farmacocinética e farmacodinâmica clínicas
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Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas. Versão Portuguesa : Clara Abadesso, MD Helena Isabel, MD Unidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos Hospital Fernando Fonseca - Portugal. Versão Original : Janice E. Sullivan, M.D. Brian Yarberry, Pharm.D. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Farmacocinética e Farmacodinâmica clínicas
Versão Original:
Janice E. Sullivan, M.D.Brian Yarberry, Pharm.D.
Versão Portuguesa:
Clara Abadesso, MDHelena Isabel, MDUnidade de Cuidados Intensivos e Especiais Neonatais e Pediátricos
Hospital Fernando Fonseca - Portugal
Porquê estudar a Farmacocinética (PK) e Farmacodinâmica (PD)?
• Individualizar a terapêutica farmacológica de cada doente
• Monitorizar medicações com um index terapêutico estreito
• Diminuir o risco de efeitos adversos, e maximizar a resposta farmacológica das medicações
• Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnóstica para as doenças subjacentes
Farmacocinética Clínica
• A ciência que estuda a dinâmica das drogas dentro dos sistemas biológicos, que envolve a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação.
Absorção• “É preciso levar os medicamentos ao corpo
do doente”• Características das drogas que afectam a
absorção:– Peso molecular, ionização, solubilidade e
formulação• Factores que afectam a absorção
relacionados com os pacientes:– Via de administração, pH gástrico,
conteúdo do aparelho GI
Absorção no Paciente Pediátrico
• Alterações do pH gastrointestinal
• Esvaziamento gástrico
• Enzimas gástricas
• Ácidos biliares & função biliar
• Flora gastrointestinal
• Interacção Fórmula/alimentos
Tempo para a Concentração Pico
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100
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minutes
con
cen
trat
ion
IVOralRectal
Distribuição• Permeabilidade da Membrana
– Atravessar as membranas até ao local de acção
• Proteínas plasmáticas de ligação – Drogas ligadas não atravessam membranas– malnutrição = albumina = droga livre
• Lipofilicidade da droga– Drogas lipofílicas acumulam-se no tecido
adiposo
• Volume de distribuição
Distribuição Pediátrica
• Composição Corporal água total & fluido extracellular tecido adiposo & músculo esquelético
• Ligação às Proteínas– albumina, bilirrubina, 1-ácido glicoproteína
• Ligação aos Tecidos– Variações da composição
Metabolismo
• Drogas e toxinas são agentes estranhos ao organismo
• Drogas podem ser metabolizadas nos pulmões, sangue e fígado
• O organismo converte as drogas em formas menos activas e aumenta a sua hidrossolubilidade para melhorar a eliminação
Metabolismo
• Fígado – principal via do metabolismo das drogas
• Fígado pode também converter pró-drogas (inactivas) na sua forma activa
• Tipos de reacções– Fase I (sistema do Citocromo P450)– Fase II
Reacções de Fase I• Sistema do Citocromo P450
• Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos
• Através de cadeia transportadora de electrões, a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em oxidação ou redução
• Indução enzimática
• Interacções de drogas
Tipos de Reacções de Fase I
• Hidrólise
• Oxidação
• Redução
• Demetilação
• Metilação
• Metabolismo da Álcool-desidrogenase
Reacções de Fase II
• Grupo Polar é conjugado com a droga
• Resulta no aumento da polaridade da droga
• Tipos de Reacções– conjugação da glicina– conjugação glucorónido– conjugação do sulfato
Eliminação
• Pulmonar = ar expirado
• Bílis = fezes– circulação enterohepática
• Renal – filtração glomerular– reabsorção tubular– secreção tubular
Eliminação Pediátrica
• Filtração Glomerular amadurece com a idade, valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
• Recém-nascido = fluxo sanguíneo renal, filtração glomerular e função tubular diminuídas, o que atrasa a eliminação das drogas
• Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas = intervalo entre doses superior
Princípios Farmacocinéticos
• “Steady State”: a quantidade de droga administrada é igual à quantidade de droga eliminada dentro de um intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel sérico da droga constante
• Drogas com semi-vida curta atingem o “steady state” rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram dias a semanas a atingir o “steady state”
Farmacocinética “Steady State”
• Semi-Vida = tempo necessário para as concentrações no plasma diminuírem em metade (50%)
• 4-5 semi-vidas para atingir o “steady state”
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100
% steady state
1 2 3 4 5
Semi-vida
Doses de Carga
• Doses de carga (iniciais) permitem atingir rapidamente os níveis séricos terapêuticos
• Mesma dose de carga independentemente de disfunção metabolismo/eliminação
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w/ bolus
w/obolus
Farmacocinética Linear
• Linear = a velocidade de eliminação é proporcional à quantidade de droga presente
• Aumento da dose resulta num aumento proporcional dos níveis plasmáticos da droga
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dose
conc
entr
atio
n
Farmacocinética Não Linear
• Não linear = a velocidade de eliminação é constante independentemente da quantidade de droga presente
• Aumentos de dosagem aumentam a saturação dos locais de ligação e resulta em aumento/diminuição não-proporcionais dos níveis da droga
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dose
conc
entr
atio
n
Cinética Michaelis-Menten
• Segue uma cinética linear até as enzimas estarem saturadas
• Enzimas responsáveis pelo metabolismo /eliminação tornam-se saturadas resultando em aumento não proporcional dos níveis da droga
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5
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dose
conc
entr
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nphenytoin
Populações de Doentes Especiais
• Doença Renal: metabolismo hepático igual, volume de distribuição igual/aumentado e eliminação prolongada intervalo doses
• Doença Hepática: eliminação renal igual, volume de distribuição igual/aumentado, velocidade de metabolismo enzimático mais lento dosagem, intervalo doses
• Doentes com Fibrose Quística: metabolismo/ eliminação aumentado, volume de distribuição maior dosagem, intervalo doses
Farmacogenética
• Ciência que avalia as variações geneticamente determinadas nos pacientes e o efeito resultante na farmacocinética e farmacodinâmica das drogas
• Útil para identificar falências terapêuticas e toxicidade não-antecipada
Farmacodinâmica • Estudo dos processos bioquímicos e
fisiológicos subjacentes à acção das drogas – Mecanismo de acção da droga
• Interacção Droga - receptor
– Eficácia– Perfil de segurança
Farmacodinâmica • “o que é que a droga faz ao organismo”
– Nível celular– Geral
Farmacodinâmica
Nível Celular
Acções da Droga
• A maioria das drogas ligam-se a receptores celulares– Iniciam reacções bioquímicas– Efeito farmacológico é devido a alteração de
um processo fisiológico intrínseco e não a criação de um novo processo.
Receptores das Drogas
• Proteínas ou glicoproteínas– Presentes na superfície celular, num organelo
dentro da célula ou no citoplasma– Número finito de receptores numa dada célula
• Respostas mediadas pelos receptores até um plateau (saturação de todos os receptores)
Receptores das Drogas
• Acção ocorre quando a droga se liga ao receptor e a acção pode ser:– Canal iónico (aberto ou fechado)– Segundo mensageiro é activado
• cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
• Inicia uma série de reacções químicas
– Normal função celular é fisicamente inibida– Função Celular é “ligada”
Receptores das Drogas
• Afinidade– Refere-se à força de ligação entre a droga e o
receptor – Numero de receptores ocupados está
relacionado com o balanço entre a droga livre e ligada
Receptores das Drogas
• Constante de Dissociação (KD)
– Mede a afinidade da droga para um dado receptor
– Definida como a concentração da droga necessária em solução para atingir 50% de ocupação dos seus receptores.
Receptores das Drogas
• Agonista– Drogas que alteram a fisiologia de uma célula
por ligação a receptores da membrana plasmática ou receptores intracelulares
• Agonista Parcial– Uma droga que não produz o efeito máximo
mesmo quando todos os receptores estão ocupados
Receptores das Drogas
• Antagonistas– Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos
agonistas
• Antagonista Competitivo– Compete com um agonista para os receptores– Altas doses de um agonista podem geralmente
sobrepor-se ao antagonista
Receptores das Drogas
• Antagonista Não Competitivo– Liga-se a um local diferente do domínio de
ligação do agonista– Induz uma mudança de conformação no
receptor, de modo que o agonista não “reconhece” mais o seu local de ligação.
– Altas doses do agonista não se sobrepõem ao antagonista nesta situação
Receptores das Drogas
• Antagonista Irreversível– Liga-se permanentemente ao local de ligação
do receptor, portanto não consegue ser ultrapassado pelo agonista
Farmacodinâmica
Definições
Definições• Eficácia
– Grau de capacidade da droga produzir a resposta desejada
• Potência– Quantidade da droga necessária para produzir
50% da resposta máxima que a droga é capaz de induzir
– Usado para comparar compostos dentro das mesmas classes de drogas
Definições• Concentração Efectiva 50% (ED50)
– Concentração da droga que induz um efeito clínico específico em 50% de indivíduos
• Dose Letal 50% (LD50)
– Concentração da droga que induz morte em 50% de indivíduos
Definições• Índice Terapêutico
– Medida de segurança de uma droga
– Calculado: LD50/ED50
• Margem de Segurança– Margem entre as doses terapêutica e letal de
uma droga
Relação Dose-Resposta
• As respostas induzidas pelas drogas não são fenómenos “ tudo ou nada”
• Aumento da dose pode:– Aumentar a resposta terapêutica – Aumentar o risco de toxicidade
Prática Clínica O que devemos considerar quando
prescrevemos drogas a um lactente ou uma criança doente???
Prática Clínica• Seleccionar a droga adequada à indicação
clínica• Seleccionar a dose adequada
– Considerar os processos fisiopatológicos nos doentes, tal como insuficiência hepática ou renal
– Considerar alterações de desenvolvimento e maturação dos órgãos / sistemas e o subsequente efeito na PK e PD.
Prática Clínica• Seleccionar formulações e vias de
administração apropriadas
• Determinar antecipadamente a duração da terapêutica
• Monitorizar eficácia e toxicidade
• Farmacogenética – Terá um papel importante no futuro
Prática Clínica• Outros factores
– Interacção Droga-droga• Alteração da absorção
• Inibição do metabolismo
• Facilitação do metabolismo
• Competição para ligação a proteínas
• Alteração da excreção
Prática Clínica• Outros factores (continuação)
– Interacção Droga-Alimentos• Alimentação nasogástrica ou nasojejunal
– Contínua vs. intermitente
– Local de absorção óptima da droga no aparelho GI deve ser considerada
Efeito da Doença na disponibilidade da droga
• Absorção– Drogas administradas via PO/NG podem ter
absorção alterada devido a:• Alterações do pH
• Edema da mucosa GI
• Esvaziamento gástrico atrasado ou acelerado
• Alterações no fluxo de sangue
• Presença de ileus
• Co-administração com fórmulas (ex. Fenitoína)
Efeito da Doença na disponibilidade da droga
• Distribuição da Droga pode ser afectada:– Alteração da perfusão de órgão devido a
alterações hemodinâmicas• Pode afectar a entrega ao local de acção, local de
metabolismo e local de eliminação • Inflamação e alterações na permeabilidade capilar
pode aumentar a entrega da droga a um local
– Hipoxemia afectando a função de órgão• Alteração da função hepática e metabolismo da
droga
Efeito da Doença na disponibilidade da droga
– Alterações na síntese proteica• Se os níveis séricos da albumina e outras proteínas
são baixos, existe alteração do Vd da fracção livre das drogas que tipicamente têm uma forte ligação às proteínas e consequentemente aumenta a concentração livre da droga
– Défice de substratos• Esgotamento das reservas
• Stress Metabólico
Efeito da Doença na PD
• Up regulation dos receptores
• Down regulation dos receptores– Diminuição do número de receptores da droga
• Alteração da produção endógena de uma substância pode afectar os receptores
Efeito da Doença na PD
• Alterada resposta devido a:– Estado Ácido-base – Desequilíbrios Electrolíticos– Alteração do volume intravascular– Tolerância
Abordagem da terapêutica farmacológica• Estratégia “Alvo-Efeito” (“Target-effect”)
– Pré-determinação do efeito desejado– Titular droga até efeito desejado
• Monitorizar a eficácia– Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar
outra droga ou escolher agente alternativo
• Monitorizar toxicidade– Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
Abordagem da terapêutica farmacológica• Estratégia “Concentração-Alvo” (“Target-
concentration”)
– Concentração objectivo, predeterminada• Baseada na PK obtida em estudos de populações
• Concentração alvo baseada na eficácia ou toxicidade
– Conhecer a PK da droga que estamos a prescrever• Presença de um metabolito activo?
• Deve o nível do metabolito activo ser medido?
• Cinética “Zero-order” ou “first-order”?– Há mudança com o aumento das concentrações séricas?
Abordagem da terapêutica farmacológica
– Aspectos críticos da terapia “concentração-alvo”• Saber as indicações para monitorização de concentrações séricas
– E quando não é necessário monitorizar os níveis
• Saber o tempo adequado para medir a concentração
• Se os níveis séricos são baixos, saber como se obtém o nível desejado com segurança
• Ter a certeza que a amostra para o doseamento não é retirada da mesma linha em que a droga é administrada
• Ter a certeza que a droga é administrada durante o tempo apropriado
• E Tratar o doente, não o nível da droga
LEMBRAR
Nenhuma droga produz um efeito
único!!!
Caso #1JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem história de insuficiência renal e é seguido pelo serviço de Nefrologia. O gram da expectoração colhida do TET é positivo para bacilos gram negativos. Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente o valor de Ureia é 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL com um débito urinário de 0,4 cc/kg/hr. Você deve:a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade
b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado
c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para a idade
d) Os Aminoglicosideos estão contra-indicados na insuficiência renal
Caso #2MJ é uma menina de 3 anos com história de cardiopatia congénita. Faz terapêutica com digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas. Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona. Você deve:
a) Continuar a digoxina na mesma dose
b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis
c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar os níveis
d) Descontinuar a digoxina
Caso #3AC é um rapaz de 4 anos com uma perfusão de midazolam para sedação na PICU, na dose de 0,4 mg/kg/hr. Avalia a criança e nota que está a ficar muito agitada. Deve:
a) Aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr
b) Bólus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr
c) Bólus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfusão para 0,5 mg/kg/hr
d) Bólus de 0,1 mg/kg e manter a perfusão a 0,4 mg/kg/hr
Caso #4JD é uma criança de 10 anos com fenitoina NG 2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulsões pós-traumáticas, mas continua a ter convulsões. Tem alimentação entérica continua (SNG). O nível de fenitoina é 6 mcg/ml. Deve:
a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)
b) Fazer uma dose de impregnação de fenitoina de 5 mg/kg e aumentar a dose para 12 mg/kg/diac) Mudar esquema de alimentação de modo a suspender entre 1 hora antes e 2 horas após cada dose, dar uma dose de carga de 10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e verificar nível dentro de 2 dias (antes se convulsões persistem) .
d) Adicionar outro anticonvulsivante
Caso #5LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina sérica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem sido bem controlada com fenitoina (concentração sérica na admissão era de 19 mcg/ml). Repara que ela está com clónus e actividade tipo convulsões. Deve:
a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora
b) Pede nível sérico de fenitoina agora
c) Pede EEG agora
d) Pede nível sérico de fenitoina total e livre agora
Caso #6KD é uma criança de 12 anos internada com crise asmática, medicada pelo seu médico de família com teofilina (concentração sérica 18 mcg/ml). Com base no Rx tórax e achados clínicos é medicada com eritromicina para presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve:a) Continuar com a dose actual de teofilina. Não há
necessidade de monitorizar as concentrações séricas. b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamentec) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as concentrações séricas diariamented) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar as concentrações séricas diariamente
Caso #7BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. É admitida na UCIP em choque séptico. Tem insuficiência renal com Ureia / Creatinina sérica de 96 / 2.1 mg/dL e está medicada com fluconazole, ciclosporina, solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para além de vasopressores.
a) Identificar as drogas que podem agravar a função renal
b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a disfunção renal
c) Identificar as drogas que requerem monitorização das concentrações séricas e planear quando se devem obter esses níveis