TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

FARKLI İMMÜNSÜPRESAN AJANLARIN GİNGİVAL

BÜYÜME ÜZERİNE OLAN

ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Ahu ADALI

PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI

DOKTORA TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Nejat ARPAK

2007- ANKARA

TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

FARKLI İMMÜNSÜPRESAN AJANLARIN GİNGİVAL

BÜYÜME ÜZERİNE OLAN

ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Ahu ADALI

PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI

DOKTORA TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Nejat ARPAK

2007- ANKARA

iii

İÇİNDEKİLER

Kabul ve Onay İçindekiler iii Önsöz v Kısaltmalar vi Şekiller vii Çizelgeler viii Resimler ix

1. GİRİŞ 1.1. Periodontal Hastalık 1 1.2. İlaca Bağlı Dişeti Büyümeleri 3 1.3. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Prevalansı 4 1.4. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri 5 1.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Patogenezi 11 1.5.1. Dişeti Bağ Dokusu Homeostazisinde Meydana Gelen İlaca Bağlı

Değişimler 12 1.5.2. Kollajen Olmayan Matriks 14 1.5.3. Bağ Dokusu Metabolizmasındaki Değişimler 15 1.5.4. Histopatoloji, Ultrastrüktürel Faktörler ve Enflamatuar Değişimler 16 1.5.5. Büyüme Faktörleri Üzerine İlaçların Etkisi 18 1.6. İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Görüntüsü ve Önemi 18 1.7. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Tedavisi 21 1.8. İmmünsupresif İlaçlar 26 1.8.1. Glukokortikoidler 27 1.8.2. Kalsinörin İnhibitörleri 31 1.8.2.1.Siklosporin- A 31 1.8.2.2.Takrolimus 35 1.8.2.3.Siklosporin-A ve Takrolimusun Etki Mekanizmaları 39 1.8.3. Antiproliferatif İlaçlar 40 1.8.3.1.Azatioprin 41 1.8.3.2.Mikofenolat mofetil 42 1.8.3.3.Mikofenolat Sodyum 43 1.9. Kalsiyum Kanal Blokörleri 43

2. GEREÇ VE YÖNTEM

2.1. Çalışmaya Katılacak Bireylerin Tanımı 46 2.2. Çalışmaya Katılan Bireylerden Kişisel ve Medikal Bilgilerin Elde

Edilmesi 47 2.3. Periodontal Değerlendirme 48 2.4. Klinik Çalışma Kurgusu 52 2.5. İstatistiksel Değerlendirme 53

3. BULGULAR

3.1. Çalışmanın Birinci Bölümüne Ait Bulgular 56 3.1.1. CsA veya Tac Kullanan Hasta Gruplarına Ait Bulgular 56

3.1.2. CsA Kullanan Hasta Grubuna Ait Bulgular 65 3.2. Çalışmanın İkinci Bölümüne Ait Bulgular 71

iv

4. TARTIŞMA 79 5. SONUÇ ve ÖNERİLER 97 ÖZET 99 SUMMARY 100 KAYNAKLAR 101 ÖZGEÇMİŞ 117

v

ÖNSÖZ

Doktora hayatım boyunca yanımda olan, bana yol gösteren, benimle değerli tecrübe ve bilgilerini paylaşan, kendisinden çok şey öğrendiğim sevgili hocam Sayın Prof. Dr. Nejat ARPAK’a,

Doktora eğitimim süresince bana hoşgörü ile rehberlik eden Sayın Prof. Dr. Hamit BOSTANCI’ya,

Klinik tecrübe ve becerilerimin gelişmesine çok katkısı olan; sabrı, desteği, güveni ve güleryüzü için Sayın Prof. Dr. Murat AKKAYA’ya,

En yoğun zamanında bile olsa yardımını esirgemeyen; güleryüzü ve ilgisi için Sayın Doç. Dr. Cem GÜRGAN’a,

Doktora eğitimim süresince her konuda yanımda olan ve bilgilerini benimle paylaşan Sayın Prof. Dr. Meral GÜNHAN, Sayın Prof. Dr. Elif ÜNSAL, Sayın Prof. Dr. Yaşar AYKAÇ ve Sayın Doç. Dr. Gülden EREŞ’e,

Tez çalışmamın her aşamasında yardım ve katkılarından dolayı Sayın Dr. Necmettin GÜVENCE’ye, neşesiyle çalışmamın yükünü hafifleten, sevgi ve dostluğuyla bana destek olan Sayın Dr. Nihal COŞKUN’a,

Tez çalışmama katkıları ve ilgilerinden dolayı Sayın Doç. Dr. Şule BULUT ve Sayın Yrd. Doç. Dr. Turan ÇOLAK’a,

Doktora eğitimim sürecini oldukça mutlu hale getiren, iyi-kötü her anımda yanımda olan, sonsuz destekleri için Dr. Dt. Hilal SONBAY, Dr. Dt. Tuncer KARAMAN, Dr. Dt. Elif Nur ERDEM, Dt. Esra DEMİR, Dt. Deniz BÜYÜKSAVCI, Dt. Baransel ÖZMUMCU, Dt. Demet EVLİ, Dt. Eda DÖRTERLER, Dt.Anıl GÜVEN, Dt. Şehnaz KAZOKOĞLU, Dt. Özgün KARAKUŞ, Dt. Umut ALTAY ve Dt. Neyran YILMAZ’a ve diğer asistan arkadaşlarıma,

Hayatım boyunca hep yanımda olan, bana sonsuz sevgi ve güç veren, her zaman üzerime titreyen, canım annem Nezahat ADALI’ya, bana çok güvenen ve inanan canım ağabeyim Tan ADALI’ya, her zaman en iyi dostum olan, tez çalışmalarım sırasında sonsuz sabır gösteren, her konuda çok yardımcı olan anlayışlı, tatlı, güleryüzlü, iyimser kardeşim Nil ADALI’ya ve yanımda olamasa da varlığını hep yanı başımda hissettiğim, canım babam Erbil ADALI’ya,

Tüm kalbimle teşekkürlerimi sunarım.

vi

KISALTMALAR

Aza Azatioprin Ccb Kalsiyum kanal blokörü CD Cep Derinliği CD4 Yardımcı CD8 Sitotoksik CsA Siklosporin-A CsA I Dişeti büyümesi olmayan / < %30 dişeti büyümesi olan bireyler CsA II ≥ %30 dişeti büyümesi olan bireylerin oluşturduğu grup CYP Sitokrom dl Desilitre DOS Dişeti oluğu sıvısı Gİ Gingival İndeks Gkk Glukokortikoid HLA İnsan lenfosit antijeni IL İnterlökin i.v. İntravenöz kg Kilogram mg Miligram MGB Mukogingival birleşim ml Mililitre MMF Mikofenolat Mofetil MMS Mikofenolat Sodyum

mRNA Mesajcı ribonükleikasit ng Nanogram

Pİ Plak İndeksi PKI Papiller Kanama İndeksi Tac Takrolimus tCsA Tedavisi ve takibi yapılan, CsA kullanan hasta grubu TIMP Metalloproteinazın doku inhibitörü tTac Tedavisi ve takibi yapılan, Tac kullanan hasta grubu

vii

ŞEKİLLER

Şekil 1.1. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri 5 Şekil 1.2. Dişeti büyümelerinde olayların seyrine göre karar verme şeması 25 Şekil 1.3. CD4 tipi T hücresinin sunulan antijenle ve eş uyarı ile uyarılması,

uyarının transdüklenmesi ve sinyalleme kaskadı ile IL- 2 üretiminin artması ve IL- 2’nin otokrin etkisi 27

Şekil 1.4. CsA‘nın kimyasal yapısı 31 Şekil 1.5. Takrolimusun kimyasal yapısı 36 Şekil 2.1. Alt ve üst ön dişlerin gingival ünitelere bölünmesi 50 Şekil 2.2. Bir gingival ünitede, labio-lingual yönde gingival kalınlaşmanın

ölçüm kriterleri 51 Şekil 2.3. Bir gingival ünitede, komşu diş yüzeylerinde gingival yükselmenin

ölçüm kriterleri 52 Şekil 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş arası

temizliği alışkanlıkları 58 Şekil 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin kalsiyum

kanal blokörü kullanımı dağılımı 61 Şekil 3.3. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında dişeti büyümesi

yüzdesi ortalama değerleri 64 Şekil 3.4. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında periodontal

parametrelerin (PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri 64 Şekil 3.5. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında renal transplanttan

sonra geçen süre (ay) ortalaması 65 Şekil 3.6. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş arası temizliği

alışkanlıkları 67 Şekil 3.7. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin kalsiyum kanal blokörü

kullanımıdağılımı 68 Şekil 3.8. CsA I ve CsA II hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi

ortalama değerleri 70 Şekil 3.9. CsA I ve CsA II hasta gruplarına ait periodontal parametrelerin

(PI, GI, CD, PKI) ortalama değerleri 70 Şekil 3.10. tCsA ve tTac gruplarında bireylerin diş arası temizliği Alışkanlıkları 72 Şekil 3.11. tCsA ve tTac gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı

dağılımı 73 Şekil 3.12. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI ) başlangıç ortalama değerleri 74 Şekil 3.13. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI) 3- 6. ay sonrasında ortalama değerleri 75 Şekil 3.14. tCsA ve tTac gruplarına ait dişeti büyümesi yüzdesi ortalama

değerleri 75

viii

ÇİZELGELER Çizelge 1.1. CsA’nın yan etkileri 34 Çizelge 1.2. Siklosporin ve Takrolimusun Özelliklerinin Karşılaştırılması 38 Çizelge 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait cinsiyet dağılımı 56 Çizelge 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait eğitim düzeyleri

dağılımı 57 Çizelge 3.3. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş

fırçalama alışkanlıkları 57 Çizelge 3.4. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında sigara kullanımı dağılımı 58 Çizelge 3.5. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında klinik olarak anlamlı

dişeti büyümesi dağılımı 59 Çizelge 3.6. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında ağız solunumu

alışkanlığı dağılımı 61 Çizelge 3.7. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen/ gözlenmeyen

grupta, antiproliferatif ajanların (Aza: Azatioprin, Mmf: Mikofenolat mofetil, Mms: Mikofenolat sodyum) kullanımı dağılımı 62

Çizelge 3.8. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), kan Tac düzeyi, kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), PI, GI, CD, PKI, günlük CsA, Tac dozu (mg/gün), günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri 63

Çizelge 3.9. CsA I ve CsA II gruplarına ait cinsiyet dağılımları 66 Çizelge 3.10. CsA I ve CsA II gruplarında eğitim düzeyleri dağılımları 66 Çizelge 3.11. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları 66 Çizelge 3.12. CsA I ve CsA II gruplarında sigara kullanımı dağılımı 67 Çizelge 3.13. CsA I ve CsA II gruplarına ait ağız solunumu dağılımları 68 Çizelge 3.14. CsA I ve CsA II gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra

geçen süre (ay), PI, GI, CD, PKI , günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), kilogram başına düşen CsA dozu (mg/kg/gün), kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri 69

Çizelge 3.15. tCsA ve tTac gruplarına ait cinsiyet dağılımı 71 Çizelge 3.16. tCsA ve tTac gruplarına ait eğitim düzeyleri dağılımı 71 Çizelge 3.17. tCsA ve tTac hasta gruplarında bireylerin diş fırçalama

alışkanlıkları 72 Çizelge 3.18. tCsA ve tTac gruplarında sigara kullanımı dağılımı 73 Çizelge 3.19. tCsA ve tTac gruplarında ağız solunumu alışkanlığı dağılımı 73 Çizelge 3.20. tTac ve tCsA hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan

sonra geçen süre (ay), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), tedavi öncesi periodontal parametreler (PI1, GI1, CD1, PKI1), tedavi sonrası 3-6.ay sonrası periodontal parametreler (PI2, GI2, CD2, PKI2) günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük Tac dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri 77

ix

RESİMLER

Resim 4.1. CsA kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta 60 Resim 4.2. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta 60 Resim 4.3. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen hasta 60 Resim 4.4. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen hasta 60 Resim 4.5. Tac kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta 60 Resim 4.6. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta 60 Resim 4.7. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta 60 Resim 4.8. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta 60

1

1. GİRİŞ

1.1. Periodontal Hastalık

Periodontal dokular, dişeti, periodontal ligament, kök yüzeylerini kaplayan

sement ve alveol kemiği gibi dişleri destekleyen dokulardan oluşmaktadır.

Periodontitis, spesifik mikroorganizmalar/mikroorganizma gruplarının neden

olduğu, periodontal ligament ve alveol kemiğinin cep oluşumu, dişeti

çekilmesi veya her ikisiyle birlikte ilerleyen yıkımıyla sonuçlanan, dişin destek

dokularının enflamatuar hastalığı olarak tanımlanır. Enflamasyonun klinik

bulgularının, ataçman kaybına neden olmaksızın dişetiyle sınırlı olarak

izlendiği enflamatuar hastalık ise gingivitis olarak adlandırılır (Novak., 2006;

s.: 103-104).

Hastalıkların sınıflandırılmaları, hastalığın etiyolojisi, patogenezi ve tedavisi

ile ilgili yapılan çalışmalarda ortak bir dil oluşturulması açısından önemlidir.

Fakat, periodonsiyumu etkileyen hastalıkların ve durumların

sınıflandırılmasında eksiklikler olduğu görülmüştür. 1999’da toplanan

Amerikan Periodontoloji Akademisi tarafından ‘Periodontal Hastalıklar ve

Durumların Sınıflandırılması’ adı altında yeni bir sınıflama önerilmiştir

(Armitage, 1999; Novak., 2006; s.: 100). Bu yeni sınıflamada, ‘Gingival

Hastalıklar’ başlığı altında yeni eklenen bölümün alt sınıfları aşağıdaki

şekilde yapılmıştır:

Gingival Hastalıklar:

A. Dental plak varlığına bağlı olarak gelişen gingival hastalıklar

I. Sadece dental plakla ilişkili gingivitis

II. Sistemik faktörler tarafından modifiye edilen gingival hastalıklar

III. İlaçlar tarafından modifiye edilen gingival hastalıklar

2

a. İlaca bağlı gingival hastalıklar

i. İlaca bağlı dişeti büyümeleri

ii. İlaca bağlı gingivitisler

IV. Malnütrisyonla modifiye edilen gingival hastalıklar

B. Dental plak varlığından bağımsız olarak gelişen gingival lezyonlar

Diğer bir sınıflamada dişeti büyümeleri aşağıdaki gibi gruplandırılmıştır

(Carranza ve Hogan, 2006; s.: 373) :

I-İltihabi dişeti büyümeleri

A) Akut

B) Kronik

II- İlaca bağlı dişeti büyümeleri

III-Sistemik hastalıklarla ilişkili dişeti büyümeleri

A) Durumsal Büyümeler

1) Hamilelik

2) Puberte

3) Vitamin C eksikliği

4) Plazma hücreli gingivitis

5) Spesifik olmayan durumsal büyümeler (piyojenik granuloma)

B) Dişeti büyümesine neden olan sistemik hastalıklar

1) Lösemi

2) Granülamatöz hastalıklar (wegener granulomatosis, sarcoidosis)

IV- Neoplastik dişeti büyümeleri

A) Benign tümörler

B) Malign tümörler

V-Yalancı büyümeler

3

Dişeti büyümelerinin, dağılım ve lokalizasyonlarına göre yapılan sınıflandırma

ise aşağıdaki gibidir (Carranza ve Hogan, 2006; s.: 373):

1- Lokalize dişeti büyümeleri: Ağızda tek bir dişe veya bir grup dişe yakın

dişeti büyümeleridir.

2- Generalize dişeti büyümeleri: Bütün ağzı kaplayan dişeti büyümeleridir.

3- Marjinal dişeti büyümeleri: Dişeti kenarında sınırlı olan dişeti

büyümeleridir.

4- Papiller dişeti büyümeleri: İnterdental papille sınırlı dişeti büyümeleridir.

5- Diffüz dişeti büyümeleri: Dişeti kenarı, yapışık dişeti ve papili içine alan

dişeti büyümeleridir.

6- İzole dişeti büyümeleri: Tümöre benzer saplı dişeti büyümeleridir.

1.2. İlaca Bağlı Dişeti Büyümeleri ‘Dişeti büyümesi’ terimi, tüm ilaca bağlı gingival lezyonların tanımlanması için

kullanılmaktadır. Önceden kullanılan ‘gingival hiperplazi’ ya da ‘gingival

hipertrofi’ terimleri, farmakolojik olarak modifiye edilen dişetinin histolojisini

doğru olarak yansıtmadığı için, bu terimlerin yerini günümüzde ‘dişeti

büyümesi’ terimi almıştır.

Esas olarak üç ana grup ilacın dişeti büyümesine neden olduğu bilinmektedir

(Academy Report, 2004). Bunlar;

1) Antikonvülsanlar,

2) İmmünosupresanlar ve

3) Kalsiyum kanal blokörleridir.

4

1.3. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Prevalansı Her ilaç grubu için doğru prevalans yüzdelerini belirtmek, rapor edilen

prevalans farklılıklarından dolayı oldukça zordur. Bu farklılıklar aşağıda

sıralananan faktörlerden kaynaklanabilir;

■ Dişeti büyümesi değerlendirmesinin tıp hekimleri ya da diş hekimleri

tarafından yapılması,

■ Farklı dişeti büyümesi değerlendirme metotları kullanılması,

■ Ayakta tedavi gören ya da yatarak tedavi gören hasta gruplarına

odaklanma,

■ Tedavi edilen sistemik hastalık tipi,

■ Hastaların yaşı,

■ Kombine kullanılan ilaçlar,

■ Altta yatan periodontal durum,

■ Diğer faktörler.

Fenitoine bağlı dişeti büyümesi ilaç kullanan bireylerin yaklaşık %50’sinde (0-

84,5) görülmektedir (Seymour ve Heasman, 1988; Güncü ve ark., 2006;

Academy Report, 2004). Kalsiyum kanal blokörlerinden nifedipin kullanan

bireylerde bu değer %20 (%6-15)‘dir (Barak ve ark., 1987; Ellis ve ark.,

1999; Academy Report, 2004). Verapamil, diltiazem, felodipin ve amlodipin

kullanımı sonucu oluşan dişeti büyümesi prevalansı, nifedipine bağlı

oluşandan daha düşüktür. CsA için rapor edilen değerler oldukça farklıdır,

yaklaşık olarak %25-30 (%12.5-84.6) civarındadır (Seymour ve ark., 1987;

Pernu ve ark., 1992; Thomason ve ark., 1993; Somacarrera ve ark., 1994;

Boltchi ve ark., 1999). Pediatrik kalp transplant hastaları CsA’ya bağlı dişeti

büyümesine daha yatkındır, farklı derecelerde (%97’ye varan) dişeti

büyümesi saptanmıştır (Kilpatrick ve ark., 1997). Bu farklılıklar; ilaç dozu,

CsA’nın plasma konsantrasyonu, tedavi süresi, dişeti büyümesini

değerlendirme metodu, altta yatan periodontal durum ve ilacın kullanıldığı

medikal durumla ilişkili olabilir (Seymour ve Jacobs, 1992).

5

1.4. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri İlaca bağlı dişeti büyümelerinin patogenezi henüz tam olarak

açıklanamamıştır (Seymour ve ark., 1996). Dişetini oluşturan bileşenlerle

ilaçlar arasındaki ilişkiyi etkileyen faktörler aşağıdaki şekilde sıralanmıştır

(Seymour ve ark., 2000) (Şekil 1.1.) :

1) Yaş ve diğer demografik değişkenler (cinsiyet)

2) İlaç değişkenleri

3) Kombine kullanılan ilaçlar

4) Periodontal değişkenler

5) Genetik faktörler

Şekil 1.1. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinde Risk Faktörleri (Seymour ve ark., 2000).

GENETİK FAKTÖRLER -Fibroblast heterojenitesi -CYP polimorfizmleri -HLA fenotipleri

İLAÇ DEĞİŞKENLERİ -Doz -Serum/Plazma İlaç Konsantrasyonu -DOS İlaç Konsantrasyonu -Salya İlaç Konsantrasyonu

CİNSİYET

YAŞ

İLACA BAĞLI DİŞETİ BÜYÜMELERİ

KOMBİNE KULLANILAN İLAÇLAR - CsA+ Kalsiyum kanal blokörü - CsA + Prednizolon - CsA + Azatioprin - Fenitoin + hepatik enzim indükleyiciler

PERİODONTAL DEĞİŞKENLER -Gingival enflamasyon -Plak -Transplant öncesi mevcut büyüme

6

1. Yaş ve diğer demografik değişkenler: Özellikle fenitoin ve CsA kullanan

bireylerde yaşın önemli bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir (Daley ve ark.,

1986; Aksoy, 1987; Hefti ve ark., 1994). Fenitoine bağlı dişeti büyümeleriyle

ilgili yapılan çalışmalar, özellikle gençlerin risk altında olduğunu göstermiştir

(Seymour ve ark., 2000).

Kalsiyum kanal blokörleri genelde orta ve ileri yaştaki hastalarda kullanıldığı

için, yaş, bu hastalarda üzerinde durulan bir risk faktörü olarak

görülmemektedir (Seymour ve ark., 2000). Bu görüşü, son yıllarda kalsiyum

kanal blokörü kullanan 800 hastada yapılan ve yaşın anlamlı bir risk faktörü

olarak tanımlanmadığı bir çalışma desteklemektedir (Ellis ve ark., 1999).

Fakat, CsA ve kalsiyum kanal blokörünü kombine kullanan hastalarda yaş

risk faktörü olarak tanımlanmıştır (Thomason ve ark., 1997).

CsA’ya bağlı dişeti büyümeleri için yaşın bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir

(Daley ve ark.,1986; Hefti ve ark., 1994; Somacarrera ve ark., 1994). Bu

gözlemler hayvan çalışmalarıyla desteklenmiştir (Kitamura ve ark., 1990;

Morisaki ve ark., 1993). Diğer çalışmalarda özellikle çocuk organ transplant

hastalarında dişeti büyümesi üzerinde durulmuştur (Allman ve ark., 1994;

Karpinia ve ark., 1996, Kilpatrick ve ark., 1997; Lowry ve ark., 1995). Bu

çalışmalara katılan hastaların hemen hemen hepsinde dişetinde değişiklikler

saptanmış ve klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi görülen çocuk sayısı,

erişkinlere nispeten daha fazla (%52) bulunmuştur (Seymour ve ark., 2000).

Bu üç ilaç grubunun neden olduğu dişeti büyüme prevalansındaki farklılıklar,

ilaçların hedeflediği farklı yaş gruplarını yansıtır; fenitoin daha çok genç

yaştaki hastaları, kalsiyum kanal blokörleri orta ve ileri yaştaki hastaları, CsA

ise geniş bir yaş aralığındaki hastaları hedefler (Hassell ve Hefti, 1991).

Özellikle CsA için yaşın risk faktörü olduğunu destekleyen kanıtlar artık

inandırıcıdır. Bu ilişki, dolaşımdaki androjenler ve fibroblastlar arasındaki

etkileşimle açıklanabilir. Gingival fibroblastlar, testesteronu 5α-

7

dihidrotestesterona kolayca metabolize edebilir. Gingival fibroblastların

testesteronu metabolize etmesi, ortama fenitoin eklendiği zaman artmaktadır

(Sooriyamoorthy ve ark., 1988).

CsA ve nifedipine bağlı dişeti büyümelerinden eksize edilen dokularda

androjen metabolizmasında benzer artış görülmektedir (Sooriyamoorthy ve

ark., 1990). Adolesan ve genç erişkinlerde dolaşımdaki androjen düzeyi daha

fazladır ve androjen metabolitleri gingival fibroblastların subpopulasyonlarına

etki edebilir. Bu yolla kollajen sentezinde artışa ve/veya kollajenaz

aktivitesinde azalmaya neden olabilir (Seymour ve ark., 2000).

Cinsiyet: Cinsiyetin ilaca bağlı dişeti büyümelerinde risk faktörü olup

olmadığını araştıran çok az çalışma vardır.

Çoğu CsA çalışmasında erkek birey daha fazladır, çünkü organ

transplantasyonu (özellikle kalp transplantasyonu) daha çok erkeklere

yapılmaktadır. Yapılan çalışmalar, ilaca bağlı dişeti büyümesinin oluşma

riskinin ve şiddetinin erkeklerde daha fazla olduğunu göstermiştir (Thomason

ve ark., 1995; Thomason ve ark., 1996a). Diğer bir çalışmada, kalsiyum

kanal blokörü kullanan erkeklerde kadınlardan 3 kat daha fazla dişeti

büyümesi gözlenmiştir (Ellis ve ark., 1999). Yapılan hayvan çalışmalarında

da benzer sonuçlar bulunmuştur; erkek fareler dişeti büyümesine dişi

farelerden daha yatkındır (Ishida ve ark., 1995). Dişeti büyümesinin oluşması

için bir serum eşik değeri olduğu ve erkeklerde bu düzeyin daha düşük

olduğu üzerinde durulmuştur (Seymour ve ark., 2000).

Özellikle CsA ve kalsiyum kanal blokörü kullanan erkek bireylerin kadınlara

göre dişeti büyümesi oluşmasına daha yatkın olduğu ve dişetindeki

değişikliklerin daha şiddetli görüldüğü yönünde kanıtlar artmaktadır. Bu

8

durumun mevcut periodontal faktörler, farmakolojik değişkenler ya da

hormonal bir kofaktörle ilişkisi olup olmadığı üzerinde durulmalıdır.

2. İlaç Değişkenleri: Dişeti büyümesinin şiddeti ve yaygınlığı ile ilaç

değişkenlerinin (ilacın kullanım süresi, dozu, serum ve salya

konsantrasyonları) arasındaki ilişkiyi saptamaya yönelik çalışmaların

sonuçları farklılıklar göstermektedir. Sonuçlardaki farklılıkların çoğu, dişeti

büyümesini değerlendirme yöntemi, kan örneğinin alınma zamanı, çalışmaya

katılan hasta sayısındaki değişiklikler ve ilacın farmakokinetik profilini

etkileyebilecek diğer faktörlere bağlanabilir.

İlaç dozu, dişeti değişiklikleri için zayıf bir belirleyicidir (Seymour ve

Heasman, 1988; Seymour ve Jacobs, 1992). Dozu hastanın vücut ağırlığıyla

ilişkilendirmek, dozajın ve dişeti büyümesiyle ilişkisinin daha anlamlı şekilde

yorumlanması açısından daha doğrudur.

Organ transplant hastalarında CsA preparat tipinin dişeti büyümesi

gelişmesine katkısı olabilir (Wondimu ve ark., 1996). Bu çalışmada CsA

solüsyonu kullanan hastaların %37’si, kapsül kullananların %43’ünde dişeti

büyümesi gözlenmiştir. Buna karşın, ilacı sıvı formda alanlarda salyada CsA

düzeyinin, kapsül formda alanlardan çok daha fazla olduğu kaydedilmiştir

(Modeer ve ark.,1992).

Dişetindeki değişikliklerin başlaması için ilacın dokularda belli bir eşik değere

ulaşması gerektiği ve bu eşik değerin bireyden bireye farklılık gösterdiği

konusunda çok yazar hemfikirdir (Seymour ve ark., 2000).

9

3. Kombine kullanılan ilaçlar: Organ transplant hastaları, sadece takrolimus

(Tac) veya CsA kullanıp monoterapi alabildikleri gibi, diğer bir

immünosupresan (örn. Azatioprin, mikofenolat mofetil, mikofenolat sodyum),

kortikosteroid (örn. prednisolone), ve/veya kalsiyum kanal blokörünü (örn.

nifedipin) de kombine kullanabilmektedir (James ve ark., 2001). Organ

transplant hastalarının çoğunda CsA’ya bağlı oluşan hipertansiyon ve

nefrotoksisitenin tedavisi için nifedipin kullanılmaktadır. Kalsiyum kanal

blokörü ve CsA’nın birlikte kullanımının, bu ajanların tek başına kullanımına

nispeten, daha fazla dişeti büyümesine neden olabileceği gösterilmiştir

(Thomason ve ark., 1993; Thomason ve ark., 1995; Thomason ve ark.,

1996a; Margiotta ve ark., 1996; Wilson ve ark., 1998; Spolidorio ve ark.,

2003). Erişkin organ transplant hastaları prednizolon ve/veya azatioprin de

kullanmaktadır. Bu iki ilaç dişeti büyümesinin oluşmasına karşı koruyucu

olarak görev yapmaktadır. Bu koruyucu etkileri, plağa bağlı oluşan gingival

enflamasyon üzerinde antienflamatuar etkilerinden dolayı oluşabilir. Yapılan

bazı çalışmalarda azatioprin ve prednizolonun dişeti büyümesini azalttığı

gösterilmiştir (Hassell ve Hefti, 1991; Somacarrera ve ark., 1994).

4. Periodontal Değişkenler: Plak kontrolünün iyi olmaması ve dişeti

enflamasyonu, kullanılan ilaca bakılmaksızın, ilaca bağlı dişeti büyümesini

şiddetlendirir (Seymour ve Heasman, 1988; Seymour, 1991; Seymour ve

Jacobs, 1992; Nakou ve ark., 1998; Ellis ve ark., 1999; Aimetti ve ark., 2005).

Bu bulgular ışığında oral hijyen dişeti büyümesi için anlamlı bir risk faktörü

olarak düşünülse de (Pernu ve ark., 1992; King ve ark., 1993; Thomason ve

ark., 1993; Somacarrera ve ark., 1994; Thomason ve ark. 1995; Thomason

ve ark., 1996a; Ellis ve ark., 1999), aksini söyleyen çalışmalar da vardır

(Seymour ve ark., 1987; Wondimu ve ark., 1993). Bakteriyel plak ve dişeti

büyümesi arasındaki ilişkiye dair kanıtların çoğu kesitsel çalışmalardan elde

edilmiştir, plağın dişeti büyümesine katkısı olan bir faktör mü olduğu yoksa

dişeti değişiklikleri sonucunda mı oluştuğu tam olarak açıklığa kavuşmamıştır

(Seymour ve ark., 2000).

10

Seymour ve Smith, 1991’de yaptıkları çalışmada oral hijyen programının

dişeti büyümesi üzerine etkisi incelenmiş, plak kontrolü ve gingival irritanların

uzaklaştırılmasının CsA’ya bağlı dişeti büyümesini inhibe edemediğini

göstermiştir. Oral hijyenin sağlanması, hastaya fayda sağlamasına rağmen,

dişeti büyümesinin oluşmasını engelleyemez (Seymour ve ark., 2000).

Yapılan bir çalışmada 100 organ transplantasyon hastasında, oral hijyen

motivasyonuyla periodontal durumda iyileşme sağlanmasına rağmen,

hastaların %43’ünde dişeti büyümesi kaydedilmiştir (Somacarrera ve ark.,

1994). Tüm bu bulgular göz önüne alındığında, iyi oral hijyenin CsA’ya bağlı

dişeti büyümesinin şiddetini, lezyonun enflamatuar komponentini elimine

ederek azaltabileceği, iyi oral hijyenin sağlanmasının tek başına dişeti

büyümesini engelleyemeyeceği sonucuna varılmıştır (Seymour ve ark.,

2000).

Kalsiyum kanal blokörleriyle ilgili yapılan birçok çalışmada, plak ve dişeti

enflamasyonunun ilaca bağlı dişeti büyümesi için önemli birer risk faktörü

oldukları gösterilmiştir (Bullon ve ark., 1995; Bullon ve ark., 1996; Tavassoli

ve ark., 1998). Benzer şekilde birçok çalışmada da nifedipine bağlı dişeti

büyümesi ve plak arasında ilişki saptanmıştır (Nishikawa ve ark., 1991;

Morisaki ve ark., 1993; Tavassoli ve ark., 1998).

5. Genetik Faktörler: İlaç kullanımına başlamayı takiben hastalarda görülen

farklı dişeti cevabı, fibroblastların heterojenitesiyle açıklanmaya çalışılmıştır.

(Seymour, 2006). Fenitoin, CsA ya da kalsiyum kanal blokörü kullanan tüm

hastalarda dişeti büyümesi gözlenmemektedir. Literatürde ‘responders’ ve

‘non-responders’ terimleri, ilaca bağlı dişeti büyümesi gözlenen ve

gözlenmeyen bireylerin tanımlanması için kullanılır. Bu bireyler arası

farklılıklar genetik predispozisyona bağlı olabilir (Seymour, 1996).

11

İlaçları metabolize eden enzimler ve dişeti büyümesi ilişkisi üzerinde de

durulmuştur. Fenitoin, CsA ve nifedipinin üçü de hepatik sitokrom P450

enzimi tarafından metabolize edilir. Sitokrom P450 geni, ilaç düzeylerinde

bireyler arası farklılıklara neden olacak şekilde polimorfizmler göstermektedir.

İlaç metabolizmasına kalıtımla geçen bu varyasyonlar, hastalarda ilaçların

serum ve doku konsantrasyonlarını etkileyerek dişeti cevabını değiştirebilir.

Sitokrom P450 varyasyonu ilaca bağlı dişeti büyümesi için bir risk faktörü

olsa da, bu bilgi klinikte kullanıma elverişsizdir.

Dişeti büyümesi için diğer bir genetik marker da insan lenfosit antijeni

(HLA) ekspresyonudur. HLA’nın incelenmesi genellikle organ transplant

hastalarında yapılmıştır, çünkü HLA fenotipi organ transplantasyonu

öncesinde zaten tanımlanmaktadır. Yapılan çalışmalarda HLA-DR1 pozitif

olan hastalarda dişeti büyümesine karşı belli bir koruyuculuk saptanırken,

HLA-DR2 pozitif olanların bu yan etkiye daha yatkın olabileceği belirtilmiştir

(Pernu ve ark., 1994; Cebeci ve ark., 1996). HLA-A19 ekspresyonunun ilaca

bağlı dişeti büyümesine yatkınlığı artırdığı ve HLA-B37 ekspresyonunun

anlamlı bir risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar vardır (Margiotta ve

ark., 1996; Thomason ve ark., 1996a). Yapılan diğer bir çalışmada CsA

kullanan renal transplant hastalarında IL-6 gen polimorfizmi ile dişeti

büyümesi arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır (Drozdzik ve ark.,

2005).

1.5. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Patogenezi

İlaca bağlı dişeti büyümelerinin hepsinin epitelde büyüme ile farklı

derecelerde enflamasyonla birlikte fibrotik ya da büyüme gösteren bağ

dokusu içerdiği kabul görmektedir. Enflamasyonun derecesi, fibrozis ve

hücresel oluşu, ilacın kulanım süresi, dozu, tipi, oral hijyen düzeyine ve

hastanın çevresel etkiler ve genetik faktörlerce şekillenen bireysel

yatkınlığına bağlıdır. Çeşitli büyüme hormonları ve enflamatuar sitokinlerin,

12

gingival fibroblastlara ilacın etkisindeki rolleri üzerinde birçok çalışma

yapılmıştır (Trackman ve Kantarcı, 2004).

İlaca bağlı dişeti büyümelerinin multifaktöriyel tabiatı açıklanması dişeti bağ

dokusu homeostazisinde meydana gelen ilaca bağlı değişimler; histopatoloji,

ultrastrüktürel faktörler ve enflamatuar değişimler ve büyüme faktörleri

üzerine ilaçların etkisini de içermektedir.

1.5.1. Dişeti Bağ Dokusu Homeostazisinde Meydana Gelen İlaca Bağlı Değişimler Tüm ilaca bağlı dişeti büyümelerinin ortak histopatolojik bulgusu bağ dokusu

matriksindeki artıştır, bu nedenle bağ dokusu homeostazisi üzerinde birçok

çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalar, kollajen üretimi ve kollajen

metabolizmasının araştırılması olmak üzere iki ayrı grupta toplanabilir

(Seymour ve ark., 1996).

Dişeti fibroblastları tarafından kollajen üretimi, kollajeni düzenleyen

mekanizmalarca ayarlanır. Hücreiçi parçalanma mekanizması,

metalloproteinaz sentezi ve inhibitörleri ve ayrıca metalloproteinazın doku

inhibitörleri (TIMPs) tarafından düzenlenmektedir. Fenitoine bağlı dişeti

büyümelerinde dişeti fibroblastlarının aşırı miktarda kollajen üretimine ve

sabit düzeyde kollajen mRNA’da artışa neden olduğu ve kollajen

parçalanmasında bir azalma olmadığı bildirilmiştir (Narayanan ve ark., 1988).

Hücre kültürü çalışmaları sonucunda fenitoine bağlı dişeti büyümelerinden

üretilen fibroblastların oluşturdukları ekstrasellüler matriksin fibroblast

yayılımını kolaylaştırdığı gösterilmiştir. Fibroblast yayılımının dişeti büyümesi

için ön koşul olduğu belirtilmiştir (Modeer ve ark., 1988).

13

Hücre kültürü çalışmalarından, hem fenitoin hem de nifedipinin kollajen gen

ekspresyonu üzerine etkilerinin araştırılması için de yararlanılmıştır. Ancak

çalışmalardan farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmaların sonuçlarına

göre hem fenitoin hem de nifedipin, tip I ve tip IV kollajen genlerinin

ekspresyonunu etkileyebilmektedir (Seymour ve ark., 1996).

Diğer in vitro çalışmalara göre kültüre edilen dişeti fibroblastlarında CsA’nın

kollajen sentezini artırdığı ancak DNA sentezini artırmadığı bildirilmiştir

(Schincaglia ve ark., 1992). Özellikle CsA’ya bağlı değişikliklerin prokollajen

tip I artışıyla bağlantılıdır. İlacın fibroblastlardaki etkisi, tip I prokollajen

mRNA’nın artışıyla ilişkilendirilmiştir, bu artmış sentez ve salımı işaret

etmektedir. CsA’nın moleküler düzeyde dişeti fibroblastları üzerine etkisi

henüz tam olarak bilinmemektedir. CsA’nın, özel membran reseptörleri ya da

siklofilin aracılığıyla etkisini gösteriyor olabileceği üzerinde durulmuştur

(Harding ve ark., 1986). Her iki mekanizma da prokollajen gen

ekspresyonunun artışıyla sonuçlanmaktadır.

Apoptoz, enflamasyon ve konak immün cevabının düzenlenmesinde kritik rol

oynar. Doku homeostazisi, hücre çoğalması ve hücre ölümü arasındaki

dengeyle sağlanır.

CsA’ya bağlı dişeti büyümesinde apoptozun rolü üzerindeki çalışmada,

keratinositler üzerine CsA’nın etkileri incelenmiştir. CsA kullanan renal

transplantlı hastalarda dişeti büyümesindeki apoptoz boyutunun, sağlıklı

bireylerde enflame dişetindekiyle aynı olduğu sonucuna varılmıştır. CsA

varlığında farklı hücre tiplerinde apoptoz çalışmaları, CsA’nın ilaca bağlı

dişeti büyümesi patogenezindeki rolünü açığa çıkaracaktır (Alaaddinoğlu ve

ark., 2005). Yapılan diğer bir çalışmada, CsA’ya bağlı dişeti büyümesinin

patogenezinde apoptozun inhibisyonu ve bcl-2’nin (hücre ölümünü

engelleyen/belirgin şekilde azaltan protein) aşırı ekspresyonunun rol

alabileceği sonucuna varılmıştır (Bulut ve ark., 2005).

14

Çeşitli hücre kültürü çalışmaları sonucunda ilaçlar tarafından indüklenen

kollajen sentezi dişeti büyümelerinin patogenezi açısından önemli bir

bulgudur. Ancak elde edilen sonuçlar arasındaki farklılıklar, deney

tekniklerindeki çeşitlilikler ve bu deneylerde kullanılan dişeti fibroblastlarının

farklı heterojeniteye sahip olmasından kaynaklanıyor olabilir (Seymour ve

ark., 1996).

1.5.2. Kollajen Olmayan Matriks

Çeşitli ilaçlara bağlı dişeti büyümelerinin açıklanması konusunda kollajen

olmayan matriks (glikozaminoglikan ve proteoglikanlar) üzerine yapılan

çalışmalar bu fenomenin olası mekanizmalarından birine açıklık getirmiştir.

Bu kollajen olmayan matriks normal bireylerde dişeti dokusunun %7’sini

oluştururken, fenitoin kullanan hastalarda %20’sini oluşturur (Ballard ve

Butler, 1974). Fenitoine bağlı dişeti büyümesi görülen hastalarda, dişeti bağ

dokusu, kollajen matrikse göre daha yüksek hacimde kollajen olmayan

matriks içerir (Dahllöf ve ark., 1984; Dahllöf ve ark., 1986).

3H-glikozamin kullanımıyla CsA ve nifedipinin kollajen olmayan matriks

üzerine etkileri araştırılmıştır (Zebrowski ve ark., 1994). Bu madde hem

sülfate hem de sülfate olmayan glikozaminoglikanlar içerisine katılmıştır.

Hem nifedipin hem de CsA’ya bağlı dişeti büyümesi gösteren bir bireyden

elde edilen fibroblastlar 3H-glikozamini, in vitro olarak CsA’ya maruz

bırakılan normal fibroblastlardan farklı şekilde metabolize etmektedir. Bu

bilgiler vivo ortama aktarıldığında, CsA ve nifedipin dokularda artmış oranda

sülfate olmamış glikozaminoglikan üretimine neden olduğu sonucuna

varılmaktadır.

15

1.5.3. Bağ Dokusu Metabolizmasındaki Değişimler Fenitoine bağlı dişeti büyümesi konusunda yapılan in vitro çalışmalara

öncülük eden Goultchin ve Shoskan (1980), büyümenin kollajen üretimindeki

artıştan çok kollajen yıkımındaki eksiklikten kaynaklandığını göstermişlerdir.

Bu sonuç, fenitoine bağlı dişeti büyümesi gözlenen hastalardan elde edilen

fibroblastların inaktif kollajenaz üreterek kollajen birikimine neden oldukları

kanıtlanarak desteklenmiştir (Alınmıştır; Seymour ve ark., 1996). CsA, fenitoin ve nifedipinin normal dişeti fibroblastları üzerindeki kollajenaz

aktivitesine etkilerini değerlendiren bir çalışmanın sonuçları, bu hipotezi

desteklemiştir (Zebrowski ve ark., 1988). Bu çalışmaya göre, C14 –kollajen

parçalanmasıyla kollajenaz aktivitesi ölçülmüş ve nifedipin tarafından

artırıldığı, fenitoin tarafından azaltıldığı ve CsA tarafından etkilenmediği

kaydedilmiştir. İlaçlara bağlı oluşan kollajenaz inhibisyonu hipotezinin, dişeti

büyümesine neden olan bu üç ilacın ortak özelliklerinden biri olmadığı

sonucuna varılmıştır.

Bu konuda pek çok çalışması bulunan araştırmacıların çalışma sonuçlarına

göre, dişeti fibroblastları kollajenaz ve TIMP sentezleyebilme yeteneklerine

göre heterojen karakterdedirler ve ortamda CsA’nın bulunup bulunmamasına

göre fibroblast alt grupları arasında farklı cevaplar oluşturma özelliği

gösterirler. Araştırmacılar, bu sonuçlara göre TIMP sentezindeki artışın

kollajenazın azalmasından daha önemli olabileceğine karar vermişlerdir.

Dişeti büyümesine neden olan ilaçların hedefi olan pek çok bağ dokusu

homeostazis kaynağı mevcuttur. Yapılan çalışma sonuçlarındaki farklılıkların

fibroblast heterojenitesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Ayrıca özellikle

in vitro modelde dişeti fibroblastları ile ilaçlar arasındaki ilişkiyi etkileyen

enflamatuar bileşenin eksikliğinin araştırmacıların gözden kaçırmamaları

gereken bir konu olduğu üzerinde durulmuştur (Seymour ve ark., 1996).

16

1.5.4. Histopatoloji, Ultrastrüktürel Faktörler ve Enflamatuar Değişimler Tüm ilaca bağlı dişeti büyümelerinin histopatolojik görünümleri benzerdir.

İlaca bağlı olası farklılıklar sadece immünohistokimyasal boyama ya da

elektron mikroskobisi tekniğiyle tespit edilebilmektedir (Seymour ve ark.,

1996).

CsA’ya bağlı dişeti büyümelerinde, elektron mikroskobuyla dişeti

fibroblastlarının azalmış sitotoksik ya da dejeneratif değişimlere neden olan

aktif protein sentezi ve salımı incelenmiştir. Yapılan bir çalışmada, çok sayıda

‘miyofibroblast’ adı verilen, semiperiyodik yoğun düğümleri olan mikroflaman

bandlar içeren, özel çekirdek yapılı hücrelerin varlığı saptanmıştır. ‘Modifiye

fibroblast’ olarak adlandırılan bu türden hücreler fibroplazi ile karakterize olan

çeşitli patolojik koşullarda bulunmuştur. Dişeti fibroblastlarındaki değişimlerin

plak tarafından indüklenen enflamasyona karşı ilaç tarafından indüklenen bir

tepki ya da bunun tam tersi olarak yorumlanabileceği sonucuna varılmıştır

(Yamasaki ve ark., 1987).

CsA tarafından indüklenen dişeti büyümelerinin ilaca karşı hipersensitiviteden

kaynaklandığı hipotezi öne sürülmüştür. Bu hipotezin temelinde fibröz madde

ile karşılaştırıldığında görülen amorf madde ve dişeti dokularındaki plazma

hücresi infiltrasyonu yatmaktadır (Mariani ve ark., 1993).

CsA’nın selektif olarak immün sistemi baskılama özelliği ve interlökinlerin

inhibisyonuna neden olması, bu konudaki çalışmaların yoğunlaşmasına

neden olmuştur. Yapılan in vitro bir çalışmada, insan dişeti fibroblast

hücrelerinin nifedipin ve IL-1β’ya aynı anda maruz bırakıldığında, kollajenöz

protein sentezlerinde artış olduğu bildirilmiştir (Johnson ve ark., 2000). IL-

1β’nın yanı sıra, IL-6’nın da bu ilaçlara karşı dişetinin fibrojenik cevabında

rolü olabileceği belirtilmiştir (Williamson ve ark., 1994). CsA’ya bağlı dişeti

büyümesi olan bölgelerden elde edilen fibroblastların da enflame veya

17

normal dişetine göre daha fazla IL-6 sentezledikleri görülmüştür (Myrillas ve

ark., 1999). CsA, nifedipin ve fenitoinin IL-1β ile sinerjistik etki göstererek, bu

sitokinin dişeti fibroblastlarından in vitro salımının arttığı gösterilmiştir.

CsA’nın selektif immünsupresif etkisi nedeniyle CsA’ya bağlı dişeti

büyümelerindeki lenfosit infiltrasyonu üzerinde yapılan çalışmada, hakim

hücre tipinin plazma hücreleri olduğu ve az sayıda lenfosit gözlendiği

bildirilmiştir (Deliliers ve ark., 1986).

Renal transplantasyon geçiren hastalarda yapılan başka bir çalışmada, CsA

kullanan bireylerde, kontrol grubuna göre fazla sayıda monosit/makrofaj

(CD68) alt grubu, plazmasitoid hücreler ve toplam T-lenfositi tespit

etmişlerdir. Yardımcı (CD4) ve sitotoksik (CD8) T-lenfositleri sayısında da

farklılıklar tespit edilmiştir, CD4/CD8 oranı da kontrol grubuna oranla daha

yüksek bulunmuştur. CD4 ve CD8 lökosit alt gruplarındaki artışla dişeti

büyümesi şiddeti arasında bir korelasyon olduğu belirtilmiştir. İntraepitelyal

bölgede CsA, CD4, CD8 ve CD68 birikimi tespit etmişlerdir. Bu bulgulara

göre lökosit alt gruplarının bu şekilde birikiminin dişeti büyümesinin

gelişmesinde rol aldığı düşünülmüştür. Bu hücreler lokal olarak plağa bağlı

enflamatuar faktörleri düzenlemekte, bu olaydan özellikle fibrojenik faaliyet

gösteren lenfokinler de etkilenmektedir (O’valle ve ark., 1994).

Bulut ve arkadaşları (2004), 1) CsA tedavisi gören test grubu ve sağlıklı

bireylerden oluşan kontrol grubunda gingival büyüme gözlenen dokularda

enflamatuar değişimlerin boyutunu saptanmayı, 2) Bu gruplarda iyi bilinen/

yeni olan ve henüz üzerinde çalışma yapılmamış hücresel antijenlerin

ekspresyonunun kıyaslamayı amaçladıkları çalışmalarında, CD45, CD45RA,

CD11a, CD162, CD227, CD231, B-F45 ve SCF87 açısından CsA ve kontrol

grupları açısından anlamlı fark saptanmış, lökosit aktivasyon antijenlerinin

CsA’ya bağlı dişeti büyümelerinde önemli rolü olduğu sonucuna varılmıştır

(Bulut ve ark., 2004).

18

Çeşitli hücre kültürü ve immünohistokimyasal çalışmalar, plağa bağlı oluşan

enflamatuar değişimlerin ilaca bağlı dişeti büyümelerinin patogenezinde rol

aldığını göstermektedir (Seymour ve ark., 1996). Dişeti büyümelerinin

temelinde tek bir faktör yatmadığı kabul edilmiştir.

1.5.5. Büyüme Faktörleri Üzerine İlaçların Etkisi Son yıllarda yapılan hücresel ve moleküler düzeydeki çalışmalar, bağ

dokusu homeostazisini kontrol eden çeşitli büyüme faktörlerini ortaya

çıkarmıştır. Bu büyüme faktörleri ilaçlar için önemli hedeflerdir ve bunların

aktivasyonuyla ilaçlara bağlı dişeti büyümelerinin patogenezi üzerinde

etkilerinin olduğu düşünülmektedir. Epidermal büyüme hormonu (EGF),

transforming growth faktör β (TGF β), bazik fibroblast büyüme faktörü

(bFGF), bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF), trombosit kaynaklı büyüme

faktörü (PDGF), trombosit kaynaklı büyüme faktörü B (PDGF-B) gibi büyüme

faktörlerinin ilaca bağlı dişeti büyümelerinin patogenezinde rol

oynayabilecekleri gösterilmiştir. (Modeer ve ark., 1992; Dill ve ark., 1993;

Nares ve ark., 1996; Saito ve ark., 1996; Uzel ve ark., 2001; Ellis ve ark.,

2004).

1.6. İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Görüntüsü ve Önemi İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Görüntüsü: İlaca bağlı dişeti büyümelerinin genel özellikleri aşağıdaki gibi sıralanır

(Mariotti, 1999):

1) Hastalar arasında ve aynı hastada farklı bölgelerde değişiklik gösteren

farklı oranlarda dişeti büyümesi gözlenebilir.

2) Dişeti büyümesi, sıklıkla anterior bölgede oluşma eğilimindedir.

19

3) Çocuklarda görülme prevalansı daha yüksektir.

4) İlaç kullanımına başlamayı takiben 3 ayda büyüme başlar.

5) Dişeti büyümesi miktarına bağlı olarak dişeti konturu değişir.

6) Dişeti büyümesi interdental papilde başlar.

7) Dişeti renginde değişiklik gözlenir.

8) Gingival eksudada artış gözlenir.

9) Sondlamada kanama artar.

10) Kemik kaybı olan veya olmayan dişetinde gözlenebilir, ataçman kaybıyla

ilişkili değildir.

11) Büyümeler, lokal faktörlerin neden olduğu enflamasyonun derecesine

bağlı olarak ödemli veya fibrotik olabilir.

12) Plak varlığına bağlı olarak artmış enflamatuar yanıt görülür.

13) Dental plağın eliminasyonu, lezyonların şiddetini sınırlayabilir.

14) Bu hastalar, antikonvülsan, kalsiyum kanal blokörleri ya da

immünosupresan ilaç gruplarından en az birini kullanıyor olmalıdır. Fibrotik büyüme normalde yapışık dişetiyle sınırlıdır ama estetik, çiğneme ve

konuşmayı etkileyecek şekilde koronale uzanabilir. Bu ilaçlara bağlı dişeti

büyümesi sadece estetiği olumsuz yönde etkilemekle kalmaz, ayrıca

beslenmeyi ve ağız hijyenini bozar, oral enfeksiyona yatkınlık, çürük ve

periodontal hastalıkla sonuçlanır (Academy Report, 2004).

İlaca Bağlı Dişeti Büyümesinin Klinik Önemi İlaca bağlı dişeti büyümesi bir yan etkidir ve sistemik tedavinin istenmeyen bu

sonucu dişeti dokularıyla sınırlıdır. Dişeti büyümesine neden olan ilaçlar

değişik farmakolojik etkilere ve farklı primer dokulara sahip olmalarının yanı

sıra, ikincil hedef organları olan dişeti bağ dokusunda benzer klinik ve

histopatolojik değişikliklere neden olurlar (Academy Report, 2004).

20

İlaca bağlı dişeti büyümesi, hastanın başta mastikasyon olmak üzere oral

fonksiyonlarını engelleyerek, ağız kokusuna sebep olarak, fonetik ve estetiği

olumsuz yönde etkileyerek hastada derin psikolojik sorunlara yol açacak

boyuta varabilir. İlaca bağlı dişeti büyümesinin klinik ve histolojik özellikleri

birleşim epitelinde hiperplazi, keratinize epitelde hipertrofi ve aşırı miktarda

bağ dokusu birikimiyle karakterizedir (Ayanoglou ve Lesty, 1999). Etkilenen

bireyleri estetik olmayan görünümüyle rahatsız etmesinin yanında, orta-

şiddetli dişeti büyümesi oral hijyen durumunu kötüleştirir ve

mikroorganizmaların birikimini artırır. Oral enfeksiyonlar sistemik sağlığı

bozabilir, dişeti büyümesinden kaynaklanan oral enfeksiyonlar hastanın genel

sağlığını olumsuz yönde etkileyebilir (Casamassimo, 2000). Bu durum en çok

devamlı CsA kullanması gereken ve beraberinde dişeti büyümesi görülen

organ transplant hastalarında göze çarpar. Olası komplikasyonları ve

enfeksiyon riskini en aza indirgemek için tıp doktorları ve diş hekimleri bu

hastaları çok dikkatli değerlendirmelidir (Trackman ve Kantarcı, 2004).

İlaca bağlı dişeti büyümesi oluşması durumunda, dişeti büyümesine yol

açmayan alternatif ilaçların kullanımı tedavi seçeneği gibi görünebilir. Yeni

ilaçlar geliştirilmekte olmasına karşın hala daha eski ilaçlar aktif olarak

kullanılmaktadır. Örneğin CsA, çoğu organ transplant hastasında sağ kalım

oranını artırır. Yeni geliştirilen diğer bir immünosupresan ajan olan Tac da

organ transplant hastalarında başarıyla kullanılmaktadır, henüz dişeti

büyümesiyle tam anlamıyla ilişkilendirilmemiştir ama bazı hastalar için önemli

olan diğer yan etkileri vardır (Thorp ve ark., 2000). CsA’nın Tac’la

değiştirilmesiyle ilgili yayınlar nispeten yenidir. CsA hala greft rejeksiyonun

önlenmesi için en çok reçete edilen ilaçtır. Benzer şekilde, yeni

antikonvülsanlar tanıtılmış olmasına ve eskisi kadar çok reçete edilmemesine

rağmen fenitoin belli tip grand mal epilepilepsi krizleri için hala tercih edilen

ilaçtır (Hupp, 2001). Günümüzde hipertansiyon hastaları dişeti büyümesi

yapmayan (Westbrook ve ark., 1997; Ellis ve ark., 1999) ya da izole dişeti

patolojisi vakalarıyla ilişkili olan alternatif kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi

edilmelerine rağmen, nifedipin diğer antihipertansiflere yeterince cevap

21

vermeyen hastaların tedavisi için oldukça etkili bir ajan olarak yerini

korumaktadır (Messerli ve ark., 2000). Özet olarak, bu sistemik durumların

kontrolü için güvenli ilaçlar geliştirilene ve tam anlamıyla kullanılır hale gelene

kadar ilaca bağlı dişeti büyümesi bir sorun olmaya devam edecektir.

1.7. İlaca Bağlı Dişeti Büyümelerinin Tedavisi İlaca bağlı dişeti büyümeleri incelendiğinde büyüme gösteren dokuların iki

komponenti olduğu görülmektedir: a) fibrotik yapı, ilacın etkisiyle oluşur; b)

iltihabi yapı, bakteriyel plak başlatır. Bu iki komponent farklı patolojik

süreçlerin sonucunda oluşmuş olsa da, çoğunlukla birlikte görülürler

(Camargo ve ark., 2006; s.: 919). Birinci adım : Öncelikle hastanın hekimiyle ilacın kesilmesi ya da

değiştirilmesi konusu konsülte edilir. Genelde ilacın kesilmesi söz konusu

değildir, ama başka bir ilaçla değiştirilebilir. Fenitoine alternatif olarak

karbamazapin ve valproik asit çok az dişeti büyümesi yapmaktadır.

Nifedipine alternatif olarak, kalsiyum kanal blokörü olan ve daha az sıklıkta

dişeti büyümesine neden olduğu saptanan diltiazem veya verapamil

kullanılabilir. Kalsiyum kanal blokörlerinden ziyade, dişeti büyümesi

yapmayan diğer antihipertansif ilaçların kullanılması yönünde hareket

edilmelidir. CsA’nın başka ilaçla değiştirilmesi çok sınırlıdır (Camargo ve ark.,

2006; s.: 920). Son zamanlarda Tac ile değiştirilmesiyle dişeti büyümesinin

kendiliğinden gerilediğini gösteren çalışmalar yayınlanmıştır (Bader ve ark.,

1998; Kohnle ve ark., 1999; James ve ark., 2000b ; Hernández ve ark., 2000;

Franke ve ark., 2006).

İkinci Adım : Hekim, plak kontrolünün önemini vurgulamalıdır. İlaca bağlı

dişeti büyümelerinde yalancı-cep oluşabilir ve plak birikimini kolaylaştıran bu

22

durum periodontitis oluşma ihtimalini doğurur. İyi bir plak kontrolü aynı

zamanda, cerrahi olarak tedavi edilen vakalarda olayın tekrar etmesinin

önlenmesinde yardımcı olur (Camargo ve ark., 2006; s.: 920).

Üçüncü Adım: Bazı vakalarda, yukarıda bahsedilen tüm önerilere rağmen

dişeti büyümesi devam eder. Bu tür vakalar cerrahi olarak tedavi edilmelidir.

Bu amaç için iki yöntem kullanılır: Gingivektomi ve flep operasyonu. Uygun

tekniğin seçimi, büyümenin şiddetine ve dokuların yapısına bağlıdır. Scaling

root planingten sonra hala dişeti yumuşak ve frajil ise gingivektomi yapılır.

Flep, insizyonu uygun atabilmek için daha tıkız dokularda yapılır. Genellikle 6

dişten daha fazla bölgeyi içermeyen ve ataçman kaybı olmayan (kemik

düzeltmesi gerekmeyen) durumlarda gingivektomi son derece etkili bir tedavi

yöntemidir. Fakat gingivektomi tekniği mukogingival problem yaratacaksa –

operasyon bittiğinde apikookluzal yönde en az 3 mm keratinize dişeti

kalmalıdır- flep tekniği tercih edilmelidir (Camargo ve ark., 2006; s.: 920).

Flep cerrahisinin avantajı, uygulandığında, gingivektomide olduğu gibi

sekonder yara iyileşmesine bırakılan açık geniş yara yüzeyi olmaması ve

sonrasında daha az postoperatif kanama ve rahatsızlığın gözlenmesidir

(Mavrogiannis ve ark., 2006).

İlaca bağlı dişeti büyümelerinde konvansiyonel gingivektominin ikinci

alternatifi lazer gingivektomisidir. Lazer uygulamasının avantajları; cerrahi

işlem yapılacak bölgenin sterilizasyonu, eksizyon sırasında daha az kanama,

daha hızlı iyileşme potansiyeli ve minimal post-operatif rahatsızlık olarak

sıralanabilir (Pick ve Colvard, 1993).

Mavrogiannis ve arkadaşları (2006), ilaca bağlı dişeti büyümesinin

tedavisinde konvansiyonel gingivektomi, lazer gingivektomisi ve flep

cerrahisinin etkinliğini karşılaştırmışlardır. Lazer gingivektomisi uygulanan

bölgelerde, konvansiyonel gingivektomiye göre dişeti büyümesinin rekürensi,

istatistiksel olarak anlamlı daha az bulunmuştur. Bu durum, kollajen

23

üretiminde azalma ve/veya iyileşmede gecikmeyle açıklanabilir. Yüksek

enerjili Nd: YAG lazerin fibroblast hücre kültüründe kollajen üretimini

baskıladığı gösterilmiştir. Yine aynı çalışmada, flep cerrahisinin rekürens

açısından gingivektomiye herhangi bir üstünlüğü saptanmamıştır

(Mavrogiannis ve ark., 2006).

Cerrahi işlem yapılması ve post-operatif hijyenin sağlanmasına karşın ilaca

bağlı dişeti büyümelerinde rekürens genellikle kaçınılmazdır. İlgenli ve

arkadaşlarının (1999) yaptıkları çalışmada, aktif tedaviyi takiben 18 ay içinde,

CsA ya da nifedipine bağlı şiddetli dişeti büyümelerinde cerrahi periodontal

tedavi sonrasında rekürens oranı yaklaşık olarak %40 bulunmuştur. Şiddetli

dişeti büyümesi olan ve tıbbi nedenlerden dolayı devamlı ilaç kullanması

gereken bireylerde gingivektomi; ilaca bağlı dişeti büyümesinin tekrarlayan

doğası nedeniyle periyodik olarak tekrarlanmalıdır (İlgenli ve ark., 1999;

Kantarcı ve ark.,1999). Greft fonksiyonlarının idamesi için, hasta bir form

immünosupresan tedavisi almak zorundadır, bu nedenle ilacın kesilmesi söz

konusu değildir.

CsA’ya bağlı dişeti büyümesinde, durumun şiddetinin azalması ya da cerrahi

işlem sonrasında rekürrensi önlemek amacıyla sistemik ya da lokal

antibiyotik kullanımı üzerinde durulmuştur. Renal transplant hastalarına

uygulanan 7 günlük metronidazol tedavisi sonrasında 4 hastada dişeti

büyümesinde gerileme görülmüştür (Wong ve ark., 1994). Ancak çalışmada

altta yatan periodontal durum değerlendirilmemiştir ve dişetindeki değişiklikler

ilaca mı yoksa altta yatan sekonder gingival enflamasyona mı bağlı

anlaşılamıştır.

Azitromisinin CsA’ya bağlı dişeti büyümesi tedavisinde kullanımı üzerinde

duran bir derlemede ilacın bazı sistemik faydalarından bahsedilmiştir

(Strachan ve ark., 2003). Başka bir çalışmada, azitromisinin renal transplant

hastalarında dişeti büyümesinin tedavisinde faydalı olduğu, dişeti

24

büyümesinde gerilemeye yol açtığı sonucuna varılmıştır (Tokgöz ve ark.,

2004). Bu durum açısından azitromisin metronidazole göre daha etkili

görünmektedir (Chand ve ark., 2004). Bir klinik çalışma, azitromisinin bu

etkisini mevcut bakteriyel enfeksiyona etki ve enflamasyonun azalması

yoluyla olduğu sonucuna varmıştır (Mesa ve ark., 2003). Farelerde yapılan

bir çalışma, CsA’nın fagositoz aktivitesini azaltarak kollajenin parçalanmasını

azalttığı ve azitromisinin bu aktiviteyi artırdığını göstermiştir (Paik ve ark.,

2004). Fakat tekrarlayan ve süregelen bir sorun olan dişeti büyümesinin

tedavisi için tekrarlayan dozlarda antibiyotik uygulanması özellikle

immünosuprese hastalarda tartışmalıdır (Seymour, 2006).

Özellikle cerrahi işlem sonrasında dişeti büyümesinin tekrar oluşmasını

önlemek amacıyla klorheksidin diglukonat içerikli ağız gargarası kullanımının,

fenitoine bağlı dişeti büyümesinin önlenmesinde etkili olduğu gösteren

kaynak mevcuttur. Fakat bu amaçla bu ajanın uzun dönem kullanımı henüz

değerlendirilmemiştir (Seymour, 2006). Pilatti ve arkadaşlarının (1997)

yaptıkları bir hayvan çalışmasında, topikal olarak uygulanan %0.12’lik

klorheksidin diglukonat içerikli gargaranın, CsA’ya bağlı oluşan dişeti

büyümesi şiddetini azalttığı gösterilmiştir.

Dişeti büyümelerinde olayların seyrine göre karar vermeyle ilgili açıklamalar

aşağıda şematik olarak gösterilmiştir (Camargo ve ark., 2006; s.: 921) (Şekil

1.2).

25

Şekil 1.2.

Dişeti büyümesi yapan ilacı alan hasta

Dişeti büyümesi yok Dişeti büyümesi var

Motivasyon Profesyonel bakım

Motivasyon Klorheksidin gargara Scaling-root planing İlaç değiştirme Profesyonel bakım

Yeniden değerlendirme

Büyüme devam ediyor

Periodontal cerrahi gerekir

Yaygın dişeti büyÜmesi (>6diş) Kemik defekti mevcut Keratinize dişeti sınırlı(<3 mm)

Büyüme azalıyor

İyi ağız hijyeni idamesi Profesyonel bakıma devam

Periodontal flep

İdame fazı İyi ağız bakımı Klorheksidin gargara Profesyonel bakım Baskı yapan aparey kullanımı

Periyodik cerrahi retreatmentını değerlendir

Yer yer dişeti büyümesi (<6 diş) Ataçman veya kemik kaybı yok Keratinize dişeti yeterli

Gingivektomi

İlacın dozu ve süresini değerlendir.

26

1.8. İmmünsupresif İlaçlar İmmünsupresif ilaçlar, immün sistemin çeşitli komponentleri üzerinde selektif

inhibisyona ya da supresyona neden olurlar. İmmünsupresif ilaçların çoğu,

CD4 tipi lenfositlerin aracılığı ile oluşturulan red reaksiyonunun, otoimmünite

gelişmesine yol açan hastalıkların (romatoid artrit ve sistemik lupus

eritematosus gibi), psöriyazis ve atopik dermatitin tedavisinde kullanılır. Akut

allogreft reddi reaksiyonunu güçlü bir şekilde önlerler. Organ

transplantasyonunda başarı oranını ileri derecede artırmışlar ve bu girişimin

son 40 yıl içinde rutin hale gelmesine olanak sağlamışlardır. Ancak gelişen

kronik red reaksiyonu üzerindeki etkinlikleri düşüktür. Red reaksiyonunu

önlemek için red riskinin en yüksek olduğu başlangıç döneminde yüksek

dozda ve sonra birkaç yıl daha düşük idame dozunda kullanılırlar.

İmmünsupresif ilaçların en önemli sakıncaları enfeksiyona ve malignite

gelişmesine karşı vüdudun immün savunma sistemini kırmaları ve uzun süre

kullananlarda ileride neoplazm gelişme riskini (transplantasyon yapılanlarda

30 yıl içinde %30- 40) artırmalarıdır.

Red reaksiyonunun önlenmesinde ve otoimmün hastalıkların tedavisinde

kullanılan ilaçların temel etki yeri CD4 tipi T lenfositlerdir. Bu hücrelerde

antijenik uyarının eş-uyarı ile birlikte başlattıkları sinyalleme kaskadı ve

ilaçların etki yerleri Şekil 1. 3’te gösterilmiştir (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37).

İmmünosupresyon yapan (immün sistemi baskılayan) ilaçların yani

immünsupresif ilaçların başlıcaları glukokortikoidler, antiproliferatif ilaçlar ve

kalsinörin inhibitörleridir (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37).

27

Antijenik Eş-uyarı uyarı Ca2+ (3) TH res. IL-2Res. Ca2+ IL-2 (4)

İnaktif Aktif Yeni purin KALSİNÖRİN T HÜCRESİ sentezi(5) (1) mRNA Hücre siklusu Q4P NFAT NFAT (2) Çekirdek √ Körükleyici IL-2 geni

Şekil 1.3: CD4 tipi T hücresinin sunulan antijenle ve eş uyarı ile uyarılması, uyarının transdüklenmesi ve sinyalleme kaskadı ile IL- 2 üretiminin artması ve IL- 2’nin otokrin etkisi. IL-2:İnterlökin-2; NFAT: aktive edilmiş T hücresi nükleer faktörü; TH Res.:T hücresi reseptörü; IL-2 Res.: IL-2 reseptörü. (1) siklosporin ve takrolimusun etki yeri; (2) glukokortikoidlerin etki yeri; (3) interlökin- 2 reseptör blokörlerinin etki yeri; (4) sirolimusun etki yeri; (5) mikofenolat mofetil ve azatioprinin etki yeri (Kayaalp, 2005).

1.8.1. Glukokortikoidler Glukokortikoidler, immün reaksiyonun gerek enflamasyon öncesi, gerekse

enflamasyon dönemini non-spesifik bir şekilde baskılarlar. Ayrıca,

immünolojik nedenlere dayanmayan enflamatuar reaksiyonu da inhibe

ederler. Geniş spektrumlu ve güçlü immünsupresif etkinlik gösterirler. T ve B

lenfositlerin, antijeni tanımasını önlemezler. Fakat glukokortikoidler

(Kayaalp, 2005; 37. Konu):

i) T lenfositlerinin sitokin (IL- 1,IL-2,IL-3,IL-5, TNF- α ve Interferon-γ

gibi) salgılamasını ve böylece hücresel immünolojik reaksiyonu

başlatmasını önlerler. Bu etkinin moleküler temeli

28

glukokortikoidlerin hücrede kendilerine özgü sitoplazmik

glukokortikoid reseptörlerine bağlandıktan sonra çekirdeğe

geçmesi, orada sitokin genlerinin körükleyici (promoter)

bölgesindeki bağlanma yerine bağlanarak genin transkripsiyonunu

inhibe etmesi ve ayrıca nükleer faktör kappa B’nin aktivasyonunu

inhibe etmesidir.

ii) B lenfositlerin antikor oluşturma yeteneğini inhibe ederler.

iii) Makrofajların ve onların öncülü olan monositlerin ve ayrıca

polimorfonükleer lökositlerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini

inhibe ederler; bu hücrelerin lizozomlarını stabilize ederler.

iv) Lenfositlerin dolaşımdan lenf düğümlerine ve kemik iliğine yani

ekstravasküler kompartmana kaymalarını artırırılar; dolaşımdaki

lenfosit düzeyini azaltırlar. T’lerde yaptıkları lenfositopeni

B’lerdekinden daha fazladır. Lenfosit yıkımını artırırlar ve lenfatik

dokuyu ufaltırlar (lenfolitik etki).

v) Kompleman sisteminin aktivasyonunu engellerler.

Glukokortikoidler, immün hastalıkların tedavisinde, immünosüpresyon yapıp

hastalığın altında yatan immünolojik ve enflamatuar olayları baskı altında

tutmak için, ilk sıra ilaç olarak ve yüksek dozda kullanılırlar. Bazı

endikasyonlarda (örneğin organ transplantasyonu) daha etkin olan CsA ile

kombine edilirler. Bunlara yeterli derecede yanıt vermeyen olgularda daha

toksik olan antiproliferatif ilaçlara başvurulur.

Glukokortikoid ilaçlardan immünsupresif olarak genellikle prednizon ve

prednizolon kullanılır. Prednizon bu amaçla tedavinin başlangıcında uzunca

bir süre (örneğin 6- 10 hafta) günde 3-5 mg/kg (erişkinde 200-400mg)

dozunda genellikle oral yoldan verilir; daha sonra iki günde bir verilen daha

ufak dozlara (40 mg gibi) inilir ve prednizona ilave olarak, fazla toksik

olmayan ufak dozlarda antiproliferatif ilaçlar da verilebilir. Organ

transplantasyonlarında allogreftin reddini önlemek için glukokortikoid ilaç

başlangıçtan itibaren CsA ile birlikte verilir (Kayaalp, 2005; 37. Konu).

29

Glukokortikoidler ve mineralokortikoidlerin oluşturduğu endojen

kortikosteroidler, adrenal korteksten salgılanan, çok çeşitli ve geniş fizyolojik

etkilere sahip hormonlardır. Bu hormonlar karbohidrat, protein ve yağ

metabolizmalarına, kaslara, su-elektrolit dengesine, iskelet sistemine, kalp

damar sistemine, böbrek ve diğer organ ve dokulara etki eder (Seymour ve

Heasman, 1988).

Kortikosteroidlerin periodontal dokular üzerinde yarattığı değişiklikler

konusunda birçok çalışma hayvan çalışması yapılmıştır. Sistemik steroidlerin

periodonsiyum ve bakteriyel plağa karşı geliştirilen cevap üzerine yan etkileri

olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmalarda histolojik olarak periodonsiyumda

osteoblast sayısında, hücreler arası matrikste, alveoler kemik boyutunda,

kollajen fibrillerin ve fibroblastların sayısında azalma saptanmıştır. Her ne

kadar kortizol periodonsiyumda değişiklikler yapıyorsa da, antienflamatuar

tabiatından doğan bu değişiklikler periodontal hastalığın oluşmasını

etkilemediği sonucuna varılmıştır (Seymour ve Heasman, 1988).

Uzun süreli tedavi ile yeni protein sentezini bozması ve var olan kemik

matriks katabolizmasını hızlandırmasıyla esas olarak uzun kemikleri

etkileyen, fakat alveol kemiğinde de görülen, günümüzde periodontitis için bir

risk faktörü olarak kabul edilen kemik osteopörözisinin gelişmesi mümkündür

(Seymour ve Heasman, 1988; Kribbs ve ark., 1989).

Kortikosteroid tedavisi dikkate alınmadan yapılan incelemeler dişeti

enflamasyonu ve periodontal yıkımın, kortikosteroid yıkımından ziyade plak

kontrolüne bağlı olduğunu göstermiştir. Periodontal hastalığı olan hastalarda

enflame dişeti marjinlerine yapılan topikal kortikosteroid uygulamaları,

sulkuler kanama ve enflamasyonu azaltırken, periodontitisin ilerlemesinde

etkisiz kalmıştır. Dişetine enjekte edildiğinde histolojik olarak kapiller

permeabilitede azalma, granülasyon dokusunda daha az plazma hücresi,

30

kollajen sentezi inhibisyonu ve klinik olarak hemoraji ve hiperplastik

gingivitiste düzelme tespit edilmiştir (Seymour, 2006).

Bir grup multiple skleroz hastasında, sistemik prednizonun dişeti dokuları ve

periodontal kemik yıkımı üzerine etkileri çalışılmıştır (Safkan ve Knuttilla,

1984). Uzun dönem sistemik kotrikosteroid tedavisinin, hastalarda

periodontal hastalığın klinik semptomları üzerine etkisi olmadığı sonucuna

varmıştır.

Von Wovern ve arkadaşlarının (1992) uzun dönem yüksek doz

glukokortikosteroid tedavisi gören hastalarda, dişeti ve marjinal periodontal

kemik düzeyindeki değişimleri saptamak için yaptıkları çalışmada, genel

mandibuler kemik mineral içeriği de değerlendirilmiştir. Çalışmanın

sonucunda, uzun dönem yüksek doz glukokortikosteroid tedavisinin, iskelet

sistemindeki diğer kortikal kemiklere benzer şekilde mandibuler kemik

kaybını indüklediği (marjinal periodontal kemiği belirgin şekilde

etkilemeksizin) gösterilmiştir. Marjinal periodontal kemik kaybının, uzun

dönem glukokortikoid tedavisinin yan etkisi olmadığı sonucuna varılmıştır.

Hayvan çalışmalarında sistemik kortizon tedavisini takiben periodontal

dokularda ultrastrüktürel ve histolojik değişiklikler gözlenirken, klinik

çalışmalarda sistemik ve topikal kortikosteroidlerin periodonsiyum ve

periodonsiyumun bakteriyel plağa cevabı üzerinde az miktarda etkisi olduğu

sonucuna varılmıştır. Bu tutarsız bulgular değişik dozaj, yetersiz gözlem

süresi, türler arası varyasyon ve ilaçlar arası etkileşime bağlanmıştır

(Seymour, 2006).

31

1.8.2. Kalsinörin İnhibitörleri 1.8.2.1. Siklosporin- A

CsA, 1970 yılında, Tolypocladium inflatum ve Cylindrocarpon lucidum adlı iki

toprak mantarı suşundan izole edilmiş nötral bir polipeptiddir. Kapalı formülü

C 62 H111N11O12, moleküler ağırlığı 1203 olan CsA 11 aminoasitten oluşan

siklik bir yapıya sahiptir (Şekil 1.4.) (Kapturczak ve ark., 2004).

Şekil 1.4. CsA‘nın kimyasal yapısı (Kapturczak ve ark., 2004).

Spesifik anti-T- lenfosit aktivitesi olan ilk immünosupresan ajan CsA’nın

biyolojik özellikleri, Borel ve arkadaşları tarafından 1976 yılında ayrıntılı

biçimde ele alınmış (Alınmıştır; Kapturczak ve ark., 2004) ve hayvan

transplantasyon modellerinde kullanılmaya başlanmıştır (Calne ve ark., 1978;

Green ve Allison, 1978). Bu çalışmaların etkileyici sonuçlarını takiben, ilk

olarak insan böbrek allogreft ve kemik iliği alıcılarında kullanılmıştır (Calne

ve ark., 1978; Powles ve ark., 1978). Keşfinden 13 yıl sonra, 1983’te, FDA,

CsA’yı, transplant rejeksiyonunun tedavisi ve/veya önlenmesi açısından

onaylamıştır. CsA’nın immünsupresif ilaç olarak tanıtımı, modern tıbbın

büyük buluşlarından biridir. Organ transplantasyonu sonuçlarında belirgin bir

ilerlemeye yol açmıştır (Kapturczak ve ark., 2004).

32

CsA’nın primer etkisi T-hücre cevabı üzerinedir. Bu hücrelerin greft

rejeksiyonundaki görevleri aşağıdaki şekilde özetlenebilir (Seymour ve

Jacobs, 1992):

a) Antijenin (greft dokusu) yabancı madde olarak tanınması,

b) Hücreden interlökin 1(IL-1) üretimi ve salımını takiben antijenin

makrofajlar tarafından işlenmesi,

c) İnterlökin 2 (IL-2) reseptörleri kazanan prekürsör sitotoksik T-

lenfositlerinin IL-1 aktivasyonu,

d) IL -1 tarafından vurgulanan, IL-2 üretimi ve salımıyla yardımcı T-

lenfositlerin aktivasyonu,

e) Lizis ve greft rejeksiyonuna neden olan aktive olan sitotoksik T-

lenfositlerinin klonal genişlemesi,

f) Bu cevapları modifiye edebilen baskılayıcı T- lenfositlerinin

aktivasyonu.

CsA, hem hücresel hem de moleküler düzeyde etki ederek yukarıda belirtilen

birçok basamağı inhibe eder.

CsA, selektif bir immünosupresandır. Yardımcı T- lenfositlerinden IL-2

salımını önler. Böylece, IL-2 nin yetersiz üretimi sonucunda sitotoksik T

lenfositlerinin oluşumunu selektif olarak önlemiş olur (Kahan, 1985).

Ayrıca sitotoksik T- lenfositleri üzerinde bulunan IL-2 reseptörlerini de bloke

eder. Böylece, transplante edilen greftin reddedilmesine neden olan,

otoimmün hastalıklarda asıl hücresel patolojiyi oluşturan temel hücrelerden

biri olan sitotoksik T lenfositlerinin aktivitesi durur. Yardımcı ve sitotoksik T-

lenfositleri CsA’ya karşı duyarlıyken, baskılayıcı T- lenfositleri dirençlidir.

CsA, baskılayıcı T-hücrelerinin fonksiyonlarını bozmaz. Böylece transplante

edilen greftin kabulü sağlanır (Kahan ve Grevel, 1988).

33

CsA, asıl olarak hücresel immüniteyi baskılamaktadır. IL-2 nin yanında, CsA,

tarafından makrofaj migrasyonunun önleyici faktör (c-myc), Interferon-γ (IFN-

γ), kemotaktik faktörler ve B hücresi faktörleri gibi diğer T hücresi genleri de

bulunmaktadır. Bu genlerin ortamda bulunmaması sonucunda T

lenfositlerinin büyümesi ve etkin hücre aktivasyonunda bozulmalar oluşur.

CsA, nötrofillerin fagositik aktivitesini ve kemotaksiyi bozmaz. İmmünsupresif

dozlarda miyelosüpresif etki göstermez. Lenfositotoksik değildir ve tedavinin

kesilmesi ile fonksiyonlar geri döner (Kahan ve Grevel, 1988).

Klinikte CsA’nın başlıca üç endikasyonu vardır (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37);

1) Böbrek, kemik iliği, karaciğer, kalp ve diğer organ transplantasyonlarında

allograftların red reaksiyonunun önlenmesi,

2) Kemik iliği transplantasyonlarından sonra gözlenen ‘graft-versus-host’

reaksiyonunun önlenmesi ve oluşmuşsa tedavisi,

3) Otoimmün hastalıkların tedavisi. Bu endikasyon grubunda Graves

hastalığı, üveit, biliyer siroz, psöriazis, sistemik lupus eritamatozus, Behçet

hastalığı, tip I diyabet, myastenia gravis, multipl skleroz, otoimmün tipteki

aplastik anemi, dermatomyozit, polimyozit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve

pemfigus sayılabilir.

CsA, başlangıçta hastanın durumuna göre 1-2 hafta günde 10- 15 mg/kg

dozunda (bir veya iki kerede) oral yoldan verilir; daha sonra doz azaltılabilir.

Organ transplantasyonunda uygulamaya transplantasyondan 4- 12 saat önce

başlanır. İntravenöz (i.v.) dozu, oral dozun 1/3’ü kadardır (günde i.v.

infüzyonla 2- 6 saat boyunca 3-5 mg/kg). İntravenöz uygulama ameliyattan

sonra 2 hafta sürer, sonra doz azaltılarak oral idame dozuna geçilir. İdame

dozu 1 yıla kadar sürdürülebilir.

CsA, transplantasyonda bir çığır açmış ve belki de böbrek

transplantasyonuna zemin hazırlayan en büyük faktör olmuştur. Çünkü

allogreft yaşam süresini anlamlı ölçüde yükseltmektedir. Ancak yeterli dozda

34

da olsa CsA kalıcı bir greft başarısını sağlamaya yetmemektedir. Öte yandan

akut ve kronik nefrotoksisite önemli bir sorun olarak yerini korumaktadır

(Duranay ve ark., 2001; s.:120).

Eşi olmayan bir selektif immünsupresan ilaç olma özelliğine karşın, CsA, bir

takım yan etkilere sahiptir (Çizelge 1.1). En sık görülen (%25-75) ciddi yan

tesiri nefrotoksisitedir. Nefrotoksisiteye, lokal tromboksan A2 salımı nedeniyle

oluşan arteriolar vazokonstrüksiyon neden olur (Bennett, 1996). Nefrotoksik

etkisi doz-kısıtlayıcı niteliktedir; bu nedenle CsA tedavisi sırasında serum

kreatinin düzeyinin yakından izlenmesi gerekir.

Çizelge 1.1. CsA’nın yan etkileri (Morris, 1997; s.: 191).

CsA’nın transplantasyonda başarıyla kullanımı; renal, kardiyak ve gingival

fibrozisin gelişmesi nedeniyle kısıtlanmaktadır. Ağız içindeki lezyonlarla ağız

dışındaki fibrozis varlığı arasındaki ilişkiyi inceleyen bir çalışmada, dişeti

büyümesi şiddeti ve vücudun başka bir bölgesindeki fibrotik lezyonla oluşumu

arasında korelasyon gösterilememiştir (Academy Report, 2004).

Renal Nefrotoksisite, hemolitik üremik sendrom Hepatik Hepatoksisite

Neoplastik

Lenfomalar, memede fibroadenom, squamoz

hücreli karsinom

Dermatolojik Kalınlaşma, raş, hipertrikoz

Gastrointestinal Anoreksi, bulantı, kilo alamama

Metabolik

Hiperkalemi, hiperürisemi, hipomagnesemi,

Hiperglisemi

Nörolojik

Tremor, konvülziyon, uzuvlarda yanma hissi,

huzursuzluk, depresyon

Kardiyovasküler

Sıvı yüklenmesi, hipertansiyon, hiperkolesterolomi

Raynaud fenomeni, intravasküler koagülasyon

Dental Dişeti büyümesi

Hematolojik Hemolitik anemi

35

İlacın dişeti büyümesi üzerindeki yan etkisini ilk defa Starzl ve arkadaşları

1981’de bildirmiş ve 1983’te dental literatürde Rateitschak-Plüss ve

arkadaşları yaptıkları çalışmada bu bulguyu doğrulamıştır. Daha sonra birçok

araştırmacı bu konu üzerinde çalışmıştır. Kaynaklarda, CsA kullanımına bağlı

olarak çeşitli derecelerde dişeti büyümesi geliştiğini ileri süren pek çok

araştırma bulunmaktadır (Rateitschak-Plüss ve ark., 1983; Daley ve ark.,

1986; Seymour ve Smith, 1991; Pernu ve ark., 1992; King ve ark.,1993;

Somacarrera ve ark., 1994; O’valle ve ark., 1995; Thomason ve ark., 1996b;

Vescovi ve ark., 2005; Costa ve ark., 2006).

1.8.2.2. Takrolimus Transplantasyonda çığır açan CsA’nın yan etkilerinin ortaya çıkışı ile

yaşanan güçlükler sonucunda, daha az toksik fakat daha etkin bir kalsinörin

inhibitörü geliştirilmesi çabalarının ürünü olarak takrolimus (Tac) kullanıma

sunulmuştur (Duranay ve ark., 2001; s.:131).

1980ler’in başında başlayan çalışmalar 1984’te Streptomyces tsukubaensis

adlı toprak mantarının keşfiyle sonuçlanmıştır. Bu mantarın ürettiği güçlü

immünosupresana FK506 kodu verilmiş ve sonradan ‘tacrolimus’ (Tsukuba

macrolid immunosupresan) adı verilmiştir. Kapalı formülü C44H111N11O12,

molekül ağırlığı 804 (şekil 1.5.) olan Tac, makrolit yapıda bir antibiyotiktir.

1987’de in vitro çalışmalar ve ilk hayvan transplant deneyleri yayınlanmıştır

(Kapturczak, 2004). Organ transplantasyonlarında kullanım için 1987’de

immünosupresan olarak tanıtılmış (Ellis ve ark., 2004) ve FDA, karaciğer

transplantasyonunda greft rejeksiyonunu önlemesi açısından 1994’te ilacı

onaylamıştır. Günümüzde karaciğer, böbrek ve kalp allogreftlerinin akut

reddinin önlenmesinde, kemik iliği transplantı sonrasında ve otoimmün

hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır (Ellis ve ark., 2004)

36

H HO H2O H3CO H CH3 H H O H3C H HO H Takrolimus O C44H69NO12 H2O N H H O CH3 O CH3 O OH H O H H OCH3 H3CO H

Şekil 1.5. Takrolimusun kimyasal yapısı.

Tac, sitokin sentezini CD4 lenfosit düzeyinde inhibe ederek hücresel

immünitede rol oynar:

1) Organ reddinden sorumlu olan sitotoksik T- lenfositlerinin oluşumunu

inhibe ederek,

2) IL-1, IL-2, reseptörleri ve γ- interferon gibi lenfokinlerin üretimini inhibe

ederek T-hücresi aktivasyonunu baskılayarak,

3) B hücre aktivasyonunu engelleyerek ve TNF-α gen transkripsiyonunu

bloke ederek immün yanıtın ilk basamaklarında etkisini gösterir (Bader ve

ark., 1998).

Böbrek transplantasyonunda önemli bir yararı, hasta CsA’ya refrakter

durumuna gelmiş ve akut red reaksiyonu riski ortaya çıkmışsa ‘kurtarma’

tedavisi için kullanılmasıdır.

Günde oral yoldan 100- 300µg/kg dozunda (ikiye bölünerek) verilir; i.v.

infüzyonla 24 saat boyunca 10-100 µg/kg uygulanır. Uygulama

transplantasyondan önce başlatılır.

37

Tac kullanımı ve dişeti büyümesiyle ilgili az sayıda yayın mevcuttur. Bazı

çalışmalar Tac kullanımının dişeti büyümesini oluşumuna neden olmadığını

gösterirken (James ve ark., 2001; McKaig ve ark., 2002; Spolidorio ve ark.,

2006), bazı çalışmalar Tac kullanan hastalarda dişeti büyüme prevalans ve

şiddetinin CsA’ya nispeten daha az olduğunu göstermiştir (Oettinger-Barak

ve ark., 2001; Ellis ve ark., 2004; Costa ve ark., 2006). Bunun yanında,

CsA’ya bağlı dişeti büyümesi gözlenen hastalarda, ilacın Tac ile

değiştirilmesiyle dişeti büyümesinin kendiliğinden azaldığını gösteren

çalışmalar yayınlanmıştır (Bader ve ark., 1998; Busque ve ark., 1998; Kohnle

ve ark., 1999; James ve ark., 2000b; Hernández ve ark., 2000; Thorp ve ark.,

2000; Franke ve ark., 2006).

38

Siklosporin-A Takrolimus

Etki mekanizması kalsinörin inhibisyonu kalsinörin inhibisyonu

Günlük idame dozu ~3-5 mg/kg ~0.15-0.3 mg/kg

Uygulama şekli oral ve IV oral ve IVa

Kapsül dozları 100 mg; 25 mg 5mg; 1mg; 0.5 mg

İlaç etkileşimleri Benzer Benzer

Rejeksiyonu

önleme kapasitesi

+ ++?

MMF le kullanım + +b

Nefrotoksisite + +

Hipertansiyon ve

sodyum retansiyonu

++ +

Pankreatik

adacıklarda toksisite

+ ++

Nörotoksisite + ++

Hirsutizm + -

Saç kaybı - +

Dişeti büyümesi + -

Gastrointestinal

yan etkiler

- +

Hiperkalemi + +

Hipomagnesemi + +

Hiperkolesterolemi + -

Hiperürisemi/gut ++ +

Çizelge 1.2 Siklosporin ve Takrolimusun Özelliklerinin Karşılaştırılması (Danovitch, 2005; s.:76).

a IV Nadiren uygulanır, çünkü oral emilim iyidir. b MMF dozu Tac’la kullanıldığında daha az olabilir.

- Hiç etkisi yok/ az etkisi var.

+ Bilinen etkisi var.

++? Daha fazla etki olasılığı var.

39

1.8.2.3. Siklosporin-A ve Takrolimusun Etki Mekanizmaları CsA ve Tac, en etkili iki immünosupresandır. CD4 tipi T lenfositlerde, T

lenfosit reseptörünün antijenle uyarılması ile başlatılan sinyalleme kaskadı

basamaklarından birini oluşturan ve Ca2+’a bağımlı bir enzim olan kalsinörin

adlı fosfatazı selektif bir şekilde inhibe ederek (Şekil 1.3) etkilerini

gösterdikleri için (Kayaalp, 2005; Bölüm: 37), ‘kalsinörin inhibitörleri’ olarak

tanımlanmışlardır. Kimyasal yapıdaki major farklılıklara rağmen, Tac ve

CsA’nın ortak intrasellüler etkileri mevcuttur. Tac’ın farmakodinamiği,

CsA’nınkine çok benzerdir. İki ajan da günümüz immünosupresan idame

tedavisinin temel taşlarıdır (Kapturczak ve ark., 2004).

Kalsinörin inhibitörleri, hücre sitoplazmasında bulunan immünofilin adlı

proteinlere bağlanarak hücresel etkilerini gösterir. CsA siklofiline (CP), Tac

ise FK-bağlayıcı proteinlere (FKBPs) bağlanır. CsA ya da Tac’ın kendi

immünofilinlerine bağlanmaları, immünofilinin kalsinörine afinitesini artırır.

Tac/FKBP ya da CsA/CP kompleksi kalsinörine bağlanır ve kalsinörini inhibe

eder (Cardenas ve ark., 1994). Kalsinörin, kalsiyum ve kalmoduline bağımlı

bir fosfatazdır. Kalsinörin, antijenin T- hücresi tarafından tanınmasını takiben

meydana gelen kalsiyum bağımlı sinyalde anahtar rolü oynamaktadır

(Morris, 1997; s.:233). Kasinörin, NFAT (aktive T hücrelerinin nükleer faktörü)

adlı ve inaktif durumda sitoplazmada bulunan faktörden fosfat gruplarını

koparır ve onun, etki yeri olan hücre çekirdeğine girmesini

(translokasyonunu) sağlar. NFAT, çekirdekte IL- 2 geninin körükleyici

(promoter) bölgesindeki bağlanma yerine bağlanarak gen transkripsiyonunu

ve böylece IL- 2 üretimini artırır. Bu olay zincirinin, CsA ile kalsinörin

düzeyinde kesilmesi, IL- 2 üretimini engelleyerek antijenik uyarının IL- 2

aracılığı ile T lenfositlerde etkinlik artması ve proliferasyon yapmasını önler.

Böylece CD4 tipi lenfosit aktivasyonunun sonuçları önlenmiş olur (Kayaalp,

2005; Bölüm:37). İlaç-immünofilin kompleksinin kalsinörine bağlanmasıyla IL-

2 geninin enhancer bölgesinin aktivasyonu, dolayısıyla da transkripsiyonu

40

engellenmiş olur (Morris, 1997; s.:233). CsA, CD4 tipi T hücrelerinin hücre

siklusunun istirahat döneminde kalmasına neden olur. Olgun T lenfositleri

üzerinde etkisizdir; bu nedenle allojenik transplantasyondan sonra mümkün

olduğu kadar erken, tercihen 24 saat içinde uygulanmaya başlanmalıdır.

İmmünsupresif etkisinin üç önemli özelliği vardır: (i) Süpresör T lenfositlerinin

fonksiyonunu bozmaz; CD4 tipi (indükleyici, yardım edici) T lenfositler

tarafından yapılan ve süpresör hücreleri indükleyen lenfokinlerin yapımına

dokunmaz; (ii) Benzeri diğer ilaçların aksine myelosüpresyon (kemik iliği

baskılanması) yapmaz ve (iii) Doğal öldürücü lenfositleri inhibe etmez.

Makrofajlar üzerindeki inhibitör etkinliği yetersiz derecede olduğundan, bu

hücreleri de baskılamak için prednizon ile birlikte kullanılır. T hücresine bağlı

antijenlerin yaptığı mitojenik etkinliği ve IL-2, IL-2 reseptörü, IL-3, IL-4, TNF-α

ve Interferon-γ (IFN- γ) gibi immünsistemin düzenleyici birçok proteinini

yapımını azaltır; geç oluşan duyarlılık reaksiyonlarını güçlü bir şekilde inhibe

eder. Tac, CsA ile aynı mekanizma ile CD4 tipi T lenfositleri selektif şekilde

inhibe eder (Kayaalp, 2005; Konu:37).

1.8.3. Antiproliferatif İlaçlar Antineoplastik olarak kullanılan alkilleyici ve antimetabolit türü ilaçlardan

bazıları, neoplazmlara karşı kullanılan dozlarına oranla daha düşük dozlarda

immünosüpresyon yapmak için kullanılırlar. Sitotoksik immünsupresif ilaçlar

diye de adlandırılır. Bunlarla tedaviye, esas olarak glukokortikoidlerle kontrol

altına alınamayan durumlarda başvurulur. İmmünsupresif etkinlik

göstermeleri, esas olarak, immün reaksiyonlarda rol oynayan lenfositlerin,

makrofajların ve polimorfonükleer lökositlerin yapımını inhibe etmelerine

bağlıdır.

Antiproliferatif ilaçlar, böbrek ve diğer organ transplantasyonlarında

allogreftin reddini önlemek için glukokortikoidlerle kombine olarak

41

kullanılabilirler; ancak bu endikasyonda onların yerini büyük ölçüde (fakat

tamamen değil) CsA ve Tac almıştır.

Başlıca antiproliferatif ilaçlar azatioprin, mikofenolat mofetil, metotreksat,

siklofosfamid ve klorambusil olarak sınıflandırılır (Kayaalp, 2005; 37. Konu)

1.8.3.1. Azatioprin Purin antimetaboliti olan bir ilaçtır. Vücutta yavaşça 6-merkaptopurine ve

daha sonra bir ribonükleotid türevine dönüşmek suretiyle etkinlik kazanır.

Diğerlerine oranla en hafif yan tesiri oluşturması nedeniyle antiproliferatif

ilaçların immünsupresif olarak en sık kullanılanıdır. Başta CD4 tipi T hücreleri

olmak üzere çeşitli immün sistem hücrelerinde yeni purin nükleotidi sentezini

inhibe ederek onların proliferasyonunu engellerler.

Tedavinin başında oral yoldan veya parenteral (i.v.) günde 3-5 mg/kg

dozunda kullanılır. Klinik belirtilerde yaptığı düzelme 2- 4 haftalık tedaviden

sonra başlar. Daha sonra günde 1-3 mg/kg dozunda ilaç uygulanarak yapılan

idame tedavisine geçilir. Transplantasyon olgularında uygulamaya ameliyat

gününden itibaren başlanılır (Kayaalp, 2005; 37. Konu).

İmmünsüpresif tedavinin periodontal hastalığın çeşitli parametreleri üzerine

etkilerini inceleyen birçok çalışma yapılmıştır. İlk kez Schuller ve ark. (1973),

immünsupresif ilaçların (azatioprin ve prednizon), periodontal dokuların

bakteriyel plağa karşı enflamatuar cevabını azalttığını göstermiştir. Bu

bulguyu destekleyen çalışmalar yayınlanmıştır (Kardachi ve Newcomb,

1978; Been ve Engel, 1982). Seymour ve ark. (1987), azatioprinin

periodontal dokularda istenmeyen etkisinin olmadığını bildirmiştir.

42

1.8.3.2. Mikofenolat mofetil Mikofenolik asit (MPA), DNA sentezi için gerekli olan guanin nükleotidinin

üretimini bloke ederek B ve T hücre proliferasyonunu inhibe eden güçlü bir

immünosupresandır. Mikofenolik asidin keşfi, mikofenolatların

transplantasyon alanında tanınmasını sağlamıştır (Sollinger, 2004).

Başlangıç immünsüpresyonda ve idame tedavisinde başarıyla uygulanan

fungal bir antibiyotik olan mikofenolat mofetil (MMF) (Duranay ve ark., 2001;

s.: 129), vücutta mikofenolik aside dönüşerek etkinlik kazanır. Etki

mekanizması azatioprine benzer, ama ona göre daha selektif ve güçlü

etkilidir (Kayaalp, 2005; 37. Konu).

Son yıllarda Tac ve diğer bir immünsüpresan ajan olan rapamisin (sirolimus)

ile birlikte kullanıma giren mikofenolat mofetil, değişik kombinasyonlarla ve

genelde azatioprinin yerini almış bir ilaç konumundadır (Duranay ve ark.,

2001;s.:129). Böbrek ve kalp transplantasyonunda CsA ve glukokortikoidlerle

kombine edilerek red reaksiyonunu önlemek için kullanılır. Böbrek

transplantasyonunda başlangıçta oral yoldan veya i.v. infüzyonla günde 1 g

verilir; uygulamaya ameliyattan sonra en geç 72 saat içinde başlanmalıdır

(Kayaalp, 2005; 37. Konu).

Mikofenolat mofetilin periodonsiyum üzerine etkilerini inceleyen bir çalışma

henüz bulunmamaktadır. MMF kullanan organ transplant hastalarında oral

ülserler görüldüğünü belirten yayınlar bulunmaktadır (Garrigue ve ark., 2001;

Naranjo ve ark., 2007). İlacın kullanımının kesilmesiyle ülserlerin iyileştiğini

bildiren yeni bir vaka raporu yayınlanmıştır (Naranjo ve ark., 2007).

43

1.8.3.3. Mikofenolat Sodyum Mikofenolat mofetilin gastrointestinal sistem üzerindeki yan etkilerini azaltmak

amacıyla, enterik kaplı mikofenolat sodyum geliştirilmiştir. Azatioprin ya da

mikofenolat mofetile alternatif olabilen mikofenolat sodyum, daha güvenli yan

etki profiline sahiptir; ilacın renal transplantasyonda kullanımı onaylanmıştır

(Perry ve ark., 2007).

Mikofenolat sodyumun, renal transplantasyonlu hastalarda, akut rejeksiyonun

önlenmesinde etkili olduğu bildirilmiştir. MMF tedavisi, gastrointestinal

intolerans nedeniyle kısıtlanabilir, bu durum MMF dozunun azaltılması, ilaca

ara verilmesi ya da ilacın kesilmesine yol açabilir, sonuçta akut rejeksiyon

riski artar. Bu nedenle, MMF gibi mikofenolik aside dönüşen mikofenolat

sodyum geliştirilmiştir (Tursen ve ark., 2007).

Dental literatürde, mikofenolat sodyumla ilgili yapılmış bir çalışma henüz

bulunmamaktadır.

1.9. Kalsiyum Kanal Blokörleri Hipertansiyon, sistemik arteriyel kan basıncının devamlı yükselmesi ile

kendini gösteren bir kalp-damar hastalığıdır. Esansiyel (primer) ve sekonder

olarak ikiye ayrılır. Temel nedeni belli olmayan esansiyel hipertansiyon,

olguların yaklaşık %95’ini oluşturur. Olguların geriye kalan %5’inde,

hipertansiyon; başta bazı böbrek hastalıkları, renovasküler hastalıklar ve bazı

endokrin hastalıklar (bazı tiroid, adrenal, paratiroid ve ön hipofiz hastalıkları

gibi) olmak üzere arteriyel kan basıncını yükselttiği bilinen primer patolojik

bozukluklara bağlıdır (Kayaalp, 2005; 38. Konu).

44

Kalsiyum kanal blokörleri, hipertansiyon, vazospaztik anjina ve bazı kardiak

artitmi tiplerinin tedavisinde kullanılmaktadır (Barclay ve ark., 1992).

Kalsiyum kanal blokörleri, sitoplazma membranındaki voltaja-bağımlı

kalsiyum kanal proteini veya oligomerik kompleksi üzerindeki özel bağlanma

yerleri olan, kendilerine özgü reseptörlere yüksek afiniteli bir şekilde

bağlanarak Ca2+ girişini azaltırlar. Bu etkiler damar düz kası ve kalp hücreleri

düzeyinde oluşur. Bunun sonucu olarak damarları gevşetirler ve miyokardı ve

diğer kalp hücrelerini deprese edebilirler (Kayaalp, 2005; 38. Konu).

Kalsiyum kanal blokörleri yapıca farklı üç gruba ayrılır (Kayaalp, 2005; 38.

Bölüm):

i) Dihidropridin türevleri (nifedipin, amlodipin ve diğer ilaçlar gibi),

ii) Fenilalkilamin türevleri (verapamil ve gallopamil gibi),

iii) Benzotiazepin türevleri (diltiazem gibi).

Organ transplant hastalarının çoğu, CsA ile birlikte kalsiyum kanal blokörü

(daha çok nifedipin) de kullanmaktadır. Kalsiyum kanal blokörleri bu

hastalarda tansiyonu kontrol eder ve CsA’ya bağlı oluşan nefrotoksisiteyi

azaltır (Feehally ve ark., 1987). CsA’nın hipertansif etkisi, kısmen, damar

endotelini bozmasına ve nitrik oksit oluşumunu azaltmasına bağlı damar

büzülmesinden ileri gelir (Kayaalp, 2005; 38. Konu). Kalsiyum kanal blokörleri

sadece nefrotoksisiteyi azaltmakla kalmaz, aynı zamanda CsA’nın

immünsupresif etkisini artırır (Weir, 1991).

Kalsiyum kanal blokörlerine bağlı dişeti büyümesi pek çok çalışmada

gösterilmiştir. Nifedipine bağlı dişeti büyümesi ilk defa 1984 yılında rapor

edilmiştir (Lederman ve ark., 1984). Nifedipin en yaygın olarak kullanılan

kalsiyum kanal blokörü olduğu için, dişeti büyümesiyle ilgili çok çalışmada adı

geçmektedir (Barclay ve ark., 1992; Ellis ve ark., 1999; Miranda ve ark.,

2001). Diğer kalsiyum kanal blokörleri olan amlodipin (Ellis ve ark., 1993),

45

nitrendipin (Brown ve ark., 1990), felodipin (Lombardi ve ark., 1991) ve

verapamil (Pernu ve ark., 1989; Miller ve Damm, 1992) kullanımına bağlı

oluşan dişeti büyümelerine de rastlanmıştır ancak bu ilaçlara bağlı oluşan

dişeti büyümesi, nifedipine göre oldukça azdır (Miller ve Damm, 1992).

Kalsiyum kanal blokörü ve CsA’nın birlikte kullanımının, dişeti büyümesinin

şiddetini ve/veya prevalansını artırdığı birçok çalışmada gösterilmiştir

(Slavain ve Taylor, 1987; Thomason ve ark., 1993; Thomason ve ark., 1995;

Thomason ve ark., 1996; Margiotta ve ark., 1996; Wilson ve ark., 1998;

Spolidorio ve ark., 2003).

Literatürde, renal transplantasyonlu hastalarda kullanılan farklı

immünosüpresanların periodontal dokular üzerindeki etkilerini inceleyen çok

sayıda çalışma vardır. CsA’nın dişeti büyümesi yaptığı kabul edilmiş bir

gerçektir, fakat henüz açığa çıkartılamamış olan patogenezini aydınlatmak

amacıyla çalışmalar devam etmektedir. Diğer bir immünosupresan olan Tac

ve dişeti büyümesi hakkında yapılmış olan çalışmaların sonuçları

tartışmalıdır. Çalışmamızın amacı, CsA ve Tac’ın gingival dokular üzerine

etkisinin değerlendirilmesi ve periodontal parametrelerin, demografik ve

farmakolojik değişkenlerin bu ilaçlara bağlı oluşan dişeti büyümeleri

üzerindeki etkisinin belirlenmesidir. Ayrıca, transplant öncesi ve sonrası

düzenli bir programla hastaların takibini yaparak, her iki ilacın periodontal

dokular üzerindeki etkisini ortaya koyulması da amaçlanmıştır.

46

2. GEREÇ VE YÖNTEM

2.1. Çalışmaya Katılacak Bireylerin Tanımı Çalışmanın materyalini, Sağlık Bakanlığı Ankara Etlik İhtisas Hastanesi

Transplantasyon Kliniği ve Başkent Üniversitesi Transplantasyon Kliniği’nde

tedavi gören (tCsA grubunda 4 birey) ve ayrıca çeşitli periodontal

sorunlarının giderilmesi amacıyla Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi

Periodontoloji Anabilim Dalı’na başvuran renal transplant hastaları

oluşturmuştur.

Çalışmayla ilgili olarak etik kurul kararı, Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği

Fakültesi Araştırma Etik Kurulu’ndan alınarak çalışmaya başlanmıştır (Karar

tarihi: 09.12.2004, Karar sayısı: 75).

Çalışmanın materyalini oluşturan bireyler iki grupta toplanmıştır:

1. grup: Renal transplantasyonu takiben en az 3 ay süreyle CsA

(n=60) ya da Tac (n=40) kullanan toplam 100 birey.

2. grup: Renal transplantasyon öncesinde çalışmaya dahil edilen,

transplantasyon sonrasında 3- 6 ay süreyle klinik olarak takibi yapılan CsA

(n=9) ya da Tac (n=10) kullanan toplam 19 birey.

Hasta seçiminde göz önünde bulundurulan çalışmaya dahil etme kriterleri

aşağıdaki şekilde sıralanmıştır :

▪ Hastalar hem alt hem de üst çenede anterior dişlere sahip olmalıdır.

▪ Bireyler, belirtilen ilaçlar dışında dişeti büyümesine neden olan başka ilaç

(antikonvülsanlar) kullanmıyor olmalıdır.

▪ Bayan hastalar gebe ya da laktasyon döneminde olmamalıdır.

▪ Birinci grup için; renal transplantı takiben en az 3 ay süre geçmiş olmalıdır.

47

▪ Birinci grup için; hastalar, önceden, dişeti büyümelerinin tedavisi amaçlı

cerrahi periodontal tedavi görmüş olmamalıdır.

▪ İkinci grup için; renal transplant öncesinde gerekli tüm periodontal tedaviler

yapıldıktan sonra bireyler çalışmaya dahil edilmelidir.

Çalışmanın birinci bölümüne katılan hastalardan periodontal tedavi ihtiyacı

olanlara gerekli periodontal tedaviler kliniğimizde yapılmıştır.

Çalışmaya katılan tüm bireyler tarafından bilgilendirilmiş gönüllü olur formu

okunup imzalanmıştır.

2.2. Çalışmaya Katılan Bireylerden Kişisel ve Medikal Bilgilerin Elde Edilmesi Hastaların kişisel ve medikal hikayeleri, bireyler için hazırlanan özel formlar

ve hastane kayıt dosyalarından elde edilmiştir.

Hastaların yaşı, cinsiyeti, mesleği, eğitim durumu, kilo, oral hijyen

alışkanlıkları, sigara kullanma alışkanlıkları, renal transplant sonrası geçen

süre (ay olarak ifade edilmiştir),kullandıkları ilaçların günlük toplam dozajları,

kullandıkları immünosupresanların (CsA ve Tac) tam kan ilaç ve serum

kreatinin düzeyleri kaydedilmiştir.

■ Eğitim seviyeleri hakkındaki bilgiler; hiç okula gitmemiş olan/ilkokul

mezunu, ortaokul, lise, üniversite/üstü olmak üzere dört grupta sınıflanmıştır.

■ Oral hijyen alışkanlıkları anketler yoluyla öğrenilmiştir. Diş fırçalama

alışkanlığı; hiç fırçalamayanlar, ara sıra fırçalayanlar, düzenli olarak günde 1

kez, günde 2 kez, günde 3 kez fırçalayanlar olmak üzere beş grupta

sınıflanmıştır.

48

■ Sigara kullanma durumları; sigara kullananlar, kullanmayanlar ve önceden

kullanıp bırakanlar olarak üç grupta sınıflanmıştır.

■ Hastaların ağız solunumu yapıp yapmadıkları kaydedilmiştir; ağız

solunumu yapanlar ve yapmayanlar olmak üzere iki grupta sınıflanmıştır.

■ Hastaların kullandıkları ilaçlar; kalsiyum kanal blokörleri, antiproliferatif

ilaçlar (azatioprin/mikofenolat mofetil/mikofenolat sodyum), glukokortikoidler

ve kalsiyum kanal blokörleri olarak dört gruba ayrılmış ve ilaçların günlük

toplam dozları kaydedilmiştir.

2.3. Periodontal Değerlendirme Bireylere yapılan intraoral muayeneden rutin klinik muayene araçları ile

milimetrik kalibrasyonu olan Williams Periodontal Sondu kullanılmıştır.

Maxiller ve mandibuler kanin dişler dahil keser dişler değerlendirilmiştir.

Çalışmamıza katılmayı kabul eden bireylerin periodontal durumlarının

değerlendirilmesinde kullanılan klinik parametreler şunlardır:

Plak İndeksi (PI, Silness ve Löe, 1964): Çalışmaya katılan bireylerin ağız

hijyen düzeylerinin belirlenmesi amacıyla kaydedilmiştir. Dişin her yüzeyi için

ayrı skor verilir ve toplam değer dörde bölünerek, o dişin skoru belirlenir.

Periodontal sond, diş uzun aksına paralel tutularak diş yüzeyinde gezdirilir.

Plak indeksi;

0: Dişeti bölgesinde plak olmadığını,

1: Serbest dişeti kenarında ve komşu diş yüzeyinde film halinde, sadece

sond ile fark edilebilen plak varlığını,

49

2: Dişeti cebi içerisinde ve dişeti kenarına komşu diş yüzeyinde çıplak gözle

izlenebilen orta derecede yumuşak eklenti varlığını,

3: Dişeti cebi ve dişeti kenarına komşu diş yüzeyinde yoğun yumuşak eklenti

veya diştaşı varlığını göstermektedir.

Gingival İndeks (GI, Löe ve Sillness, 1963): Tüm dişlerin mezial, labial/

bukkal, distal ve palatinal/lingual yüzeyierinde, periodontal sond, dişin uzun

aksına dik olarak gingival marjin bölgesinde gezdirilir. Dişetindeki renk

değişikliği ve ödeme ek olarak, sondlamayla oluşan kanama değerlendirilir.

Verilen skorlar toplanır ve dörde bölünerek diş için, diş değerleri toplanıp diş

sayısına bölünerek birey için GI değeri belirlenir.

GI indeks skorları aşağıdaki gibidir:

0: Sağlıklı dişeti; enflamasyon yok, renk değişimi yok, kanama yok.

1: Hafif enflamasyon, hafif renk değişikliği, ödem var, sondlamada kanama

yok.

2: Orta dereceli enflamasyon, dişeti parlak, kırmızı, ödemlidir. Sondlamada

kanama var.

3: Şiddetli enflamasyon, belirgin kırmızılık ve ödem, spontan kanamaya

eğilim ve ülserasyon var.

Sondlamada Cep Derinliği (CD): Periodontal cep içerisine yerleştirilen

sond, kendi ağırlığı kadar kuvvet uygulanarak cep tabanına kadar ilerletilir ve

gingival marjinle mesafesi ölçülür. Değerlendirilecek tüm dişlerinin 4 ayrı

noktasından (mezial, labial/bukkal, distal ve palatinal/lingual) periodontal cep

derinlikleri milimetrik olarak kaydedilir.

Papil Kanama İndeksi (PBI, Saxer ve Mühlemann, 1975) : Uyarı ile diş

aralarında izlenen kanama ile papiller bölgede mevcut enflamasyon

derecesinin anlaşılması sağlanır. Ucu künt bir periodontal sond ile önce

distalden sonra mezialden papil blögesinde hafif bir baskı ile kanama

50

provoke edilir. Bir kuadrant sondlandıktan 20-30 saniye sonra kanama

aşağıda belirtilen derecelere göre kayıt edilir. Derecelerin toplamı kanama

sayısını gösterirken, ortalama PBI ise kanama sayısı ile ölçüm yapılan papil

sayısına bölünmesi ile elde edilmektedir.

0: Sondlamayı takiben kanama yok.

1: Sondlamayı takiben birkaç saniye sonra kanama var.

2: Sondlama sonrası hemen kanama var.

3:Sonlamada marjinal dişetine yayılan kanama var, kanama dişeti sulkusunu

dolduracak düzeyde.

Dişeti Büyümesinin Değerlendirilmesi (Seymour ve ark., 1985): Bu

indekste, maksiler ve mandibuler anterior dişler, 5 labial, 5 palatinal, 5 bukkal

ve 5 lingual olmak üzere 20 gingival üniteye bölünür (Şekil 2.1.).

Şekil 2.1.: Alt ve üst ön dişlerin gingival ünitelere bölünmesi.

Bu indeks sistemi, dişetinin horizontal yönde ‘gingival kalınlaşma’, vertikal

yönde de ‘gingival yükselme’ olarak iki farklı şekilde değerlendirilmesine

dayanmaktadır.

51

Horizontal ölçümler, interdental papilde bukkolingual yönde yapılır. Hem

labial/bukkal, hem de palatinal/lingual yüzeylerde papiller için birer skor elde

edilir. İnterdental kontakt noktasında, mine yüzeyinden papilin dış yüzeyine

kadar olan mesafe ölçülür (Şekil 2.2.). ‘Gingival kalınlaşma’ derecesi

aşağıdaki şekilde skorlanır;

0: Normal dişeti

1: Normal dişetinden 2 mm’ye varan kalınlaşma

2: 2 mm’yi aşan kalınlaşma.

Şekil 2.2.: Bir gingival ünitede, labio-lingual yönde gingival kalınlaşmanın ölçüm kriterleri.

Vertikal ölçümler, gingival dokuların komşu diş kronları üzerinde yükselme

derecesi saptanarak hesaplanır. İnterdental alanda dişeti dokusunun komşu

diş kronlarını kaplama miktarı belirlenerek ölçülür. Hem labial/bukkal, hem de

palatinal/lingual yüzeylerde papiller için birer skor elde edilir. Gingival

yükselme derecesi, şekil 2.3’te gösterilen kriterlere uyularak değerlendirilir.

Aynı ünitede iki komşu diş yüzeyinde gingival yükselme açısından farklılık

varsa, yüksek olan skor kabul edilir.

52

Şekil 2.3.: Bir gingival ünitede, komşu diş yüzeylerinde gingival yükselmenin ölçüm kriterleri.

0: Normal dişeti

1: Şekil Y ‘de ‘1’ ile gösterilen bölgeyi kaplayan dişeti büyümesi

2: Şekil Y’de ‘2’ ile gösterilen bölgeyi kaplayan dişeti büyümesi

3: Şekil Y’de ‘3’ ile gösterilen bölgeyi kaplayan dişeti büyümesi

Vertikal ve horizontal yönde dişeti büyümeleri skorlarında her dişeti birimi en

fazla 5 (3+2=5) skorunu alabildiği için, bir hastada ölçülebilecek en fazla

değer 100 olarak saptanır (20x5=100). Dişeti büyüme değeri bu ölçüme

dayanarak yüzde biçiminde ifade edilir. Çalışmamızda, bu skorlama

sonrasında, dişeti büyümesi ≥ 30 değeri, ‘klinik olarak anlamlı dişeti

büyümesi’ olarak kabul edilmiştir (Thomason ve ark., 1992; Thomason ve

ark., 1993).

2.4. Klinik Çalışma Kurgusu Çalışmanın birinci bölümü için, 2.2 numaralı başlıkta belirtilen değerler

kaydedilmiş ve 2.3 numaralı başlıkta belirtilen tüm değerlerlendirmeler, tek bir

klinisyen tarafından yapılmıştır. Ayrıca, dişeti büyümesini skorlamak amacıyla

her hastadan gerekli ölçüler yardımıyla alçı modeller elde edilmiştir.

53

Hastaların mevcut periodontal durumlarını etkilememek amacıyla,

değerlendirme öncesinde herhangi bir periodontal tedavi uygulanmamıştır.

Çalışmanın ikinci bölümünde bireyler, renal transplant öncesi ve renal

transplant yapıldıktan 3-6 ay sonrasında olmak üzere iki kere

değerlendirilmiştir.

Renal transplant öncesinde hastaların klinik muayenesi yapılmış ve mevcut

periodontal durumları saptanmıştır. Bu hastaların her birine, gerekli tüm

periodontal tedaviler (cerrahi ve cerrahi olmayan tedaviler) uygulanmıştır.

Transplant öncesinde tedavileri tamamlanan hastalardan, çalışmanın birinci

bölümünden alınan tüm bilgiler (2.2 ve 2.3 nolu başlıklarda belirtilen)

alınmıştır. 3 aylık rutin kontrollerle hastaların ağız hijyenleri kontrol edilmiş,

gereken durumlarda tekrar profesyonel ağız bakımı yapılmıştır. Renal

transplant sonrası (3- 6 ay sonra) tüm periodontal değerlerlendirmeler tekrar

yapılmıştır.

2.5. İstatistiksel Değerlendirme Ölçümlerden elde edilen veriler SPSS 10,00 for Windows adlı bilgisayar

programı kullanılarak analiz edilmiştir. Çalışmanın istatistiksel

değerledirmeleri, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Bölümü’nde

yapılmıştır.

Çalışmanın birinci bölümünde, Tac ve CsA kullanan hasta gruplarında;

Tüm bireylere ait yaş dağılımları ve kilo Student’s t Test’i ile

değerlendirilmiştir.

İki grup arasındaki, nakil süresi, dişeti büyümesi yüzdesi, serum kreatinin

konsantrasyonu, günlük glukokortikoid dozu, plak indeksi, gingival indeks,

54

sondlamada cep derinliği ve papil kanama indeksi ortalama değerleri

arasındaki farklar, Mann - Whitney U Test’i ile değerlendirilmiştir. Cinsiyet, sigara kullanımı, arayüz temizliği alışkanlığı, ağız solunumu

alışkanlığı parametreleri arasındaki farklar Chi- Square Test’i ile; kalsiyum

kanal blokörü kullanımı ve klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi parametreleri

arasındaki farklar Fisher’ın Kesin Chi-Square Test ‘i ile değerlendirilmiştir.

Çalışmanın birinci bölümünde, CsA kullanan hasta grubu kendi içinde;

Yaş, kilo, papil kanama indeksi, günlük kalsüyum kanal blokörü dozu, günlük

glukokortikoid dozu, günlük CsA dozu ortalama değerleri arasındaki farklar,

Student’s t Test’i ile değerlendirilmiştir.

Nakil süresi, serum kreatinin konsantrasyonu, plak indeksi, gingival indeks,

cep derinliği, CsA kan düzeyi, dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri,

kalsiyum kanal blokörü kullanan/kullanmayan gruplar arasında dişeti

büyümesi yüzdeleri arasındaki farklar, Mann - Whitney U Test’ i ile

değerlendirilmiştir. Sigara kullanımı, arayüz temizliği alışkanlığı, ağız solunumu alışkanlığı,

klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi görülmesi parametreleri arasındaki

farklar Chi- Square Test’i ile; cinsiyet ve kalsiyum kanal blokörü kullanımı ise

Fisher’ın Kesin Chi-Square Test‘i ile değerlendirilmiştir.

Çalışmanın ikinci bölümünde;

İki grup arasında yaş ve kilo ortalama değerleri arasındaki farklar, Student’s t

Test’i ile değerlendirilmiştir.

55

Nakil süresi, serum kreatinin konsantrasyonu, günlük kalsiyum kanal blokörü

dozu, günlük glukokortikoid dozu, dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri

arasındaki farklar, Mann - Whitney U Test’i ile değerlendirilmiştir. İki grup arasında, 3- 6. aylarda elde edilen plak indeksi, gingival indeks, cep

derinliği ve papil kanama indeksi değerlerinin başlangıca göre değişimleri,

her iki grup için ayrı ayrı Wilcoxon Signed Ranks Test kullanılarak

karşılaştırılmıştır.

İki grup arasında, periodontal klinik parametrelerdeki başlangıç ve 3- 6. ay

sonrası arasındaki değişim açısından farklılık olup olmadığı Mann - Whitney

U Test’i kullanılarak hesaplanmıştır. Sigara kullanımı, ağız solunumu alışkanlığı parametreleri arasındaki farklar

Chi- Square Test’i ile; cinsiyet, arayüz temizliği alışkanlığı ve kalsiyum kanal

blokörü kullanımı parametreleri arasındaki farklar ise, Fisher’ın Kesin Chi-

Square Test‘i ile değerlendirilmiştir.

56

3. BULGULAR

3.1. Çalışmanın Birinci Bölümüne Ait Bulgular 3.1.1. CsA veya Tac Kullanan Hasta Gruplarına Ait Bulgular Çalışmamızın birinci bölümüne, yaşları 17-68 arasında değişen, yaş

ortalaması 36,19±10,09 olan toplam 100 renal transplantasyonlu birey dahil

edilmiştir.

Çalışmamızın birinci bölümüne katılan, CsA veya Tac kullanan hasta

gruplarına dahil olan tüm bireylerin cinsiyet dağılımı ve yüzdeleri Çizelge

3.1.’de gösterilmektedir. İki grup arasında cinsiyet dağılımı açısından anlamlı

fark bulunmamıştır. Çizelge 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait cinsiyet dağılımı.

CsA Tac

Cinsiyet n % n % Kadın 26 43,3 12 30 Erkek 34 56,7 28 70 Toplam 60 100 40 100

CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin eğitim düzeylerine ait

bulgular Çizelge 3.2.’de gösterilmiştir.

57

Çizelge 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait eğitim düzeyleri dağılımı.

Bireylerin diş fırçalama ve diş arası temizliği alışkanlıklarına ait bulgular,

sırasıyla Çizelge 3.3. ve Şekil 3.1.’de gösterilmiştir.

Çizelge 3.3. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları.

CsA Tac Diş fırçalama alışkanlığı n % n % Yok 1 1,7 1 2,5 Ara sıra 12 20 5 12,5 Günde bir kere 26 43,3 17 42,5 Günde iki kere 19 31,7 15 37,5 Günde üç kere 2 3,3 2 5 Toplam 60 100 40 100

İki hasta grubunda da, sadece 1’er birey diş fırçalama alışkanlığı olmadığını

belirtmiştir. Tac kullanan hasta grubunda bireylerin 29’unun (%72,5), CsA

kullanan hasta grubunda ise bireylerin 36’sının (%60) diş arası temizliği

yapmadığı saptanmıştır.

CsA Tac Eğitim Düzeyi n % n % Okur –yazar olmayan/ İlkokul 18 30 8 20 Ortaokul 13 21,7 10 25 Lise 24 40 16 40 Üniversite / üstü 5 8,3 6 15 Toplam 60 100 40 100

58

CsA

VarYok

Tac

VarYok

Şekil. 3.1. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin diş arası temizliği alışkanlıkları.

CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin sigara kullanımı dağılımı

Çizelge 3.4.’te gösterilmiştir. Sigara kullanımına ait bulgular

değerlendirildiğinde, CsA kullanan hasta grubunda ise bireylerin %16,7’sinin,

Tac kullanan hasta grubunda bireylerin %12,5’inin sigara kullandığı tespit

edilmiştir. İki grup arasında sigara kullanımı açısından istatistiksel olarak

anlamlı bir ilişkiye rastlanmamıştır.

Çizelge 3.4. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında sigara kullanımı dağılımı.

CsA Tac Sigara

kullanımı n % n % Sigara kullanıyor 10 16,7 5 12,5 Sigarayı bırakmış 5 8,3 6 15,0 Sigara kullanmıyor 45 75,0 29 72,5 Toplam 60 100 40 100

Çizelge 3.5’te, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında, klinik olarak anlamlı

dişeti büyümesi gözlenen bireylerin dağılımı gösterilmiştir. İki grupta da, dişeti

büyümesi gözlenmeyen (Resim 4.1. ve Resim 4.5.) ve farklı şiddetlerde dişeti

büyümesi gözlenen (Resim 4.2., 4.3., 4.4., 4.6., 4.7. ve 4.8.) bireyler

bulunmaktadır. Tac kullanan hasta grubunda, hiçbir bireyde klinik olarak

anlamlı dişeti büyümesi gözlenmezken, bu oran CsA kullanan hasta

grubunda %16,7 bulunmuştur. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı

ilişki bulunmuştur (p< 0,01).

59

Çizelge 3.5. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi dağılımı.

CsA Tac Klinik Olarak Anlamlı Dişeti Büyümesi n % n % Yok 50 83.3 40 100 Var 10 16.7 0 0 Toplam 60 100 40 100

Resim 4.1. CsA kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta.

Resim 4.2. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta.

Resim 4.3. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen

hasta.

Resim 4.4. CsA kullanan, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen

hasta.

Resim 4.5. Tac kullanan, dişeti büyümesi gözlenmeyen hasta.

Resim 4.6. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta.

Resim 4.7. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta.

Resim 4.8. Tac kullanan, klinik olarak anlamlı olmayan dişeti büyümesi

gözlenen hasta.

60

61

Çizelge 3.6’da, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında ağız solunumu

alışkanlıkları dağılımı gösterilmiştir. CsA kullanan hasta grubunda 19 birey

(%31,7); Tac kullanan hasta grubunda grubunda ise 8 birey (%20) ağız

solunumu yapmaktadır. İki grup arasında, ağız solunumu alışkanlığı

açısından anlamlı ilişki saptanmıştır (p<0,05). Çizelge 3.6. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında ağız solunumu alışkanlığı dağılımı.

CsA Tac Ağız solunumu n % n % Evet 19 31,7 8 20 Hayır 41 68,3 32 80 Toplam 60 100 40 100 Şekil 3.2’de, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında kalsiyum kanal

blokörü kullanımı dağılımı gösterilmiştir. CsA kullanan hasta grubunda 35

birey (%58,3),Tac grubunda ise 18 birey (%45) kalsiyum kanal blokörü

kullanmamaktadır. İki grup arasında, kalsiyum kanal blokörü kullanımı

açısından istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmamıştır.

CsA

VarYok

Tac

VarYok

Şekil. 3.2. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında bireylerin kalsiyum kanal blokörü kullanımı dağılımı. Çizelge 3.7.’de, CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında, antiproliferatif

ajanlar olan azatioprin, mikofenolat mofetil ve mikofenolat sodyumun

kullanım dağılımı gösterilmiştir. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi olan ve

olmayan gruplar arasında, antiprolifetatif ajanların kullanımı açısından

istatistiksel olarak anlamlı ilişki bulunmamıştır.

62

Çizelge 3.7. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen/gözlenmeyen grupta, antiproliferatif ajanların (Aza: Azatioprin, Mmf: Mikofenolat mofetil, Mms: Mikofenolat sodyum) kullanımı dağılımı.

Tac CsA Klinik Olarak Anlamlı Dişeti Büyümesi Aza Mmf Mms Aza Mmf Mms Yok 13 19 8 29 19 2 Var - - - 6 4 0 Toplam 13 19 8 35 23 2

Çizelge 3.8‘de, Tac ve CsA kullan hasta gruplarına katılan bireylerin yaş, kilo,

renal transplanttan sonra geçen süre (ay), kan Tac düzeyi, kan CsA düzeyi

(ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), plak indeksi, gingival

indeks, cep derinliği, papiller kanama indeksi, günlük CsA, Tac dozu

(mg/gün), günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi

ortalama±standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri

gösterilmiştir. İki grup arasında, yaş (p< 0,001), nakilden sonra geçen süre

(p< 0,001), pIak indeksi (p< 0,05), gingival indeks (p< 0,001), cep derinliği

(p< 0.01), papiller kanama indeksi (p<0,05) ve dişeti büyümesi yüzdesi

ortalama değerleri (p< 0,01) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark

saptanmıştır.

63

Çizelge 3.8. CsA veya Tac kullanan hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), kan Tac düzeyi, kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), PI, GI, CD, PKI, günlük CsA, Tac dozu (mg/gün), günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri. Tac CsA ortalama sd. min. maks. ortalama sd. min. maks. P Yaş 31,85 8,85 17 47 39,08 9,90 20 68 p<0,001Kilo 64,37 13,15 32 94 69,21 13,03 44 98 A.D. Transplanttan sonra geçen süre(ay) 32,30 30,34 3 140 74,93 38,15 18 221 p<0,001Serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl) 1,33 0,38 0,70 2,30 1,39 0,49 0,60 2,90 A.D. Plak indeksi 0,98 0,63 0,22 2,35 1,33 0,77 0,10 3,00 p<0,05 Gingival indeks 0,47 0,38 0,10 1,43 1,87 0,68 0,11 3,00 p<0,001Cep derinliği 2,10 0,51 1,35 4,02 2,51 0,93 0,22 5,18 p<0,05 Papiller kanama indeksi 0,36 0,31 0,00 1,50 0,62 0,63 0,00 3,00 p<0,05 Günlük Tac dozu (mg/gün) 4,55 2,37 1 13 - - - - - Günlük CsA dozu (mg/gün) - - - - 145,83 41,21 50 225 - Günlük gkk dozu (mg/gün) 5,82 1,87 4,00 10,00 5,69 1,79 4,00 15,00 A.D. Kan Tac düzeyi (ng/ml) 7,69 2,96 4,3 22,9 - - - - - Kan CsA düzeyi (ng/ml) - - - - 636,75 137 258 952 - Dişeti büyümesi yüzdesi 2,55 4,67 0,00 15 12,36 19,29 0,00 98,00 p<0,01 Şekil 3.3.’te CsA veya Tac kullanan hasta gruplarında dişeti büyümesi

yüzdesi ortalama değerleri gösterilmiştir. Tac grubunda dişeti büyümesi

ortalama değeri 2,55; CsA grubunda ise 12,36’dır. İki grup arasında, dişeti

büyümesi yüzdesi ortalama değerleri arasındaki fark, istatistiksel olarak

anlamlıdır (p< 0,01).

64

2.55

12.36

0

2

4

6

8

10

12

14

Tac CsA

Şekil 3.3. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri. Şekil 3.4.’te, Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında, periodontal

parametrelerin (PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri gösterilmiştir.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

PI GI CD PKI

TacCsA

Şekil 3.4. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında periodontal parametrelerin (PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri.

65

Şekil 3.5.’te, . Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında renal transplanttan

sonra geçen süre (ay) ortalaması gösterilmiştir. Bu değer CsA grubunda

74,93 ay, Tac grubunda ise 32,3 ay olarak saptanmıştır; iki grup arasındaki

fark anlamlı bulunmuştur (p<0,001).

32.3

74.93

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Tac CsA

Şekil 3.5. Tac veya CsA kullanan hasta gruplarında renal transplanttan sonra geçen süre (ay) ortalaması.

3.1.2. CsA Kullanan Hasta Grubuna Ait Bulgular CsA grubuna dahil olan bireyler,

CsA I : Dişeti büyümesi olmayan / < %30 dişeti büyümesi olan bireylerin,

CsA II : ≥ %30 dişeti büyümesi olan bireylerin oluşturduğu grup olmak üzere

sınıflanmıştır.

CsA I ve CsA II gruplarına dahil olan bireylerin cinsiyet dağılımı, Çizelge

3.9’da gösterilmiştir. İki grup arasında anlamlı ilişki saptanmamıştır.

66

Çizelge 3.9. CsA I ve CsA II gruplarına ait cinsiyet dağılımları.

CsA I CsA II

Cinsiyet n % n % Kadın 24 48 2 20 Erkek 26 52 8 80 Toplam 50 100 10 100

CsA I ve CsA II hasta gruplarında bireylerin eğitim düzeylerine ait bulgular

Çizelge 3.10.’da gösterilmiştir.

Çizelge 3.10. CsA I ve CsA II gruplarında eğitim düzeyleri dağılımları.

CsA I ve CsA II gruplarında, bireylerin diş fırçalama ve diş arası temizliği

alışkanlıklarına ait bulgular, sırasıyla Çizelge 3.11. ve Şekil 3.6.’da

gösterilmiştir.

Çizelge 3.11. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları.

CsA I CsA II Diş fırçalama alışkanlığı n % n % Yok 1 2 0 0 Ara sıra 7 14 5 50 Günde bir kere 23 46 3 30 Günde iki kere 18 36 1 10 Günde üç kere 1 2 1 10 Toplam 50 100 10 100

CsA I CsA II Eğitim Düzeyi n % n % Okur –yazar olmayan/ İlkokul 15 30 3 30 Ortaokul 11 22 2 20 Lise 20 40 4 40 Üniversite / üstü 4 8 1 10 Toplam 50 100 10 100

67

CsA I grubunda sadece 1 birey diş fırçalama alışkanlığı olmadığını

belirtmiştir. CsA I grubunda bireylerin 28’sinin (%56), CsA II grubunda ise

bireylerin 8’inin (%80) diş arası temizliği yapmadığı saptanmıştır.

CsA I

VarYok

CsA II

VarYok

Şekil 3.6. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin diş arası temizliği alışkanlıkları.

CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin sigara kullanımı sıklığı dağılımı Çizelge

3.12.’de gösterilmiştir. Sigara kullanımına ait bulgular değerlendirildiğinde,

CsA I grubunda bireylerin %16’sının, CsA II grubunda ise bireylerin

%10’unun sigara kullandığı tespit edilmiştir. İki grup arasında sigara

kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiye rastlanmamıştır.

Çizelge 3.12. CsA I ve CsA II gruplarında sigara kullanımı dağılımı.

CsA I CsA II

Sigara kullanımı n % n % Sigara kullanıyor 8 16 1 10 Sigarayı bırakmış 4 8 1 10 Sigara kullanmıyor 38 76 8 80 Toplam 50 100 10 100 Çizelge 3.13’te, CsA I ve CsA II gruplarında hastaların ağız solunumu

alışkanlıkları dağılımı gösterilmiştir. CsA I grubunda 18 birey (%36); CsA II

grubunda ise 1 birey (%10) ağız solunumu yapmaktadır. İki grup arasında,

ağız solunumu alışkanlığı açısından anlamlı ilişki saptanmamıştır.

68

Çizelge 3.13. CsA I ve CsA II gruplarına ait ağız solunumu dağılımları.

CsA I CsA II

Ağız solunumu n % n % Evet 18 36 1 10 Hayır 32 64 9 90 Toplam 50 100 10 100

Şekil 3.7.’de, CsA I ve CsA II gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı

dağılımı gösterilmiştir. CsA I grubunda 30 birey (%60), CsA II grubunda ise 5

birey (%50) kalsiyum kanal blokörü kullanmamaktadır. İki grup arasında,

kalsiyum kanal blokörü kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı ilişki

bulunmamıştır.

CsA I

VarYok

CsA II

VarYok

Şekil 3.7. CsA I ve CsA II gruplarında bireylerin kalsiyum kanal blokörü kullanımı dağılımı.

Kalsiyum kanal blokörü kullanan/kullanmayan gruplarda, dişeti büyümesi

yüzdeleri kıyaslanmış, kalsiyum kanal blokörü kullanmayan grupta dişeti

büyümesi yüzdesi ortalama değeri 7,91; kullanan grupta ise 18,6

bulunmuştur, fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0,01). Çizelge 3.14’te, CsA I ve CsA II gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan

sonra geçen süre (ay), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), PI, GI, CD,

PKI , günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük CsA dozu, kilogram

başına düşen CsA dozu (mg/kg/gün), kan CsA düzeyi (ng/ml), dişeti

büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve

maksimum değerleri gösterilmiştir. İki grup arasında, pIak indeksi (p< 0,01),

69

gingival indeks (p< 0,01), cep derinliği (p<0.01), papiller kanama indeksi

(p<0,01), günlük glukokortikoid dozu (p< 0,05) ve dişeti büyümesi yüzdesi

ortalama değerleri (p< 0,001) açısından istatistiksel olarak anlamlı fark

saptanmıştır.

Çizelge 3.14. CsA I ve CsA II gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), PI, GI, CD, PKI , günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), kilogram başına düşen CsA dozu (mg/kg/gün), kan CsA düzeyi (ng/ml), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri. CsA I CsA II ortalama sd. min. maks. ortalama sd. min. maks. P Yaş 38,74 10,47 20 68 40,80 6,40 31 54 A.D. Kilo (kg) 68,24 13,34 44 98 74,10 10,61 53 92 A.D. Transplanttan sonra geçen süre (ay) 76,48 40,07 18 221 67,20 26,82 21 108 A.D. Serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl) 1,40 ,48 ,80 2,90 1,37 ,59 ,60 2,50 A.D. Plak indeksi 1,11 ,61 ,10 3,00 2,41 ,54 1,66 3,00 p<0,01 Gingival indeks ,70 ,47 ,11 2,22 1,75 ,93 ,27 3,00 p<0,01 Cep derinliği 2,20 ,60 ,22 4,31 4,06 ,74 2,85 5,18 p<0,01 Papiller kanama indeksi ,45 ,40 ,00 1,90 1,49 ,84 ,70 3,00 p<0,01 Günlük gkk dozu (mg/gün) 5,85 1,93 5,00 15,00 4,90 ,31 4 5 p<0,05 Günlük CsA dozu (mg/gün) 141,50 42,13 50 200 167,50 28,98 150 225 A.D. Kan CsA düzeyi (ng/ml) 636,76 124,5 258 895 636,70 196,6 384 952 A.D. CsA mg/kg/gün 0,54 0,29 0,25 1,68 0,45 0,1 0,29 0,61 A.D. Dişeti büyümesi yüzdesi 5,08 7,01 ,00 24 48,80 20,04 31,00 98,00 p<0,001 Şekil 3.8.’de CsA I ve CsA II hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi

ortalama değerleri gösterilmiştir. CsA I grubunda dişeti büyümesi yüzdesi

ortalama değeri 5,08; CsA II grubunda ise 48,8’dir. İki grup arasında, dişeti

büyümesi yüzdesi ortalama değerleri arasındaki fark, istatistiksel olarak

anlamlıdır (p< 0,001).

70

5.08

48.8

0

10

20

30

40

50

Şekil 3.8. CsA I ve CsA II hasta gruplarında dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri. Şekil 3.9.’da, CsA I ve CsA II hasta gruplarında, periodontal parametrelerin

(PI, GI, CD ve PKI) ortalama değerleri gösterilmiştir.

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

PI GI CD PKI

CsA ICsA II

Şekil 3.9. CsA I ve CsA II hasta gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI) ortalama değerleri.

71

3.2. Çalışmanın İkinci Bölümüne Ait Bulgular Çalışmanın ikinci bölümüne, renal transplantasyon öncesinde çalışmaya

dahil edilen, transplantasyon sonrasında 3-6 ay süreyle klinik olarak takibi

yapılan, yaşları 22-57 arasında değişen, yaş ortalaması 33,42±9,98 olan CsA

veya Tac kullanan toplam 19 birey dahil edilmiştir. Bu iki grup;

tCsA (tedavisi ve takibi yapılan, CsA kullanan hasta grubu) ve

tTac (tedavisi ve takibi yapılan, Tac kullanan hasta grubu) olarak

adlandırılmıştır.

Çizelge 3.15’te, tCsA ve tTac gruplarına ait cinsiyet dağılımı gösterilmiştir. İki

grup arasında cinsiyet dağılımı açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Çizelge 3.15. tCsA ve tTac gruplarına ait cinsiyet dağılımı.

tCsA tTac

Cinsiyet n % n % Kadın 2 22,2 5 50 Erkek 7 77,8 5 50 Toplam 9 100 10 100

tCsA ve tTac gruplarında bireylerin eğitim düzeylerine ait bulgular Çizelge

3.16.’da gösterilmiştir.

Çizelge 3.16. tCsA ve tTac gruplarına ait eğitim düzeyleri dağılımı.

tCsA tTac

Eğitim Düzeyi n % n % Okur –yazar olmayan/ İlkokul 3 33,3 3 30 Ortaokul 3 33,3 3 30 Lise 1 11,1 2 20 Üniversite / üstü 2 22,2 2 20 Toplam 9 100 10 100

72

Bireylerin diş fırçalama ve diş arası temizliği alışkanlıklarına ait bulgular,

sırasıyla Çizelge 3.17. ve Şekil 3.10.’da gösterilmiştir.

Çizelge 3.17. tCsA ve tTac hasta gruplarında bireylerin diş fırçalama alışkanlıkları.

tCsA tTac Diş fırçalama alışkanlığı n % n % Yok 1 11,1 0 0 Ara sıra 1 11,1 1 10 Günde bir kere 3 33,3 3 30 Günde iki kere 4 44,4 5 50 Günde üç kere 0 0 1 10 Toplam 9 100 10 100 tCsA grubunda sadece 1 birey diş fırçalama alışkanlığı olmadığını

belirtmiştir. tCsA grubunda 5 (%55,5’inin), tTac grubunda 6 ise bireyin (%60)

diş arası temizliği yapmadığı saptanmıştır.

VarYok

tCsA

VarYok

tTac

Şekil 3.10. tCsA ve tTac gruplarında bireylerin diş arası temizliği alışkanlıkları.

tCsA ve tTac gruplarında bireylerin sigara kullanımı sıklığı dağılımı Çizelge

3.18.’de gösterilmiştir. Sigara kullanımına ait bulgular değerlendirildiğinde,

tCsA grubunda bireylerin %11’inin sigara kullandığı tespit edilmiştir. İki grup

arasında sigara kullanımı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkiye

rastlanmamıştır.

73

Çizelge 3.18. tCsA ve tTac gruplarında sigara kullanımı dağılımı.

tCsA tTac

Sigara kullanımı n % n % Sigara kullanıyor 1 11,1 0 0 Sigarayı bırakmış 0 0 1 10 Sigara kullanmıyor 8 88,9 9 90 Toplam 9 100 10 100 Çizelge 3.19’da, tCsA ve tTac gruplarında bireylerin ağız solunumu

alışkanlıkları dağılımı gösterilmiştir. tCsA grubunda 3 birey (%33,3); tTac

grubunda ise 1 birey (%10) ağız solunumu yapmaktadır. İki grup arasında,

ağız solunumu alışkanlığı açısından anlamlı ilişki saptanmamıştır.

Çizelge 3.19. tCsA ve tTac gruplarında ağız solunumu alışkanlığı dağılımı.

tCsA tTac

Ağız solunumu n % n % Evet 3 33,3 1 10 Hayır 6 66,7 9 90 Toplam 9 100 10 100 Şekil 3.11.’de, tCsA ve tTac gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı

dağılımı gösterilmiştir. tCsA grubunda 5 birey (%55,5), tTac grubunda ise 4

bireyin (%40) kalsiyum kanal blokörü kullanmadığı kaydedilmiştir. İki grup

arasında, kalsiyum kanal blokörü kullanımı açısından istatistiksel olarak

anlamlı ilişki bulunmamıştır.

VarYok

tCsA

VarYok

tTac

Şekil 3.11. tCsA ve tTac gruplarında kalsiyum kanal blokörü kullanımı dağılımı.

74

Şekil 3.12.’de, tCsA ve tTac hasta gruplarında, periodontal parametrelerin

(PI, GI, CD ve PKI) başlangıç ortalama değerleri gösterilmiştir. İki grup

arasında anlamlı fark saptanmamıştır.

Şekil 3.12. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI ) başlangıç ortalama değerleri.

Şekil 3.13.’te tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI,

CD, PKI) 3-6. ay sonrasında ortalama değerleri gösterilmiştir. İki grup

arasında anlamlı fark yoktur.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

PI GI CD PKI

tTac

tCsA

75

Şekil 3.13. tCsA ve tTac gruplarına ait periodontal parametrelerin (PI, GI, CD, PKI) 3- 6. ay sonrasında ortalama değerleri. Şekil 3.14.’te tCsA ve tTac gruplarına ait dişeti büyümesi yüzdesi ortalama

değerleri gösterilmiştir. tTac grubunda dişeti büyümesi ortalama değeri

1,4±2,45 iken, bu değer tCsA grubunda 2,33±2,39 bulunmuştur.

1.4

2.33

0

0.5

1

1.5

2

2.5

tTac tCsA

Şekil 3.14. tCsA ve tTac gruplarına ait dişeti büyümesi yüzdesi ortalama değerleri.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

PI GI CD PKI

tTac

tCsA

76

Çizelge 3.20.’de, tTac ve tCsA gruplarında, tTac ve tCsA hasta gruplarına ait

yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), serum kreatinin

konsantrasyonu (mg/dl), tedavi öncesi periodontal parametreler (PI1, GI1,

CD1, PKI1) , tedavi sonrası 3-6.ay sonrası periodontal parametreler (PI2,

GI2, CD2, PKI2) günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük Tac dozu

(ng/ml), günlük CsA dozu (ng/ml), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ±

standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri gösterilmiştir. İki

grup arasında, bu parametrelerin hiçbiri açısından istatistiksel olarak anlamlı

fark saptanmamıştır.

77

Çizelge 3.20. tTac ve tCsA hasta gruplarına ait yaş, kilo, renal transplanttan sonra geçen süre (ay), serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl), tedavi öncesi periodontal parametreler (PI1, GI1, CD1, PKI1), tedavi sonrası 3-6.ay sonrası periodontal parametreler (PI2, GI2, CD2, PKI2) günlük glukokortikoid (gkk) dozu (mg/gün), günlük Tac dozu (mg/gün), günlük CsA dozu (mg/gün), dişeti büyümesi yüzdesi ortalama ± standart sapmaları (S.D), minimum ve maksimum değerleri. tTac tCsA ortalama sd. min. maks. ortalama Sd. min. maks. P Yaş 29,7 8,11 22 47 37,55 10,66 25 57 A.D. Kilo (kg) 58,8 15,86 38 84 71,55 14,10 52 95 A.D. Nakilden sonra geçen süre (ay) 6 0 6 6 5,4 1,13 3 6 A.D. Serum kreatinin konsantrasyonu (mg/dl) 1,25 0,58 0,7 2,8 1,28 0,31 0,8 1,96 A.D. Plak indeksi 1 0,29 0,13 0,16 0,56 0,43 0,17 0,16 0,64 A.D. Gingival indeks 1 0,16 0,13 0,6 0,47 0,29 0,11 0,20 0,37 A.D. Cep derinliği1 1,93 0,27 1,58 2,41 2,19 0,37 1,81 3,02 A.D. Papiller kanama indeksi 1 0,15 0,18 0,00 0,5 0,15 0,18 0,70 3,00 A.D. Plak indeksi 2 0,57 0,33 0,25 1,34 0,45 0,17 0,22 0,7 A.D. Gingival indeks 2 0,29 0,29 0,08 1,02 0,27 O,14 0,12 0,58 A.D. Cep derinliği2 1,97 0,19 1,75 2,37 2,26 0,41 1,85 3,00 A.D. Papiller kanama indeksi 2 0,23 0,34 0,00 1,12 0,21 0,34 0,00 1,12 A.D. Günlük gkk dozu (mg/gün) 7,1 3,02 4 12,5 10 4,14 5 20 A.D. Günlük Tac dozu (mg/gün) 4,2 2,2 1 8 - - - - - Günlük CsA dozu (mg/gün) - - - - 191,66 25 150 225 - Dişeti büyümesi yüzdesi 1,4 2,45 0,0 7,0 2,33 2,39 0,0 6,0 A.D. tTac ve tCsA grupları arasında, başlangıç ve 3-6. ay sonrası periodontal

parametre (PI,GI,CD,PKI) değerleri değişimi arasındaki fark hesaplanmış;

tTac için PI2-PI1=0,276; GI2-GI1=0,135; CD2-CD1=0,038; PKI2-PKI1=0,850;

tCsA için PI2-PI1=0,0189; GI2-GI1=-0,0156; CD2-CD1=0,0622; PKI2-

PKI1=0,06 bulunmuştur. tCsA grubunda gingival indeks değişimi ortalama

değeri dışında tüm değerlerde 3-6 ay sonrasında artış görülmüştür, sadece

78

plak indeksi değişimi açısından (tTac: 0,276; tCsA: 0,0189) anlamlı fark

saptanmıştır (p<0,05).

tTac ve tCsA gruplarında, gruplar içinde başlangıç ve 3-6.ay sonrasında

periodontal parametreler arasındaki fark da belirlenmiş, sadece tTac

grubunda, başlangıç ve 3-6.ay sonrası plak indeksi değerleri arasında

anlamlı fark saptanmıştır (p<0,05).

79

4. TARTIŞMA Dişeti büyümeleri pek çok farklı sebepten kaynaklanan; fonksiyonel, estetik

ve fonetik komplikasyonlara yol açan önemli bir sorundur. Dişeti büyümesi,

birçok nedenlerle oluşmasına karşın ilaca bağlı olarak immünosupresanlar

(CsA), kalsiyum kanal blokörleri (nifedipin) ve antikonvülsanların (fenitoin)

istenmeyen yan etkisi olarak ortaya çıkar.

CsA’ya bağlı dişeti büyümesi prevalansı yaklaşık olarak %25-30

civarındadır, farklı çalışmalarda %12.5-84.6 arasında bildirilmiştir (Seymour

ve ark., 1987; Pernu ve ark., 1992; Thomason ve ark., 1993; Somacarrera ve

ark., 1994; Boltchi ve ark., 1999). Bireysel yatkınlıktaki bu farklar, ilaç dozu,

CsA kullanma süresi, diğer ilaçların kombine kullanımı, yaş, immünolojik

değişiklikler, genetik predispozisyon, sistemik hastalıklar ve plak kontrol

düzeyi gibi bireyler arası farklılıklardan kaynaklanabilir.

Tac’ın gingival dokular ve dişeti büyümesi üzerine etkisi ilgili yapılmış çalışma

sınırlı sayıdadır, kimi araştırmacılar dişeti büyümesine yol açmadığını

bildirirken (James ve ark., 2001; McKaig ve ark., 2002; Spolidorio ve ark.,

2006), kimi araştırmacılar Tac kullanan hastalarda dişeti büyüme prevalans

ve şiddetinin CsA’ya nispeten daha az olduğunu göstermiştir (Oettinger-

Barak ve ark., 2001; Ellis ve ark., 2004; Costa ve ark., 2006).

İlaca bağlı dişeti büyümesinin patogenezinin anlaşılması amacıyla dişeti

büyümesine neden olan ilaçlar üzerinde yapılmış birçok çalışma

bulunmaktadır. Fakat patogenezin açıklanmasına yönelik bu çabalar henüz

sonuç vermemiştir. Dişetini oluşturan bileşenlerle ilaçlar arasındaki ilişkiyi

etkileyen yaş, ilaç değişkenleri, kombine kullanılan ilaçlar, periodontal

değişkenler, genetik faktörler, dişeti bağ dokusu homeostazisinde meydana

80

gelen ilaca bağlı değişimler, ultrastrüktürel faktörler ve enflamatuar

değişimler ve büyüme faktörleri üzerine ilaçların etkisi üzerinde durulmuştur.

Son yıllarda yaygın olarak kullanılmaya başlanan Tac ve bir yan etki olarak

ortaya çıkan dişeti büyümesi ile ilgili tutarsız bilgilere rastlanmaktadır.

Özellikle Tac ve dişeti büyümesi ilişkisini aydınlatmak için planladığımız

çalışmamızda farklı farmakolojik, demografik ve periodontal değişkenlerin,

Tac veya CsA kullanan hastalarda dişeti büyümesinin prevalans ve şiddeti

üzerine etkilerinin değerlendirilmesi yapılmıştır.

Çalışmamızın birinci bölümü, yaş ortalaması 39,08±9,9 olan,

immünosupresan olarak CsA kullanan 60 renal transplant hastası ve yaş

ortalaması 31,85±8,85 olan, immünosupresan olarak Tac kullanan 40 renal

transplant hastası olmak üzere toplam 100 hastada yürütülmüştür.

İlaçlara bağlı oluşan dişeti büyümeleri genelde anterior dişlerde ve özellikle

labial/bukkal yüzeylerde görülür. İlk olarak interdental bölgeyi tutan büyüme,

ilerledikçe dişeti marjini ve yapışık dişetine yayılabilir (Seymour ve Heasman,

1988; Dongari ve ark., 1993; Academy Report, 2004). Bu nedenle, mevcut

dişeti büyümesini daha doğru değerlendirmek, cerrahi girişim gerektiren

‘klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi’ olan bölgeleri atlamamak adına,

çalışmaya katılan bireylerin alt ve üst anterior dişleri değerlendirilmiştir. Dişeti

büyümelerinin değerlendirilmesi için kullanılan farklı indeks sistemleri

mevcuttur. Çalışmamızda, hem vertikal, hem de horizontal yönde dişeti

büyümesinin değerlendirebildiği ve en geçerli klinik yöntem olan, Seymour ve

arkadaşlarının (1985) tarif ettiği yöntem kullanılmıştır. Ayrıca, cerrahi işlem

gerektirecek boyutta dişeti büyümesini ifade eden, dişeti büyümesi ≥ 30

değeri, ‘klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi’ olarak kabul edilmiştir.

(Thomason ve ark., 1992; Thomason ve ark., 1993).

Çalışmaya katılan bireylerin değerlendirilmesinde kullanılan plak indeksi (PI,

Silness ve Löe, 1964), gingival marjine komşu diş yüzeyindeki bakteri

81

plağının miktarını belirtmesi dolayısıyla, periodontal doku hastalıkları ve

bakteri plağı arasındaki ilişkinin değerlendirilmesinde sıkça kullanılan,

hassaslığı defalarca gösterilmiş bir indeks sisitemidir. Gingival indeks (GI,

Löe ve Silness, 1963) ise, dişetindeki enflamasyonun düzeyini saptamakta

kullanılan, yine hassaslığı defalarca gösterilmiş bir indeks sistemidir.

İlaca bağlı dişeti büyümelerinde dişetindeki değişiklikler ilk olarak interdental

papillerde başlar. Bu nedenle çalışmamızda, papiller bölgede mevcut

enflamasyonu ölçen papiller kanama indeksi (PKİ, Saxer ve Mühlemann,

1975) kullanılmıştır.

James ve arkadaşlarının (2001), renal transplant hastalarında Tac’ın dişeti

sağlığı üzerine etkilerini inceledikleri, 25 renal transplantlı ve 26 sağlıklı

bireyde yürütülen çalışmada, Tac kullanan bireylerde klinik olarak anlamlı

dişeti büyümesi saptanmamıştır. Spolidorio ve arkadaşlarının (2006), 88 CsA

ve 67 Tac kullanan renal transplantlı bireyi dahil ettikleri çalışmada, Tac

kullanan hastalarda dişeti büyümesi gözlenmemiştir. McKaig ve

arkadaşlarının (2002), 52 CsA ve 27 Tac kullanan karaciğer transplantlı

çocuk hastayı kapsayan çalışmalarında, yine dişeti büyümesi insidansı

üzerinde durulmuş ve hiçbir hastada büyüme kaydedilmemiştir. Bu

çalışmaların sonuçları, bizim çalışmamızın bulgularıyla uyumludur. Bu

çalışmalarda, dişeti büyümesi gözlenen Tac kullanan hastaların aynı

zamanda kalsiyum kanal blokörü de kullandığı ve dişeti büyümesinin bu ilaç

grubu nedeniyle oluşmuş olabileceği vurgulanmıştır. Çalışmamızın birinci

bölümünde, CsA kullanan hasta grubunun %16,7’sinde klinik olarak anlamlı

dişeti büyümesi (≥ %30 dişeti büyümesi) saptanmıştır; Tac kullanan hasta

grubunda ise klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen hasta

bulunmamaktadır. CsA kullanan bireylerde ortalama dişeti büyümesi skoru

12,36±19,29; Tac kullananlarda ise 2,55±4,67 bulunmuştur. Çalışmamızın

aksini savunan, Tac kullanan hastalarda dişeti büyüme prevalans ve

şiddetinin CsA’ya nispeten daha az olduğunu gösteren çalışmalar da

bulunmaktadır (Oettinger-Barak ve ark., 2001; Ellis ve ark., 2004; Costa ve

82

ark., 2006). Oettinger-Barak ve arkadaşlarının (2001), karaciğer sirozu,

transplantasyon ve immünsupresif tedavinin periodonsiyum üzerine etkilerini

inceledikleri çalışmada, 12 CsA ve 9 Tac kullanan hastada, CsA

kullananlarda dişeti büyümesi ortalama değeri 1,10±0,1; Tac kullananlarda

ise 0,57±0,1 bulunmuştur, iki grup arasındaki fark anlamlıdır. Bu çalışmada,

dişeti büyümesinin değerlendirmek için Seymour’un yönteminin bir

modifikasyonu kullanılmıştır. Ellis ve arkadaşlarının (2004), 40 Tac ve 197

CsA kullanan bireyi dahil ettiği çalışmada, Tac kullanan bireylerde %15; CsA

kullananlarda ise %30 klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi rapor edilmiştir.

Dişeti büyümesi ortalama skoru Tac grubunda %14,1; CsA grubunda

%22,4’tür. Alçı modelleri elde edilen bireylerin anterior dişlerinin Seymour

(1985)‘un tarif ettiği şekilde değerlendirildiği ve ≥%30 büyümenin klinik olarak

anlamlı kabul edildiği çalışmada, önceden CsA kullanımı ve kombine

kalsiyum kanal blokörü kullanımının, dişeti büyümesinin varlığı ve şiddeti için

anlamlı risk faktörleri olduğu sonucuna varılmıştır. Tac kullanımını dişeti

büyümesiyle ilişkilendiren diğer bir çalışma ise Costa ve arkadaşları (2006)

tarafından gerçekleştirilmiştir. 134 Tac ve 451 CsA kullanan hasta üzerinde

gerçekleştirilen çalışmada, CsA kullanan bireylerde ortalama dişeti büyümesi

skoru %29,03±22,09; Tac kullananlarda ise %16,9±3,4 bulunmuştur. Dişeti

büyümesi yine Seymour ve arkadaşlarının tarif ettiği şekilde ama

inspeksiyonla değerlendirilmiş; ≥%30 dişeti büyümesi kriter olarak alınmıştır.

Çalışmamızın CsA kullanan hasta grubunu 26’sı (%43,3) kadın, 34’ü (%56,7)

erkek toplam 60 birey; Tac kullanan hasta grubunu ise 12’si (%30) kadın, 28’i

(%70) erkek toplam 40 birey oluşturmuş, cinsiyet dağılımı açısından bu iki

grup arasında fark saptanmamıştır. Literatürde risk faktörü olarak cinsiyet

üzerinde duran az sayıda çalışma bulunmaktadır. İlaca bağlı dişeti

büyümesinin oluşma riskinin ve şiddetinin erkeklerde daha fazla olduğunu

gösteren çalışmalar bulunmakla (Thomason ve ark., 1995; Thomason ve

ark., 1996b, Ellis ve ark., 1999) birlikte, çalışmamızın sonuçlarıyla uyum

gösteren, dişeti büyümesi ve cinsiyet arasında ilişki kaydedilmeyen

araştırmalar da bulunmaktadır (Montebugnoli ve ark., 1996; Wilson ve

83

ark.,1998; Costa ve ark., 2006). Benzer şekilde, çalışmamızda CsA kullanan

hasta grubunu kendi içinde ele aldığımızda da, cinsiyet dağılımı açısından,

dişeti büyümesi olmayan / < %30 dişeti büyümesi olan bireylerden oluşan

CsA I ve ≥ %30 dişeti büyümesi olan bireylerden oluşan CsA II grupları

arasında da, cinsiyet dağılımı açısından fark saptanmamıştır.

Çalışmamızda CsA kullanan 60 hastanın yaş ortalaması 39,08±9,9, Tac

kullanan hastaların yaş ortalaması ise 31,85±8,85 idi. Literatürde, kalsiyum

kanal blokörü kullanan hastalarda yaşla dişeti büyümesi arasında ilişki

gösterilmemiştir. Yaş özellikle antikonvülsan (fenitoin) ve CsA kullanan

hastalarda, dişeti büyümesi açısından önemli bir risk faktörü olarak

görülmektedir. Bu durum, dolaşımdaki androjenler ve gingival fibroblastlar

arasındaki etkileşimle açıklanabilir. Çalışmamızda, CsA veya Tac kulanan

hasta gruplarında yaş açısından anlamlı fark saptanmıştır. Bu durum, Tac’ın

CsA’ya nispeten oldukça yeni bir ajan olması ve bu nedenle CsA kullanan

hastaların yaş ortalamasının, Tac kullananlara göre yüksek olmasıyla

açıklanabilir. CsA I ve CsA II gruplarında, yaş açısından fark saptanmamıştır.

Çalışmamızın materyalini çok farklı yaş gruplarına dahil olan bireyler

oluşturmadığı için, yaş ve dişeti büyümesi açısından ilişki saptanması

amaçlanmamıştır.

Azatioprinin antienflamatuar özelliği olduğu (Thomason ve ark., 2005) ve

immünsupresif tedavi protokollerinde CsA ile birlikte kullanımının, belirgin

olarak daha düşük CsA dozu gerektirdiği (Somacarrera ve ark.,1994;

Thomason ve ark., 2005) belirtilmiştir. Seymour ve arkadaşları (1987),

immünosupresan olarak CsA ya da azatioprin kullanan toplam 24 erişkin

renal transplant hastasında, iki grubu karşılaştırmış ve azatioprinin

transplantlı hastalarda periodontal dokularda istenmeyen yan etkisi

olmadığını belirtmiştir. Azatioprin ya da prednizon kullanan hastalarda, daha

düşük CsA dozu ve CsA kan düzeyi saptanmıştır. Wilson ve arkadaşları

(1998) ve Thomason ve arkadaşları (2005), azatioprin ve prednizon dozuyla

dişeti büyümesi şiddeti arasında ters ilişki olduğunu ortaya koymuştur.

84

Benzer şekilde çalışmamızda klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen

CSA II grubunda günlük glukokortikoid dozu ortalaması 4,90 (mg/gün); klinik

olarak anlamlı büyüme gözlenmeyen CsA I grubunda ise 5,85 (mg/gün)

bulunmuştur, fark anlamlıdır. Azatioprin ve prednizon dişeti büyümesi

üzerindeki etkileri, antienflamatuar özellikleri ya da CsA farmakodinamik ve

kinetiği üzerindeki etkileriyle açıklanabilir. Çalışmamızda, klinik olarak anlamlı

dişeti büyümesi gözlenen ve gözlenmeyen CsA gruplarında, azatioprin ve

diğer antiproliferatif ajanlar (MMF ve MMS) kullanımı açısından fark

bulunmamıştır. Çalışmamızın sonuçları literatürle uyumludur.

Plağın CsA için rezerv olduğu ve stimule olan tükrük akışıyla CsA salımı

olabileceği belirtilmiştir (Seymour ve ark., 1996). Hallmon ve Rossmann

(1999), plak varlığının dişeti büyümesini artırdığı sonucuna varmıştır.

Çalışmamızda, CsA ve Tac kullanan hasta grupları arasında, plak indeksi

açısından önemli fark bulunmuştur; Tac grubunda plak indeksi skoru

ortalaması 0,98±0,63; CsA grubunda1,33±0,77’dir. Literatürde bu konuda

bizim çalışmamızla uyumlu olan pek çok çalışma bulunmaktadır. CsA’ya

bağlı dişeti büyümelerinde bakteriyel plak birikiminin önemli olduğu ve iyi

ağız hijyeniyle dişeti büyümesinin azaltılabileceği, hatta engellenebileceği ileri

sürülmüştür (Pernu ve ark., 1992; King ve ark., 1993; Thomason ve ark.,

1993; Somacarrera ve ark., 1994; Thomason ve ark. 1995; Thomason ve

ark., 1996a; Ellis ve ark., 1999). Çalışmamızın plak birikimi açısından

sonuçlarının aksini söyleyen çalışmalar da bulunmaktadır (Varga ve ark.,

1998; Ellis ve ark., 2004; Costa ve ark., 2006). Ellis ve arkadaşları ve Costa

ve arkadaşlarının, CsA ve Tac kullanan bireylerde yürüttükleri

araştırmalarında, iki grup arasında plak indeksi skorları (PI, Silness ve Löe,

1964) açısından fark bulunmamıştır. Bulgularımız, dişeti büyümesi ile plak

birikimi arasında ilişki olduğunu göstermektedir. CsA I ve CsA ll grupları

kıyaslandığında da, CsA II grubunda plak indeksi değerleri CsA I grubuna

göre yüksektir ve fark istatistiksel olarak anlamlıdır.

85

Plak indeksi değerlerine benzer şekilde, iki grup kıyaslandığında, gingival

indeks değerleri de CsA kullanan hasta grubunda, Tac kullanan hasta

grubuna nazaran önemli derecede yüksek bulunmuştur. CsA kullanan

hastalarda gingival indeks ortalama değeri 1,87±0,68; Tac kullanan hasta

grubunda 0,47±0,38’dir. Bu sonucumuzla uyum gösteren çalışmalar

bulunmaktadır. Daley ve arkadaşları (1986), McGaw ve arkadaşları (1987),

Pernu ve arkadaşları (1992) CsA’ya bağlı dişeti büyümesi gözlenen

hastalarda gingival indeks skorlarının dişeti büyümesi olmayanlara göre

yüksek olduğunu bildirirken, Seymour ve arkadaşları (1987), iki grup

arasında fark bulamamıştır. Afonso ve arkadaşları (2003), 20 renal

transplantlı ve 20 kontrol grubunu oluşturan bireyi dahil ettikleri

çalışmalarında, gingival indeks açısından iki grup arasında fark bulamamıştır.

Çalışmamızın CsA kullanan hasta gruplarını incelediğimiz bölümünde, klinik

olarak anlamlı dişeti büyümesi görülen hastalarda (CsA II grubu) gingival

indeks skorlarının, dişeti büyümesi görülmeyenlere (CsA I grubu) göre

yüksek olduğu kaydedilmiştir.

Literatürde, CsA’nın neden olduğu dişeti büyümesinin ilk 3-6 ayda geliştiği ve

9-12. aylarda en yüksek dereceye ulaştığı bildirilmektedir (Daley ve ark.,

1986; Tyldesley ve ark., 1984; Mariotti, 1999; Vescovi ve ark., 2005). İlaç

alımından sonra ilk 1 ay içinde bile büyüme gözlenebildiği bulunmuştur

(Tyldesley ve ark., 1984). Tac’la ilgili bu konuda kesin veri bulunmamaktadır.

Çalışmamızda, ilaç kulanım süresi, ‘transplanttan sonra geçen süre’ adı

altında ‘ay’ olarak ifade edilmiştir. Tac kullanan hastalar ilacı ortalama 32,3

ay kullanmışken; bu grupta en kısa süre 3 ay, en uzun süre ise 140 ay olarak

tespit edilmiştir. CsA kullanan hastalarda ilacı kullanma ortalama süresi 74,93

ay olarak bulunmuşken; en kısa ilaç kullanma süresi 18 ay, en uzun süre ise

221 aydır. CsA ve Tac grupları arasında, ilacı kullanma süresi arasında

istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur. Bulgularımız, dişeti büyümesi ile

ilacı kullanma süresi arasında ilişki olabileceğini göstermektedir. CsA

grubunda, dişeti büyümesi görülmeyen CsA I ve görülen CsA II grupları

arasında ilacı kullanma süresi açısından fark tespit edilmemiştir. Literatürde,

86

dişeti büyümesi ve ilacı kullanım süresi arasındaki ilişkiye dair veriler

çelişkilidir. Rostock ve arkadaşları (1986), McGaw ve arkadaşları (1987) ve

Pernu ve arkadaşları (1992) dişeti büyümesi görülen ve görülmeyen CsA

kullanan hasta grupları arasında, ilaç kullanım süresi açısından fark

bulamamışlardır. Ellis ve arkadaşları (2004) ve Costa ve arkadaşlarının

(2006) Tac ve CsA kullanan hasta gruplarının kıyaslandığı çalışmalarında,

ilaç kullanım süresi açısından fark saptamamışlardır. Vescovi ve

arkadaşlarının (2005) 121 CsA kullanan renal transplant hastasında

yaptıkları çalışmada, ilaç kullanım süresi ve dişeti büyümesi arasında ilişki

olduğu bildirilmiştir. Çalışmamızın sonuçları, morfostrüktürel değişimlerinin

başlaması ve gelişmesi için ilacın dişeti dokularında belli bir eşik değere

ulaşması gerektiği hipotezini akla getirmektedir (Daley ve ark., 1986;

Seymour ve Jacobs, 1992).

Dişeti büyümesi ve enflamasyon arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır

(Seymour ve ark.,1996; Seymour ve ark., 2000), fakat kesitsel çalışmalarda

ilişkinin hangi tarafının sebep olduğunu belirtmek zordur. Ortodontik

apareyler gibi oral oral hijyenin sağlanmasını zorlaştıran faktörler eşliğinde,

dişeti büyümesi prevalansı daha yüksektir (Daley ve ark., 1991); oral hijyen

programına tabi tutulan bireylerde dişetindeki değişikliklerin boyutunun daha

az olduğu gösterilmiştir (Seymour ve Smith, 1991). Oral hijyen programını

takiben, dişeti büyümesi şiddeti ve cerrahi işleme gereksinimin azaldığı da

rapor edilmiştir (Kantarcı ve ark., 1999). Bu nedenle, iyileştirilmiş oral

hijyenin, büyümenin enflamatuar komponentinin eliminasyonu ile en azından

dişeti büyümesinin şiddetini azaltacağı düşünülmektedir (Costa ve ark.,

2006). Çalışmamızda, dişeti büyümesinin ilk olarak gözlendiği papiller

bölgede enflamasyonu ölçmek için kullandığımız papiller kanama indeksi

skorları açısından, CsA ve Tac kullanan hasta gruplarında istatistiksel olarak

anlamlı fark saptanmıştır. CsA grubunda papilller kanama indeksi ortalaması

0,62; Tac grubunda ise 0,36 olarak kaydedilmiştir. CsA grubunu ayrıca kendi

içinde değerlendirdiğimizde, CsA I grubunda plak indeksi ortalaması 1.11

iken; CsA II grubunda 2,41’dir ve gruplar arasındaki fark önemli bulunmuştur.

87

Literatürde, araştırmamızın sonuçlarını destekleyen çalışmalar

bulunmaktadır. CsA kullanan hastalarda, papiller kanama indeksinin dişeti

şiddeti için risk faktörü olduğunu gösteren çalışmalar vardır (Thomason ve

ark., 1996; Thomason ve ark., 2005). Materyal açısından çalışmamızla

benzerlik gösteren, Costa ve arkadaşlarının (2006) araştırmalarında, hem

CsA ve hem de Tac kullanan bireylerin oluşturdukları gruplarda, dişeti

büyümesi şiddeti ve papiller kanama indeksi arasında ilişki saptanmıştır.

Çalışmamızın sonuçları, dişeti büyümesi ve enflamasyon arasındaki pozitif

ilişki olduğu bulgusunu desteklemektedir.

Ağız solunumu yapanlarda, gingivitis ve dişeti büyümesi sıklıkla gözlenir.

Ağız solunumu ile meydana gelen dehidratasyona bağlı irritasyonun dişeti

büyümesiyle ilişkili olduğu bilinmektedir. Maksiller anterior bölge en çok

etkilenen alandır. Çoğu vakada, değişikliğe uğrayan dişeti, ağız solunumuna

maruz kalmayan komşu dişetinden kolaylıkla ayırt edilir (Carranza ve Hogan,

2006). Ağız solunumu ve dişeti büyümesi arasındaki ilişki, literatürde de

bildirilmiştir (Wysocki ve ark., 1983; Daley ve ark., 1986; Wilson ve ark.,

1998). Çalışmamızda, Tac veya CsA kullana hasta grupları ağız solunum

açısından kıyaslandığında, dişeti büyümesi yüzdesi belirgin olarak daha fazla

olan CsA grubunda, ağız solumu da anlamlı bulunmuştur. Bu bulgu, ağız

solunumunun dişeti büyümesine katkıda bulunabileceği sonucuna işaret

etmektedir.

CsA ya da Tac’la ilgili yapılmış olan çalışmalarda, bireylerin sigara kullanma

alışkanlıkları konusunda bilgi verilmemiştir. Tac kullanan grupta bireylerin

%12,5’i; CsA kullanan grupta ise %16,7’si sigara kullanmaktadır. CsA I

grubunda bireylerin %16’sı, CsA II grubunda ise %10’u sigara

kullanmaktadır. Bireylerin hiçbiri, günde 10 taneden fazla sigara

kullanmamaktadır. Gruplar arasında, sigara kullanımı açısından fark

gözlenmemiştir. Gingivitiste gingival enflamasyon ve sondlamada kanamada

azalmaya yol açan sigara kullanımının; periodontitiste periodontal yıkımın

prevalans ve şiddetinde, cep derinliği, ataçman ve kemik kaybında artışa

88

neden olduğu bilinmektedir (Novak ve Novak, 2006; s.: 251-252). Periodontal

hastalık için önemli bir risk faktörü olduğu kanıtlanmış olan sigara

kullanımının, dişeti büyümesi üzerine etkisi konusunda veri

bulunmamaktadır. Çalışmamızda, bu konuyu aydınlatacak sonuçlar elde

edilmemiştir.

Kreatinin serum düzeyleri, renal fonksiyonun göstergesidir, transplant

kliniklerinde rutin hasta muayenesi kapsamında bu değer izlenir (Ellis ve ark.,

2004). Artmış kreatinin düzeyi, böbrek yetmezliği ve yetmezlik sonucunda

oluşan üreminin işaretidir. Üremi, azalmış immunokapasite ve azalmış

enflamatuar cevaba neden olur. Bu, yüksek serum kreatinin konsantrasyonu

ve düşük dişeti büyümesi skoru arasındaki ilişkiye bir açıklama getirebilir

(Thomason ve ark., 1994). Artmış kreatinin düzeyi, renal fonksiyonda

değişimin göstergesidir, CsA’nın farmakokinetiğini ve dişeti büyümesinin

gelişimini etkileyebilir (Thomason ve ark., 2005). Thomason ve

arkadaşlarının (2005) 100 solid organ transplantlı ve CsA kullanan hastada

(kalsiyum kanal blokörü ya da fenitoin kullanan hastalar çalışma dışı

bırakılmış), dişeti büyümesi için risk faktörlerini saptamayı amaçladıkları

araştırmalarında, dişeti büyümesi ve serum kreatinin konsantrasyonu

arasında ters ilişki bulunmuştur. Klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi

gözlenen hastalarda serum kreatinin düzeyi daha düşüktür ve regresyon

analizinde yüksek serum kreatinin düzeyinin dişetindeki değişikliklere karşı

koruyucu özelik gösterdiği ortaya koyulmuştur. Sadece CsA kullanan

hastalarda, CsA ve kalsiyum kanal blokörünün kombine kullanıldığı hastalara

nispeten artmış kreatinin düzeyi kaydedilmiştir (Thomason ve ark., 1996b).

Bu duruma, kreatininle ilişkili olan entrensik bir mekanizma neden olabilir, ya

da CsA’nın nefrotoksisitesi ve kalsiyum kanal blokörlerinin iyileştirici etkisi ile

açıklanabilir (Thomason ve ark., 2005). Çalışmamızın birinci bölümünde CsA

kullanan hasta grubunda serum kreatinin konsantrasyonu ortalama

değeri1,39 (mg/dl); Tac grubunda ise 1,33 (mg/dl)’tür. CsA grubunu ayrıca

kendi içinde değerlendirdiğimizde, CsA I grubunda serum kreatinin

89

konsantrasyonu ortalama değeri 1,40 (mg/dl) iken; CsA II grubunda 1,37

(mg/dl)’dir ve gruplar arasındaki önemli fark bulunmamıştır.

Renal transplant hastalarının büyük çoğunluğu, arteriyel hipertansiyonun

kontrolü ve CsA’ya bağlı nefrotoksisitenin azaltılması için kalsiyum kanal

blokörü de kullanmaktadır. Yapılan çalışmalar, kalsiyum kanal blokörlerinin

tek başına ya da CsA veya Tac ile kombine kullanımının artmış dişeti

büyümesi prevalansı ve şiddetiyle ilişkili olduğunu göstermiştir (Ellis ve ark.,

2004; Thomason ve ark., 2005). Dişeti büyümesi skorlarındaki artışa,

kalsiyum kanal blokörlerinin sinerjistik etkisinin neden olabileceği belirtilmiştir

(Thomason ve ark., 1993; Thomason ve ark., 2005; Ellis ve ark., 2004;

McKaig ve ark., 2002). CsA ve Tac kullanan hastalarda, kombine kalsiyum

kanal blokörü kullanımının dişeti büyümesinin şiddeti ve prevalansı açısından

önemli bir risk faktörü olduğu rapor edilmiştir (Ellis ve ark., 2004; Costa ve

ark., 2006). Thomason ve arkadaşlarının(1995) 94 kalp transplantlı hastada

yaptıkları çalışmada, dişeti büyümesi ve şiddetinin kombine nifedipin

kullanımıyla arttığı sonucuna varılmıştır. Literatürde, sadece CsA alan

hastalarla kıyaslanınca, CsA ile birlikte nifedipin kullanan hastalarda dişeti

büyümesi skorlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir (Slavin ve Taylor,

1987; Pernu ve ark., 1993; Thomason ve ark., 1993; Bokenkamp ve ark.,

1994; O’Valle ve ark., 1995; Thomason ve ark., 1995). Çalışmamızın birinci

bölümünde kıyaslanan gruplar arasında, kalsiyum kanal blokörü kullanımı

açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır. Klinik olarak anlamlı

dişeti büyümesi gözlenen 10 hastadan 5’inin (%50) kalsiyum kanal blokörü

kullandığı tespit edilmiştir. CsA kullanan hasta grubunda, kalsiyum kanal

blokörü kullanan/kullanmayan gruplar kıyaslanmış, kalsiyum kanal blokörü

kullanan 25 hastada dişeti büyümesi yüzdesi ortalaması 23,62; kalsiyum

kanal blokörü kullanmayan 35 hastada dişeti büyümesi yüzdesi ortalaması

14,24 olarak saptanmıştır, fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Klinik olarak

anlamlı dişeti büyümesi saptanmayan Tac kullanan hasta grubunda bu

faktörün değerlendirilmesi yapılmamıştır. Kalsiyum kanal blokörlerinin günlük

toplam dozları da kaydedilmiş, fakat farklı preparatlar ve kıyaslanamayacak

90

değerler olduğu için (nifedipin, amlodipin, verapamil gibi), veri analizi

yapılamamıştır.

CsA dozu ve kan CsA düzeyinin dişeti büyümesi üzerine etkisi konusunda

bulgular çelişkilidir. CsA dozunun azaltılmasının, dişeti büyümesinde

gerilemeye yol açtığı ileri sürülmüştür (Daly, 1992). Daley ve arkadaşları

(1986), dişeti büyümesi için ilacın belli bir eşik düzeyine ulaşması gerektiğini

ileri sürmüş, fakat hem kendileri hem de birçok araştırmacı, CsA dozu ve

dişeti büyümesi arasında korelasyon saptamamıştır (Seymour ve Smith,

1990; Karpinia ve ark., 1996; Thomason ve ark., 1996; James ve ark., 2000a;

Costa ve ark., 2007). Bunun yanında, CsA dozunu, dişeti büyümesi için bir

risk faktörü olarak belirten çalışmalar da bulunmaktadır (Rostock ve ark.,

1986; Thomason ve ark., 2005). CsA kan düzeyi için de veriler benzerdir.

Seymour ve ark. (1987), 12 hasta ve 12 kişilik kontrol grubu üzerinde

yürüttükleri çalışmalarında, 6 aylık periodda, ortalama serum konsantrasyonu

ve dişeti büyümesinde artışı arasında pozitif korelasyon bildirmiştir.

Somacarrera ve ark. (1994), daha büyük bir populasyonda, toplam 100

hastayı dahil ettikleri araştırmalarında, transplant sonrası ilk 6 ayda CsA kan

konsantrasyonu ve dişeti büyümesi arasındaki pozitif korelasyonu

onaylamıştır. Costa ve arkadaşları (2007), CsA serum konsantrasyonunu

dişeti büyümesiyle ilişkilendirirken; Hefti ve arkadaşları (1994), CsA kan

düzeyi 400 ng/ml’den yüksek olanlarda, dişeti büyümesi insidansının daha

fazla olduğunu belirtmiştir. Çalışmamızın ilk bölümünde, tüm bireylerin

kullandıkları immünosüpresanların günlük dozu kaydedilmiştir. Ancak,

kullanılan ana immünosüpresanlar farklı olduğu için, Tac ve CsA kullanan

hasta grupları arasında, günlük ilaç dozu açısından kıyaslama

yapılamamıştır. CsA kullanan hasta grubunda, CsA I ve CsA II grupları

arasında günlük ilaç dozu açısından fark saptanmamış ve dişeti büyümesi

gözlenen-gözlenmeyen gruplarda, dişeti büyümesi ile günlük ilaç dozu

arasında ilişki olmadığı sonucuna varılmıştır. Dozu hastanın vücut ağırlığıyla

ilişkilendirmek, dozajın ve dişeti büyümesiyle ilişkisinin daha anlamlı şekilde

yorumlanması açısından daha doğru olacağını düşünerek, CsA I ve CsA II

91

grupları arasında, kilogram başına düşen CsA dozu miktarı da kıyaslanmış,

ama istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır. CsA I ve CsA II

gruplarında, CsA kan düzeyi açısından da önemli fark saptanmamıştır.

Çalışmamızın sonuçları literatürle uyumludur.

Çalışmamızda, periodontal parametre olarak sondlamada cep derinliği de

değerlendirilmiştir. İlaca bağlı dişeti büyümelerinde yalancı-cep oluşabilir ve

plak birikimini kolaylaştıran bu durum periodontitis oluşma ihtimalini doğurur.

Çalışmamızın birinci bölümünde CsA grubunda cep derinliği ortalama değeri

2,51±0,93 mm; Tac grubunda ise 2,10±0,51mm’dir. Bu iki grup arasında

diğer periodontal parametreler (PI, GI, PKI) ve dişeti büyümesi yüzdesi

açısından da istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır, periodontal cep

derinliği açısından anlamlı fark saptanması beklenen bir bulgudur. CsA

grubunda klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen CsA II

(4,06±0,74mm) ve gözlenmeyen CsA I (2,20±0,60mm) grupları arasında da,

periodontal cep derinliği parametresi açısından fark belirgindir. Dişeti

büyümesiyle birlikte yalancı cep oluşumu, ayrıca buna bağlı olarak konturları

bozulan dişeti kenarında dental plağın daha iyi tutunması sonucunda

periodontal yıkım görülmesiyle bu durum açıklanabilir. Literatürdeki birçok

çalışma sonuçları bulgularımızı desteklemektedir. Margiotta ve arkadaşları

(1996), dişeti büyümesi gözlenen ve gözlenmeyen bireyler arasında

periodontal cep derinliği ≥ 3mm olan bölgelerin yüzdesi açısından belirgin

fark bulmuştur. Ellis ve arkadaşları (1999), kalsiyum kanal blokörlerine bağlı

oluşan dişeti büyümesi prevalansını saptamayı amaçladıkları

araştırmalarında, 442 nifedipin, 181 amlodipin, 182 diltiazem kullanan ve 102

dişeti büyümesine neden olan ilaç kullanmayan bireylerin oluşturduğu 4

grubu kıyaslamış, test ve kontrol grupları arasında periodontal cep derinliği

açısından anlamlı fark bildirmiştir. Afonso ve arkadaşları (2003), CsA’ya bağlı

dişeti büyümesini araştırdıkları çalışmalarında, 20 sağlıklı kontrol ve 20 renal

transplantlı hasta üzerinde çalışmış, sonuçta bu iki grup arasında cep

derinliği açısından anlamlı fark saptamıştır. Çalışmamızın sonuçları literatürle

uyum göstermektedir.

92

Tac kullanan hastalarda, Tac kullanımına başlamadan önce CsA

kullanımının, dişeti büyümesi açısından bir risk faktörü olabileceği ileri

sürülmüş ve bu etken üzerinde durulmuştur (Ellis ve ark., 2004; Costa ve

ark., 2006). Ellis ve arkadaşlarının (2004) çalışmalarında, Tac grubunda

saptanan dişeti büyümelerinin en azından bir kısmının önceden CsA kullanmı

ile açıklanabileceği sonucuna varılmış, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi

gözlenen 6 katılımcıdan 4’ünün önceden CsA kullanımı hikayesi olduğu

kaydedilmiştir. Costa ve arkadaşları (2006), Tac kullanan hasta grubunda,

klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen bireylerin %62,5’inde önceden

CsA kullanımı hikayesi olduğunu belirtmiştir. Önceden CsA kullanımının,

dişeti büyümesi skoru varyasyonunda %8 artışa neden olduğu gösterilmiştir.

Bu iki çalışmada da, Tac kullanmına başlamadan önceki dişeti büyümesi

kayıtları mevcut olmadığı için, bu konuda kesin yargıya varmak mümkün

olmamıştır. Çalışmamızda, Tac kullanan 40 hastanın sadece 7’sinde (%17,5)

önceden CsA kullanımı hikayesi vardır; bu 7 hastanın 3’ünde, %2, %5 ve

%8’lik dişeti büyümesi saptanmıştır. %2 ve %5 dişeti büyümesi gözlenen

hastalar, Tac beraberinde kalsiyum kanal blokörü de kullanmaktadır.

Dolayısıyla, bu büyümelerin önceden CsA kullanımına bağlı rezidüel dişeti

büyümeleri mi, yoksa kalsiyum kanal blokörüne bağlı oluşmuş büyümeler mi

olduğunu söylemek zordur, çünkü bizim de elimizde, hastaların Tac

kullanımına başlamadan önceki kayıtları yoktur. Önceden CsA kullanımının

dişeti büyümesi üzerindeki etkisini doğru şekilde saptayabilmek için, Tac

medikasyonuna başlamadan önce mevcut dişeti büyümesini belirlemek için

hastaların kayıtları alınmalıdır.

Plak kontrolü ve idame fazının dişeti büyümesine etkisini incelemeyi

amaçladığımız çalışmanın ikinci bölümünü, renal transplantasyon öncesinde

çalışmaya dahil edilen, transplantasyon sonrasında 3-6 ay süreyle klinik

olarak takibi yapılan, yaşları 22-57 arasında değişen, yaş ortalaması

33,42±9,98 olan CsA (n=9) ve Tac (n=10) kullanan toplam 19 birey

oluşturdu. Bu iki grup; tCsA (tedavisi ve takibi yapılan, CsA kullanan hasta

grubu) ve tTac (tedavisi ve takibi yapılan, Tac kullanan hasta grubu) olarak

93

adlandırıldı. Başlangıçta, hiçbir parametre açısından tTac ve tCsA grupları

arasında fark olmaması, iki grubun homojen olması ve daha doğru

kıyaslanabilir olmasını sağlamıştır.

Literatürde, periodontal tedavinin ilaca bağlı dişeti büyümesi üzerine etkisinin

incelendiği çalışmalar bulunmaktadır. Fakat çalışmaların çoğunda, mevcut

dişeti büyümesi üzerine plak kontrolü ve periodontal tedavinin etkisi üzerinde

durulmuştur (Montebugnoli ve ark., 1996; Somacarrera ve ark., 1994; İlgenli

ve ark., 1999; Kantarcı ve ark., 1999; Aimetti ve ark., 2005). Çalışmamızda,

hastalar renal transplant gerçekleşmeden çalışmaya dahil edilmiş, gerekli

olan tüm cerrahi/cerrahi olmayan tedaviler uygulandıktan sonra renal

transplantasyon gerçekleştirilmiştir. Başlangıç tedavisinden sonra

hastalardan, çalışmanın birinci bölümünde ayrıntılı olarak belirttiğimiz

parametreler renal transplant öncesi ve 3-6 ay sonrasında kaydedilmiştir.

Hastalarımız 3 aylık kontrollere tabi tutulmuş, diş fırçalama ve arayüz

temizliği hakkında bilgilendirilmiştir.

CsA’ya bağlı dişeti büyümelerinin iki bileşeni olduğu kabul edilmiştir: CsA’dan

kaynaklanan fibrotik büyüme ve mikrobiyal dental plaktan kaynaklanan

enflamatuar lezyon. Klinik olarak saptanan dişeti büyümesi genellikle bu iki

bileşenin kombinasyonundan oluşur. İlaç tedavisine bağlı oluşan fibrotik

büyümenin boyutu, ödematöz bileşenle birlikte artar, bu da dişeti büyümesi

miktarında artışa neden olur.

Seymour ve Smith (1991), CsA’ya bağlı dişeti büyümesinin insidans ve

şiddeti üzerinde plak kontrol programının etkisini incelemeyi amaçladıkları

çalışmalarında, 7-10 gün önce renal transplant yapılmış olan toplam 27

yetişkin hasta, rastgele, oral hijyen grubu (diştaşı temizliği ve kök yüzeyi

düzleştirmesi uygulanmış toplam 12 hasta) veya tedavi uygulanmayan grup

(toplam 15 hasta) olmak üzere ikiye bölünmüştür. Periodontal parametreler

ve farmakokinetik ölçümler başlangıç ve 6 ay sonrasında yapılmış, dişeti

94

büyümesi anterior bölgede, alçı modeller yardımıyla, Seymour ve

arkadaşlarının (1985) belirttiği şekilde değerlendirilmiştir. Plak kontrol

progmanına tabi tutulan 12 hasta, 6 ay içinde en az 4 kez görülmüş, diş

fırçalama, arayüz temizliği ve dişipi kullanımı hakkında bilgilendirilmiştir. 6 ay

sonrasında, tedavi görmeyen grupta 4, tedavi grubunda ise 2 kişide klinik

olarak anlamlı dişeti büyümesi saptanmıştır. Gingival indeks ve periodontal

cep derinliği>3mm olan bölgelerde, tedavi görmeyen grupta artış bulunmuş,

bu sonuç, oral hijyen sağlanmasının faydasına işaret etmiştir. Plak

programının dişeti büyümesini önlemede yetersiz kalması, diğer faktörlerin

dişeti büyümesine neden olduğu sonucunu doğurmuştur.

Montebugnoli ve arkadaşlarının (1996), yaşları 18-63 arasında değişen,

ortalama 39.3±30,1 aydır CsA kullanan toplam 39 kalp transplant hastasını

dahil ettikleri çalışmada, hastalar başlangıçta ve oral hijyen programının 2 ay

sonrasında muayene edilmiş, her 2 haftada bir hastalar oral hijyenin

güçlendirilmesi için hijyenist tarafından görülmüştür. Hiperplastik indeks>%30

olan bireyler ve < %30 olan bireyler kıyaslanmış, bu iki grup arasında tüm

periodontal parametreler (plak indeksi, gingival indeks, hiperplastik indeks,

cep derinliği > 3mm olan bölgeler) açısından belirgin fark bulunmuştur. Oral

hijyen programının 2 ay sonrasında ise, gingival indeks, hiperplastik indeks,

cep derinliği > 3mm olan bölgeler açısından anlamlı fark kaydedilmiştir.

Başlangıçta hiperplastik indesi> %30 olan 11 hastadan (%28) 1’inde dişeti

büyümesinde azalma göstermiş, 2 ay sonrasında 10 hastada (%26) klinik

olarak anlamlı dişeti büyümesi saptanmıştır.

Aimetti ve arkadaşları (2005), CsA kullanan 21 hastada, etiyolojik periodontal

tedavinin klinik etkilerini araştırmış; oral hijyen eğitimi verilip supra-

subgingival diştaşı temizliği yapılan bu hastaların 12 ay süreyle idameleri

sağlanmıştır. Tüm ağız plak skoru, kanama skoru, periodontal cep derinliği

ve dişeti büyümesi dereceleri başlangıç ve tedaviden sonra 6. ve 12. aylarda

kaydedilmiştir. Başlangıca göre tüm klinik parametrelerde belirgin azalma

bulunmuş, etiyolojik periodontal tedavi ve düzenli idame fazının

95

enflamasyonun çözülmesi ve CsA kullanan hastalarda cerrahi tedavi

gereksinimini elimine edilmesinde etkili olduğu sonucuna varılmıştır.

Kantarcı ve arkadaşlarının (1999), gingival enflamasyonun CsA‘ya bağlı

dişeti büyümesini artırdığı verisininden yola çıkarak yaptıkları çalışmada,

klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi (> %30) gözlenen 15 hastaya oral hijyen

eğitimi verilmiş ve cerrahi olmayan periodontal tedavi uygulanmıştır; 16

bireyden oluşan kontrol grubuna ise sadece oral hijyen motivasyonu

yapılmıştır, bireyler 8 hafta sonra tekrar değerlendirilmiştir. Başlangıç dişeti

büyümesi ortalama skoru %53,40 olan test grubunda bu değer %32,13’e;

başlangıç dişeti büyümesi ortalama skoru %53,63 olan kontrol grubunda ise

%52,83’e gerilemiştir. Dişeti büyümesinin yaklaşık %60’ının fibrotik orijinli

olduğu sonucuna varılmış, CsA’ya bağlı dişeti büyümesinde başlangıç

periodontal tedavisi ve küretajın enflamasyonun çözülmesini sağladığı

bildirilmiştir. Somacarrera ve arkadaşları da (1994) benzer sonuçlar

bulmuştur.

Çalışmamıza benzer tek çalışma, Sekiguchi ve arkadaşları (2007) tarafından

gerçekleştirilmiştir. 20 Tac ve 20 CsA kullanan renal transplant hastasına,

renal transplant öncesinde periodontal tedavi yapılmış, hastaların renal

transplant öncesinde demografik, farmakokinetik değişkenleri ve periodontal

parametreleri kaydedilmiş, hastalar 30. ve 90. gün sonrasında tekrar

değerlendirilmiştir. Kalsiyum kanal blokörü kullanan ya da periodontitis

belirtisi gösteren hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Tac grubunda, 30 gün

sonrasında hiçbir hastada klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenmemiş,

90 gün sonrasında 2 hastada (%10) klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi

saptanmıştır. CsA grubunda 30 gün sonrasında 2 hastada (%10) klinik olarak

anlamlı dişeti büyümesi kaydedilmiş, bu sayı 90 gün sonrasında 4’e (%20)

yükselmiştir. İki grup arasında dişeti büyümesi açısından anlamlı fark

saptanmamıştır.

96

Çalışmamızın ikinci bölümünde, örneklemimimiz az sayıda hastadan

oluşmuştur, bu nedenle çalışmanın sonuçlarının tüm populasyonu yansıtması

beklenemez. 3-6 ay sonrasında, ne Tac ne de CsA kullanan hasta

gruplarının hiçbirinde klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenmemiştir.

Ortalama dişeti büyümesi yüzdeleri tTac ve tCsA gruplarında sırasıyla 1,4 ve

2,3 bulunmuştur. Dişeti büyümesinin belirtilerinin ilaç kullanımını takiben 3.

ayda başlaması, 3-6 ay takip süresinin yetersiz olduğunu düşündürebilir.

Toplam 19 hastanın 8’inde (%42), papiller bölgede dişetinde değişiklikler

saptanmıştır.

Başlangıç ve idame sonrası periodontal parametre değerleri değişimi

kıyaslandığında, iki grup arasında,sadece plak indeksi değişimi açısından

fark bulunmuştur, tTac grubunda değişim daha fazladır. Benzer şekilde, grup

içinde periodontal parametre değerleri değişimi kıyaslandığında, tTac

grubunda plak indeksi açısından değişim istatistiksel olarak anlamlı

bulunmuştur, idame sonrasında plak indeksi ortalama değeri 0,57 iken; bu

değer başlangıçta 0,29 bulunmuştur. Bu bulgular, kontroller için çoğunlukla

şehir dışından gelen tTac grubu hastalarının, bu kısa dönemde ağız hijyenine

gerekli özeni göstermemesiyle açıklanabilir.

Etiyolojik periodontal tedavi yapılan ve düzenli plak kontrolü altında tutulan

renal transplant hastalarında, dişeti büyümesi şiddetinin daha az olacağı

hipoteziyle yola çıktık. Çalışmamız sonrasında elde ettiğimiz dişeti büyümesi

skorları, diğer çalışmalardan daha düşük bulunmuştur. Bu durum, plak

kontrol programının, dişeti büyümesinin enflamatuar komponentini önlediği

ve bu nedenle dişeti büyümesi yüzdesinin düşük olmasıyla açıklanabilir.

Elde ettiğimiz sonuçlara dayanarak, literatürde multifaktöriyel olduğu kabul

edilen ilaca bağlı dişeti büyümelerinde periodontal değişkenlerin ve ilaç

değişkenlerinin etkili olduğunu düşünmekteyiz. Konunun aydınlatılması için

daha geniş populasyonlarda daha detaylı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

97

5. SONUÇ VE ÖNERİLER

Çalışmamızda, CsA veya Tac kullanan toplam 100 hasta ile periodontal

tedavileri ve 3-6 ay süreyle takipleri yapılan, CsA veya Tac kullanmaya

başlayan toplam 19 renal transplantlı hastanın, dişeti büyümesi prevalansı ve

dişeti büyümesine etki eden faktörler değerlendirilmiştir. Çalışmamızın

sonuçlarına göre;

1. CsA kullanan 60 hastanın 10’unda (%16,7) klinik olarak anlamlı dişeti

büyümesi saptanırken, Tac kullanan hiçbir hastada klinik olarak

anlamlı dişeti büyümesi gözlenmedi. CsA veya Tac kullanan hasta

grupları arasında CD, PI, GI, PKI gibi periodontal parametreler ve yaş,

transplanttan sonra geçen süre, dişeti büyümesi yüzdesi açısından

anlamlı fark bulundu. CsA veya Tac kullanan hasta grupları arasında,

klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi, ağız solunumu alışkanlığı

dağılımı açısından anlamlı fark tespit edildi. İstatistiksel olarak anlamlı

fark saptanan bu değerlerin, dişeti büyümesi prevalansı ve şiddetine

üzerinde etkili olabileceği sonucuna varıldı.

2. CsA kullanan hasta grubunda, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi

gözlenen/gözlenmeyen gruplar arasında; CD, PI, GI, PKI ve dişeti

büyümesi yüzdesi ve günlük gkk dozu açısından anlamlı fark bulundu.

3. CsA kullanan hasta grubunda kalsiyum kanal blokörü

kullanan/kullanmayan gruplar arasında, dişeti büyümesi yüzdesi

açısından anlamlı fark belirlendi.

4. Tedavisi ve takibi yapılan tTac ve tCsA grupları arasında başlangıçta

hiçbir değişken açısından anlamlı fark saptanmadı. Renal transplant

öncesinde gerekli tüm periodontal tedavileri yapılan, oral hijyen eğitimi

verilen ve 3-6 ay süreyle takibi yapılan bu iki grupta hiçbir bireyde

klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi tespit edilmedi.

98

Dişeti büyümeleri estetik, fonasyon ve mastikasyon açısından olumsuz

etkilerinin yanında, hastanın genel sağlığını bozabilecek oral enfeksiyonlara

neden olabilecek sorunlara da yol açmaktadır. Dişeti büyümesine yol

açmadığını saptadığımız Tac’ın, dişeti büyümesi gözlenen hastalar için bir

seçenek olabileceğini düşünmekteyiz. Bundan sonra, dişeti büyümesinin

oluşmasında etkili olan metabolik faktörlerin değerlendirilmesi gerektiği

inancındayız.

99

ÖZET

Farklı immünsüpresan ajanların gingival büyüme üzerine olan etkisinin değerlendirilmesi

Dişeti büyümesi, Siklosporin- A (CsA) kullanımı sonucunda ortaya çıkan bir yan etkidir, fakat Takrolimus (Tac) kullanımının dişeti büyümesi üzerindeki etkisi konusunda veriler tutarsızdır.

Bu çalışmanın amacı, immünsüpresan olarak kullanılan Tac ve CsA’nın dişeti büyümesi üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesidir.

Çalışmaya, 60 CsA kullanan ve 40 Tac kullanan birey dahil edildi. Tüm hastaların alt ve üst anterior dişlerinden plak indeksi, gingival indeks, papiller kanama indeksi, cep derinliği ve dişeti büyümesi indeksi değerleri kaydedildi. Ayrıca, kullanılan immünosupresanların günlük ilaç dozu, kan Tac/CsA düzeyi, kalsiyum kanal blokörü kullanımı gibi farmakolojik değişkenler de kaydedildi. 9 CsA ve 10 Tac kullanan hastanın, renal transplant öncesi ve 3-6 ay sonrasında değerleri kaydedildi; tedavi ve takip sonrası dişeti büyümesi değerlendirildi.

CsA kullanan hastaların 10’unda klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi saptanırken, Tac kullanan hiçbir bireyde klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi tespit edilmedi. İki grup arasında periodontal parametreler (PI,GI,PKI,CD), yaş, transplanttan sonra geçen süre açısından da anlamlı fark saptandı; klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi dağılımı, ağız solunumu alışkanlığı dağılımı açısından anlamlı fark saptandı. CsA grubunda, klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi gözlenen/gözlenmeyen bireyler arasında, periodontal parametreler (PI,GI,PKI,CD), dişeti büyümesi yüzdesi ve günlük glukokortikoid dozu açısından anlamlı ilişki görüldü; CsA kullanan hasta grubunda kalsiyum kanal blokörü kullanan/kullanmayan gruplar arasında, dişeti büyümesi yüzdesi açısından anlamlı fark belirlendi. Tedavi ve takibi yapılan grupta, 3-6 ay sonrasında hiçbir bireyde klinik olarak anlamlı dişeti büyümesi kaydedilmedi.

Sonuç olarak, Tac kullanımının, benzer etki mekanizmasına sahip CsA’nın aksine, dişeti büyümesine neden olmadığı tespit edilmiştir. İmmünosupresan ajanın değiştirilmesinde sakınca olmadığı durumlarda, dişeti büyümesi gözlenen hastalarda, Tac’ın iyi bir seçenek olduğunu düşünmekteyiz. Ayrıca, 3-6 aylık gözlem sonucunda, periodontal tedavi, hasta takibi ve oral hijyenin sağlanmasının, dişeti büyümesini azaltabileceğini söyleyebiliriz. Anahtar Sözcükler: Dişeti büyümesi, immünsüpresan, siklosporin-A, takrolimus, transplantasyon

100

SUMMARY

Evaluation of effects of different immunosuppressant

agents on gingival overgrowth

Gingival overgrowth (GO) is a side effect of Cyclosporin-A use, however, data about effect of Tacrolimus (Tac) on GO is inconsistent.

The purpose of this study is to evaluate the effect of different immunosuppressant agents on gingival overgrowth. 60 patients medicated with CsA and 40 patients medicated with Tac were recruited in the study. Periodontal examination (plaque index, gingival index, papillary bleeding index, pocket depth and GO index) was carried out only for maxillary and mandibular anterior teeth. Pharmacologic variables such as daily dosage of immunosuppressant agents, Tac/CsA whole blood level and calcium channel blocker usage were also recorded. 19 patients (9 patients medicated with CsA and 10 patients medicated with Tac) were evaluated before transplantation procedure, received oral hygiene instructions, periodontal treatment, periodontal maintenance therapy, were monitored for 3-6 months and periodontal examination was carried out.

In the group medicated with CsA, 10 patients had clinically significant GO whilst none of the patients medicated with Tac had clinically significant GO. Significant differences were observed for periodontal parameters (PI,GI,PBI,PD), age, posttransplant period, % of GO, clinically significant GO distribution and mouthbreathing behaviour between two groups. In CsA group, significant difference was detected for periodontal parameters, % of GO and daily glococorticoid dosage between responders and non-responders. % of GO showed statistically significant difference between paitents either medicated with calcium channel blockers or not in CsA group. No clinically significant GO was observed in the treatment group. The results from our study show that GO doesn’t occur in patients medicated with Tac, although Tac shares same mechanism with CsA. We think Tac is o good choice for patients suffering from GO if a change about drug regimen is considered. Besides, we can conclude that periodontal treatment, periodontal maintenance therapy and good oral hygiene can minimise GO in the end of 3-6 months monitoring period. Key Words: Cyclosporin-A, gingival overgrowth, immunosuppressant, tacrolimus, transplantation

101

KAYNAKLAR ACADEMY REPORT (2004). Drug-associated gingival enlargement. informational

paper. J. Periodontol., 75: 1424- 1431.

AFONSO, M., BELLO, V.O., SHIPLI, J.A., SPOSTO, M.R. (2003). Cyclosporine- A induced gingival overgrowth in renal transplant patients. J. Periodontol., 74: 51-56.

AIMETTI, M., ROMANO, F., DEBERNARDI, C. (2005). Effectiveness of periodontal therapy on the severity of cyclosporine A induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 32: 846-850.

AKSOY, N. (1987). Phenytoin kullanan epileptik hastalarda görülen gingival büyümelerin sıklığı ve ilgili risk faktörlerin araştırılması. Doktora Tezi, Ankara Üniv. Sağlık Bilimleri Enstitüsü.

ALAADDİNOĞLU, E.E., KARABAY, G., BULUT, Ş., ODUNCUOĞLU, F.B., ÖZDEMİR, H., BULUT, Ö.E., ÇOLAK, T. (2005). Apoptosis in cyclosporin A- induced gingival overgrowth: a histological study. J. Periodontol., 76:166-170.

ALLMAN, S.D., MCWHORTER, A.G., SEALE, N.S. (1994). Evaluation of cyclosporin-induced gingival overgrowth in the pediatric transplant patient. Pediatric Dentistry, 16: 36-40.

ARMITAGE, G.C. (1999). Development of a classification system for periodontal diseases and conditions. Ann. Periodontol., 4: 1-6.

AYANOGLOU, C.M., LESTY, C. (1999). Cyclosporin A-induced gingival overgrowth in the rat: a histological, ultrastructural and histomorphometric evaluation. J. Periodont. Res., 34: 7-15.

BADER, G., LEJEUNE, S., MESSNER, M. (1998). Reduction of cyclosporine-induced gingival overgrowth following a change to tacrolimus. A case history involving a liver transplant patient. J. Periodontol., 69: 729-732.

BALLARD, J.B., BUTLER W.T. (1974). Proteins of the periodontium. Biochemical studies on the collagen and noncollagenous proteins of human gingivae. J. Oral Pathol., 3176-84. Alınmıştır: SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., ELLiS, J.S. (1996). The pathogenesis of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 23: 165-175.

BARAK, S., ENGELBERG, I., HISS, Z. (1987). Gingival hyperplasia caused by nifedipine: Histological findings. J. Periodontol., 58: 639-642.

102

BARCLAY, S., THOMASON, J.M., IDLE, J.R., SEYMOUR, R.A. (1992). The incidence and severity of nifedipine-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 19: 311- 314.

BEEN, V., ENGEL, D. (1982). The effects of immunosuppressive drugs on

periodontal inflammation in human renal allograft patients. J. Periodontol., 53: 245-248.

BENNETT, W.M. (1996). Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. International Journal of Pharmacology and Therapeutics, 34: 515-519.

BOKENKAMP, A., BOHNHORST, B., BEIER, C., ALBERS, N., OFFNER, G., BRODEHL, J. (1994). Nifedipine aggravates cyclosporine A-induced gingival hyperplasia. Pediatr Nephrol., 8: 181-185.

BOLTCHI, F.E., REES, T.D., LACOPINO, A.M. (1999). Cyclosporine A-induced gingival overgrowth: a comprehensive review. Quintessence int., 30: 775-783.

BOREL, J.F., FEURER, C., GUBLER, H.U., STAHELIN, H. (1976)

Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions. 6: 468-475. Alınmıştır: KAPTURCZAK, M.H., MEIER- KRIESCHE, H.U., KAPLAN, B. (2004). Pharmacology of calcineurin antagonists. Transplant Proc., 36: 25S-32S.

BROWN, R.S., SEIN, P., CORIO, R., BOTTOMLEY, W.K. (1990). Nitrendipine-induced gingival hyperplasia. First case report. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 70: 593-596.

BULLON, P., MACHUCA, G., MARTINEZ- SAHUQUILLO, A., ROJAS, J., LACALLE, J.R., RIOS, J.V., VELASCO, E. (1995). Clinical assessment of gingival size among patients treated with diltiazem. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., 79: 300-304.

BULLON, P., MACHUCA, G., MARTiNEZ-SAHUQUiLLO, A., RiOS, J.V., VELASCO, E., ROJAS, J., LACALLE, J.R. (1996). Evaluation of gingival and periodontal conditions following causal periodontal treatment in patients treated with nifedipine and diltiazem. J. Clin. Periodontol., 23: 649-657.

BULUT, Ö.E., SÖKMENSÜER, L.K., BULUT, Ş., TASMAN, F., MÜFTÜOĞLU, S. (2004). Immunohistochemical study of cyclosporin-induced gingival overgrowth in renal transplant recipients. J. Periodontol., 75: 1655-1662.

BULUT, Ş., ÖZDEMİR, B.H., ALAADDİNOĞLU, E.E., ODUNCUOĞLU, F.B., BULUT, Ö.E., DEMİRHAN, B. (2005). Effect of cyclosporin A on apoptosis and expression of p53 and bcl-2 proteins in the gingiva of renal transplant patients. J. Periodontol., 76: 691-695.

103

BUSQUE, S., DEMERS, P., ST-LOUIS, G.,BOILY, J.G., TOUSİGNANT, J., LEMİEUX, F., SMEESTERS, C., CORMAN, J., DALOZE, P. (1998). Conversion from Neoral (cyclosporine) to tacrolimus of kidney transplant recipients for gingival hyperplasia or hypertrichosis. Transplant. Proc., 30 (4): 1247-1248.

CALNE, R.Y., WHITE, D.J., ROLLES, K., SMITH, D.P., HERBERTSON, B.M. (1978). Prolonged survival of pig orthotopic heart grafts treated with cyclosporin A. Lancet, 1: 1183-1185.

CAMARGO, P.M., CARRANZA, F.A., TAKEI, H.H. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology. WB Saunders Company. Chapter 63 Treatment of Gingival Enlargement.

CARDENAS, M.E., HEMENWAY, C., MUIR, R.S., YE, R., FIORENTINO, D., HEITMAN, J. (1994). Immunophilins interact with calcineurin in the absence of exogenous immunosuppressive ligands. EMBO J., 13: 5944-5957.

CARRANZA, F.A., HOGAN E.L. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology.10th Ed. WB Saunders Company. Chapter 23 Gingival Enlargement.

CASAMASSIMO, P.S. (2000). Relations between oral and systemic health. Pediatric Oral Health, 47: 1149-1157.

CEBECİ, İ., KANTARCI, A., FIRATLI, E., ÇARIN, M., TUNCER, Ö. (1996). The effect of verapamil on the prevalence and severity of cyclosporine-induced gingival overgrowth in renal allograft recipients. J Periodontol., 67: 1201- 1205.

CHAND, D.H., QUATTROCCHI, J., POE, S.A., TEREZHALMY, G.T., STRIFE, C.F., CUNNINGHAM, R.J. (2004). Trial of metronidazole vs. azithromycin for treatment of cyclosporine-induced gingival overgrowth. Pediatr. Transplant., 8: 60-64.

COSTA, F.O., FERREIRA, S.D., COTA, L.O.M., COSTA, J.E., AGUIAR, M.A. (2006). Prevalence, severity, and risk variables associated with gingival overgrowth in renal transplant subjects treated under tacrolimus or cyclosporin regimens. J. Periodontol., 77: 969-975.

COSTA, F.O., FERREIRA, S.D., LAGES, E.J.P., COSTA, J.E., OLIVEIRA, A.M.S.D., COTA, L.O.M. (2007). Demographic, pharmacologic, and periodontal variables for gingival overgrowth in subjects medicated with cyclosporin in the absence of calcium channel blockers. J. Periodontol., 78: 254-261.

DAHLLÖF, G., REINHOLT, F.P., HJERPE, A., MODEER, T. (1984). A quantitative analysis of connective tissue components in phenytoin-induced gingival overgrowth in children. Journal of Periodontal Research, 19: 401-407.

104

DAHLLÖF, G., MODEER, T., REINHOLT, F.P., WIKSTRÖM, B., HJERPE, A. (1986). Proteoglycans and glycosaminoglycans in phenytoin-induced gingival overgrowth. Journal of Periodontal Research, 21: 13-21.

DALEY, T.D., WYSOCKI, G.P., DAY, C. (1986). Clinical and pharmacologic correlations in cyclosporine induced gingival hyperplasia. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 62: 417-421.

DALEY, T.D., WYSOCKI, G.P., MAMANDRAS, A.H. (1991). Orthodontic therapy in

the patient treated with cyclosporine. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics. 100: 537- 541.

DALY, C.G. (1992). Resolution of cyclosporin A (CsA) –induced gingival enlargement following reduction in CsA dosage. Journal of Clinical Periodontology, 19: 143-145.

DANOVITCH, G.M. (2005). Handbook of Kidney Transplantation. 4th Ed. Lippincott Williams & Wilkins. Chapter 4 immunosuppressive Medications and Protocols for Kidney Transplantation.

DELILIERS, G.L., SANTORO, F., POLLI, N., BRUNO, E., FUMAGALLI, L., RISCIOTTI, E. (1986). Light and electron microscopic study of cyclosporin-A induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 57: 771-775.

DILL, R.E., MILLER, E.K., WEIL, T., LESLEY, S., FARMER, G.R., IACOPINO, A.M. (1993). Phenytoin increases gene expression for platelet-derived growth factor b chain in macrophages and monocytes. J Periodontol., 64: 169-173.

DONGARI, A., MCDONNEL, H.T., LANGLAIS, R.P. (1993). Drug induced gingival overgrowth. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 76: 543-548.

DROZDZIK, M., KURZAWSKI, M., DROZDZIK, A., KOTRYCH, K., BANACH, J., PAWLIK, A. (2005). Interleukin-6 gene polymorphism in renal transplant patients with and without gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 32: 955- 958.

DURANAY, M., İNAN, A., OĞUZ, Y., GÜVENCE, N. (2001). Böbrek Transplantasyonu El Kitabı. 1. Baskı. Bilimsel Tıp Yayınevi. Renal Transplantasyonda İmmünsüpresif İlaçlar.

ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., MONKMAN, S.C., IDLE, J.R.

(1993). Gingival sequestration of amlodipine and amlodipine-induced gingival overgrowth. Lancet, 341:1102-1103.

105

ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., STEELE, J.G., ROBERTSON, P., BUTLER, T.J., THOMASON, J.M. (1999). Prevalance of gingival overgrowth induced by calcium channel blockers, a community- based study. J. Periodontol., 70: 63-67.

ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., TAYLOR, J.J., THOMASON, J.M. (2004). Prevalence of gingival overgrowth in transplant patients immunosuppressed with tacrolimus. J. Clin. Periodontol., 31: 126-131.

FEEHALLY, J., WALLS, J., MISTRY, N., HORSBURGH, T., TAYLOR, J., VEITCH, P.S., BELL, P.R. (1987). Does nifedipine ameliorate cyclosporin A nephrotoxicity? Br. Med. J. (Clin Res Ed)., 295 (6593): 310.

FRANKE, G.H., TRAMPENAU, C., REIMER, J., the Switch to Tacrolimus for Ciclosporin-Related Side Effects Study Group. (2006). Switching from cyclosporine to tacrolimus leads to improved disease-spesific quality of life in patients after kidney transplantation. Transplantation Proceedings, 38: 1293-1294.

GARRIGUE, V., CANET, S., DEREURE, O., PANABIERES, O., AUGIAS, D.,

CHONG, G., MOURAD, G. (2001). Oral ulcerations in a renal transplant recipient: a mycophenolate mofetil-induced complication? Transplantation., 72: 968-969.

GOULTSCHIN, J., SHOSHAN, S. (1980). Inhibition of collagen breakdown by diphenylhydantoin. Biochim. Biophys. Acta., 631: 188-191. Alınmıştır: SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., ELLIS, J.S. (1996). The pathogenesis of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 23: 165-175.

GREEN, C.J., ALLiSON, A.C. (1978). Extensive prolongation of rabbit kidney allograft survival after short-term cyclosporin-Atreatment. Lancet. 1 : 1182-1183.

GÜNCÜ, G.N., ÇAĞLAYAN, F., DİNCEL, A., BOZKURT, A., SAYGI, S.,

KARABULUT E. (2006). Plasma and gingival crevicular fluid phenytoin concentrations as risk factors for gingival overgrowth. J Periodontol. 77: 2005-2010.

HALLMON, W.W, ROSSMANN, J.A. (1999). The role of drugs in the pathogenesis of gingival overgrowth. A collective review of current concepts. Review. Periodontol. 2000, 21: 176-196.

HARDING, M.W., HANDSCHUMACHER, R.E., SPEICHER, D.W. (1986). Isolation and amino acid sequence of cyclophilin. The Journal of Biological Chemistry, 261: 8547-8555.

106

HASSELL, T.M., HEFTI, A.F. (1991). Drug-induced gingival overgrowth: old problem, new problem. Crit. Rev. Oral Biol. Med., 2: 103-137.

HEFTI, A.F., ESHENAUR, A.E., HASSELL, T.M., STONE, C. (1994). Gingival overgrowth in cyclosporine A treated multiple sclerosis patients. J. Periodontol., 65: 744-749.

HERNÁNDEZ, G., ARRIBA, L., LUCAS, M., ANDRÉS, A. (2000). Reduction of severe gingival overgrowth in a kidney transplant patient by replacing cyclosporin A with tacrolimus. J Periodontol., 71: 1630-1636.

HUPP, W.S. (2001). Seizuredisorders. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., 92: 593-596

İLGENLİ, T., ATİLLA, G., BAYLAS, H. (1999). Effectiveness of periodontal therapy

in patients with drug-induced gingival overgrowth. Long term results. J. Periodontol., 70: 967-972.

ISHİDA, H., KONDOH, T., KATAOKA, M., NISHIKAWA, S., NAKAGAWA, T., MORISAKI, I., KIDO, J., OKA, T., NAGATA, T. (1995). Factors influencing nifedipine-induced gingival overgrowth in rats. Journal of Periodontology, 66: 345-350.

JAMES, J.A., JAMAL, S., HULL, P.S., MACFARLANE T.V., CAMPBELL, B.A., JOHNSON, R.W., SHORT, C.D. (2001). Tacrolimus is not associated with gingival overgrowth in renal transplant patients. Journal of Clinical Periodontology, 28: 848-852.

JAMES, J.A., MARLEY, J.J., JAMAL, S., CAMPBELL B.A., SHORT, C.D., JOHNSON, R.W.G., HULL, P.S., SPRATT, H., IRWIN, C.R., BOOMER, S., MAXWELL, A.P., LINDEN, G.J. (2000a). The calcium channel blocker used with cyclosporin has an effect on gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 27: 109-115.

JAMES, J.A., BOOMER, S., MAXWELL, A.P., HULL, P.S., SHORT, C.D., CAMPBELL B.A., JOHNSON R.W.G., IRWIN, C.R., MARLEY, J.J., SPRATT, H., LINDEN , G.J. (2000b). Reduction in gingival overgrowth associated with conversion from cyclosporin A to tacrolimus. J. Clin. Periodontol., 27: 144-148.

JOHNSON, R.B., ZEBROWSKI, E.J., DAI, X. (2000). Synergistic enhancement of collagenous protein synthesis by human gingival fibroblasts exposed to nifedipine and interleukin-1-beta in vitro. J. Oral Pathol. Med., 29: 8-12.

KAHAN, B.D. (1985). Individualization of cyclosporine therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters. Transplantation, 40: 457-476.

107

KAHAN, B.D., GREVEL, J. (1988). Optimization of cyclosporine therapy in renal transplantation by a pharmacokinetic strategy. Review. Transplantation. 46 : 631-644.

KANTARCI, A., CEBECi, İ., TUNCER, Ö., ÇARIN, M., FIRATLI, E. (1999). Clinical effects of periodontal therapy on the severity of cyclosporin A induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 70: 587-593.

KAPTURCZAK, M.H., MEIER- KRIESCHE H.U., KAPLAN, B. (2004). Pharmacology of calcineurin antagonists. Transplantation Proceedings, 36: 25S-32S.

KARDACHI, B.J., NEWCOMB, G.M. (1978). A clinical study of gingival inflammation

in renal transplant recipients taking immunosuppressive drugs. J. Periodontol., 49: 307-309.

KARPINIA, K.A., MATT, M., FENNELL, R.S., HEFTI, A.F. (1996). Factors affecting

cyclosporine-induced gingival overgrowth in pediatric renal transplant patients. Pediatric Dentistry, 18: 450-455.

KAYAALP, O.S. (2005). Rasyonel Tedavi Yönünden Tibbi Farmakoloji. 11. Baskı. Hacettepe-Taş Yayınevi. 1. Cilt. 37. Konu: İmmün Sistem Bozukluklari ve İmmünomodülatör İlaçlar .

KAYAALP, O.S. (2005). Rasyonel Tedavi Yönünden Tibbi Farmakoloji. 11. Baskı. Hacettepe-Taş Yayınevi. 1. Cilt. 38. Konu: Antihipertansif ilaçlar.

KILPATRICK, N.,M., WEINTRAUB, R.G., LUCAS, J.O., SHIPP, A., BYRT, T., WILKINSON, J.L. (1997). Gingival overgrowth in pediatric heart and heart-lung transplant recipients. Journal of Heart & Lung Transplantation, 16: 1231-1237.

KING, G.N., FULLINFAW, R., HIGGINS, T.S., WALKER, R.J., FRANCIS, D.M.A., WIESENFELD, D. (1993). Gingival hyperplasia in renal allograft recipients receiving cyclosporin-A and calcium antagonists. J.Clin. Periodontol., 20: 286-293.

KITAMURA, K., MORISAKI, I., ADACHI, C., KATO, K., MIHARA, J., SOBUE, S, HAMAYADA, S. (1990). Gingival overgrowth induced by cyclosporin A in rats. Archives of Oral Biology, 35: 483-486.

KOHNLE, M., LUTKES, P., ZiMMERMANN, U., PHILIPP, T., HEEMANN, U. (1999). Conversion from cyclosporine to tacrolimus in renal transplant recipients with gum hyperplasia. Transplant. Proc., 31: 44-45.

KRIBBS, P.J., CHESNUT, C.H., OTT, S.M., KILCOYNE, R.F. (1989). Relationship between mandibuler and skeletal bone in an osteoporotic population. J. Prosthet Dent., 62: 703-707.

108

LEDERMAN, D., LUMERMAN, H., REUBEN, S., FREEDMAN, P.D. (1984). Gingival hyperplasia associated with nifedipine therapy. Report of a case. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 57: 620-622.

LOMBARDI, T., FIORE-DONNO, G., BELSER, U., DI FELICE, R. (1991). Felodipine-induced gingival hyperplasia: a clinical and histologic study. J. Oral Pathol. Med., 20: 89-92.

LOWRY, L.Y., WELBURY, R.R., SEYMOUR, R.A., WATERHOUSE, P.J., HAMILTON, J.R. (1995). Gingival overgorwth in pediatric cardiac transplant patients : a study of 19 patients aged between 2 and 16 years. International Journal of Pediatric Dentistry, 5: 217-222.

MARGIOTTA, V., PIZZO, I., PIZZO, G., BARBARO, A. (1996). Cyclosporin and

nifedipine-induced gingival overgrowth in renal transplant patients: correlations with periodontal and pharmacological parameters, and HLA-antigens. J. Oral Pathol. Med., 25: 128-134.

MARIANI, G., CALASTRINI, C., CARINCI, F., MARZOLA, R., CALURA, G. (1993). Ultrastructural features of cyclosporine A-induced gingival hyperplasia. J. Periodontol., 64: 1092-1097.

MARIOTTI, A. (1999). Dental-plaque induced gingival diseases. Ann. Periodontol., 4: 7-17.

MAVROGIANNIS, M., ELLIS, J.S., SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M. (2006). The efficacy of three different surgical techniques in the management of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 33: 677-682.

MCGAW, T., LAM, S., COATES, J. (1987). Cyclosporin-induced gingival overgrowth: correlation with dental plaque scores, gingivitis scores, and cyclosporin levels in serum and saliva. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 64: 293-297.

MCKAIG, S.J., KELLY, D., SHAW, L. (2002). Investigation of the effect of FK506 (tacrolimus) and cyclosporin on gingival overgrowth following pediatric liver transplantation. International Journal of Pediatric Dentistry, 12: 398- 403.

MESA, F.L., OSUNA, A., ANEIROS, J., GONZALES-JARANAY, M., BRAVO, J., JUNCO, P., DEL MORAL, R.G., O’VALLE, F. (2003). Antibiotic treatment of incipient drug-induced gingival overgrowth in adult renal transplant patients. J. Periodont. Res., 38: 141-146.

MESSERLI, F.H., OPARIL, S., FENG, Z. (2000). Comparision of efficacy and side effects of combination therapy of angiotensin-converting enzyme inhibitor (benazepril) with calcium antagonist (either nifedipine or amlodipine) versus high-dose calcium antagonist monotherapy for systemic hypertension. Am. J. Cardiol., 86: 1182-1187.

109

MILLER, C.S., DAMM, D.D. (1992). Incidence of verapamil-induced gingival hyperplasia in a dental population. J. Periodontol., 63: 453-456.

MIRANDA, J., BRUNET, L., ROSET, P., BERINI, L., FARRE, M., MENDIETA, C. (2001). Prevalence and risk of gingival enlargement in patients treated with nifedipine.J. Periodontol., 72: 605-611.

MODEER, T., DAHLLÖF, G., OTTESKOG, P. (1988). Potentiation of fibroblast spreading by extracellular matrix from phenytoin-induced gingival overgrowth. Acta Odontol Scand., 46: 101-104.

MODEER, T., WONDIMU, B., LARSSON, E., JONZON, B. (1992). Levels of

cyclosporine- A (CsA) in saliva in children after oral administration of the drug in mixture or in capsule form. Scandinavian Journal of Dental Research, 100: 366-370.

MONTEBUGNOLI, L., BERNARDI, F., MAGELLI, C. (1996). Cyclosporin-a-induced gingival overgrowth in heart transplant patients. A cross-sectional study. J. Clin. Periodontol., 23: 868- 872.

MORISAKI, I., KITAMURA, K., KATO, K., MARUKAWA, Y., MIHARA, J. (1993). Age dependency of cyclosporin A- induced gingival overgrowth in rats. Pediatric Dentistry, 15: 414-417.

MORRIS, P.J. (1997). Böbrek Transplantasyonu. Temel Bilgiler ve Uygulama. 4. Baskı. Nobel Tıp Kitabevleri LTD. Bölüm 13: Siklosporin.

MORRIS, P.J. (1997). Böbrek Transplantasyonu. Temel Bilgiler ve Uygulama. 4. Baskı. Nobel Tıp Kitabevleri LTD. Bölüm 16: Yeni İmmunosupresif İlaçlar.

MYRILAS, T.T., LINDEN, G.J., MARLEY, J.J., IRWIN, C.R. (1999). Cyclosporin A regulates interleukin-1beta and interleukin-6 expression in gingiva: implications for gingival overgrowth. J. Periodontol., 70: 294-300.

NAKOU, M., KAMA, J.J, ANDRONIKAKI, A., MITSIS, F. (1998). Subgingival microflora associated with nifedipine-induced gingival overgrowth. J Periodontol., 69: 664-669.

NARANJO, J., PONIACHIK, J., CISCO, D., CONTRERAS, J., OKSENBERG, D., VALERA, J.M., DIAZ, J.C., ROJAS, J., CARDEMIL, G., MENA, S., CASTILLO, J., RENCORET, G., GODOY, J., ESCOBAR, J., RODRiGUEZ, J., LEYTON, P., FICA, A., TOLEDO, C. (2007). Oral ulcers produced by mycophenolate mofetil in two liver transplant patients. Transplant. Proc., 39 (3): 612-614.

NARAYANAN, A.S., MEYERS, D.F., PAGE, R.C. (1988). Regulation of collagen

production in fibroblast cultured from normal and phenytoin-induced hyperplastic human gingiva. Journal of Periodontal Research, 23: 118-121.

110

NARES, S., NG, M.C., DILL, R.E., PARK, B., CUTLER, C.W., IACOPINO, A.M. (1996). Cyclosporine A upregulates platelet-derived growth factor B chain in hyperplastic human gingiva. J. Periodontol., 67: 271-278.

NISHIKAWA, S., TADA, H., HAMASAKI, A., KASAHARA, S., KIDO, J., NAGATA, T., ISHIDA, H., WAKANO, Y. (1991). Nifedipine-induced gingival hyperplasia: a clinical and in vitro study. J. Periodontol., 62: 30-35.

NOVAK, M.J. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology. 10th Ed. WB Saunders Company. Chapter 7. Classification of Diseases and Conditions Affecting the Periodontium.

NOVAK, M.J., NOVAK, K. F. (2006). Carranza’s Clinical Periodontology. 10th Ed. WB Saunders Company. Chapter 14. Smoking and Periodontal Disease.

OETTINGER-BARAK, O., BARAK, S., MACHTEI, E.E., ARDEKIAN, L., BARUCH, Y., PELED, M. (2001). Periodontal changes in liver cirrhosis and post-transplantation patients. i: clinical findings. J. Periodontol., 72: 1236-1240.

O'VALLE, F., MESA, F.L., GOMEZ-MORALES, M., AGUILAR, D., CARACUEL, M.D., MEDINA-CANO, M.T., ANDUJAR, M., LOPEZ-HIDALGO, J., GARCIA DEL MORAL, R. (1994). Immunohistochemical study of 30 cases of cyclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 65: 724-730.

O'VALLE, F., MESA, F., ANEIROS, J., GOMEZ-MORALES, M., LUCENA, M.A., RAMIREZ, C., REVELLES, F., MORENO, E., NAVARRO, N., CABALLERO, T. (1995). Gingival overgrowth induced by nifedipine and cyclosporine A. Clinical and morphometric study with image analysis. J. Clin. Periodontol., 22: 591-597.

PAIK, J-W., KIM, C-S., CHO, K-S., CHAI, J-K., KIM, C-K., CHOI, S-H. (2004). Inhibition of cyclosporin-A induced gingival overgrowth by azithromycin through phagocytosis: An in vivo and in vitro study. J. Periodontol., 75: 380-387.

PERNU, H.E., OIKARINEN, K., HIETANEN, J., KNUUTTILA. M. (1989). Verapamil-induced gingival overgrowth: a clinical, histologic, and biochemic approach. J. Oral Pathol. Med., 18: 422-425.

PERNU, H.E., PERNU, L.M.H., HUTTUNEN, K.R.H., NiEMiNEN, P.A., KNUUTTILA, M.L.E. (1992). Gingival overgrowth among renal transplant recipients related to immunosuppressive medication and possible local background factors. J. Periodontol., 63: 548-553.

PERNU, H.E., PERNU, L.M.H., KNUUTTILA, M.L.E. (1993). Effect of periodontal treatment on gingival overgrowth among cyclosporine A- treated renal transplant recipients. J. Periodontol., 64: 1098-1100.

111

PERNU, H.E., KNUUTTILA, M.L.E., HUTTUNEN, K.R.H., TIILIKAINEN, A.S.K. (1994). Drug induced gingival overgrowth and class ii major histocompatibility antigens. Transplantation, 57: 1811-1823.

PERRY, T.W., CHRISTIANS, U., TROTTER, J.F., BENDRICK-PEART, J. (2007).

Pharmacokinetics of enteric-coated mycophenolate sodium in stable liver transplant recipients. Clin. Transplant., 21: 413-416.

PICK, R.M., COLVARD, M.D. (1993). Current status of lasers in soft tissue dental surgery. Review. J. Periodontol., 64: 589-602.

PILATTI, G.L., SAMPAIO, J.E. (1997). The influence of chlorhexidine on the severity of cyclosporin A-induced gingival overgrowth. J. Periodontol., 68: 900-904.

POWLES, R.L., BARRETT, A.J., CLINK, H., KAY, H.E., SLOANE, J., MCELWAIN, T.J. (1978). Cyclosporin A for the treatment of graft-versus-host disease in man. Lancet., 2:1327-31.

RATEITSCHAK-PLÜSS, E.M., HEFTI, A., LÖRTSCHER, R., THIEL, G. (1983). Initial observation that cyclosporin-A induces gingival enlargement in man. J. Clin. Periodontol., 10: 237-246.

ROSTOCK, M.H., FRY, H.R., TURNER, J.E. (1986). Severe gingival overgrowth

associated with cyclosporine therapy. J. Periodontol., 57: 294-299.

SAFKAN, B., KNUUTTILA, M. (1984). Cortikosteroid therapy and periodontal disease. J. Clin. Peiodontol., 11: 515-522.

SAITO, K., MORI, S., IWAKURA, M., SAKAMOTO, S. (1996). Immunohistochemical localization of transforming growth factor beta, basic fibroblast growth factor and heparan sulphate glycosaminoglycan in gingival hyperplasia induced by nifedipine and phenytoin. J. Periodontal. Res., 31: 545-55.

SAXER, U.P., MÜHHLEMANN, H.R. (1975). Motivation und Aufklärung. Schweiz. Mschr. Zahnheilk., 85: 905-920.

SCHINCAGLIA, G.P., FORNITI, F., CAVALLINI, R., PIVA, R., CALURA, G., DELSENNO, L. (1992). Cyclosporin-A increases type i procollagen production and m RNA level in human gingival fibroblasts in vitro. J Oral Pathol. Med., 21: 181-185.

SEKIGUCHI, R.T., PAIXÃO, C.G., SARAIVA, L., ROMITO, G.A., PANNUTI, C.M.,

LOTUFO, R.F.M. (2007). Incidence of tacrolimus-induced gingival overgrowth in the absence of calcium channel blockers: a short-term study. J. Clin. Periodontol., 34: 545-50.

112

SEYMOUR, R.A. (1991). Calcium channel blockers and gingival overgrowth. Br. Dent. J., 170: 376-379.

SEYMOUR, R.A. (2006). Effects of medications on the periodontal tissues in health and disease. Periodontol. 2000, 40: 120-129.

SEYMOUR, R.A., SMITH, D.G., TURNBULL, D.N. (1985). The effects of phenytoin and sodium valproate on the periodontal health of adult epileptic patients. J. Clin. Periodontol., 12: 413-419.

SEYMOUR, R.A., SMITH, D.G., ROGERS, S.R. (1987). The comparative effects of azathioprine and cyclosporin on some gingival health parameters of renal transplant patients. J. Clin. Periodontol., 14: 610-613.

SEYMOUR, R.A., HEASMAN, P.A. (1988). Drugs and the periodontium. J. Clin. Periodontol., 15: 1-16.

SEYMOUR, R.A., SMITH, D.G. (1991). The effect of a plaque control programme on the incidence and severity of cyclosporin-induced gingival changes. J. Clin. Periodontol., 18: 107-110.

SEYMOUR, R.A., JACOBS, D.J. (1992). Cyclosporin and the gingival tissues. J. of Clin.Periodontol., 19: 1-11.

SEYMOUR, R.A., THOMASON, J.M., ELLIS, J.S. (1996). The pathogenesis of drug- induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 23: 165-175.

SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S., THOMASON, J.M. (2000). Risk factors for drug-induced gingival overgrowth. J. Clin. Periodontol., 27: 217-223.

SLAVIN, J., TAYLOR, J. (1987). Cyclosporine, nifedipine and gingival hyperplasia.

Lancet, 2: 739.

SOLLINGER, H.W. (2004). Mycophenolates in transplantation. Review article. Clin. Transplant., 18: 485-492.

SOMACARRERA, M.L., HERNANDEZ, G., ACERO, J., MOSKOW, B.S. (1994). Factors related to the incidence and severity of cyclosporine-induced gingival overgrowth in transplant patients. A longitudinal study. J. Periodontol., 65: 671-675.

SOORIYAMOORTHY, M., HARVEY, W., GOWER, D.B. (1988). The use of human gingival fibroblasts in culture for studying the effects of phenytoin on testosterone metabolism. Archives of Oral Biology, 33: 353-359.

113

SOORIYAMOORTHY, M., GOWER, D.B., ELEY, B.M. (1990). Androgen metabolism in gingival hyperplasia induced by nifedipine and cyclosporin. J. Periodont. Res., 25: 25-30.

SPOLIDORIO, L.C., SPOLIDORIO, D.M., BENATTI, C., SAMPAIO, J.E., ALMEIDA, O.P. (2003). Combined effects of cyclosporine and nifedipine on gingival overgrowth in rats is not age dependent. J. Periodont. Res., 38: 375-379.

SPOLIDORIO, L.C., SPOLIDORIO, D.M.P., MASSUCATO, E.M.S., NEPPELENBROEK, K.H., CAMPANHA, N.H., SANCHES, M.H. (2006). Oral health in renal transplant recipients administered cyclosporin A or tacrolimus. Oral diseases, 12: 309-314.

STARZL, T.E, KLINTMALM, G.B, PORTER, K.A, IWATSUKI, S., SCHROTER, G.P. (1981). Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone. N. Engl. J. Med., 305: 266 -269. Alınmıştır: WILSON, R. F., MOREL, A., SMITH, D., KOFFMAN, C.G., OGG, C.S., RIGDEN, S.P., ASHLEY, F.P. (1998). Contribution of individual drugs to gingival overgrowth in adult and juvenile renal transplant patients treated with multiple therapy. J. Clin. Per., 25: 457-464.

STRACHAN, D., BURTON, i., PEARSON, G.J. (2003).

Is oral azithromycin effective for the treatment of cyclosporine-induced gingival hyperplasia in cardiac transplant recipients? J. Clin. Pharm. Ther., 28: 329-338.

TAVASSOLI, S., YAMALIK, N., ÇAĞLAYAN, F., ÇAĞLAYAN, G., ERATALAY, K. (1998). The clinical effects of nifedipine on periodontal status. J. Periodontal., 69: 108-112.

THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., RAWLINS, M.D. (1992). Incidence and severity of phenytoin-induced gingival overgrowth in epileptic patients in general medical-practice. Community Dent Oral Epidem., 20: 288-291.

THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., RICE, N. (1993). The prevalance and severity

of cyclosporin and nifedipine-induced gingival overgrowth. Journal of Clinical Periodontology, 20: 37-40.

THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J. (1994).

The periodontal problems and management of the renal transplant patient. Review. Ren Fail., 16: 731-745.

THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S., KELLY, P.J., PARRY, G., DARK, J., ILDE , J.R. (1995). Iatrogenic gingival overgrowth in cardiac transplantation. Journal of Periodontology, 66: 742-746.

114

THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S., KELLY, P.J., PARRY, G., DARK, J., WILKINSON, R., ILDE , J.R. (1996a). Determinants of gingival overgrowth severity in organ Transplant patients: an examination of the role of HLA phenotype. J. Clin. Periodontol., 23: 628-634.

THOMASON, J.M., KELLY, P.J., SEYMOUR, R.A. (1996b). The distribution of

gingival overgrowth in organ transplant patients. J. Clin. Periodontol., 23: 367-371.

THOMASON, J.M., ELLIS, J.S., KELLY, P.J., SEYMOUR, R.A. (1997). Nifedipine pharmacological variables as risk factors for gingival overgrowth in organ-transplant patients. Clinical Oral investigations, 1: 35-39.

THOMASON, J.M., SEYMOUR, R.A., ELLIS, J.S. (2005). Risk factors for gingival overgrowth in patients medicated with ciclosporin in the absence of calcium channel blockers. J. Clin. Periodontol., 32: 273-279.

THORP, M., DEMATTOS, A., BENNETT, W., BARRY, J., NORMAN, D. (2000). The effect of conversion from cyclosporine to tacrolimus on gingival hyperplasia, hirsutism and cholesterol. Transplantation, 69: 1218-1224.

TOKGÖZ, B., SARI, H.I., YILDIZ, O., ASALAN, S., SiPAHiOĞLU, M., OKTEN, T., OYMAK, O., UTAŞ, C. (2004). Effects of azitromycin on cyclosporine-induced gingival hyperplasia in renal transplant patients. Transplant. Proc., 36: 2699-2702.

TRACKMAN, P.C., KANTARCI, A. (2004). Connective tissue metabolism and gingival overgrowth. Crit. Rev. Oral Biol. Med., 15: 165-175.

TURSEN, U., GUNEY, A., KAYA, T., iKiZOGLU, G. (2007). Treatment of bullous pemphigoid with enteric-coated mycophenolate sodium. J. Eur. Acad. Dermato. l Venereol., 21: 542-544.

TYLDESLEY, W.R., ROTTER, E. (1984). Gingival hyperplasia induced by cyclosporin-A. Br. Dent. J., 157: 305-309.

UZEL, M.H., KANTARCI, A., HONG, H-H., UYGUR, C., SHEFF, M.C., FIRATLI, E., TRACKMAN, P.C. (2001). Connective tissue growth factor in drug-induced gingival overgrowth. J., Periodontol., 72: 921-931.

VARGA, E., LENNON, M.A., MAIR, L.H. (1998). Pre-transplant gingival hyperplasia predicts severe cyclosporin-induced gingival overgrowth in renal transplant patients. J. Clin. Periodontol., 25: 225-230.

115

WEIR, M.R. (1991). Therapeutic benefits of calcium channel blockers in cyclosporine-treated organ transplant recipients: blood pressure control and immunosuppression. Review. Am. J. Med., 90: 32S-36S.

WESTBROOK, P., BEDNARCZYK, E.M., CARLSON, M., SHEEHAN, H., BISSADA, N.F. (1997). Regression of nifedipine-induced gingival hyperplasia following switch to a same class calcium channel blocker, isradipine. J. Periodontol., 68: 645-650.

WILSON, R. F., MOREL, A., SMITH, D., KOFFMAN, C.G., OGG, C.S., RIGDEN,

S.P., ASHLEY, F.P. (1998). Contribution of individual drugs to gingival overgrowth in adult and juvenile renal transplant patients treated with multiple therapy. J. Clin. Periodontol., 25: 457-464.

WONDIMU, B., DAHLLOF, G., BERG, U., MODEER, T. (1993) Cyclosporin-A induced gingival overgrowth in renal transplant children. Scand. J. Dent. Res., 101: 282-286.

WONDIMU, B., SANDBERG, J., MODEER, T. (1996). Gingival overgrowth in renal transplant patients administered cyclosporin A in mixture or in capsule form. A longitudinal study. Clinical Transplantation, 10: 71-76.

WONG, W., HODGE, M.G., LEWIS, A., SHARPSTONE, P., KINGSWOOD, J.C. (1994). Resolution of cyclosporin-induced gingival hypertrophy with metronidazole. The Lancet, 343: 986.

WYSOCKI, G.P., GRETZINGER, H.A., LAUPACIS, A., ULAN, R.A., STILLER, C.R. (1983). Fibrous hyperplasia of the gingiva: a side effect of cyclosporin A therapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 55: 274-278.

VON WOVERN, N., KLAUSEN, B., ØLGAARD, K. (1992). Steroid -induced mandibular bone loss in relation to marginal periodontal changes. J. Clin. Periodontol.,19: 182-186.

WILLIAMSON, M.S., MILLER, E.K., PLEMONS, J., REES, T., IACOPINO, A.M. (1994). Cyclosporine A upregulates interleukin-6 gene expression in human gingiva: possible mechanism for gingival overgrowth. J. Periodontol., 65: 895-903.

VESCOVI, P., MELETI, M., MANFREDI, M., MERIGO, E., PEDRAZZI, G. (2005). Cyclosporin-induced gingival overgrowth: A clinical –epideiological evaluation of 121 italian renal transplant recipients. J. Periodontol., 76: 1259- 1264.

YAMASAKI, A., ROSE, G.G., PINERO, G.J., MAHAN, C.J. (1987). Ultrastructure of fibroblasts in cyclosporin A- induced gingival hyperplasia. J. Oral. Pathol., 16: 129-134.

116

ZEBROWSKI, E.J., RAMAMURTHY SINGER, D.L., BRUNKA, J.R. (1988). Collagenase activity of cyclosporin, nifedipine and phenytoin treated cells. J. Dent. Res., 65: 313.

ZEBROWSKI, E.J., PYLYPAS, S.P., ODLUM, O., JOHNSON, R.B. (1994). Comparative metabolism of 3H-glucosamine by fibroblast populations exposed to cyclosporine. J. Periodontol., 65: 565-567.

117

ÖZGEÇMİŞ

I- Bireysel Bilgiler

Adı : Ahu Soyadı : Adalı Doğum Yeri ve Tarihi : Alanya- 24 Eylül 1979 Uyruğu : Türkiye Cumhuriyeti Medeni Durumu : Bekar İletişim Adresi ve Telefonu :Kazakistan Cad. 115/3

Bahçelievler Ankara 0 312 2138315

E-mail :ahuadali@yahoo.com

II- Eğitimi

2002-2007: Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı Doktora Programı

1997-2002: Hacettepe Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi (Lisans)

1996- 1997: Ankara Cumhuriyet Lisesi 1990-1996: Alanya Ayşe Melahat Erkin Anadolu Lisesi 1985-1990: Alanya Hayate Hanım İlköğretim Okulu

Yabancı Dil: İyi düzeyde İngilizce, az düzeyde Almanca ve Fransızca

III- Ünvanları

Diş Hekimi, 2002 Periodontoloji Doktoru, 2007

IV- Mesleki Deneyimi

16 Eylül 2002- 21 Aralık 2005 tarihleri arasında, Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Periodontoloji Anabilim Dalı Kliniği’nde doktora öğrencisi olarak çalıştım, 21 Aralık 2005 tarihinde araştırma görevlisi kadrosuna atandım.

118

V- Üye Olduğu Bilimsel Kuruluşlar

Türk Periodontoloji Derneği

Balkan Stomatoloji Derneği (BaSS)

V- Bilimsel İlgi Alanları

Bildiriler ADALI, A., GÜRGAN, C., GÜNHAN, Ö. Peripheral Ossifying Fibroma: Case Report. 9 th Congress of the BaSS, 2004-Makedonya. ADALI, A., ARPAK, N. Kronik Periodontitis ile Birlikte Görülen Siklosporin-A’ya Bağlı Dişeti Büyümesi: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 35. Bilimsel Kongresi, 2005- İstanbul. ADALI, A., ARPAK, N. Kombine İlaç Kullanımına Bağlı Dişeti Büyümesi: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 36. Bilimsel Kongresi, 2006- İzmir. ADALI, A., GÜRGAN, C. ÖZDEN, N. Generalize Agresif Periodontitiste Oral Rehabilitasyon: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 36. Bilimsel Kongresi, 2006-İzmir.

ADALI, A, KARAGÖZ, Ş., ARPAK, N. Oral Kontraseptifler ve Antibiyotiklerin Birlikte Kullanımının Periodontoloji Açısından Önemi. Türk Periodontoloji Derneği 37. Bilimsel Kongresi, 2007- Antalya. AKGÜN, Ş., ADALI, A., ÖNDER, C. Son Dönem Böbrek Yetmezliği Olan Bir Hastanın Tedavisi ve Dişeti Büyümesi: Vaka Raporu. Türk Periodontoloji Derneği 37. Bilimsel Kongresi, 2007- Antalya.

VI- Bilimsel Etkinlikleri

2006- Ankara Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi ve Boston Üniversitesi

Diş Hekimliği Fakültesi Bilimsel Toplantısı

24-26 Kasım 2006- ANKARA

119

2006- Türk Periodontoloji Derneği 36. Bilimsel Kongresi ve 16. Bilimsel

Sempozyumu

21-23 Eylül 2006- Çeşme- İZMİR

2005- Türk Periodontoloji Derneği 15. Bilimsel Sempozyumu

18-19 Kasım 2005-KONYA

2005- Türk Periodontoloji Derneği 35. Bilimsel Kongresi

12-14 Mayıs 2005- İSTANBUL

2004-5. Dentsply Friadent Türkiye Sempozyumu

17-18 Aralık 2004- İSTANBUL

2004- 9th Congress of the Balkan Stomatological Society

28-30 May-Ohrid-MACEDONIA

2004- Türk Periodontoloji Derneği 34. Bilimsel Kongresi

29 Nisan-1 Mayıs 2004-ANKARA Seminerler Yumuşak Doku Ogmentasyonları Oral Kontraseptiflerin Periodonsiyum Üzerindeki Etkileri