-benzène ; suivi d'une conversion de 1'anion iodure en

1 'anion bromure, avec une résine Amberlite IR.4B, échangeuse d'ions ; mais le

produit n'était pas très pur.

7.1 Synthèse de la N-éthyl nortropine (10)

168

On dissout 2.82 g (0.02 mole) de tropine dans 45 ml d'eau, et on a-

gite vigoureusement à 25° C. On y ajoute 6 g de soude en pastilles, par pe

tites fractions (1'addition se fait en 1 heure). On refroidit la solution

dans la glace (température intérieure : + 7° C). Puis on ajoute une solution

de 35 g de ferricyanure de potassium dans 62 ml d'eau, sous bonne agitation

(1'addition se fait en 30 mn). La solution devient brun foncé et se trouble.

On enlève le bain de glace et on laisse sous bonne agitation, à 25° C, pen

dant 5 jours. On obtient une solution limpide, après quelques heures. On ex

trait par le chloroforme et les extraits sont séchés sur le carbonate de po

tassium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient une huile brune qui

cristallise immédiatement à 25° C. Après recristallisation dans le benzène,

on obtient 1.16 g (77 %) de nortropine de p.f. 160°-162° C.

-1 x -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 380 cm (OH) ; 3 280 cm

(NH) ; autres absorptions caractéristiques; 1 125 cm ^ (NH) ; 1 050 cm

(OH axial) ; 1 410 cm ^ et 2 940 cm (më thine s) .

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le IMS com


- un singulet (1H) à 3.6 ppm qui disparait par addition de D^O (OH)

- un singulet (1H) à 2.41 ppm qui disparait par addition de D^0 (NH)

- un multiplet (2H) centré à 4.2 ppm (largeur à la base : 22 Hz) (H^, H,-)

- un multiplet (1H) centré à 3.88 ppm (largeur à la base : 21 Hz) (H^)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^NO

Calc. : C : 66.14 % H : 10.23 % N : 11.02 %

7.11 Preparation de la nortropine (11) : méthode modifiée de A. SEKERA^^)

Trouvé C : 66.04 % H : 10.12 % N : 11.01 %

169

7.12 Obtention de la H-éthyl nortropine (10)

A une solution de 1,27 g (0.01 mole) de nortropine dans 10 ml de di

methyl formamide, on ajoute 1.1 g (0.01 mole) de bromure d'éthyle à 25° G.

La réaction se poursuit quelques heures et les cristaux formés sont filtrés.

Apres lavage à l'éther, le produit brut est traité par une solution aqueuse

de carbonate de potassium à 50 %. On extrait la solution par 4 x 50 ml de

chloroforme que l'on sèche sur le sulfate de magnésium anhydre. On filtre et

le filtrat par évaporation à sec donne un composé brun assez bien cristallisé. A-

près recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 1.40 g (90 %) de

N-éthyl nortropine de p.f. 78°-79° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 300 cm (OH) ; autres absorp

tions caractéristiques^-^) . un groupe de fortes absorptions de 1 050 cm à

1 070 cm 1 (0H équatorial) ; 1 130 cm ^ (C-N) ; 1 320 cm ^ et 2 860 cm (mé

thanes) .

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le THS com


- un singulet (1H) a 2.36 ppm qui disparait par addition de D^O (OH)


- un triplet (3H) centré à 1.08 ppm (J = 7 Hz) (C-CH^)

- un quartet (2H) centré à 2.38 ppm (J = 7 Hz) (N-CH^)

- un multiplet (2H) centré à 3.23 ppm (largeur à la base : 25 Hz) ÇH^, H,.)

- un multiplet (8H) centré à 1.9 ppm (H^, H^, H^, H )


Cale. : C : 69.67 % H : 10.96 % N : 9.03 %

Trouvé C : 69.54 % H : 10.90 % N : 9.02 %

170

7.2 Méthylation directe de la N-ëthyl nortropine

A une solution de 0.3 g (0.0019 mole) de N-éthyl nortropine (10)

dans 1 ml de dimethyl sulfoxyde, on ajoute 1.5 g (0.0158 mole) de bromure de

méthyle et on garde le mélange réactionnel, à 10° G, pendant 8 heures, dans

un ballon scellé. On obtient alors des beaux cristaux blancs (précipitation

quasi immédiate). On récupère ainsi,après recristallisation dans l'acétoni-

trile, 0.52 g (94 %) de méthobromure de N-éthyl nortropine (9) dont les cris

taux sont isotropiquesde p.f. 316° C.

Le spectre IR présente 1'absorption caractéristique de l'hydroxyle se-

-1conduire à 3 325 cm

Le spectre RMN 100 MHz dans le diméthyl suifoxyde-dg comme solvant et




- un quartet (2H) centré à 3.41 ppm (J = 7 Hz) (N-C^)

- un multiplet (1H) centré à 5.0 ppm (H^)

- un multiplet (2H) de 3.76 ppm à 4.16 ppm (H , H^)

- un multiplet (8H) de 1.6 ppm â 2.5 ppm (H^, H^, Hg, H-,)

Le découplage fait avec le spectromètre 60 MHz, par double irradiation,

a permis de déterminer avec précision la position des signaux N-méthylène et

C-méthyle. Ainsi, 1'irradiation du quartet (N-CH^) centré à 3.41 ppm trans

forme le triplet (C-CH^) en un singulet, 129 Hz à champ plus élevé. De plus,

1'irradiation du triplet à 1.26 ppm transforme le quartet en un singulet,

129 Hz à champ plus bas.

171

Analyse élémentaire : pour la formule brute C-^yE^yBrNO

Calc. : C : 48.00 % H : 8.00 % N : 5.60 %

Trouvé : C : 48.10 % H : 7.90 % N : 5.55 %

Analyse aux rayons X :

L'analyse aux rayons X dont les résultats globaux sont présentés sur

les figures page suivante, a été faite par C.H. MAC GILLAVRY et G. FODOR

Elle indique que le groupe N-méthyle est équatorial par rapport au cycle pi-

péridine, le groupe N-éthyle étant axial par conséquent.

D'autre part, les études aux rayons X indiquent que le méthobromure

de N-éthyl nortropine cristallise dans une maille orthorhombique, dans un

groupe d'espaces Pbn2^ avec les paramètres : a = 12.04 ± 0.05 A ; b = 13.78

± 0.05 Â ; c = 6.88 ± 0.01 Â ; U = 1.141 ; D = 1.4 ; Z = 4 ; D =1.46.m e

172

x : position dans le plan o : position hors du plan

Cartes de denstté étectrontgwe dw mét%obrom%re de Æ-ét7%/I nortropdne

projetées suivant l 'axe C.

a) phase sur Br et structure (I) h) phase sur Br et structure (II)

.La carte ne montre a%c%n /dnæ maætma et est éütdemment correctement

pkasée.

CHAPITRE IV

CORRELATION DES DERIVES N-METHOXYCARBONYLMETHYLES DE LA

TROPINE (HYDROXY-30, TROPANE), DE LA PSEUDO-TROPINE (HYDROXY-33

TROPANE) , DE LA TROP INONE (OXO-3 TROPANE) , DU DIHYDROXY-3ci,6$ TROPANE.

1. Obtention du bromure de N^-ëthoxycarbonylméthyl hydroxy-3g tropa-

nium (12)

A une solution de 0.1 g (0.007 mole) de pseudo-tropine (11) dans 2 ml

(122)d'acetonitrilex , meilleur solvant de quaternisation, on ajoute 0.142 g

(0.0085 mole) de bromoacëtate d'éthyle à 20° C. Les cristaux qui précipitent

immédiatement sont filtrés après 30 nm et lavés à l'éther. Après recristalli

sation dans 1'acetonitrile, on obtient 0.199 g (94 %) de sel quaternaire 12_

de p.f. 207°-208° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 380 cm ^ (0H) ; 1 744 cm

(carbonyle de la fonction ester) ; 1 225 cm (vibrations de valence de la

fonction ester).

174

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl suifoxyde-d^ comme solvant et le

TMS comme référence interne présente :



-un triplet (3H) centré à 1.38 ppm (C-CH^) (J = 7 Hz)

- un quartet (2H) centré à 4.32 ppm (O-CH^) (J “ 7 Hz)


- les protons H^, H^ et H^ sont masqués par le quartet (O-CHg)

Analyse élémentaire : pour la formule brute ^ip^22^^3

Calc. : C : 46.75 % H : 7.14 % N : 4.54 %

Trouvé : C : 46.59 % H : 7.02 % N : 4.60 %

2. Obtention du bromure de N^~ carboxyméthyl hydroxy-33 tropanium (13)

2.1 Obtention de la bétaine (14)

On dissout 0.2 g (0.00065 mole) de l’ester 12_ dans 10 ml d'eau et

on y ajoute 0.2 g d'oxyde d'argent^^. on laisse sous agitation la suspension

à 25° C pendant 30 mn. On filtre et on évapore à sec, sous bon vide. On obtient

un produit blanc bien cristallisé : 0.118 g (84 %). On le recristallise dans

l'éthanol : p.f. 270° C. On obtient en réalité l'hydrate de la bétaine^) et

il n'y a aucune déshydratation, même après chauffage à 130° C pendant 3 heu

res, alors que la bétaine de son N-épimère devient anhydre, sous les mêmes

conditions.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 480 cm (OH) ; une forte ab-

-1 -1 _1 sorption très large de 3 050 cm à 3 400 cm (ion carboxylate) ; 1 630 cm

(carbonyle de la bétaine).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérëe comme solvant et l'ATSPS corn-

175



- un singulet (2H) à 3.83 ppm (N-CH2)

- un multiplet (3H) de 4.13 ppm à 4.53 ppm (H^, H^, H )

- un multiplet (8H) de 1.96 ppm à 2.4 ppm (H^, H )

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^NC^, H^O10 17 3

Cale. : G : 55.20 % H : 8.75 % N : 6.40 %

Trouvé C : 55.40 % H : 8.65 % N : 6.50 %

Analyse aux rayons .

L'analyse aux rayons X a été faite par le Dr CHASTAIN de l'Université

West Virginia sur un cristal du sel de sodium préparé à partir de la hétaine,

provenant de 1'hydrolyse par l'oxyde d'argent aqueux du polyester de la

pseudo-tropine. Cette bétaine est identique à celle obtenue par le même trai

tement de l'ester, produit majeur de la quaternisation de la pseudo-tropine

avec le bromoacétate d'éthyle. Ce produit cristallise dans 1'acétonitrile

dans le groupe d'espaces orthorhombique Pbn2-, , où les constantes de la maille

sont : a —12.96 Â ; b = 15.78 Â ; c = 6.42 Â.

Les désignations atomiques de l'ion N^-carboxymëthyl hydroxy-38 tropa-

nium sont données dans la figure ci-dessous :

O""

176

On considère que le plan (1) est défini par C(l), C(2), C(4), C(5) et

le plan (2) par C(l), C(5), C(6), C(7). Si le groupe carboxyméthyle est dis

posé ëquatorialement par rapport à l'atome N du squelette de la pseudo-tro-

pine, la liaison C(8)-N serait presque parallèle au plan (1) et presque or

thogonale au plan (2). Ces angles observés sont en réalité de 1.1° et 69.8°.

respectivement. De plus, la liaison C(9)-N se trouve en réalité '69.2° hors du

plan (.1) et 1.5° hors du plan (2). La figure ci-dessous présente les distan

ces inter-atomiques :

C(9)4.57

0(1)1.23 \

0(10) 1-57

ai)1.56

r ' iis? 1-56/ 0(6)

0(7)

-0(2)

1.56

1.58^0(3).1.50

"0(3)

Ces résultats confirment donc que la structure du dérivé possède le grou

pe carboxyméthyle équatorial.

2.2 Obtention de l'acide ,13

On acidifie la solution aqueuse (10 ml) de la bêtaine précédente par

une solution de HBr aqueux à 10 % jusqu'à pH = 2. On filtre alors sur célite

le bromure d'argent qui trouble la solution. Le filtrat aqueux limpide est

alors évaporé, sans trop chauffer, sous vide. On obtient ensuite un composé

cristallin blanc, que l'on recristallise dans l'acétonitrile. On en récupère

0.233 g (90 %) de p.f. 214° C.

177

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 375 cm (OH) ; 1 745 cm

(carbonyle de l'acide).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutéree comme solvant et l'ATSPS com




- un multiplet (3H) centré à 4.36 ppm (largeur à la base : 26 Hz) (H^, H^, H,-)

- un multiplet (8H) de 2.0 ppm à 2.5 ppm (H^, H^, Iîg, H^)

Cet acide est le même que celui obtenu par hydrolyse par l'oxyde d'ar

gent aqueux suivi de 1'acidification par HBr aqueux, du polyester dé la

pseudo-tropine (spectres RMN superposables).

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^QH^gBrNO^

Calc. : C : 42.85 % H : 6.43 % N : 4.99 %

Trouvé : C : 42.70 % H : 6.31 % N : 4.90 %

3. Obtention de l'iodure de N -éthoxycarbonylméthyl hydroxy-38 tropa-

nium (15)

3.1 Préparation de la norpseudo-tropine (16)(143)

On dissout 2.1 g de pseudo-tropine (0.0148 mole) dans 22.5 ml d'eau .

et on agite vigoureusement à 25° C. On y ajoute, par petites fractions, en

une heure, 6 g de soude en pastilles. La solution est alors refroidie dans

la glace et on y ajoute une solution de 35 g de ferricyanure de potassium

dans 62 ml d'eau ; 1'addition se fait en 30 mn, sous bonne agitation. La so

lution devient trouble et brun foncé. On enlève le bain de glace et continue

l'agitation pendant 5 jours à 25° C. On fait l'extraction par le chloroforme

plusieurs fois. Les extraits séchés sur le carbonate de potassium anhydre

178

donnent, par évaporation, une huile brune qui cristallise immédiatement. A-

prës recristallisation dans le benzène, on obtient 1.472 g (77 %) de p.f.

132°-134° C.


(NH) ; autres absorptions caractéristiques^"*"^ ; 1 017 cm ^ et 1 145 cm ~

(C-N) ; 1 057 cm "*" (OH équatorial) ; 1 350 cm "*" et 2 920 cm "*" (méthines).

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le.TMS com


- un.singulet élargi (1H) (largeur à mi-hauteur : 8 Hz) à 3.48 ppm qui dis

parait par addition de D^O (OH)

- un quintuplet centré à 4.13 ppm (largeur à la base : 35 Hz) (H^) ; attribu

tion faite par analogie avec la pseudo-tropine^S)

- un multiplet (2S) de 3.5 ppm à 3.81 ppm (H^, H^_)

- un multiplet (9H) de 1.2 ppm à 2.4 ppm (H^, H^, H^, H^, NH)


Cale. : C : 66.14 % H : 10.23 % N : 11.02 %

Trouvé : C : 66.12 % H : 10.13 % N : 10.98 %

3.2 Obtention de la base tertiaire N-éthoxycarbonylméthyl hydroxy-33 tro-

pane (17)

La technique d'une préparation antérieure peut être utilisée dans la pre

mière étape, en se servant de diméthyl formamide (DMF) comme solvant d'alkyla-

tion<215).

A une solution de 1.27 g (0.01 mole) de norpseudo-tropine (16) dans 30 ml

de diméthyl formamide, on ajoute 1.67 g (0.01 mole) de bromoacétate d'éthyle

et on laisse à 25° C pendant 45 mn. On évapore le solvant sous bon vide,, don-

179

nant un produit huileux (2.5 g - 85 %) : 1'hydrobromure de N-éthoxycarbonyl-

méthyl norpseudo-tropine (17 ').

Le spectre IR présente les absorptions : 3 400 cm ^ (OH) ; 2 500 cm ^

à 2 800 cm (plusieurs fortes absorptions caractéristiques de NH+) ; 1 750 cm

(carbonyle de l'ester) ; 1 180 cm (vibrations de valence de la fonction es

ter) .

. Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le IMS com



- un singulet (1H) à 3.2 ppm (NH)

- un triplet (3H) centré à 1.2 ppm (C-CH^) (J — 7 Hz)

- un quartet (2H) centré à 4.15 ppm (O-CH^) (J = 7 Hz)

- un multiplet (2H) de-3.1 ppm à 3.4 ppm (H^, H,.)


- le proton H^ est masqué par le quartet (O-CH^) et le singulet (N-CH^)

On dissout 1'hydrobromure précédent (2.5 g - 0.0085 mole) dans 50 ml

de solution aqueuse saturée par le carbonate de potassium et on fait 1'ex

traction immédiatement par 5 x 25 ml de chloroforme. Apres séchage sur le

carbonate de potassium solide anhydre, on évapore le solvant donnant 1.62 g

(90 %) de la base tertiaire 17_ serai-cristalline, que l'on distille sous

pression réduite (0.2 mm Hg).

Le spectre IR présente les absorptions : 3 400 cm ^ (OH) ; 1 750 cm

(carbonyle de l'ester) ; 1 200 cm (vibrations de valence de la fonction es-

(214) -1 -1ter).; autres absorptions caractéristiques : 1 015.cm et 1 140 cm

(C-N) ; 1 065 cm (OH ëquatprial) ; 1 345 cm ^ et 2 900 cm ^ (mé thine s) .

180

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le TMS com


- un singulet (2H) à 2.45 ppm (N-C^)



3.3 Quaternisation de la base tertiaire (17)

La base tertiaire (17) obtenue en 3.2(1.62 g - 0.076 mole) est dis

soute dans 10 ml d'acétonitrile. On ajoute un excès d'iodure de méthyle

(1.29 g - 0.091 mole). On obtient une précipitation abondante immédiate du

sel quaternaire 15_ . Après filtration et lavage à l'éther, on obtient

2.43 g (90 %) du sel de p.f. 196° C, après recristallisation dans 1'acéto

nitrile.


(carbonyle de l'ester) ; 1 215 cm ^ (vibrations de valence de la fonction es

ter) .

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl sulfoxyde-d^ comme solvant et le



- un singulet (2H) à 4.72 ppm (N-CHp


- un quartet (2H) centré à 4.28 ppm (0-CH_) (J = 7 Hz)


- les protons H^, H,- et H^ sont masqués par le quartet (O-CH^)

181

Analyse élémentaire : pour la formule brute C-^H^INO^

Calc. : C : 36.25 % H : 6.64 %. N : 4.22 %

Trouvé : C : 36.03 % H : 6.60 % N : 4.21 %

Le bromure de N^-éthoxycarbonylméthyl hydroxy-33 tropanium a été décrit

par BOTTINI et ses collaborateurs^^).

4. Obtention du bromure de N^~ éthoxycarbonylméthyl hydroxy-3a tropa

nium (41 )

On utilise ici 1'acëtonitrile comme nouveau solvant de quaternisation.

A une solution de 0.1 g (0.0077 mole) de tropine dans 2 ml d'acétonitri-

le, on ajoute 0.142 g (0.0085 mole) de bromoacétate d'éthyle. Le mélange ré

actionnel est gardé 30 mn à 20° C. On filtre les cristaux obtenus et on les

lave à l'éther. On obtient 0.191 g (83 %) du sel quaternaire de p.f. 204° C

apres recristallisation dans 1'acëtonitrile.

-1 N -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 380 cm (OH) ; 1 750 cm

(c.arbonyle de l'ester) ; 1 225 cm ^ (vibrations de valence de la fonction

ester).

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutërée comme solvant et l'ATSPS com



des deux N-épimëres ayant le N-méthyle équatorial et axial respectivement

(90:10) (intégration totale 3H)

- un singulet (2H) à 4.22 ppm (N-CT^)

- un triplet centré à 1.28 ppm (C-CH^) (J = 7 Hz)



182

- un multiplet (8H) de 2.0 ppm à 2.6 ppm (H^, , H^)

- les protons et sont masqués par le quartet (O-CH^)


Calc. : C : 46.75 % H : 7.14 % N

Trouvé : C : 46.65 % H : 7.04 % N

4.54 %

4.53 %

5. Obtention de l'iodure de N^-éthoxycarbonylméthyl hydroxy-3a tro-

panium (20)

5.1 Obtention du N-éthoxycarbonylméthyl hydroxy-3a tropane (19)

On utilise la même méthode que précédemment pour la norpseudo-tro-

pine.

On fait l'alkylation de 0.306 g (0.0024 mole) de nortropine (11),

dissout dans 10 ml de diméthyl formamide, par 0.45 g (0.0026 mole) de bro-

moacétate d'éthyle. On obtient 0.623 g (88 %) d'un produit huileux semi-cris

tallin : 1'hydrobromure de N-éthoxycarbonylméthyl hydroxy-3a tropane (19').

-1Le spectre IR présente les absorptions : 3 400 cm (OH) ; 1 740 cm

_q(carbonyle de l'ester) ; 1 210 cm (vibrations de valence de la fonction es-

-1 ^ -1ter) ; 2 500 cm à 2 800 cm (une série d'absorptions caractéristiques de

NH») .

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le TMS



- un singulet (1H) élargi (largeur à la base : 15 Hz) à 3.5 ppm (OH)



183

La base tertiaire est obtenue par liberation avec le carbonate de po

tassium aqueux à 50 %. On extrait: par le chloroforme, donnant 0.507 g (89 %)

de la base tertiaire, après distillation sous pression réduite.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 400 cm ^ (OH) ; 1 740 cm ^

(carbonyle de l'ester) ; 1 200 cm (vibrations de valence de la fonction es

ter) ; autres absorptions caractéristiques^^) ; 1 040 cm ^ (OH axial) ;

1 010 cm ^ et 1 125 cm (C-N) ; 1 340 cm ^ et 2 890 cm (méthines).






5.2 Quaternisation de la base tertiaire

On quaternise 0.507 g (0.00238 mole) de la base tertiaire dans 10 ml

d'acétonitrile par un excès d'iodure de méthyle. On obtient alors 0.552 g

(85 %) d'iodure de N^-éthoxycarbonylméthyl hydroxy-3a tropanium (20) de p.f.

212° C.



ter) .

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl sulfoxyde-d^ comme solvant et



- un singulet à 4.36 ppm masquant un multiplet de 4.1 ppm à 4.5 ppm : inté-

184

gration totale 4 protons ; le multiplet est attribué aux protons et H,-

et le singulet à N-CH^


- un quartet (2H) centré à 4.28 ppm (O-CH^ (J = 7 Hz)


- un multiplet (8H) de 2.05 ppm à 2.5 ppm (PL,, H^, H^, H_,)

Analyse élémentaire : pour la formule brute ^^2^22"*"^3

Calc. : C : 36.25 % H : 6.64 % N : 4.22 %

Trouvé : C : 36.20 % H : 6.54 % N : 4.22 %

6. Obtention du bromure de N^-éthoxycarbonylméthyl oxo-3 tropanium (21)

6.1 Préparation de la tropinone (tropanone-3) (22)

Deux synthèses ont été utilisées : oxydation chromique de la tropi-

ne (tropanol-3a) et synthèse totale de ROBINSON^"^.simplifiéeUne

autre nouvelle synthèse totalepar condensation de la méthylamine et de

la cycloheptadiène-2,6 one^^^pourrait également être utilisée. Nous ne dé

crirons pas ici la synthèse simplifiée de ROBINSON analogue à celle du dihy-

droxy-3a,6$ tropane (voir plus loin).

On ajoute une solution de 12 g d'anhydride chromique dans 12 ml d’eau

et 60 g d’acide acétique glacial, goutte à goutte, sous bonne agitation, en

4 heures, à une solution de 25 g (0.177 mole) de tropine (18 ’) dans 500 g

d'acide acétique glacial, chauffé à 60°-70° C, jusqu'à stabilisation de la

température. On maintient cette réaction à 60°-70° C pendant 2 heures après

l'addition (fin de la réaction). On rend la solution basique (pH = 11) par

la soude 6N. On extrait alors par 5 x 250 ml d'éther. La solution éthërëe

est séchée sur MgSO^ anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient un pro-

185

dull brun très visqueux donnant des cristaux peu colorés par refroidissement.

On obtient 20 g (80 %) après recristallisation dans l'éther de pétrole (p.f.

42° C).

Le spectre IR présente les absorptions : 1 725 cm ^ (carbonyle de la

cétone) ; 3 400 cm ^ (OH énolique).






- un multiplet (411) de 1.33 ppm à 1.0 ppm (H^, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^NO

Cale. : C : 61.87 % H : 9.35 % N : 10.07 %

Trouvé : C : 61.75 % H : 9.35 % N : 10.05 % -

6.2 Quaternisation directe de la tropinone avec le bromoacétate d'éthyle

A une solution de 12 g (0.0862 mole) de tropinone dans 30 ml d'acéto-

nitrile, on ajoute 18 g (0.108 mole) de bromoacétate d'éthyle à 20° C. On fil-

»

tre les cristaux et après lavage à l'éther, on obtient 24 g (91.5 %) du sel

quaternaire 21_ de p.f. 178° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 1 750 cm (carbonyle de l'es-

-1 „ -1 ter) ; 1 730 cm (carbonyle de la cétone) ; 1 225 cm (vibrations de valen

ce de la fonction ester) ; 3 450 cm ^ (OH énolique).

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl suifoxyde-d^ comme solvant et


186

- un singulet (3H) à 3.54 ppm (N-CH^) ~ 3.57 ppm dans D^O reporte par BOTTINI

- un singulet (2E) à 4.37 ppm (N-CB^) -4.38 ppm dans D^O'reporté par BOTTINI




- un multiplet (8H) de 2 ppm à 2.83 ppm (H^, H^, , H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^^Q^rNO^

Calc. : C : 47.05 % H : 6.54 % N : 4.57 %

Trouvé : C : 46.95 % H : 6.42 % N : 4.56 %

7. Obtention du bromure de N^-méthoxycarbonylméthyl oxo-3 tropanium (211)

Ce produit est obtenu par quaternisation de 1.39 g (0.01 mole) de

tropinone par 1.83 g (0.012 mole) de bromoacétate de méthyle, dans les mêmes

conditions que précédemment. On obtient 2.62 g (90 %) de sel quaternaire de

p.f. 169°-170° C.

-1Le spectre IR présente les absorptions : 3 450 cm (OH énolique) ;

-1 -1 1 750 cm (carbonyle de l'ester) ; 1 730 cm (carbonyle de la cétone) ;

-11 220 cm (vibrations de valence de la fonction ester).

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutêrée comme solvant et l'ATSPS


- deux singulets à 3.59 ppm (majeur) et 3.36 ppm (mineur) pour les N-méthyles

des deux N-ëpimeres équatorial et axial respectivement (intégration totale

correspondant à 3H).

- un singulet (3H) à 3.86 ppm (0-CH^)

- deux singulets à 4.44 ppm (majeur) et 4.78 ppm (mineur) pour les N-méthy-

lènes des deux N-épimères équatorial et axial respectivement (intégration

137

totale correspondant à 2H).


- un multiplet (811) de 1.76 ppm à 3.03 ppm (H^, H^, H,, H-,)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^gBrNO^

Calc. : C : 45.20 % H : 6.22 %

Trouve : C : 45.82 % H : 6.37 %

8. Synthèse de la nortropinone (221)

Ce produit avait été synthétisé par WILLSTATTER^~* ' ' par oxydation

de la tropinone par le permanganate de potassium, puis par BEYERMAN^"^ plus

récemment par la synthèse de ROBINSON (condensation de l'aldéhyde succinique

avec l'ammoniac et l'acide acétone dicarboxylique). Dans ces deux cas, les

rendements étaient loin-d'être satisfaisants. Nous avons trouvé une nouvelle

synthèse où les rendements sont bien meilleurs : dégradation de von BRAUN

avec le bromure de cyanogène, suivie de l'hydrolyse acide de la cyanamide

obtenue, via l'urée correspondante.

8.1 Obtention de la N-cyano nortropinone (23)

La N-cyano nortropinone a été obtenue selon la méthode de NICKON et

FIESER (-59-) modifiée.

8.11 Une solution de 10 g (0.072 mole) de tropinone dans 40 ml de benzè

ne anhydre est ajoutée, goutte à goutte, à une solution benzénique à 20 % de

9 g (0.085 mole) de bromure de cyanogène, sous très bonne agitation à 30° C.

La réaction est exothermique et on s'arrange pour que la température ne dé

passe pas 50°-55° C. Après l'addition, on agite encore pendant 1 heure et on

filtre le bromure cyanurique (25) (produit de condensation de BrCN à chaud)

et le méthobromure de tropinone (26) formé (produit secondaire). On évapore

N : 4.79 %

N : 4.69 %

188

le filtrat sans chauffer. Au résidu solide, on ajoute 125 ml d'éther anhydre

et le résidu insoluble est filtré. On concentre alors la solution ëthérée à

un volume de quelques ml. Par refroidissement à -5° G, la N-cyano nortropino-

ne cristallise. On obtient ainsi 8.3 g (80 %) de cristaux blancs de p.f. .108 C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 450 cm (OH énolique) ;

2 200 cm (CEN) ; 1 730 cm ^ (carbonyle) ; autres absorptions caractéristi-

ques^"*"^: 1 002 cm (C-N) ; 1 355 cm ^ et 2 900 cm ^ (mé thine s) ; 1 410 cm

(CH2 actif).

8.12 Une autre méthode récente mise au point à 1'Université West Virginia

par FODOR et ABIDI a permis d'isoler le produit intermédiaire de la dégrada

tion de von BRAUN : le bromure de N-cyano tropinonium (24).

On dissout 1.39 g (0.01 mole) de tropinone dans 40 ml d'éther anhydre

et on l'ajoute par une ampoule à brome, surmontée dJun tube à CaClg, goutte

à goutte, en 20 mn, à une solution de 1.2 g (0.0113 mole) de bromure de cyano

gène dans 30 ml d'éther anhydre maintenu à 0° C. On obtient un précipité a-

bondant blanc (2.2 g - 90 %) de bromure de N-cyano tropinonium (113). On fil

tre immédiatement et après lavage plusieurs fois par l'éther et séchage sous

vide à -5° C, on prend le spectre RMN 60 MHz dans le dimëthyl sulfoxyde-dg

comme solvant. Celui-ci présente :

- deux singulets à 3.38 ppm et 3.50 ppm (50:50) correspondants aux deux N-

méthyles des deux N-épimères (intégration totale 3H).

- un multiplet (2H) de 3.71 ppm a 4.33 ppm (H^, H,.)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^UrN^O (faite immédiatement)

Cale. : C : 44.08 % H : 5.31 % N : 11.42 %

Trouvé C : 44.42 % H : 5.37 % N : 11.69 %

189

Ce produit très instable se décompose par chauffage à 50°-60° C. En

partant de 2 g (0.0081 mole) de ce produit, on obtient un produit mal cris

tallisé légèrement coloré que l’on recristallise dans l'éther donnant des

cristaux blancs (1.07 g - 88 %) de N-cyano nortropinone de p.f. 107°-108° C

dont le spectre IR est superposable à celui obtenu par la méthode précédente.

Le bromure de méthyle formé est alors capté dans une solution d'acétonitrile

de tropinone, donnant le méthobromure de tropinonium, identique à celui ob

tenu par quaternisation directe de la tropinone par le bromure de méthyle,

(p.f. 265°-266° C)• Les spectres de ce méthobromure sont décrits ci-après :


1 730 cm (carbonyle de la cêtone).



- un singulet (3H) à 3.34 ppm (N-CH^ équatorial)

- un singulet (3H) à 3.5 ppm (N-CH^ axial)

- un multiplet (2H) de 4.0 ppm à 4.42 ppm (H^, H<-)



L'analyse de la N-cyano nortropinone a donné les résultats : pour la

C : 64.00 % H : 6.67 % N : 18.67 %

C : 63.92 % H : 6.54 % N : 18.50 %

8.2 Obtention d'hydrosulfate de N-carbamyl nortropinone (27)

L'hydrolyse de la cyanamide 23 se fait en deux étapes selon la

méthode de NICKON et FIESER^^ en passant par l'urée 28. comme intermé-

formule brute C_H,»N„0O ±U 4

Cale. :

Trouvé :

190

diaire . Elle peut egalement se faire en deux étapes, en utilisant la métho

de DONETTI et collaborateurs^^) dans laquelle, la 0-méthyl isourée 28'

est 1'intermédiaire, obtenue en chauffant un mélange équimolëculaire de cya-

namide et de cyanure de potassium à reflux dans le méthanol, et en traitant

l'isourée obtenue par l'acide acétique glacial â reflux pendant 18 heures.

On a utilisé la première méthode de NICKON et FIESER :

A une solution de 7.4 g (0.049 mole) de N-cyano nortropinone (23) dans

80 ml d'acide acétique glacial, refroidie dans la glace à 5° G, on ajoute

très lentement 7 ml d'acide sulfurique à 90 % sous bonne agitation. Le sel

de l'urée 2J_ commence à précipiter après 3 mn. Dès qu'il y a prise en mas

se dé l'ensemble, on ajoute 125 ml d'éther anhydre et on filtre le précipité

blanc obtenu qu’on lave à l'éther. On obtient ainsi 12.8 g (99 %) d'hydro-

sulfate de l'urée de p.f. 156°-157° C.

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 380 cm et 3 200 cm

_ i _q(NHL, amide) ; 2 500 cm à 2 700 cm (une série d'absorptions caractéristi

ques de NHf ) ; 1 735 cm ^ (carbonyle de la cétone) ; 1 690 cm ^ (carbonyle

de 1'amide) ; 1 535 cm (vibrations de déformation de N-H) .

Le spectre RMN 60 MHz dans le diméthyl sulfoxyde-d^ comme solvant et

le IMS comme référence interne présente :

- un singulet (1H) à 2.86 ppm élargi (largeur à la base : 12 Hz) (N-H)

- un multiplet (2H) de 4.38 ppm à 4.67 ppm (H^, H,_)

- un multiplet (6H) de 2.25 ppm à 2.7 ppm (H^, H^ et CONH^ qui présente un

singulet émergeant du. multiplet à. 2.55 ppm)


Ces attributions ont été rendues possibles par comparaison avec le

spectre RMN dans l'eau deutérëe.

191

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^^N^O^S

Calc. : C : 36.60 % H : 5.19 %

Trouve : C : 36.11 % H : 5.38 %

8.3 Obtention de la N-carbamyl nortropinone (27')

On dissout 1.8 g (0.0067 mole) du sel précédent 27. dans 50 ml de

solution aqueuse de carbonate de potassium à 20 % et on extrait par 4 x 30 ml

de chloroforme. Par évaporation du solvant, après séchage sur le sulfate de

magnésium anhydre, on obtient une huile qui, par trituration avec l'éther,

donne 1.05 g (92 %) de cristaux bruns d'urée 27_' de p.f. 189°-190° C, qui

sublime sans décomposition sous vide poussé (80° C - 0.5 mm Hg).

Le spectre IR présente les absorptions : 3 200 cm ^ et 3 400 cm (NH^

-1 -1 amide) ; 1 715 cm (carbonyle de la cêtone) ; 1 660 cm (carbonyle de l'a-

mide) ; 1 610 cm (vibrations de déformation N-H) ; autres absorptions carac

téristiques (214) . 2 005 cm ^ (C-N) ; 1 410 cm ^ (CH^ actif) ; 1 360 cm et

2 890 cm (méthines.

Le spectre RMN 60 MHz dans le diméthyl sulfoxyde-dg comme solvant et



- un multiplet (6H) de 2.25 ppm à 2.65 ppm (H^, j-CONI-^, présente un sin-

gulet à 2.53 ppm émergeant du triplet) ; attribution faite par comparaison

avec le spectre RMN dans D^O.

- un multiplet (4H) de 1.4 ppm à 2.15 ppm (Hg, H^)

Analyse élémentaire (produit sublimé : pour la formule brute ^g^q2^2^2

Calc. : C : 57.14 % H : 7.14 % N : 16.67 %

S : 11.85 %

S : 12.01 %

Trouvé C : 57.02 % H : 7.04 % N : 16.64 %

192

8.4 Hydrolyse de l'urée :

Deux méthodes ont été utilisées :

8.41 A une solution de 2.66 g (0.01 mole) d'hydrosulfate 27 dans 42 ml

d'eau, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0.69 g (0.01 mole) de ni

trite de sodium à 25° C, sous bonne agitation. Il y a dégagement abondant de

CO^, trappé dans l'eau de baryte (poids de BaCO^ formé : 0.92 g - 93 %).

Quand la réaction est terminée (fin du dégagement de CO^), la solution acide

(pH = 2) est évaporée à sec. On extrait le résidu cristallin blanc obtenu par

l’éthanol bouillant. L'évaporation du solvant donne l'hydrosulfate de nortro-

pinone (29) : 1.3 g (85 %) de cristaux blancs de p.f. 178° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 150 cm ^ (NE) ; une série

d'absorptions de 2 300 cm à 2 800 cm ^ (NH*) ; 1 735 cm ^ (carbonyle de la

cëtone) ; une 'large absorption à 1 620 cm (vibrations de'"déformation NH^) ;

-1-11 100 cm à 1 260 cm (large absorption due à 1'anion sulfate).

8.42 Une solution de 2 g (0.075 mole) d'hydrosulfate _27_ dans 25 ml de

HCl 2N est chauffée à reflux, pendant 6 heures, jusqu'à ce que le dégagement

de COg cesse (poids de BaCO. formé : 1.2 g - 80 %). Le mélange réactionnel

est alors ajusté à pH = 4 avec de la potasse aqueuse à 10 % et concentré sous

vide à 80 ml. La solution est alors ajustée à pH = 11 avec la potasse aqueuse

à 50 % et on extrait la solution par 5 x 50 ml de chloroforme. Après séchage

sur le sulfate de magnésium anhydre et évaporation.du solvant, on obtient

0.764 g (81 %) de nortropinone brute. La distillation sous vide (bain d'hui

le 150° C - 0.1 mm Hg) donne une huile incolore qui se transforme en cristaux

blancs hy gros copiques de p.f. 60° C (WILLS TATTER^ reporte 69°-70° C) .


3 300 cm (NH) ; 1 720 cm ^ (carbonyle de la cétone) ; 1 340 cm ^ (vibrations

193

de valence C-N) ; autres absorptions caractéristiques^"*"^ : 1 015 cm (CN) ;

— I —I2 880 cm (méthines) ; 1 410 cm (CH^ actif).



- un singulet (1H) à 2.17 ppm (NH)

- un multiplet (2H) centré à 3.92 ppm (largeur à la base : 20 Hz) (H^, H,,).

- un multiplet (4H) centré à 2.47 ppm (largeur à la base : 16 Hz) (H^, H^)

- un multiplet (4H) de 1.4 ppm à 2 ppm (H^, Hy)

D'après la méthode de BEYERMAN’ on a préparé un composé caracté

ristique des cétones ayant des méthylènes actifs en a et a'.

Ce dérivé bis-pipéronylidène (30) a été obtenu par condensation de pi-

péronal avec la nortropinone. On rend une solution de 0.005 g (0.0004 mole)

de nortropinone (22') dans 5 ml d'eau, alcaline avec de la soude 2N ; on a-

joute alors 0.01 g (0.00086 mole) de pipéronal (31) dans 2 ml de méthanol.

Par concentration a température ambiante, on obtient des beaux cristaux jau

ne clair de dipipéronylidène-2,4 nortropan-3 one (30) de p.f. caractéristi

que 221° C. On la recristallise dans l'acétate d'éthyle (1:100 en poids).

Analyse élémentaire : pour la formule brute ^23^19*^5

Calc. : C : 70.90 % H : 5.00 % N : 3.60 %

Trouvé : C : 70.92 % H : 4.94 % N : 3.60 %

9. Obtention du bromure de N^-éthoxycarbonylméthyl oxo-3 tropanlum (32)

9,1' Obtention' de la base tertiaire N-éthoxycarbonylméthyl oxo-3 tropane

A une solution de 0.210 g (0.00168 mole) de nortropinone (22') dans

0.5 ml de diméthyl formamide, on ajoute 0.334 g (0.002 mole) de bromoacétate

(33)

194

d'éthyle dans 0.5 ml de dimethyl formamide et on laisse à 25° G pendant deux

heures. On évapore sous vide poussé (0.3 mm Hg) l'excès de bromoacétate d'é

thyle et la dimêthyl formamide. On obtient 1'hydrobromure .33' mal cristal

lisé, que l'on lave à l'éther : (0.441 g - 90 %) de p.f. 145° C.


une série d'absorptions de 2 500 cm à 2 850 cm (NH+) ; 1 730 cm ^ (car-

bonyle de l'ester) ; 1 710 cm ^ (carbonyle de la cétone) ; 1 215 cm ^ (vibra

tions de valence de la fonction ester).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérëe comme solvant et l'ATSPS com


- un singulet (2H) centré à 4.43 ppm (N-C^)


- un quartet (2H) centré à 4.36 ppm (O-CH^) (J == 7 Hz)




On traite alors 0.35 g (0.0012 mole) de 1'hydrobromure 33' par 50 ml

d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 50 % et on fait 1'extrac

tion par 4 x 50 ml de chloroforme. On sèche sur le sulfate de magnésium anhy

dre et, après évaporation du solvant, on obtient un produit très visqueux brun

(0.250 g - 98 %). Par distillation sous vide (0.1 mm Hg), on obtient une hui

le jaune clair (Eb. 195° C - 0.1 mm Hg).

Le spectre IR (film) présente les absorptions : 3 450 cm ^ (OH énolique)

1 730 cm (carbonyle de l'ester) ; 1 715 cm ^ (carbonyle de la cétone) ;

-11 200 cm (vibrations de valence de la fonction ester) ; autres absorptions

caractéristiques' : 1 010 cm ^ (ON) ; 1 410 cm (CH^ actif) ; 1 350 cm

195

et 2 890 cm (méthanes).

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme-d comme solvant et le IMS







- un multiplet (4H) de 1.55 ppm à 2.25 ppm (H^, H_,)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^NO^

Calc. : C : 62.55 % H : 8.05 % N : 6.63 %

Trouvé : C : 63.06 % H : 8.11 % N : 6.53 %

9,2 Quaternisation de la base tertiaire 33 par le bromure de méthyle

On dissout 0.284 g (0.0134 mole) de la base tertiaire dans 2 ml d'a-

cétonitrile et on ajoute un excès de bromure de méthyle (0.2 g - 0.025 mole)

à 5° C dans un ballon scellé. On filtre après quelques heures les cristaux

formés qu’on lave à l'éther (0.38 g - 92 %). Le p.f. du sel quaternaire ,32_

est 150°-151° C.

_qLe spectre IR présente les absorptions : 3 450 cm (OH ënolique) ;

1 730 cm ^ (carbonyle de l'ester) ; 1 715 cm ^ (carbonyle de la cétone) ;

1 220 cm ^ (vibrations de valence de la fonction ester).

Le spectre RMN 60 MHz dans le diméthyl sulfoxyde-rd^ comme solvant et



— 1

196

- un singulet (2H) à 4.77 ppm (K-CH^)





Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^^gBrNO^

Calc. : C : 47.05 % H : 6.53 % N : 4.57 %

Trouvé : C : 46.94 % H : 6.49 % N : 4.56 %

10. Obtention de l'iodure de N^-éthoxycarbonylméthyl oxo-3 N-deutéro-

méthyl nortropanium (35)

On quaternise de la même façon que précédemment 0.1 g (0.0047 mole) de

la base tertiaire 33 par 0.1 g (0.0082 mole) d'iodure de méthyle deutéré

dans 2 ml d'acëtonitrile. On obtient alors 0.150 g (90 %) du sel quaternaire

35 de p.f. 184°-185° C.


2 350 cm (CD_) ; 1 730 cm (carbonyle de l'ester) ; 1 715 cm ^ (carbonyle

de la cétone) ; 1 215 cm (vibrations de valence de la fonction ester).

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl suifoxyde-d^ comme solvant et





- un multiplet (2H) centré à 4.51 ppm (largeur à la base : 18 Hz) (H , H^)


197

Analyse élémentaire pour la formule brute

Calc. : C : 40.44 % H + D : 5.61 % N : 3.93 %

Trouvé : C : 40.21 % H + D : 5.58 % N : 3.84 %

11. Obtention du bromure de N^-éthoxycarbonylméthyl oxo-3 N-deutéro-

méthyl nortropanium (36)

Dans une première étape, on fait l’alkylation de 0.435 g (0.0034 mole)

de nortropinone par 0.505 g (0.0034 mole) d’iodure de méthyle deutéré dans

5 ml de dimethyl formamide. On obtient ainsi 0.846 g (90 %) d’hydroiodure de

N-deuterométhyl nortropinonium (37) de p.f. 158°-160° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 450 cm ^ (OH énolique) ;

une série d’absorptions de 2 500 cm à 2 800 cm ^ (NH+) ; 2 250 cm (CD^) ;

1 735 cm (carbonyle de la cétone).

Ensuite, on libère la base tertiaire de l’hydrolodure 37_ (0.846 g -

0.0031 mole) dissout dans 30 ml de carbonate de potassium aqueux à 50 % et

on extrait par le chloroforme. Après séchage sur le sulfate de magnésium an

hydre et évaporation du solvant, on obtient un composé cristallin blanc

(0.4 g - 89 %) : la N-deutérométhyl nortropinone 37’ , de p.f. 55° C. On

quaternise alors 0.4 g de N-deutérométhyl nortrôpinone (0.0028 mole) par

0.50 g (0.003 mole) de bromoacêtate d’éthyle dans 2 ml d’acétonitrile, obte

nant 0.715 g (85 %) du sel quaternaire 36_ de p.f. 248°-250° C.


2 250 cm (CD») ; 1 730 cm ^ (carbonyle de l’ester) ; 1 715 cm ^ (carbonyle

de la cétone) ; 1 215 cm (vibrations de valence de la fonction ester). •


198

: 4.53 %

: 4.50 %

12. Obtention du bromure de N -méthoxycarbonylméthyl oxo-3 tropanium (38)

L'alkylation dans la dimethyl formamide de 0.235 g (0.00188 mole) de

nortropinone par 0.290 g (0.00188 mole) de bromoacêtate de méthyle donne

0.45 g (86 %) d'hydrobromure 39 de p.f. 135°-136° C.

-1Le spectre IR présente les absorptions : 3 425 cm (OH ênolique) ;

2 500 cm ̂ à 2 800 cm (une série d'absorptions caractéristiques de NH*) ;

1 770 cm (carbonyle de l'ester) ; .1 740 cm (carbonyle de la cétone) ;

1 225 cm ̂ (vibrations de valence de la fonction ester).



~ un singulet (3H) à 3.85 ppm (O-CH^)





On traite 0.45 g (0.0015 mole) d'hydrobromure 39_ par 50 ml de carbo

nate de potassium aqueux à 50 %. Après extraction par le chloroforme, séchage

le TMS comme reference interne présente :




Analyse élémentaire : pour la formule brute C^g^y^gBrNO^

Calc. : C : 46.60 % H + D : 6.46 % N

Trouvé : C : 46.50 % H + D : 6.38 % N

199

sur le sulfate de magnésium anhydre et évaporation du solvant, on obtient

0.287 g (90 %) d'un produit très visqueux que l'on distille sous vide (190° G -

50 p Hg) donnant 0.248 g (75 %) d'une huile peu colorée 4(), .

Le spectre IR présente les absorptions : 3 400 cm ^ (0H énolique) ;

-1 -1 1 755 cm (carbonyle de l'ester) ; 1 720 cm (carbonyle de la cétone) ;

1 200 cm ̂ (vibrations de valence de la fonction ester).



- un singulet (3H) à 3.87 ppm (O-CH^)





On quaternise la base tertiaire 40 (0.218 g - 0.0011 mole) par 0.2 g

(0.0021 mole) de bromure de méthyle donnant 0.295 g (92 %) du sel quaternai

re 38^ de p.f. 172° G.

_qLe spectre IR présente les absorptions : 3 450 cm (0H énolique) ;

1 755 cm ^ (carbonyle de l'ester) ; 1 735 cm ̂ (carbonyle de la cétone) ;

1 220 cm ^ (vibrations de valence de la fonction ester).



- deux singulets à 3.36 ppm (majeur) et 3.59 ppm (mineur) correspondant aux

signaux N-méthyles des deux N-épimères ayant"le N-méthyle équatorial et

axial respectivement (intégration totale 3H).


200

signaux N-méthylènes des groupements methoxycarbonylméthylës axial et

équatorial respectivement (intégration totale 2H).


- un multiplet (211) de 4.2 ppm à 4.6 ppm (H^, H,-)

- un multiplet (8H) de 2,2 ppm à 3.2 ppm (H^, , H^, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C-^H^gBrNOg

Calc. : C : 45.20 % H : 6.22 %

Trouvé : C : 45.82 % H : 6.37 %

13. Obtention du bromure de N^-méthoxycarbonylméthyl oxo-3 N-deutéro-

- méthyl nortropanium (41)

On quaternise 0.394 g (0.002 mole) de N-méthoxycarbonylméthyl oxo-3

tropane (40) par 0.3 g (0.003 mole) de bromure de méthyle deutérë. On obtient

0.543 g (92 %) de sel quaternaire 41 de p.f. 158°-159° C.


2 350 cm ^ (CD.) ; 1 750 cm ^ (carbonyle de l'ester) ; 1 730 cm ^ (carbonyle

de la cêtone) ; 1 215 cm ^ (vibrations de valence de la fonction ester).




- un singulet (3H) à 3.83 ppm (0-CHg)

- un multiplet (2II) de 4.4 ppm à 4.72 ppm (H^, H,.)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^^DgBrNOg

Cale. : C : 44.74 % H + D : 6.10% N : 4.74 %

Trouvé C : 44.54 % H + D : 6.06 % N : 4.72 %

201

14. Obtention du bromure de N^-mëthoxycarbonylmëthyl oxo-3 N-deutéro-

mëthyl nortropanium (42)

On quaternise 0.284 g (0.002 mole) de N-deutérométhyl nortropinone (37')

par 0.38 g (0.0025 mole) de bromoacétate de méthyle dans 5 ml d'acetonitrile.

On obtient 0.549 g (93 %) du sel quaternaire ,4_2 de p.f. 173°-174° G.


2 350 cm (CD^) ; 1 762 cm ^ (carbonyle de l'ester) ; 1 720 cm ^ (carbonyle

de la cétone) ; 1 225 cm (vibrations de valence de la fonction ester).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérêe comme solvant et l'ATSPS




- un multiplet (211) de 4.35 ppm à 4.70 ppm (H^, H^)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^D^BrNO^

Cale. : C : 44.74 % H -s- D : 6.10 % N : 4.74 %

Trouvé : C : 44.60 % H + D : 6.05 % N : 4.71 %

15. Obtention du bromure de N -méthoxycarbonylméthyl oxo-3 tropanium (43)

]_5, ]_ Obtention de bromodeutéroacétate de méthyle BrCD^COOCH^-

On utilise la méthode générale décrite par SCHWENK et PAPA^ ' ^ pour

la deutération d'esters.

On chauffe à reflux 8 ml d'acide acétique-d^, avec 15 ml de chlorure de

thionyle pendant 2 heures. Par une ampoule à brome surmontée d'un tube à chlo

rure de calcium, ôn ajoute alors au milieu, goutte à goutte, 21 g de brome

202

(purifié en le traitant plusieurs fois par des volumes égaux d'acide sulfu

rique), sous bonne agitation en 3 heures. On chauffe à reflux 14 heures sous

irradiation UV. CM distille alors l'excès de brome et le chlorure de thiony-

le. On distille ensuite à la pression atmosphérique le chlorure de bromodeu-

téroacétyle (14.5 g) (ébullition 110°-130° C).

-1 -1Le spectre IR. présente les absorptions : 2 350 cm (CD^) ; 1 800 cm

(carbonyle) ; 825 cm ^ (C-Cl).

On ajoute alors à 20 ml de méthanol, refroidi dans la glace, 14.5 g de

chlorure de bromoâeutéroacétyle et on distille sous vide l'excès de méthanol;

puis à la trompe à eau, le bromodeutéroacétate de méthyle (9.5 g - 68 %), pro

duit liquide incolore.

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions 2 360 cm (CD^) ; 1 760 cm


ter) .

15.2 Obtention du bromure de N -méthoxycarbonyldeutérométhyl oxo-3 tro-

panium (43)

L'alkylation de 2 g (0.016 mole) de nortropinone (22') dans 3 ml de

diméthyl formamide, par 2.5 g (0.0161 mole) de bromodeutéroacétate de méthy

le, suivant la méthode habituelle, donne 4.03 g (90 %) d'hydrobromure de N-

méthoxycarbonyldeutéromêthyl oxo-3 nortropane (45) composé très visqueux

serai-cristallin.


2- 350 cm ^ (CD^) ; 1 750 cm (carbonyle de l'ester) ; 1 730 cm (carbonyle

de la cëtone) ; 1 215 cm (vibrations de valence de la fonction ester) .

203


comme référence Interne présente :

- un singulet (3H) à 3,81 ppm (O-CH^)



On traite 4 g (0.014 mole) de 1'hydrobromure précédent, par 50 ml de

carbonate de potassium à 50 %, et, l'extraction par l'éther, donne 2.92 g

(92 %) de la base tertiaire .45' , que l'on distille sous pression réduite

(0.1 mm Hg).

On quaternise 2.5 g (0.0125 mole) de la base tertiaire •45' par un

excès de bromure de méthyle à 5° C. On obtient 2.8 g (95 %) du sel quater

naire ,43_ de p.f. 164°-166° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 350 cm (0H é no lique) ;

2 350 cm ^ (CD^) ; 1 760 cm ^ (carbonyle de l'ester) ; 1 740 cm ^ (carbonyle

de la cëtone) ; 1 225 cm ^ (vibrations de valence de la fonction ester).



- un singulet (311) à 3.35 ppm (N-CH^)




Analyse élémentaire : pour la formule brute ^^H^^ErNO^

Calc. : C : 44.89 % H + D : 6.12 % N : 4:76 %

Trouvé : C : 45.04 % H + D : 6.08 % N : 4.69 %

204

On quaternise 1.39 g (0.01 mole) de tropinone par 1.55 g (0.01 mole)

de bromodeutéroacétate de méthyle, dans 10 ml d’acetonitrile. On obtient

2.62 g (89 %) du sel quaternaire 44 de p.f. 170°-172° G.


2 350 cm (CDg) ; 1 755 cm ^ (carbonyle de l'ester) ; 1 735 cm ^ (carbony-

_qle de la cétone) ; 1 220 cm (vibrations de valence de la fonction ester).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutêrëe comme solvant et l'ATSPS



- un singulet (3H) à 3.84 ppm (O-CIi^)

- un multiplet (2H) de 3.95 ppm à 4.40 ppm (H^, H,-)

- un multiplet (8H) de 1.7 ppm à 2.90 ppm (H , , Hg, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^gD^BrNO^

16. Obtention du bromure de N^-mëthoxycarbonyldeutéromëthyl oxo-3 tro-

panium (44)

Cale. : C : 44.89 % H 4- D : 6.12 % N : 4.76 %

Trouvé : G : 44.95 % H + D : 6.16 % N : 4.78 %

17. Hydrogénation catalytique du bromure de N - éthoxycarbonylméthyl

oxo-3 tropanium (21)

Deux méthodes ont été utilisées : réduction par le Ni Raney et réduc

tion par l'oxyde de platine PtO^ (méthode d'ADAMS).

17,1 Réduction par l'oxyde de platine PtO^.

On réduit 0.5 g d'oxyde de platine PtO^, à la pression atmosphérique,

par un courant d'hydrogène. On ajoute alors une solution de 3.06 g (0.01 mole)

205

du sel quaternaire de la tropinone 21_ , dans 100 ml d'eau, que l'on hydro

gène à la pression atmosphérique (250 ml d'hydrogène absorbés). On évapore

le solvant après filtration du catalyseur, et les dernières traces d'eau

sont éliminées par distillation azëotropique avec le benzène. On obtient

(2.6 g - 98 %) d'un composé bien cristallisé blanc de p.f. 203°-204° G.


(carbonyle de l'ester) ; 1 225 cm (vibrations de valence de la fonction

ester) ; absence de carbonyle de la cétone.

Le spectre RMN 60 MHz dans le diméthyl suifoxyde-d^ comme solvant et




- un triplet (3H) centré à 1.16 ppm (C-CH^) (J" — 7 Hz)

- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.06 ppm (H^) (J = 6 Hz)



- les protons H^et H,- sont masqués par les signaux O-CHg et N-CI^

Analyse élémentaire : pour la formule brute ^p2H22^r^3

Calc. : C : 46.75 % H : 7.14 % N : 4.54 %

Trouvé : G : 46.62 % H : 7.06 % N : 4.51 %

17.2 Réduction par le Ni Raney.

A une solution "de 3.06 g (0.01 mole) de sel de tropinonium 21_ dans

25 ml d'eau, on ajoute une suspension de 3 g de Ni Raney dans 10 ml d'eau

et on fait l'hydrogénation à-pression atmosphérique (260 ml d'hydrogène ab

sorbé en 5 heures). Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant

206

à sec, on obtient un solide blanc, recristallisé dans un mélange éthanol-

éther (1:1). On en obtient ainsi 2.8 g (90 %) de p.f. 205°-206° C.

Les spectres IR et RMN sont identiques aux précédents, et à ceux du

produit majeur de quaternisation directe de la tropine avec le bromoacétate

d'éthyle.

Analyse élémentaire : pour la formule brute Cq2**22^r^3

Cale. : C : 46.75 % H : 7.14 % N : 4.54 %

Trouvé : C : 46.70 % H : 7.12 % N : 4.53 %

18. Hydrogénation catalytique du bromure de N^-éthoxycarbonylméthyl

oxo-3 tropanium (32)

En utilisant les mêmes méthodes que précédemment, on obtient un pro

duit cristallisé blanc dans les deux cas de p.f. 196° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 305 cm (0H) ; 1 750 cm ^

(carbonyle de l'ester) ; 1 225 cm ^ (vibrations de valence de la fonction

ester) ; absence de carbonyle de la cétone.

Le spectre RMN 60 MHz dans le diméthyl sulfoxyde-dg comme solvant et



- un singulet (2H) à 4.55 ppm (N-CI^)


- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.08 ppm (H^) (J = 6 Hz)


- un multiplet (8H) de 1.63 ppm à 2.75 ppm (H^, H^, H^)

Les spectres IR et RMN sont identiques au produit 20' obtenu par

207

quaternisation inverse de la tropine, c'est-à-dire alkylation avec le bromoa-

cëtate d'éthyle de la nortropine, puis quaternisation avec le bromure de mé

thyle .

Analyse élémentaire : pour la formule brute ("q2'H22Br^3

Calc. : C : 46.75 % H : 7.14 % N : 4.54 %

Trouvé : C : 46.59 % H : 7.02 % N : 4.48 %

19. Réduction selon les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF(152,153)

des

sels quaternaires de la tropinone (21) et (32).

19.1 Réduction du bromure de N^-éthoxycarbonylmëthyl oxo-3 tropanium (21)

19.11 Obtention du ter-butylate d'aluminium.

On chauffe à reflux, sous agitation vigoureuse, 64 g (2.37 atome-gramme)

de tournure d'aluminium, 200 g (2.7 moles) de ter-butanol (séché et distillé

sur l'hydrure de calcium), 0.4 g de chlorure mercurique (catalyseur). Il y a

effervescence et le milieu réactionnel devient blanchâtre, gris puis noir en

fin de réaction.

Après refroidissement, on ajoute 244 g de ter-butanol anhydre et 200 ml

de benzène anhydre. On chauffe à reflux encore 8 heures. On distille l'excès

de ter-butanol et le benzène. On extrait le résidu par 1 000 cc d'éther anhy

dre. Après évaporation on obtient 120 g (86 %) de ter-butylate d'aluminium.

19.12 On chauffe à reflux pendant 60 heures, une solution de 3.06 g

(0.01 mole) du sel quaternaire 2IL en présence de 4.84 g (0.02 mole) de ter-

butylate d'aluminium dans 100 ml d'isopropanol. On filtre le mélange réaction

nel et on évapore à sec. Le résidu est alors repris par 150 ml de benzène et

chauffé à reflux pendant 1 heure (le benzène dissout le ter-butylate d'alumi

nium). On traite la partie insoluble dans le benzène, par le méthanol à chaud,

208

et la partie insoluble dans le methanol est éliminée. La solution méthanoli-

que, par évaporation à sec, après traitement par le noir de carbone, donne

un composé cristallisé blanc de p.f. 196° C. On le recristallise à partir

d'éthanol (1.9 g - 62 %).

-1 -lLe spectre IR présente les absorptions : 3 400 cm (OH) ; 1 735 cm


ester).

Le spectre RMN 60 MHz dans le dimethyl sûlfoxyde-d^ comme solvant et




- un doublet (6H) centré à 1.28 ppm ( 0(01^)^) (J = 6 Hz)

- un multiplet (4H) de 4.2 ppm à 4.6 ppm (H^, H,., H^ et 0CH(CH«)^)

- un multiplet (8H) de 1.65 ppm à 2.5 ppm (H^, H^, Hg, Hy)

- absence de multiplet à 5.0 ppm (dû au proton H^ équatorial dans les a-tro-

panols).


Cale. : C : 48.44 % H : 7.45 % N : 4.34 %

Trouvé : C : 48.04 % H : 7.29 % N : 4.17 %

19,2 Réduction du bromure de N^-éthoxycarbonylméthyl oxo-3 tropanium (32)

La réduction, dans les mêmes conditions que prédêcemment, de 0.5 g

(0.0015 mole) du sel quaternaire 32. dans 100 ml d'isopropanol en présence

de 0.73 g (0.003 mole) de ter-butylate d'aluminium, donne 0.4 g d'ester iso-

propylique 34_ de p.f. 190°-194° C, dont les spectres IR et RMN sont Iden

tiques à ceux du produit précédent.

209

20. Réaction d'estérification du sel quaternaire de la pseudo-tropine,

obtenu par reduction de MEERWEIN-PONNDORFF.

On chauffe à reflux 1.9 g (0.0059 mole) de l'ester isopropylique 34 ,

pendant 17 heures dans 150 ml d'éthanol, présaturé avec l'acide bromhydrique.

Après évaporation du solvant, on obtient un mélange d'esters éthylique et iso

propylique (caractérisé par l'analyse RMN). On a alors chauffé à reflux, de

nouveau, Avec l'acide bromhydrique éthanolique et on a neutralisé l'excès

d'acide avec le bicarbonate de potassium. On évapore le solvant et le sel

quaternaire est recristallisé dans 1'éthanol (1.45 g - 80 %) de p.f. 166° G.

Les spectres IR et RMN sont tout à fait identiques à ceux obtenus pour

le produit de quaternisation inverse de la norpseudo-tropine par le bromoa-

cétate d'éthyle (voir précédemment).

21. Isomérisation des esters N-éthoxycarbonylméthylës de la pseudo-

tropine et troplnone sous les conditions de MEERWEIN-PONNDORFF.

21.1 Sel quaternaire de la pseudo-tropine.

Une solution de 1.5 g (0.0042 mole) de bromure de N^-éthoxycarbonylmé-

thyl hydroxy-33 tropanium (12) et 3 g (0.012 mole) de ter-butylate d'alumi

nium sont chauffés à reflux dans 60 ml d'isopropanol pendant 112 heures. Des

portions aliquotes ont été prises dans le milieu réactionnel, après 16 et 25

heures et, après des traitements identiques à 19.1 sans le traitement par

le noir de carbone, ni recristallisation, elles ont été analysées par RMN par

intégration des deux signaux correspondants aux N-méthyles des deux N-épimè-

res à 3.40 ppm et 3.09 ppm. - Après 16 heures,.le rapport est 9:1 (rapport

du produit de quaternisation directe (N-CH^ axial) et du produit de quater

nisation inverse (N-CH^ équatorial) ); après 25 heures, le rapport est 8:2

210

et la transestérification en ester isopropylique est complète.

21.2 Sels quaternaires de la tropinone 21 et 32

A une solution chaude de 0.5 g (0.0014 mole) de bromure de N^-éthoxy-

carbonylméthyl oxo-3 tropanium (21) (N-CH^ 6 = 3.52 ppm) dans 60 ml de ter-

butanol anhydre, on ajoute 1 g (0.004 mole) de ter-butylate d'aluminium et

la suspension est agitée à 25° C pendant 72 heures. Après filtration, la so

lution est évaporée a sec. Le ter-butylate d'aluminium est extrait avec le

benzène chaud et le résidu repris dans l'éthanol chaud, filtré, évaporé a sec

et dissout dans le dimethyl sulfoxyde-d^ pour 1'analyse RMN. Le rapport des

intégrations des signaux résonnant à 3.52 ppm et 3.32 ppm est 60:40.

Quand on part du produit de quaternisation inverse (N-CH^ <5 = 3.32 ppm) ,

le rapport obtenu est approximativement similaire (3:1).

(192)Un équilibrage similaire a été trouvé par BOTTINI dans l'eau deuté-

rée comme solvant sous l'action de la pyridine.

CHAPITRE V

CORRELATION ENTRE LES DERIVES

N-METHOXYCARBONYLMETHYLES DE LA TROPINE

DE LA PSEUDO-TROPINE ET DU DIHYDROXY-3a,6g TROPANE

Dans le but de suivre cette étape de l'interconversion, par analyse

RMN, les esters méthyliques ont été choisis au lieu des esters éthyliques ;

puisque le groupement méthoxy présente comme signal un singulet qui n'in

terfere pas avec les autres signaux comme le font les protons méthylènes du

groupe éthoxy.

1. Obtention du bromure de N^-méthoxycarbonylméthyl hydroxy-3a

tropanium (46) .

La quaternisation de 7.05 g (0.05 mole) de tropine (tropanol-3a)

(p.f. 62°-64° C) avec 10 g (0.065 mole) de bromoacétate de méthyle dans 30

ml d'acetonitrile à 25° C pendant 4 heures, donne 13.53 g (93 .%) du sel

quaternaire 46 de p.f. 192° C (une seconde fraction 0.62 g de p.f. 188°-192° C

212

est obtenue après évaporation du solvant. Rendement total : 97 %).


(carbonyle de l’ester) ; 1 220 cm (vibrations de valence de la fonction

ester).

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l’ATSPS





- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.05 ppm (largeur à la base : 16 Hz)(H^)

- un multiplet (2H) centré à 4.23 ppm (largeur à la base : 18 Hz) (H^, H,.)


Aucun signal correspondant au produit mineur ne pouvait être détecté

avec un spectromètre 100 MHz pour la première fraction.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C-^H^QBrNOg

Calc. : C : 44.91 % H : 7.01 %

Trouvé : C : 44.95 % H : 7.00 %

N : 4.76 %

N : 4.79 %

2. Obtention du bromure de N^-méthoxycarbonylméthyl hydroxy-38

tropanium (47).

La quaternisation de 1.41 g (0.01 mole) de pseudo-tropine (tropanol-33)

avec 2 g (0.013 mole) de bromoacétate de méthyle dans 25 ml d’acétonitrile

à 25° C conduit à 2.9 g (98 %) de sel de pseudo-tropinium 47_ de p.f. 223° C.

On a recristallisé dans 1’acetonitrile deux fois afin d'obtenir le seul é-

pimère majeur pour la suite de la corrélation (p.f. 227° C).

213

_]Le spectre IR présente les absorptions : 3 300 cm " (OH) ; 1 755 cm


ester).

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutérêe comme solvant et l’ATSPS


- un singulet (3H) â 3.38 ppm (N-CHg)



- un multiplet (3H) de 3.92 ppm à 4,5 ppm (H^, H^, H^)


Analyse élémentaire : pour la formule brute ̂ 2.1^20^r^3

Calc. : C : 44.91 % H : 7.01 % N : 4.76 %

Trouvé : C : 44.77 % H : 7.05 % N : 4.68 %

3. Obtention du dihydroxy-3a,6g tropane (49) (synthèse totale).

On a d'abord synthétisé l'hydroxy-63 tropanone-3 (48) suivi d'une ré

duction catalytique conduisant au dihydroxy-3a,63 tropane (49).

3.1 Plusieurs auteurs^-67, lo8) Qnt synthétisé l'hydroxy-63 tropano

ne-3 en utilisant la méthode de ROBINSON^*^ : condensation de l'aldéhyde

malique (obtenu par hydrolyse acide de 1'hydroxy-3 diméthoxy-2,5 dihydro-2,5

furane) avec la méthylamine et l'acide acétone dicarboxylique ou acide oxo-3

glutarique ; seule, la méthode d'obtention de 1'aldéhyde malique différant

dans chacune d ' elles".

On a utilisé la méthode décrite par CLAUSON-KAAS et NEDENSKOV (168)

On hydrolyse 6.5 g (0.05 mole) de diméthoxy-2,5 dihydroxy-2,5 furane

214

par 125 ml d'acide chlorhydrique 3N à 25° C pendant 18 heures sous bonne a-

gitation. Le mélange brunâtre (solution aqueuse d'aldéhyde malique) est a-

lors neutralisé par 62 ml de soude 6N que l'on additionne goutte à goutte

en refroidissant la solution. On ajoute alors cette solution neutre lente

ment à une solution tampon (pH — 4.3) de 14.7 g (0.1 mole) d'acide oxo-3

glutarique (acide acétone dicarboxylique), 6.8 g (0.1 mole) d'hydrochlorure

de méthylamine et 34 g (0.41 mole) d'acétate de sodium dissouts dans 800 ml

d'eau. On laisse alors le mélange réactionnel sous très bonne agitation pen

dant deux jours. Il y a effervescence (dégagement de gaz carbonique carac

térisé par l'eau de baryte). A la fin de la réaction, on a pH = 4.9. On

traite alors le mélange réactionnel par 250 g de carbonate de potassium (en

refroidissant dans la glace) puis on fait un relargage par 250 g de chloru

re de sodium. L'extraction en continu par l'éther dure de 4 à 5 jours. Les

extraits éthérés séchés sur le sulfate de magnésium anhydre et évaporés don

ne une huile brune qui se solidifie à -5° C. Par sublimation, on obtient

des cristaux blancs de p.f. 121°-122° C (6.2 g - 80 %).

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 190 cm (0H) ; 1 710 cm

(carbonyle).

Le spectre RMN 60 MHz dans le siméthyl sulfoxyde-d^ comme solvant et



- un singulet (1H) à 3.95 ppm (OH) qui disparait par addition de D^O.

- un multiplet (2H) de 3.21 ppm à 3,45 ppm (H^, H,.)


- un multiplet (2H) de 1.78 ppm à 2.00 ppm (H^)


215

Analyse élémentaire : pour la formule brute Cgfr^NO^

Calc. : C : 61.93 % H : 8.38 % N : 9.03 %

Trouvé : C : 61.84 % H : 8.29 % N : 9.01 %

3.2 Réduction catalytique de lThydroxy-6g tropanone-3.

On dissout 1.55 g (0.01 mole) d'hydroxy-68 tropanone-3 (48) dans 30 ml

de méthanol auxquels on ajoute 0.2 g d'oxyde de platine PtO^. On hydrogène

sous pression (5 h. - quelques atm.). Après filtration du catalyseur et é-

vaporation du solvant, on obtient 1.5 g (96 %) de dihydroxy-3a,68 tropane

(49) de p.f. 180°-181° C, après recristallisation dans le mélange éthanol-

éther (1:1).

Le spectre IR présente une absorption à 3 340 cm (OH) ; absence de

carbonyle.



- un singulet (311) à 2.5 ppm (N-CIlg)

- un singulet (1H) à 4.8 ppm (OH) qui disparait par addition de D^O


- un multiplet (2H) centré à 3.02 ppm (H^, H^)

- un multiplet (6H) de 1.4 ppm à 2.2 ppm (H^, H^, Hy)


Ahalyse élémentaire : pour la formule brute CgH^NOg

Calc. : C : 61.14 % H : 9.80 % N : 8.91 %

Trouvé : C : 61.06 % H : 9.74 % N : 8.84 %

4. Obtention du dihydroxy-3a,68 tropane à partir de scopolamine :

216

synthese partielle.

La méthode utilisée est celle décrite par FODOR et ses collabora--

Ceurs(77b- 172b).

On dissout 11.5 g (0.026 mole) du trihydrate de 1'hydrobromure de sco-

polaminium (57) dans 50 ml d'eau auxquels on ajoute 8 g de Ni Raney neutre.

On hydrogène, à pression atmosphérique, (volume d'H^ absorbé : 660 ml) pen^

dant 4 jours. Après filtration du catalyseur et évaporation sous vide (la

température ne dépasse pas 40° C), on obtient une huile peu colorée traitée

par le noir de carbone après l'avoir dissoute dans 200 ml d'éthanol absolu.

Après évaporation à sec, on obtient 10.3 g d'une huile incolore : mélange

des hydrobromures de tropoyloxy-3a tropanium (58) et de tropoyloxy-3ct hy-

droxy-63 tropanium (59). Cette huile est dissoute dans 1'acétone anhydre et

chauffée à reflux une heure. Par refroidissement à 15° C, on obtient 5 g

(51 %) de cristaux blancs de p.f. 143°-144° C, que l'on recristallise dans

l'éthanol^^^b) . q’ester tropique du tropanol-3a (58).

L'huile légèrement colorée obtenue par évaporation des eaux-mères

(5.7 g - 49 %) est dissoute dans 15 ml d'eau qui, après avoir été rendue

alcaline (pH = 10) par le carbonate de potassium, est extraite par 8 x 60 ml

d'acétate d'éthyle. Les extraits séchés 24 heures sur le sulfate de magnésium

anhydre donnent une huile êcumeuse (3.94 g - 87 %) après évaporation : le

tropoyloxy-3a hydroxy-68 tropane (60). On chauffe à reflux 3.94 g (0.0129 mole)

de l'ester tropique 6Q dans 10.5 ml d'acide bromhydrique aqueux à 16 % pen

dant 8 heures. Après refroidissement, on extrait la solution aqueuse acide

par 4 x 25 ml d'éther. La solution éthérée, après séchage sur le sulfate de

magnésium et évaporation, donne 1.7 g d'acide tropique de p.f. 125° C. La

solution aqueuse est évaporée sous vide donnant une huile brune qui, après

217

traitement par le noir de carbone, dans l’éthanol donne 1.2 g (40 %) d'une

huile incolore. Celle-ci, chauffée à reflux dans 1'ethanol, donne 0.8 g de

cristaux blancs de p.f. 282° C : 1'hydrobromure de dihydroxy~3a,63 tropane

(61).

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^BrM^

Cale. : C : 40.65 % H : 6.83 % N : 5.13 %

Trouvé : C : 40.82 % H : 7.01 % N : 5.10 %

Il suffit de libérer ensuite la base, par le carbonate de potassium

aqueux à 50 %, pour obtenir le dihydroxy-3a,6(3 tropane.

5. Obtention du bromure de N^-méthoxycarbonylméthyl dihydroxy-3a,63

tropanium (50).

Comme précédemment, on quaternise 1.3 g (0.0083 mole) de dihydroxy-

3a,6'3 tropane (49) par 1.53 g (0.01 mole) de bromoacétate de méthyle dans

100 ml d'acétonitrile (le dihydroxy-tropane étant peu soluble dans l'acéto-

nitrile), pendant 15 heures à 25° C. L'évaporation, sous vide poussé du sol

vant et de l'excès de bromoacétate de méthyle (température inférieure à 40° C)

donne 3 g (97 %) d'un résidu cristallin, que l'on recristallise dans le mé

lange acétonitrile-éther (p.f. 165° C). On note qu'après le premier p.f. à

165° C, le produit se resolidifie dans le capillaire, et fond une seconde

fois â 263°-265° C : ce dernier p.f. correspond à celui du bromure de la

lactone 52.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 325 cm (OH) ; 1 745 cm

_q(carbonyle de l'ester) ; 1 230 cm (vibrations de valence de la fonction

ester).

218

- deux singulets à 3.31 ppm et 3.45 ppm correspondant aux signaux N-méthy-

les des deux N-épimères axial et équatorial respectivement, dans le rap

port 92:8 (intégration totale 3H).


- un singulet (2H) à 4.63 ppm (N-CH^


- un multiplet (3H) de 4.11 ppm à 4.67 ppm (H^, H<_, H^)


Une très petite partie du N-stéréoisomère "inverse" 51_ a été trouvée

à coté du produit majeur, ayant dans le spectre RMN un signal N-méthyle à

3.45 ppm.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^QBrNO^

Calc. : C : 42.59 % H : 6.44 % N : 4.52 %

Trouvé : C : 42.15 % H : 6.58 % N : 4.45 %

5. Obtention de la lactone du dihydroxy-3a,6$ tropane (52)

On chauffe dans un bain d'huile à 160°-180° C, 0.1 g (0.00032 mole)

du sel quaternaire 50_ pendant une heure. On recueille sur un doigt froid

quelques gouttes de méthanol. Le composé brun obtenu 0.088 g (97 %) est

recristallisé dans un mélange éthanol-éther pour l’analyse élémentaire.

P.f. 258°-260° C.


-1



(carbonyle de la lactone) ; 1 200 cm (vibrations de valence de C-O-CH^).

219


- un singule t (2H) à 4.78 ppm (N-C^)

•=* un pseudo-triplet (1H) centré à 5.5 ppm (largeur à la base : 17 Hz) (H^)

- un multiplet (2H) centré à 4.36 ppm (largeur à la base : 24 Hz) (H^, H,.)



- absence de singulet correspondant au groupe mëthoxy.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^QH^BrNOg

Calc. : C : 43.15 % H : 5.76 % N : 5.03 %

Trouvé : C : 43.37 % H : 6.00 % N : 4.99 %

6. Conversion des sels quaternaires 46, 47 et 50, en sels de chloro-

tropanium 53, 54 et 55.

Le remplacement des hydroxyles a été essayé en utilisant le chlorure

de thionyle, seul ou employé avec la dimethyl formamide, comme catalyseur,

à différentes températures. Finalement, la seconde méthode utilisant le chlo

rure de thionyle dans 1’acetonitrile comme solvant, la diméthyl formamide

comme catalyseur, donne le meilleur résultat. Le pentachlorure de phosphore,

dans 1’oxychlorure de phosphore comme solvant, donne des produits moins purs.

6.1 Sel quaternaire de la tropine 46

A 4 g (0.0137 mole) du dérivé quaternaire de la tropine (46), dissouts

dans 20 ml d’acëtonitrile, on ajoute lentement 15 ml de chlorure de thionyle,

soigneusement purifié, et 0.4 ml de diméthyl formamide. On laisse le mélange

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutërêe comme solvant et l’ATSPS


220

réactionnel à 20° C, pendant 24 heures. L'évaporation de l'excès de réactif

et du solvant, suivie de deux traitements avec 25 ml de méthanol et évapora

tions subséquentes, donne un produit cristallisé solide (3.40 g - 81 %). Le

bromure de -méthoxycarbonylméthy1 chloro-38 tropanium (53), recristallisé

dans 1'acétonitrile a un p.f. de 183° C (la configuration du dérivé $-chloré

a été déterminée antérieurement.

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 1 760 cm et 1 740 cm (car-

-1bonyle de l'ester) ; 1 220 cm (vibrations de valence de la fonction ester) ;

absence d'absorption due à l'hydroxyle.




des deux N-épimères ayant le groupe méthyle axial et équatorial respecti

vement dans le rapport 96:4 (intégration totale 3H).



- un multiplet (3H) centré à 4.43 ppm (largeur à la base : 16 Hz) (H^, H^, H,.)

- un multiplet (8H) de 2.1 ppm a 3.0 ppm (H^, H^, H^, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^gBrClNO^

Calc. : C : 42.25 % H : 6.14 % N : 4.48 % Br : 51.44 %

Trouvé : C : 42.25 % H : 6.18 % N : 4.60 % Br : 51.91 %

6.2 Sel quaternaire de la pseudo-tropine 47

De la même manière que précédemment, 2.55 g (0.00875 mole) de sel qua

ternaire 47 sont convertis.en bromure de -méthoxycarbonylméthyl chloro-3a

tropanium (54),par chauffage à 80° C, avec 10 ml de chlorure de thionyle et

221

1 ml de dimethyl formamide pendant 20 heures ; suivi de la recristallisation

dans 1 'acetonitrile. On obtient 1.6 g (60 %) du dérivé chloré de. p.f. 189° G,

f 183^dont la stéréochimie de l'atome de chlore a été déterminée antérieurement^

Le spectre IR présente les absorptions : 1 750 cm ^ (carbonyle de l'es-

ter) ; 1 220 cm (vibrations de valence de la fonction ester) ; absence

d'absorption due à l'hydroxyle.






Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^^BrClNO^

Calc. : C : 42.25 % H : 6.14 % N : 4.48 % Br : 51.44 %

Trouvé : C : 42.44 % H : 6.11 % N : 4.53 % Br : 50.90 %

6.3 Sel quaternaire du dihydroxy-3a,6B tropane 50

On traite 1.5 g (0.005 mole) de sel quaternaire _50 dissouts dans 20 ml

d'acétonitrile, par 20 ml de chlorure de thionyle et 0.4 ml de diméthyl for

mamide, à 20° C, pendant 24 heures. On obtient un composé mal cristallisé.

On le dissout dans 15 ml d'eau et on 1'extrait à l'éther. Après évaporation

de l'eau, on obtient un produit incolore d'aspect mousseux 55_ (1.39 g - 80 %).

Le spectre IR présente les absorptions : 1 760 cm (carbonyle de l'es-

-1 -1 ter) ; 1 220 cm (vibrations de valence de la fonction ester) ; 775 cm

(C-Cl).


222





- un multiplet (4H) de 4.18 ppm à 4.8 ppm (H^, , H,-, H^)

- un multiplet (6H) de 2.0 ppm â 2.82 ppm (H^, , H^)

Apparemment, il y a eu échange d'anions, puisque 1'hydrogénation ca

talytique de ce dérivé dichloré conduit au dérivé du tropane attendu.

Pour les microanalyses, on a, cependant, dissout ce produit dans 20

ml d'eau et on l'a traité avec une résine échangeuse d'ions Permutite (for

me chlorure). Après évaporation du solvant, on obtient un produit cristalli-

sé de p.f. 232° C.

—1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 450 cm (OH) ; 1 740 cm

(carbonyle de l'acide) ; 820 cm (C-Cl) ; absence d'absorptions caractéris

tiques de la fonction ester.




- un singulet (2H) à 4.84 ppm (N-CT^)


- un multiplet (3H) de 4.16 ppm à 4.63 ppm (H^, H^, H,_)


- absence de signal correspondant au groupement méthoxy.

Les données spectrales indiquent qu'il s'agit du chlorure de N^-car-

boxymëthyl dichloro-3j3,6a tropanium (56).

223

Le déblindage de Hg en position 8 est dû à la proximité du chlore ;

on a attribué la position a au chlore fixé sur le carbone CL par analogie

spectrale avec le dérivé obtenu à partir du sel quaternaire de la tropine.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C-^qH^CI^NC^

Calc. : C : 41.59 % H : 5.54 % N : 4.85 %

Trouvé : C : 41.42 % H : 5.49 % N : 4.82 %

7. Ilydrogénolyse des sels de chlorotropanium 53, 54 et 56.

Comme technique générale, on a utilisé la déhalogénation réductrice

dans des solutions aqueuses ou méthanoliques sur le Ni Raney comme cata

lyseur, à la pression atmosphérique, en présence de baryte ou de carbonate

de potassium.

7.1 Bromure de N^-méthoxycarbonylméthyl chloro-33 tropanium (53)

On dissout 4 g (0.013 mole) du dérivé 53_ dans 50 ml d’eau et on y a-

joute une suspension de 6 g de Ni Raney dans 25 ml d'eau et 1 g de cary

bonate de potassium solide. L'hydrogénation dure 26 heures (volume d'hydro

gène absorbé : 315 ml). Après filtration du catalyseur et évaporation du

solvant, on obtient un composé cristallin blanc. On le reprend par 100 ml

d'acetonitrile bouillant. Par évaporation du solvant, on récupère la bë-

taine 62_„ composé cristallisé blanc de p.f. 225° C (2.02 g - 85 %).

-1 _qLe spectre IR présente les absorptions : 3 060 cm à 3 460 cm (très

large absorption due au groupement carboxylate) ; 1 610 cm (carbonyle de

l'ion carboxylate).

Le spectre RMN 100 MHz dans l'eau deutérëe comme solvant et l'ATSPS

224


- un singulet (3H) à 3.24 ppm (N-CEL,)

- un singulet (2H) à 3.75 ppm (N-CH^) .


- un multiplet (10H) de 2.0 ppm à 2.66 ppm (H^, , H^, , H^)

On dissout cette bétaine dans 10 ml d'eau et on acidifie par l'acide

bromhydrique aqueux 2N, jusqu'à pH = 4. On évapore alors à sec la solution

aqueuse, donnant 2.6 g (80 %) de bromure de Ng-carboxyméthyl tropanium (63)

de p.f. 261° C.






- un singulet (2H) à 4.15 ppm (N-CI^)


- un multiplet (10H) de 1.5 ppm à 2,5 ppm (H^, H^, H^, H^, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^qH gBrl^

Cale. : C : 45.46 % H : 6.86 % N : 5.39 %

Trouvé : C : 45.34 % H : 6.87 % N : 5.23 %

7.2 Bromure de N^-méthoxycarbonylmêthyl chloro-3a tropanium (54)

On dissout 1 g (0.0032 mole) du dérivé 54. dans 50 ml de méthanol ; on

y ajoute une suspension de 5 g de Ni Raney et 0.55 g d'octahydrate de ba

ryte et on hydrogène à la pression atmosphérique (volume d'hydrogène absorbé :

225

270 ml). On évapore le solvant à sec et le résidu solide blanc est repris

par 1'acetonitrile bouillant. Par évaporation, on récupère 0.5 g (85 %) de

la bëtaine 6_2 de p.f. 224°-225° G.

Le spectre IR est identique à celui du produit précédent.

Le spectre KMN 100 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l'ATSPS



signaux N-mêthyles des deux N-épimères ayant les méthyles équatorial et

axial respectivement (75:25) (intégration totale 3H).

- deux singulets à 3.75 ppm (majeur) et 3.70 (mineur) correspondant aux si

gnaux N-méthylènes des deux N-épimères ayant les méthylènes équatorial et

axial respectivement (intégration totale 2H)


- un multiplet (10H) de 2.0 ppm à 2.66 ppm (H^, , H^, H^)

On traite comme précédemment la bëtaine 62_par l'acide bromhydrique

aqueux 2N et on obtient 0.736 g (82 %) de bromure de N^-carboxymëthyl tro-

panium (63) de p.f. 261° C.

Les spectres IR et RMN sont superposables à ceux du produit obtenu à

partir du dérivé du chloro-38 tropane.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^gBrM^

Cale. : C : 45.46 % H : 6.86 % N : 5.30 %

Trouvé : C : 45.55 % H : 6.84 % N : 5.28 %

7.3 Chlorure de N^-carboxyméthyl dichloro-38,6a tropanium (56)

On dissout 1 g (0.0034 mole) du dérivé 56_ dans 50 ml d'eau et on hy

226

drogène en présence de 5 g de Ni Raney ec 0.5 g de carbonate de potassium

solide (volume d'hydrogène absorbé : 470 ml). La solution aqueuse est concen

trée à 10 ml et acidifiée par l'acide bromhydrique aqueux 2N. Après évapora

tion du solvant, on obtient 0.65 g (82 %) de bromure de N^-carboxyméthyl tro-

panium (63) de p.f. 261° G.

Les spectres IR et RMN sont identiques à ceux des produits obtenus par

hydrogénolyse des dérivés du chloro-3a tropane et du chloro-38 tropane.


Cale. : G : 45.46 % H : 6.86 % N : 5.30 % Br : 30.25 %

Trouvé : G : 45.42 % H : 6.77 % N : 5.23 % Br : 30.43 %

7.4 Comparaison avec le produit de quaternisation directe du tropane avec

le bromoacétate de méthyle.

On quaternise 1.8 g (0.0145 mole) de tropane (64)(obtenu à partir de

la tropine ou de la pseudo-tropine indifféremment via le dérivé chloré 38

ou 3a, suivi de 1'hydrogénolyse en utilisant le même mode opératoire que

précédemment) par 4 g (0.026 mole) de bromoacétate de méthyle, dans 10 ml

d'acétonitrile, à 20° G, pendant 3 heures. Après évaporation du solvant, le

sel quaternaire résiduel 65_ est dissout dans 20 ml d'eau et traité, sous

agitation, par 3 g d'oxyde d'argent, pendant 30 minutes. Après filtration,

le solvant est évaporé donnant un composé cristallisé de p.f. 225° G. Cette

bëtaine est identique à celles obtenues par hydrogénolyse des dérivés du

chloro-3a tropane 54, du chloro-38 tropane 53, du dichloro-38,6a tropane 56_

(identité spectrale IR et RMN).

Par acidification de la solution aqueuse de la bétaine précédente sui

vant le procédé habituel, on obtient le dérivé N-carboxymëthyl identique à

227

ceux obtenus précédemment en 7.1, 7.2, 7.3 (spectres IR et RMN superposa

bles).

CHAPITRE VI

CORRELATION ENTRE LA METHOXY-

CARBONYLMETHYLATION ET LA DEUTEROMETHYLATION

1. Obtention du bromure de N^-mëthoxycarbonyldeutëromëthyl hydroxy-

3a tropanlum (66).

1.1 A une solution de 1.9 g (0.0034 mole) de bromure de N^-méthoxy-

carbonylméthyl hydroxy-3a tropanlum (46) dans 30 ml de mêthanol deutérë, on

ajoute 5 mg de methylate de sodium, comme catalyseur, et on agite à 25° C,

pendant 36 heures. On suit la réaction en prenant des portions aliquotes du

mélange réactionnel, que l'on analyse par RMN. En fin de réaction, le sol

vant est évaporé sous vide, après neutralisation de la solution méthanoli-

que par l'acide bromhydrique deutéré. On reprend par l'acétonitrile, don

nant 1.9 g (rendement quantitatif), du dérivé 6j5 de p.f. 190° C.


(OD) ; 2 250 cm (CD^) ; 1,745 cm ^ (carbonyle de l'ester) ; 1 210 cm ^

(vibrations de valence de la fonction ester).

229



- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.0 ppm (H^)



1.2 Par quaternisation directe de 1.41 g (0.01 mole) de tropine avec

1.55 g (0.01 mole) de bromodeutéroacétate de méthyle, on obtient 2.31 g

(90 %) du sel quaternaire 67.

Les spectres IR et RMN sont identiques à ceux du produit obtenu en

1.1.




Calc. : C : 44.59 % H D : 6.75 % N : 4.72 %

Trouvé : C : 44.46 % H + D : 6.62 % N : 4.69 %

2. Obtention du bromure de N^-carboxydeutéromëthyl deutérohydroxy-3a

tropanium (68).

On traite 1 g (0.0033 mole) de l'ester deutërë 6_7_ par 1 g d'oxyde

d'argent dans 2 ml d'eau deutérée, à 20° C, suus bonne agitation, pendant

30 minutes. La solution limpide après filtration est acidifiée avec l'acide

bromhydrique deutêré en solution à 48 % dans l'eau deutérée. Après filtra

tion sur célite, on évapore le solvant à 25° C sous vide poussé. On obtient,

après trituration par 1'acétone, des cristaux floconneux de l'acide 68 de

p.f. 244° C (0.81 g - 85 %).

230

-1 . -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 440 cm (OH) ; 2 540 cm

(OD) ; 2 250 cm (CIL) ; 1 740 cm x (carbonyle de l'acide).




- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.0 ppm (H^)(largeur à la base : 16 Hz)



Analyse élémentaire : pour la formule brute C^QH^D^BrNO^

Calc. : C : 42.25 % H + D : 6.35 % N : 4.93 %

Trouvé : C : 42,05 % H +• D : 6.41 % N : 4.90 %

3. Obtention de 1'hexafluoroantimonate de N^-méthyl hydroxy-3q tropa-

nium (69).

3.1 Quaternisation directe de la tropine avec le bromure de méthyle.

On quaternise 0.705 g (0.005 mole) de tropine par 0.95 g (0.01 mole)

de bromure de méthyle, dans 10 ml d'acétonitrile, à 5° C. Apres 30 minutes,

on filtre les cristaux de bromure de -mëthyl hydroxy-3a tropanium (69?)

formés (1.06 g - 90 %). On le met en suspension dans 50 ml de nitrométhane

anhydre. On y ajoute la quantité stoechiométrique (1.52 g - 0.044 mole)

d'hexafluoroantimonate d'argent dans 10 ml de nitromëthane. Il y a précipi

tation immédiate du bromure d'argent. On laisse à 25° C sous bonne agitation

pendant 1 heure. On-filtre le bromure d'argent formé et le filtrat limpide

est évaporé à sec. L'huile obtenue, traitée deux fois par 10 ml d'acétoni

trile et évaporation subséquente, donne un composé cristallin, que l'on re

cristallise dans le chloroforme (1.69 g - 98 % - p.f. 343° C).

231

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 600 cm (OH) ; 660 cm

et 290 cm (caractéristiques de 1 'anion hexafluoroantimonate) .

Le spectre RMN 60 MHz dans l'acëtonitrile-dg comme solvant et le TMS


- un singulet (6H) à 3.0 ppm (N-CH^) : les deux signaux correspondant aux

N-méthyles ne sont pas discernables. Ils le sont seulement dans le spec

tre 100. MHz.

- un pseudo-triplet (1H) centré à 4.03 ppm (H^) (J == 6 Hz)


- un multiplet (8H) de 1.66 ppm à 2.78 ppm (H^, H^, , H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^gNOSbFg

Calc. : C : 27.57 % H : 4.59 % N : 3.57 %

Trouvé : C : 27.77 % H : 4.54 % N : 3.58 %

3.2 Obtention du bromure de N^-carboxyméthyl hydroxy-3a tropanium (68')

Suivant la méthode habituelle, 2.6 g (0.088 mole) du dérivé méthoxy-

carbonylméthylé de la tropine 46_ dissouts dans 30 ml d'eau, sont traités

par 2.6 g d'oxyde d'argent (30 mn à 25^ C). La solution aqueuse de la be

taine, après filtration, est acidifiée par l'acide bromhydrique aqueux 2N.

On obtient, après évaporation du solvant, 2.3 g (90 %) de l'acide 68' de

p.f. 242° C, après recristallisation dans l'acétonitrile.

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 440 cm (0H) ; 1 740 cm


Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérëe comme solvant.et l'ATSPS


232

- un singulet (3H) à 3.3 ppm (N-CHg)


- un pseudo-triplet (1H) centré à 5.0 ppm (Hg)


- un multiplet (8H) de 1.7 ppm à 3.05 ppm (H^, , Hg, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^gH^gBrNOg

Calc. : C : 42.85 % H : 6.42 %

Trouvé : C : 42.88 % H : 6.45 %

3.3 Décarboxylation de l'acide 681

A une solution chaude de 1 g (0.035 mole) de l'acide 68' dans 30 ml

de quinoléine, on ajoute 0.4 g de bromure cuivrique, comme catalyseur, et

on chauffe le mélange à reflux, sous atmosphère d'azote, pendant 90 minutes.

Le gaz carbonique est trappé dans une solution aqueuse saturée dé baryte.

On obtient 0.705 g (98 %) de carbonate de baryum. Après refroidissement à

20° C, on extrait le mélange réactionnel, avec 2 x 100 ml d'eau. La solu

tion aqueuse du sel de tropanium est lavée plusieurs fois à l'éther, pour

éliminer la quinoléine et des produits secondaires colorés. On évapore à

sec, la solution aqueuse, sous vide poussé (0.1 mm Hg). On ne peut facile

ment cristalliser le méthobromure de tropinium à partir du résidu huileux

obtenu (0.767 g - 90 %). On le transforme en hexafluoroantimonate par la

méthode décrite en 3.1. On obtient ainsi 1.16 g (85 %) du sel quaternaire

69 de p.f. 342°-343° C.

Les spectres IR et RMN sont superposables â ceux du dérivé obtenu

par quaternisation directe de la tropine avec.le bromure de méthyle.

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^gNOSbFg

N : 5.00 %

N : 5.02 %

233

Calc. : C : 27.57 % H : 4.59 % N : 3.57 %

Trouvé : C : 27.87 % H : 4.52 % N : 3.48 %

4. Obtention d'hexafluoroantlmonate de N^-deutérométhyl hydroxy-3g

tropanium (70).

4.1 Quaternisation directe de la tropine avec le bromure de méthyle

deutëré.

On quaternise 0.705 g (0.005 mole) de tropine par 0.98 g (0.01 mole)

de bromure de méthyle deutëré, dans 10 ml d'acétonitrile, à 5° C. Le sel

quaternaire 70 * (1.15 g - 96 %), après filtration, est transformé en hexa-

fluoroantimonate par la méthode décrite précédemment. On obtient 1.79 g

(98 %) du sel quaternaire 70. de p.f. 351° C après recristallisation dans le

chloroforme.


_]et 290 cm ' (caractéristiques de 1'anion hexafluoroantlmonate).

Le spectre RMN 100 MHz dans 1'acétonitrile-d^ comme solvant et le


- deux singulets a 3.065 ppm (majeur) et 3.04 ppm (mineur) dans le rapport

90:10, correspondant aux groupements N-méthyles des deux N-épimères ayant

les N-méthyles axial et équatorial respectivement (intégration totale 3H).



- un multiplet (8H) de 1.65 ppm à 2.25 ppm (H^, , H^, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^^D^NOSbF^

Calc. : C : 27.15 % H + D : 4.55 % N : 3.52 %

Trouvé : C : 27.55 % H + D : 4.59 % N : 3.53 %

234

4.2 Décarboxylation du bromure de N.^-carboxydeutérométhyl hydroxy-3a

tropanium (68).

On décarboxyle 0.5 g (0.00175 mole) de l'acide deutéré 68_ dans 30 ml

de quinoléine en présence de 0.3 g de bromure cuivrique, comme catalyseur.

Après les mêmes traitements que précédemment, on trappe 0.340 g de carbona

te de baryum (98 %). Par échange de l'ion bromure par l'ion hexafluoroanti-

monate, on obtient 0.59 g (85 %) du dérivé _70. de p.f. 350°-351° C.

Les spectres IR et RMN sont superposables à ceux du dérivé obtenu par

quaternisation directe de la tropine avec le bromure de méthyle deutéré.

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^^D^NOSbFg

Cale. : C : 27.15 % H+ D : 4.55 % N : 3.52 %

Trouvé : C : 27.28 % H + D : 4.54 % N : 3.44 %

5. Obtention du bromure de N^-carboxydeutérométhyl hydroxy-3q,63

tropanium (71).

5.1 Quaternisation directe du dihydroxy~3a,6$ tropane avec le bromo-

deutëroacétate de méthyle.

On quaternise 1.57 g (0.01 mole) de dihydroxytropane avec 1.57 g

(0.01 mole) de bromodeutéroacétate de méthyle dans 90 ml d'acétonitrile à

15° C. Par évaporation du solvant, on obtient 2.7 g (85 %) de bromure de

N^-mëthoxycarbonylméthyl dihydroxy-3a,6$ tropanium (72) de p.f. 162°-164° C.

(second p.f. 263°-266° C).


-1 -1 (CD^) ; 1 765 cm (carbonyle de l'ester) ; 1 226 cm (vibrations de va

lence de la fonction ester).

235



- deux singulets à 3.33 ppm (majeur) et 3.46 ppm (mineur) correspondant

aux signaux N-méthyles des deux N-ëpimères ayant les groupements méthyles

axial et équatorial respectivement (intégration totale 3H).

- un multiplet (3H) de 4.10 ppm à 4.69 ppm (H^, H,., H^)



- absence de signal N-mêthylène.

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^gD^BrNO^

Calc. : C : 42.30 % H + D : 6.41 % N : 4.48 %

Trouvé : C : 42.05 % H+D : 6.29 % N : 4.39 %

5.2 Obtention de l'acide 71.

On dissout 1.5 g (0.0048 mole) du sel quaternaire deutéré 7_2 dans 20

ml d'eau deutéré et on y ajoute 1.5 g d'oxyde d'argent. On laisse 30 minu

tes à 15° C sous bonne agitation. Après filtration, la solution aqueuse de

la bétaine est acidifiée par 1'acide bromhydrique deutéré en solution à

48 % dans l'eau deutérée et on évapore sous vide poussé (0.1 mm Hg) en re

froidissant afin d'éviter la lactonisation spontanée. Le composé cristallin

blanc obtenu (rendement quantitatif) a un p.f. : 218°-220° C.

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 2 520 cm (OD) ; 2 270 cm

(CD^) ; 1 745 cm ^ (carbonyle de l'acide).



236



- un multiplet (3H) de 4.25 ppm à 4.76 ppm (H^, H,., H^)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^QH^^D^BrNO^

Cale. : G : 39.85 % H+D : 5.98 % N : 4.65 %

Trouvé : C : 39.68 % H+D : 5.80 % N : 4.55 %

6. Obtention du bromure de N^-carboxyméthyl dihydroxy-3a,6$ tropa-

nium (74)

Ce composé est obtenu par traitement de 1.0 g (0.0032 mole) de bro

mure de N^-méthoxycarbonylméthyl dihydroxy-3a,63 tropanium par 1.0 g d'oxy

de d'argent dans 10 ml d'eau (30 mn à 25° C). La solution aqueuse de la bé-

taine est acidifiée par l'acide bromhydrique aqueux 2N après filtration. On

évapore le solvant sous vide poussé (0.1 mm Hg) en refroidissant. Le compo

sé cristallin 74_ obtenu (0.805 g - 85 %) présente le p.f. 216° C.



Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutêrée comme solvant et l'ATSPS





- un multiplet (3H) de 4.35 ppm à 4.76,ppm (H^, H,., H^)


237

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^QH^gBrNO^

Calc. : C : 40.54 % H : 6.69 % N : 4.72 %

Trouvé : C : 40.34 % H : 6.52 % N : 4.64 %

7. Obtention d’hexafluoroantimonate de N^-methyl dihydroxy-3a,63 tro-

panium (75).

7.1 Quaternisation directe du dihydroxy-3a,6B tropane avec l’iodure

de méthyle.

On quaternise 0.250 g (0.0015 mole) de dihydroxy-3ot,6B tropane par

0.25 g (0.0017 mole) d’iodure de méthyle à 25° C dans 30 ml d'acétonitrile

(3 heures). On obtient 0.45 g (rendement quantitatif) de mêthiodure de di-

hydroxy-3ct,6$ tropane. On le transforme en hexafluoroantimonate par la mé

thode habituelle. On obtient ainsi 0.56 g (89 %) du sel quaternaire 75^ de

p.f. : 275° C.


et 290 cm (caractéristiques de 1'anion hexafluoroantimonate) .

Le spectre RMN 60 MHz dans 1'acétonitrile-dg comme solvant et le TMS


- un singulet (3H) à 3.01 ppm (N-CH^ axial)

- un singulet (3H) à 3.27 ppm (N-GIig équatorial)

- un pseudo-quartet (2H) centré à 3.93 ppm (J = 5 Hz)


- un multiplet (1H) de 3.5 ppm a 3.75 ppm (H^)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^gNO^SbEg

238

C : 26.45 % H : 4.41 % N : 3.42 %

C : 26.56 % H : 4.26 % N : 3.51 %

7.2 Décarboxylation de l'acide 74 .

On dëcarboxyle 1.2 g (0.04 mole) de l'acide 74_ dans 30 ml de quinolé

ine avec 0.6 g de bromure cuivrique suivant la méthode décrite précédemment.

On obtient 1.385 g (85 %) d'hexafluoroantimonate 75 de p.f. 273°-274° C.

Les spectres IR et RMN sont superposables à ceux du produit obtenu

par quaternisation directe du dihydroxy-3a,68 tropane avec l'iodure de mé

thyle.

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^gNO^SbF^

Calc. : C : 26.45 % H : 4.41 % N : 3.42 %

Trouvé : C : 26.56 % H : 4.33 % N : 3.51 %

8. Obtention d'hexafluoroantimonate de N^-deutërométhyl dihydroxy-3a,

6g tropanium (73).

8.1 Quaternisation directe du dihydroxy-3q,6g tropane avec le bromu

re de méthyle deutéré.

On quaternise 0.25 g (0.0015 mole) de dihydroxy-3a,6g tropane dans

20 ml d'acétonitrile par 0.25 g (0.0026 mole) de bromure de méthyle deutéré

â 5° C. Après 8 heures, le produit cristallisé obtenu par évaporation du

solvant (0.46 g - rendement quantitatif) est transformé en hexafluoroanti

monate. On obtient 0.376 g (87 %) de sel quaternaire 73_ de p.f. 265° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 3 600 cm ^ (OH) ; 660 cm ^

et 290 cm ^ (caractéristiques de 1'anion hexafluoroantimonate).

Cale.

Trouvé

239

Le spectre RMN 60 MHz dans l'acétonitrile-d^ comme solvant et le TMS



- un pseudo-quartet (2H) centré à 3.96 ppm (J = 7 Hz) (H^, H^)



- un multiplet (6H) de 1.65 ppm à 2.85 ppm (H^, H^, Hy)

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^^D^N02SbF^

Calc. : C : 26.28 % H+D : 4.38 % N : 3.40 %

Trouvé : C : 26.45 % H + D : 4.41 % N : 3.38 %

8.2 Décarboxylation de l'acide 71.

On décarboxyle 0.5 g (0.0015 mole) de l’acide 71. comme précédemment

en présence de 0.4 g de bromure cuivrique dans 35 ml de quinoléine. On trap

pe 0.25 g (84 %) de carbonate de baryum. Le résidu huileux obtenu après les

traitements précédents est transformé en hexafluoroantimonate. On obtient

0.462 g (75 %) du sel quaternaire 73_ de p.f. 263°-265° C.

Les spectres IR et RMN sont superposables à ceux du dérivé obtenu

par quaternisation directe du dihydroxy-3a,6$ tropane avec le bromure de

méthyle deutéré.

Analyse élémentaire : pour la formule brute GgH^^D^NO^SbF^

Calc. : C : 26.28 % H+D : 4.38 % N : 3.40 %

Trouvé : C : 26.40 % H+D : 4.20 % N : 3.36 %

9. Tests pour vérifier s’il n’y a pas épimérisation au cours de la

décarboxylation.

240

9.1 On échange 1'anion bromure par 1'anion hexafluoroantimonate sur

un échantillon du sel quaternaire de départ 46, suivant la technique déjà

utilisée. On obtient l'hexafluoroantimonate de -méthoxycarbonylméthy1 hy-

droxy-3a tropanium (80) de p.f. 141°-143° G.


_1 _qet 1 765 cm (carbonyle de l'ester) ; 1 240 cm (vibrations de valence de

-1 -1la fonction ester) ; 670 cm et 290 cm (caractéristiques de 1'anion hexa

fluoroantimonate) .

Le spectre RMN 60 MHz dans 1'acëtonitrile-d^ comme solvant et le TMS








Analyse élémentaire : pour la formule brute ̂ qq^20^3^F6

Calc. : C : 29.40 % H : 4.45 % N : 3.12 %

Trouvé : C : 29.78 % H : 4.50 % N : 3.16 %

9.2 On chauffe le bromure quaternaire 46_ dans les mêmes conditions

que lors de la décarboxylation : 0.294 g (0.001 mole) du sel 46_, 0.15 g de

bromure cuivrique et 30 ml de quinoléine. On procède à 1'extraction par

l'eau du mélange réactionnel, après chauffage à reflux pendant 2.30 heures.

On extrait la solution aqueuse par l'éther, celle-ci donnant un résidu hui

leux après évaporation. On le transforme en hexafluoroantimonate dont les

241

spectres IR et RMN sont superposables au produit de départ.

9.3 D’autre part, le bromure de N^-deutérométhyl hydroxy-3a tropa-

nium, le bromure de N^-deutërométhyl dihydroxy-3a,63 tropanium chauffés

dans les mêmes conditions donnent apres récupération des produits absolu

ment identiques aux produits de départ respectifs, (vérifications spectra

les IR et RMN).

Ceci confirme qu'il n'y a pas d'inversion sur l'azote sous les con

ditions de la décarboxylation.

10. Conversion de l'éthobromure de tropine (8) et de 1'éthobromure de

pseudo-tropine (76) en éthobromure de tropane (77).

10.1 On traite 1.45 g (0.0058 mole) d'éthobromure de tropine (8) par

5 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de benzène et 0.12 ml de diméthyl

formamide donnant 0.927 g (81 %) d'éthobromure de chloro-33 tropane (79) de

p.f. 210° C.

L'hydrogénolyse de 0.537 g (0.002 mole) du dérivé chloré 79 dans 15 ml

d'eau en présence de 2 g de Ni Raney et de 0.414 g (0.002 mole +10 % d'excès)

de carbonate de potassium solide, conduit à 0.375 g (80 %) d'éthobromure de

tropane (77) de p.f. 346° C.

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 2 960 cm ; 1 470 cm ;

1 440 cm ; 1 000 cm ; 760 cm \




242


- un quartet (2H) centré à 3.20 ppm (J = 7 Hz) (N-CH^)


- un multiplet (10H) de 1.5 ppm à 2.5 ppm (H^, H^, H^, H^, Hy)

Analyse élémentaire : pour la formule brute ^Q^gBrN

Calc. : C : 51.28 % H : 8.54 % N : 5.99 % Br : 34.18 %

Trouvé : C : 51.23 % H : 8.63 % N : 6.12 % Br : 34.00 %

10.2 On traite 2.3 g (0.0094 mole) d'éthobromure de pseudo-tropine

(76) par 9 ml de chlorure de thionyle dans 10 ml de benzène et 0.4 ml de

diméthyl formamide donnant, après chauffage à reflux pendant 5 heures,

0.529 g d'éthobromure de chloro-3a tropane (78) de p.f. 182° C.

Celui-ci, par hydrogénolyse, conduit à 0.24 g d'éthobromure de tropa

ne (52%) de p.f. 346° C.

/07 oo*\

N.B.- Les configurations des dérivés chlorés'' 5 ont été données d'après

les déplacements chimiques du proton H^, dans le spectre RMN (3.43 ppm

pour le dérivé dont le chlore a la configuration a et 4.30 ppm pour

celui dont la configuration du chlore est 3«)

CHAPITRE VII

ETUDE DE LA QUATERNISATION DE L'ECGONINOL

1. Obtention d'hydrobromure d'hydroxyméthyl-2|3 hydroxy-33 tropane (88).

Il s'agit de la réduction catalytique de la cocaine (87) avec l'hy-

drure de lithium et d'aluminium.

A une solution refroidie et très vigoureusement agitée de 19 g (0.5 mo

le) d'hydrure de lithium et d1 aluminium dans 300 ml d'éther anhydre, on a-

joute une solution de 30.3 g (0.1 mole) de cocaine dans 600 ml d'éther à 0° C

(durée de 1'addition : 40 mn). On continue 1'agitation pendant 2 heures, a--

près la fin de 1'addition. On ajoute ensuite 25 ml d'eau avec précaution. A-

près agitation du mélange réactionnel, pendant 30 minutes, on filtre le so

lide et on le lave avec 300 ml d'éther, puis 400 ml d'éthanol. L'évaporation

du filtrat donne une. huile que l'on dissout dans 200 ml d'éthanol et acidifie

avec une solution éthanolique présaturée par l'acide bromhydrique, jusqu'à

pH = 2. La solution est concentrée à 150 ml et 1’hydrobromure de l’ecgoninol

(88) (22.8 g - 90 %) cristallise : p.f. 288° C - (c^ = -29°8 (c =4.6 % dans

244

1'eau.

Le spectre IR présente les absorptions : 3440 cm ^ (OH) ; 3 040 cm

(NH) ; 2 500 cm ^ à 2 900 cm (une série d'absorptions caractéristiques

de NH *) .




- un doublet (2H) centré à 4.05 ppm (J = 5 Hz) (CH^OH) émerge d'un multi

plet de 3.88 ppm a 4.4 ppm (intégration totale 5H) (H^, H^, H,-).


Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^gBrNOg

Calc. : C : 42.85 % H : 6.74 % N : 5.55 %

Trouvé : C : 42.75 % H : 6.70 % N : 5.55 %

2. Obtention de 1'hydrobromure de (bromoacétoxy-méthyl)-28 bromo-

acétoxy-38 tropane (89).

On traite 5.04 g (0.02 mole) d'hydrobromure d'ecgoninol (88), par 5

fois la quantité stoechiométrique de bromure de bromoacétyle (20.2 g -

0.1 mole), ajouté goutte à goutte. On obtient une solution homogène jaune

clair après quelques minutes, et on la laisse à 25° C, sous bonne agita

tion, pendant 4 heures. On évapore a sec, sous bon vide, l'excès de bro- .

mure de bromoacétyle. L'huile brune est lavée par 2 x 50 ml d'éther chaud.

On dissout celle-ci dans 1'acétone anhydre et, par diffusion lente de l'é

ther dans 1'acétone, on obtient des cristaux incolores de p.f. 156°-158° C

(8.39 g - 85 %).

-1 -Le spectre IR présente les absorptions : 3 345 cm (NH) ; 2 570 cm

à 2 880 cm. ^ (une série d'absorptions caractéristiques de NH+) ; 1 765 cm ^

et 1 740 cm (carbonyles des bromoesters) ; 635 cm ^ (C-Br) ; absence d 'hy

droxyde .

Le spectre BMN 60 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l'ATSPS


- un singulet (3H) à 2.8 ppm (N-CKg)

- un singulet (4H) à 3.9 ppm (COCH^Br)

- un doublet (2H) centré à 4.23 ppm (J = 5 Hz) (O-CH^)


- un multiplet (2H) de 4.33 ppm â 4.7 ppm (H^, H^)

- un multiplet (7H) de 1.95 ppm à 2.45 ppm (H^, H^, Hg, Hy)

Analyse élémentaire : pour la formule brute ̂ gh^^Br^NO^

Calc. : C : 31.57 % H : 4.05 % N : 2.83 %

Trouvé : C : 31.49 % H : 4.10 % N : 2.80 %

3. Obtention de la lactone de l'acide ecgoninol Na-acétique (90). * 89

Dans un mortier, on triture 3.5 g (0.0071 mole) du dérivé bromoacétylé

89 avec la quantité stoechiométrique (0.7 g - 0.0071 mole) d'acétate de po

tassium anhydre, auquel on ajoute quelques gouttes d'acétonitrile. On extrait

la bouillie obtenue par 250 ml d'acétonitrile bouillant et on filtre le bro

mure de potassium formé. On chauffe à reflux dans 1'acétonitrile pendant 24

heures. On évapore le solvant donnant des cristaux blancs (2.74 g - 94 %) de

lactone 90.. C'est un composé qui, exposé à l'air, se transforme en un pro

duit gommeux■ : p.f. 145° C - 0.8° (c = 1.5 % dans le méthanol) .

Le spectre IR présente les absorptions : 1 750 cm ^ (carbonyle de la

lactone) ; 1 745 cm (carbonyle du bromoester) ; 1 210 cm (vibrations de

245

246

valence de C-O-CH^) ; absence d'hydroxyde.

Le spectre EMN 60 MHz dans l'eau deutérée comme solvant et l'ATSPS

comme réference interne présente :


- un singulet (2H) à 4.1 ppm (Br-CH^)


- un doublet (2H) centré à 4.2 ppm (J = 5 Hz) (O-CH^)




Analyse élémentaire : pour la formule brute C^E^gB^NO^

Calc. : C : 37.77 % H : 4.69 % N : 3.38 %

Trouvé : C : 37.34 % H : 4.48 % N : 3.29 %

4. Transformation de la lactone 90 en acide 92.

On traite 2.67 g (0.0064 mole) de la lactone H0 par 3 g d'oxyde d'ar

gent dans 30 ml d'eau à 20° C pendant 3 heures. Après filtration et évapora

tion du solvant, on obtient la bétaine EL (1.18 g - 80 %) après plusieurs

lavages à l'éther : p.f. 237°-238° C -= -60.7° (c = 0.8 % dans le métha-

nol) .


-1 -1(carbonyle de la bétaine) ; autres absorptions : 1 390 cm ; 1 100 cm

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérée comme solvant.et l'ATSPS

comme référence interne présente i


247


- un doublet (2H) centré à 3.87 ppm (J = 5 Hz) (CH^OH)

- un multiplet de 4.1 ppm à 4.72 ppm (intégration totale 5H) (H^, H^, H^)

comprenant le signal correspondant au N-méthylène.



Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^gNO^

Calc. : C : 57.60 % H : 8.35 % N : 6.10 %

Trouvé : C : 57.92 % H : 8.29 % N : 6.18 %

La bëtaine 91_ (1.05 g -0.0045 mole) est acidifiée par l'acide bromhy-

drique aqueux 2N. Après filtration sur célite et évaporation du filtrat à

sec, sans trop chauffer, on obtient une huile : celle-ci par trituration

avec l'acétone-et refroidissement à 0° C donne 1.25 g (90 %) de l'acide 92:

p.f. 249°-250° C -38.8° (c = 1.15 % dans le méthanol).

-1 _iLe spectre IR présente les absorptions : 3 290 cm (OH) ; 1 735 cm


Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérëe (on ajoute quelques gouttes

d'acide trifluoroacétique pour solubiliser l'acide) comme solvant et l'ATSPS






- un multiplet (intégration totale 4H) de 4.66 ppm à 5.16 ppm (H^, H,-) d'où

émerge le signal correspondant au N-méthylène.

248

- un multiplet (7H) de 1.5 ppm à 3.1 ppm (H^, , Hy)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^^BrNO^

Calc. : C : 42.58 % H : 6.45 % N : 4.51 %

Trouvé : C : 42.49 % ' H : 6.51 % N : 4.48 %

5. Quaternisation directe de l'ecgoninol (86) avec le bromoacétate

de méthyle.

5.1 On chauffe à reflux 1 g (0.0058 mole) d'ecgoninol (86) (Çct^ =

-23.4° c = 2 % dans le méthanol) dans 20 ml d'acétonitrile, avec 1 g

(0.0065 mole) de bromoacétate de méthyle, pendant 2 heures. On filtre les

cristaux formés (0.43 g - 22 %) de p.f. 234°-236° C. On évapore le solvant

à sec donnant 1.1 g (59 %) de cristaux blancs, apres lavage à l'éther, de

p.f. 235°-240° C. Rendement total 81 %.



ester).

Les spectres IR des deux fractions sont identiques.



1ère fraction :

- un singulet a 3.21 ppm (N-CH^) ; un autre à peine visible à 3.38 ppm (in

tégration totale 3H).

- un singulet à 3.88 ppm (O-CH^) émerge d'un multiplet de 3.78 ppm à 4.5 ppm

(H^, H^, H,-) (intégration totale 6H) .

- ira singulet (2H) à 4.51 ppm (N-CH^)

249



- un multiplet (6H) de 1.95 ppm à 2.66 ppm (H^, Hy)

2ème fraction :

- deux singulets à 3.38 ppm (majeur) et 3.21 ppm (mineur) (90:10) corres

pondant aux signaux N-méthyles des deux N-ëpimêres (intégration totale 3H).

- un singulet à 3.88 ppm (O-CH^) émerge d'un multiplet de 3.79 ppm à 4.65

ppm (H^, H,-) (intégration totale 8H).

- un singulet à 4.13 ppm émerge également du multiplet précédent (N-CH^)



- un multiplet (6H) de 1.95 ppm à 2.65 ppm (H^, Hg, H^)

5.2 Une autre expérience a été faite, dans les mêmes conditions. Le

produit brut isolé présente (a] = -14.4° c = 1.5 % dans le méthanol.

Le spectre RMN 60 MHz du produit brut de la réaction dans l'eau deu-

térëe comme solvant et 1'ATSPS comme référence interne présente :


pondant aux N-méthyles des deux N-épimëres (intégration totale 3H) .

- deux singulets à 4.13 ppm et 4.51 ppm correspondant aux N-méthylènes des

deux N-épimères

- un singulet (3H) à 3.88 ppm (0-CH^) émerge d'un multiplet de 3.78 ppm à

4.65 ppm



Cale. C : 44.44 % H : 6.79 % N : 4.32 %

250

Trouvé : le fr. G : 44.12 % H : 6.70 % N : 4.28 %

2e fr. C : 44.26 % H : 6.69 % N : 4.29 %

Note : Les fractions étliërées de lavage après la quaternisation sont évapo

rées a sec sous vide poussé pour chasser le bromoacétate de méthyle

qui n'a pas réagi. On récupère 0.18 g (18 %) d'ecgoninol.

6. Transformation des esters 93 et 94 en acides 97 et 92.

La transformation a été opérée sur le mélange des deux esters obtenus

en 5.2. On dissout 1 g (0.0031 mole) du mélange d'esters dans 20 ml d'eau

que l'on traite par 1 g d'oxyde d'argent pendant 30 minutes à 25° C. Par é-

vaporation à sec, après filtration sur célite, on obtient une huile dont la

trituration par 1’éthanol et évaporation subséquente donne 0.56 g (81 %) des

bétaines 95_ et %_ bien cristallisées : p.f. 265°-270° C : [a3j)= + 8.6° (c =

1.1 % dans le méthanol).


(carbonyle des bétaines).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutërée comme solvant et 1'ATSPS



pondant aux N-méthyles des deux N-épimères (intégration totale 3H)

- deux singulets à 4.06 ppm (majeur) et 4.53 ppm (mineur) correspondant

aux N-mëthylènes des deux N-épimères.


- un multiplet de 4.0 ppm à 4.66 ppm (H^, H , H,.)


- un multiplet (7 H) de 1.95 ppm à 2.68 ppm (H^, H^, H-,)

251

Analyse élémentaire pour la formule brute 1^19^4

Calc. : C : 57.60 % H : 8.35 % N : 6.10 %

Trouvé : C : 57.75 % H : 8.28 % N : 6.11 %

On dissout dans 10 ml d'eau 0.5 g (0.0022 mole) des bétaines précé

dentes que l'on acidifie avec l'acide bromhydrique aqueux 2N. Après les

traitements habituels, on obtient 0.67 g (94 %) des acides 97_ et 92 : p.f.

256°-270'y C : [”ô| = +4.3° (c = 2 % dans le méthanol).


(carbonyle des acides).

Le spectre .RMN 60 MHz dans l'eau deutërëe comme solvant, à laquelle

on ajoute quelques gouttes d'acide trifluoroacétique, et l'ATSPS comme ré

férence interne présente :

- deux singulets a 3.46 ppm (majeur) et 3.21 pprn (mineur) (70:30) corres

pondant aux N-méthyles des deux N-épimères (intégration totale 3H)

- deux singulets â 4.38 ppm (majeur) et 4.03 ppm (mineur) correspondant

aux N-méthylènes des deux N-épimères.

- un doublet (2H) centré à 3.95 ppm (J = 5 Hz) (CH^OH) masquant H,- en partie.

- un multiplet (1H) de 4.65 ppm à 4.91 ppm (H|)



CHAPITRE VIII

ETUDE DES QUATERNISATIONS DU TROPANOL-2g ET DE LA TELOIDINE

1. Obtention de 1'hydrochlorure de carboxy~2g hydroxy-38 tropane (98)

ou ecgonine.

Dans la suite des étapes qui vont être décrites pour obtenir le tro-

panol-2 (103) ou hydroxy-2g tropane à partir de méthoxycarbonyl-28 ben-

zoyloxy-33 tropane (87) ou cocaine, on utilise la synthèse de BELL et AR

CHER*'144) .

Une solution de 70.9 g (0.2 mole) d'hydrochlorure de cocaine (871)

(p.f. 187° C - = -68.6° c = 4.75 % dans l'eau) est chauffée à re

flux, dans 1 250 ml d'acide chlorhydrique aqueux (150 ml d'acide chlorhy

drique 10N dans 1.5 1 d'eau), pendant 20 heures. Après refroidissement, on

extrait plusieurs fois par l'éther. La fraction éthérée donne 32.5 g d'aci

de benzoïque (p.f. 123° C). La phase aqueuse, par évaporation à sec, donne

46 g d'hydrochlorure de L-ecgonine (99 %) de p.f. 245°-246° C((aj^ = -37.9°

c =4.1 % dans l'eau).

253


-1 _1 à 2 800 cm (une série d'absorptions caractéristiques de NH+) ; 1 700 cm

(carbonyle de l’acide).








Analyse élémentaire : pour la formule brute C^H^CINO^

Calc. : C : 48.75 % H : 7.22 % N : 6.32 %

Trouvé : C : 48.65 % H : 7.19 % N : 6.31 %

2. Obtention de carbamyl-2 méthyl-8 tropidine (100) ou anhydroecgo-

nidine.

On chauffe à reflux pendant une heure 46 g (0.2 mole) d'hydrochlorure

d'ecgonine (98) dans 400 ml d'oxychlorure de phosphore. On évapore à sec,

sous vide, après refroidissement. Le résidu huileux obtenu est refroidi dans

un mélange réfrigérant glace sèche-acétone et on le traite par 375 ml d'am

moniaque concentré, également refroidi dans le même mélange réfrigérant. On

laisse sous bonne agitation mécanique et la température remonte jusqu'à 25° C,

en 15 minutes, en refroidissant de temps en temps pour modérer la réaction.

On obtient une solution limpide jaune. On évapore la plus grande partie de

1'ammoniaque sous vide et la solution est traitée par un grand excès de car

bonate de potassium anhydre jusqu'à obtenir une bouillie épaisse. On extrait

254

avec le chlorure de méthylène. Après séchage sur le sulfate de magnésium

anhydre, l’évaporation du solvant donne 29.1 g (85 %) d’anhydroecgonidine

(100), que l’on recristallise dans l'acétate d'éthyle : p.f. 141°-143° G

((ojj = -50.7° c = 5.25 % dans l'eau) .

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 3 290 cm et 3 100 cm

(NH^ de 1'amide) ; 1 690 cm ^ (carbonyle de 1'amide) ; 1 620 cm ^ (vibra

tions de déformation de NH^) ; 1 420 cm (absorption amide) .

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme deutéré comme solvant et



- un singulet (2H) à 2.16 ppm (CONH^)

- un multiplet (lïï) de 6.16 ppm a 6.53 ppm (H^)


- un multiplet (6H) de 1.78 ppm à 2.58 ppm (H^, H^, Hy )


Cale. : C : 65.03 % H : 8.49 % N : 16.86 %

Trouvé : C : 64.92 % H : 8.38 % N : 16.84 %

3. Obtention de tropinone-2 ou oxo-2 tropane (101)

A une solution de 16.5 g (0.1 mole) d'anhydroecgonidine (100), dans

100 ml de méthanol, on ajoute en 30 minutes 89 ml d'hypochlorite de sodium

(solution 0.798 N) (2^-1) ^ en godant la température à -5° C (bain glace-

chlorure de sodium). A la fin de 1'addition, on place la solution dans un

bain glace-eau et on laisse la température s'élever à 3° C en 10 minutes.

On enlève le bain et après 30 minutes, on chauffe la solution à 60°-65° C,

pendant 15 minutes. On ajoute alors à la solution chaude 45 ml d'acide chlo-

255

rhydrique ION avec precaution, sous bonne agitation. On chauffe 25 minutes

à 90° C. Après refroidissement, on ajoute un grand excès de carbonate de

potassium solide et on laisse au repos 24 heures. Il est nécessaire en ef

fet de laisser dans un milieu fortement basique afin de déplacer l'équili

bre cétone-±5; méthyl uréthane vers la cétone.

On extrait par le chlorure de méthylène (3 x 100 ml). Après séchage

et évaporation du solvant, on obtient une huile brune que l'on distille

sous bon vide (15 mm Hg - 95° C). On obtient une huile incolore qui soli

difie au frigidaire )-5° C). On obtient 8.7 g (63 %) de p.f. 26°-27° C

(Cc^ — -23.1° c = 2 % dans l'eau n = 1.4912).

Le spectre IR présente les absorptions : 1 740 cm (carbonyle de la

-1 -1 -1cétone) ; autres absorptions : 2 890 cm ; 2 820 cm ; 1 455 cm ;

1 270 cm""1 ; 1 140 cm™1 ; 1 090 cm"1.

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme deutéré comme solvant et le

IMS comme référence interne présente :


- un pseudo-triplet (1H) de 6.73 ppm à 6.93 ppm (J = 4.5 Hz) (H^)




Pour l'analyse élémentaire, on a préparé 1'hydrochlorure de p.f.

232°-235° C.

Pour la formule brute : CgH^ClNO

Cale. : C : 54.58 % H : 7.96 % ' N : 7.96 %

Trouvé - : C : 54.82 % H : 7.89 % N : 7.86 %

256

4. Obtention du tropanol-23 ou hydroxy-2(3 tropane (103)

La reaction se fait sous atmosphère d’azote.

On chauffe 0-97 g (0.039 équivalent) de sodium dans 15 ml de toluène

anhydre jusqu'à ce que le sodium fonde. On arrête le chauffage et on agite

magnétiquement jusqu’à la dispersion totale du sodium dans le toluène. A-

prês refroidissement, on ajoute une solution de 2 g (0.013 mole) de tropa-

none-2 (101) fraîchement distillée dans 6.9 g (0.078 mole) de pentanol-3

soigneusement purifié. L'addition se fait en 30 minutes et l'on chauffe à

reflux pendant 20 heures. Le mélange devient rouge et brunit. On traite par

8 ml d'eau pour détruire le sodium restant. Après décantation, les deux

couches se séparent :

- la phase organique est conservée.

- la phase aqueuse est traitée par le carbonate de potassium solide

et extraite par le chlorure de méthylène. Les extraits séchés sur le sul

fate de magnésium anhydre, donnent par évaporation à sec une huile brune

que l'on ajoute à celle récupérée par évaporation de la phase organique.

Poids total obtenu : 1.765 g (88 %).

On purifie le produit par transformation en hydrochlorure suivant la

méthode habituelle. Poids obtenu : 1.87 g (81 %) de p.f. 330° C(0%^ =

-14.5° c = 1.25 % dans l'eau).

Analyse élémentaire : pour la formule brute CgH^ClNO

Calc. : C : 54.07 % H : 9.08 % N : 7.88 %

Trouvé : C : 54.18 % H : 8.91 % N : 7.78 %

On libère la base par la méthode habituelle ( = -11.4° c = 2 %

dans l'eau).

257

Le spectre IR présente les absorptions : 3 400 cm (OH) ; absence de

carbonyle.

Le spectre RMN 60 MHz dans le chloroforme deutéré comme solvant et le


- un singulet (3H) a 2.28 ppm (N-CH^)

- un singulet élargi (1H) centré à 4.11 ppm (OH)


- un multiplet (1H) de 2.98 ppm à 3.33 ppm (H,.)

- un multiplet (9H) de 1.16 ppm â 2.16 ppm (H^, H^, , H^, H^)

5. Quaternisation directe avec le bromoacétate de méthyle.

La réaction ne marchant pas à froid, on chauffe à reflux 0.282 g

(0.002 mole) de tropanol-28 dans 10 ml d'acetonitrile avec 0.31 g (0.002 mo

le) de bromoacétate de méthyle pendant 24 heures. Le produit qui cristalli

se dans le milieu réactionnel est filtré : 0.18 g (30 %) de p.f. 268°-270° G.


(carbonyle de l'ester) ; 1 220 cm (vibrations de valence de la fonction

ester).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutérëe comme solvant et l'ATSPS


- deux singulets à 3.35 ppm et 3.23 ppm (2:1) correspondant aux N-méthyles

des deux N-épimères (intégration totale 3H)


- un singulet à 4.23 ppm (N-CH^) émergeant d'un multiplet de 4.20 ppm à

4.58 ppm (H^, H,_) (intégration totale 4H)


258

- un multiplet (2H) de 2.65 ppm â 3.08 ppm (H^)


Analyse élémentaire : pour la formule brute C^^H^gBrNO^

Cale. : C : 44.89 % H : 6.80 % N : 4.76 %

Trouvé : C : 44.92 % H : 6.81 % N : 4.74 %

Par évaporation du solvant, suivie de plusieurs lavages à l'éther, on

obtient un composé assez mal cristallisé (0.4 g - 67 %) dont le spectre IR

est identique au précédent.



- deux singulets à 3.35 ppm et 3.23 ppm (60:40) correspondant aux N-méthyles

des deux N-épimères (intégration totale .3H)


- un multiplet (4H) de 4.03 ppm à 4.58 ppm (H^, H,-) d'où émerge un singulet

(N-C^) à 4.23 ppm




L'analyse spectrale RMN faite sur le produit brut, sans isoler le

produit qui cristallise dans le milieu réactionnel, indique le rapport

80:20 pour les signaux N-méthyles des deux N-épimères.

6. Bromoacétylation du tropanol-23

6.1 Obtention de 1'hydrobromure’ du tropanol-28 (103')

On dissout 1.41 g (0.01 mole) de tropanol-28 fraîchement distillé

259

dans 10 ml d'ethanol. On y ajoute une solution saturée d'acide bromhydrique

dans l'éthanol (25 ml) jusqu'à pH = 2. Après 5 heures, l'évaporation du sol

vant donne une huile. La solution dans l'acétone de cette huile donne des

cristaux par diffusion lente de l'éther (2.1 g - 94 = -11.4° c =

1 % dans l'eau), dont le p;f. est supérieur à 340° C.


-1à 2 800 cm (une série d'absorptions caractéristiques de NH4-) .






- un multiplet (9H) de 1.83 ppm à 2.63 ppm (H^, H^, H^, H^, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule' brute CgH^BrNO

Calc. : C : 43.28 % H : 7.20 % N : 6.30 %

Trouvé : C : 42.98 % H : 7.14 % N : 6.29 %

6.2 Bromoacétylation avec le bromure de bromoacëtyle.

A 1.11 g (0.005 mole) d'hydrobromure du tropanol-28 (103'), on addi

tionne 9.69 g (0.03 mole) de bromure de bromoacëtyle. On opère de la même

façon qu'avec l'ecgoninol. On récupère un composé cristallisé légèrement

coloré (1.37 g - 80 %) de p.f. 169°-172° C qui devient gommeux par exposi

tion à l'air : le bromoester du tropanol-2g 116.

-1 -1Le spectre IR présente les absorptions : 2 600 cm à 2 890 cm

(une série d'absorptions caractéristiques de NHt) ; 1 755 cm ^ (carbonyle

260

du bromoester) ; 645 cm (C-Br).

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutërëe comme solvant et l'ATSPS


•- un singulet (3H) à 3.01 ppm (N-CH^)

- un singule t (211) à 4.18 ppm (COCH^Br)

- un multiplet (III) de 5.0 ppm à 5.25 ppm (H^)


- un multiplet (811) de 1.73 ppm à 2.36 ppm (H^, H^, , Hy)

Analyse élémentaire : pour la formule brute ^]_o^xy®r2^2

Calc. : C : 34.98 % H : 4.95 % N : 4.08 %

Trouvé : C : 34.51 % H : 4.82 % N : 4.02 %

7. Obtention de la lactone de l'acide tropanol-2(3 N^-acetlque (117) .

On traite 0.7 g (0.002 mole) du bromoester 116 par la quantité stoe

chiométrique d'acétate de potassium (0.196 g - 0.002 mole) que l'on triture

dans un mortier. La bouillie obtenue est extraite par 200 ml d'acétonitrile

bouillant. La solution de la base dans 1'acétonitrile est chauffée à re

flux pendant 48 heures. Après évaporation du solvant, on obtient un produit

assez bien cristallisé. On le triture par 1'acétone et on récupère un com

posé bien cristallisé blanc de p.f. 215° C. (0.482 g -92 %).

Le spectre IR présente les absorptions : 1 750 cm (carbonyle de la

lactone) ; 1 465 cm ; 1 230 cm ^ (vibrations de valence de C-O-C^) .

Le spectre RMN 60 MHz dans l'eau deutërëe comme solvant et l'ATSPS



261




- un multiplet (8K) de 1.42 ppm à 2.35 ppm (H^, , H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute (-'-^o^l6^r^2

Calc. : C : 45.80 % H : 6.10 % N : 5.34 %

Trouvé : C : 45.69 % H : 6.02 % N : 5.28 %

8. Transformation de la lactone 117 en acide 109.

On traite 0.4 g (0.0015 mole) de la lactone 117 par 0.5 g d'oxyde

d'argent dans 10 ml d’eau pendant 1 heure à 25° C. Après filtration, on

acidifie la solution limpide aqueuse de la bétaine 107 par l'acide bromhy-

drique 2N jusqu'à pH = 2. On évapore la solution sous bon vide (température

inférieure à 40° C). Après dissolution du résidu dans l'acétone, le refroi

dissement à -5° C donne des cristaux (0.357 g - 85 %) de p.f. 257°-259° C.



Le spectre RMN 60 MHz dans l’eau deutérée comme solvant et l'ATSPS




- un multiplet (2H) de 4.12 ppm à 4.40 ppm (H^, H<_)

- un multiplet (9H) de 1.6 ppm à 2.25 ppm (H^, H^, H^, H^, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^pH^gBrNO^

Calc. : C : 42.85 % H : 6.43 % N : 5.00 %

Trouvé C : 42.82 % H : 6.39 % N : 4.96 %

262

9. Transformation du mélange d'esters 104 et 105 en acides 108 et 109.

On traite 0.294 g (0.001 mole) du mélange d'esters 104 et 105 obtenus

par quaternisation directe du tropanol-28 avec le bromoacétate de méthyle,

par l'oxyde d'argent aqueux (0.5 g) suivi de 1'acidification par l'acide

bromhydrique aqueux suivant la méthode habituelle. On obtient 0.238 g (85 %)

du mélange d'acides 108 et 109.



Le spectre RMN 60 MHz effectué sur le mélange, dans l'eau deutérée

comme solvant et 1'ATSPS comme référence interne présente :

- deux singulets à 3.42 ppm et 3.32 ppm (80:20) correspondant aux signaux

N-méthyles des deux N-épimères (intégration totale 3H).

- un singulet a 4.51 ppm correspondant au N-méthylêne axial du produit

mineur ; l'autre singulet à 4.07 ppm correspondant au N-méthylène équa

torial du produit majeur émerge du multiplet de 4.03 ppm à 4.48 ppm (H^,

H,.) (intégration totale 4H) .

- un multiplet (9H) de 1.54 ppm à 2.29 ppm (H^, H^, H^, Hg, H^)

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^gH^gBrNOg

Calc. : C : 42.85 % H : 6.43 % N : 5.00 %

Trouvé : C : 42.78 % H : 6.36 % N : 4.69 %

10. Quaternisation de la téloidine.

On dissout 0.173 g (0.001 mole) dans 1.5 ml de diméthylsufoxyde-dg

dans un tube RMN et on y ajoute la quantité stoechiométrique 0.153 g

(0.001 mole) de bromoacétate de méthyle. La téloidine présente dans la RMN

263

les données spectrales suivantes :


- un singulet (3H) â 4.75 ppm (OH^ g

- un multiplet (2H) de 5.06 ppm à 5.41 ppm (Hg, H^)

- un multiplet (211) de 3.48 ppm à 3.7 ppm (H^, H,.)

- un pseudo-triplet (1H) de 3.75 ppm à 4.0 ppm (H^)

- un multiplet (4H) de 1.3 ppm à 2.4 ,ppm (E^, H^)

Il y a disparition progressive du signal N-méthyle à 2.85 ppm et ap

parition d'un signal à 3.12 ppm après quelques heures. Il apparait un se

cond signal à 3.17 ppm après 24 heures. Après 72 heures, on évapore sous

bon vide le solvant et après lavage à l'éther, on obtient 0.265 g (90 %)

d'un produit assez bien cristallisé. On le reprend par le méthanol et la

diffusion lente de 1'acétone en 24 heures dans cette solution méthanolique

donne des cristaux blancs de p.f. 168°-170° C.

Le spectre IR présente les absorptions : 1 755 cm ^ (carbonyle) (ab-

-1 -1 -1sorption relativement faible) ; 3 340 cm et 3 180 cm (0H) ; 1 220 cm

(vibrations de valence de C-O-CH^).



- deux singulets à 3.17 ppm et 3.14 ppm (4:1) correspondant aux signaux

N-méthyles des deux N-épimères (intégration totale 3H).

- deux singulets à 5.0 ppm et 5.1 ppm (intégration totale 4H) masquant un

multiplet de 4.9 ppm à 5.25 ppm (Hg, H^)



264

Analyse élémentaire : pour la formule brute C^QH^BrNO^, après recristalli

sation.

Calc. : C : 40.81 % H : 5.44 % N : 4.76 %

Trouvé : C : 40.51 % H : 5.45 % N : 4.82 %

BIBLIOGRAPHIE

NOTE : Les abréviations des différents 'périodiques sont conformes à la systématique donnée dans : "World List of Scientific Periodicals Published in the Years 1900-1960". Ed. P. Brown et G.B. Stratton3 Butterworths (1963- 1965)j Vol. I-III (London).

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