FARMACOCINETICA. BASES FARMACOCINETICA. BASES FARMACOCINFARMACOCINÉÉTICAS PARA EL TICAS PARA EL DISEDISEÑÑO DE UNA PAUTA TERAPO DE UNA PAUTA TERAPÉÉUTICA UTICA ..

Dr. Jesús Frías Iniesta

Pautas Pautas terapeuticasterapeuticas

•• Objetivos de conocimiento de esta lecciObjetivos de conocimiento de esta leccióón.n.

•• -- Conocer el interConocer el interéés conceptual y cls conceptual y clíínico de la farmacocinnico de la farmacocinéética en general en tica en general en cuanto a su cuanto a su relacionrelacion con el establecimiento de una pauta con el establecimiento de una pauta terapeuticaterapeutica..

•• -- Conocer los los Conocer los los parametrosparametros farmacocineticosfarmacocineticos de los que depende la de los que depende la concentracionconcentracion maximamaxima y el intervalo de dosificaciy el intervalo de dosificacióón.n.

•• -- Conocer la Conocer la cineticacinetica de eliminacide eliminacióón de n de farmacosfarmacos. Los . Los parametrosparametros que la que la definen: vida media, definen: vida media, aclaramientoaclaramiento..

•• -- Entender los conceptos equilibrio estacionario y rango Entender los conceptos equilibrio estacionario y rango terapeuticoterapeutico. Conocer . Conocer sus dependencias de la dosis y de la vida media.sus dependencias de la dosis y de la vida media.

•• -- Conocer y saber calcular sus relaciones de equilibrio estacionarConocer y saber calcular sus relaciones de equilibrio estacionario con dosis io con dosis de ataque, intervalo de de ataque, intervalo de dosificaciondosificacion e intervalo de e intervalo de administracionadministracion..

Eliminación de fármacos. Farmacocinética Eliminación de fármacos. Farmacocinética cuantitativacuantitativa

•• Parámetros farmacocinéticosParámetros farmacocinéticos

–– KeKe-- Constante de eliminación.Constante de eliminación.

–– aclaramientoaclaramiento..

–– aclaramientoaclaramiento renal.renal.

–– vida media de eliminación.vida media de eliminación.

•• Tipos de cinética de eliminaciónTipos de cinética de eliminación

–– Eliminación de primer orden o linealEliminación de primer orden o lineal

–– Eliminación de orden 0.Eliminación de orden 0.

Parámetros de eliminaciónParámetros de eliminación

•• KeKe, Constante de eliminación, Constante de eliminación: indica en términos porcentuales la : indica en términos porcentuales la velocidad a la que se elimina un fármaco.velocidad a la que se elimina un fármaco.

•• Vida media de eliminaciónVida media de eliminación: tiempo que tarda una determinada : tiempo que tarda una determinada concentración plasmática en reducirse a la mitadconcentración plasmática en reducirse a la mitad

•• AclaramientoAclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempopor unidad de tiempo

•• De De ordenorden Cero: la Cero: la tasatasa de de eliminación eseliminación es constanteconstante, , independientementeindependientemente de la de la concentraciónconcentración en plasma.en plasma.

•• De primer De primer ordenorden: la : la tasatasa de de eliminación es proporcional eliminación es proporcional a la a la concentracion plasmaticaconcentracion plasmatica. LINEAL= Se . LINEAL= Se elimina una elimina una fracciónfracción constante por unidad constante por unidad de de tiempotiempo..

CinéticaCinética dede EliminaciónEliminación PrincipioPrincipio

La La eliminacieliminacióónn de de ffáármacosrmacos usualmenteusualmente siguesigue unauna

cincinééticatica de primer de primer ordenorden con con unauna constanteconstante de de

eliminacieliminacióónn ((KKelel) y ) y unauna vidavida media de media de eliminacieliminacióón n

caractercaracteríísticastica (t1/2).(t1/2).

0

2

4

6

8

10

12

14

0 5 10 15 20

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

acio

nP

lasm

atic

a

EliminaciónEliminación de Primerde Primer OrdenOrden

Tiempo

0 1 2 3 4 5 6

Co

nce

ntr

acio

n P

lasm

a

1

10

100

1000

10000

Ct = C0 . e – Kel •t

lnCt = lnC0 – Kel • t

y = b – a.x

EliminaciónEliminación de Primerde Primer OrdenOrden

lnCt = lnCo – Kel.t

Cuando t = 0, C = C0, i.e., La concentracion a tiempo 0, t0(cuando se ha completado la distribucion y no ha

empezado la eliminacion) sirve para calcular el volumende distribucion Vd.

Vd = Dosis/C0lnCt = lnC0 – Kel.t

Cuando Ctttt = ½ C0, - Kelelelel.t = 0.693. Es decir, el tiempoque tarda una concentracion en alcanzar la mitad de

la anterior, vida media de eliminación.

t1/2 = 0.693/Kel

Concepto de pauta terapConcepto de pauta terapééuticautica

•• Una vez conocidos los parUna vez conocidos los paráámetros metros farmacocinfarmacocinééticosticos de un fde un fáármaco rmaco (fundamentalmente volumen de (fundamentalmente volumen de ditribuciditribucióónn y vida media) estamos y vida media) estamos en condiciones de diseen condiciones de diseññar una pauta terapar una pauta terapééutica (dosis e intervalo utica (dosis e intervalo de administracide administracióón) que nos permita alcanzar una concentracin) que nos permita alcanzar una concentracióón n plasmplasmáática en equilibrio estacionario que quede dentro de un rango tica en equilibrio estacionario que quede dentro de un rango terapterapééutico adecuadoutico adecuado

El Curso temporal de los niveles plasmáticos de El Curso temporal de los niveles plasmáticos de un fármaco: dosis múltipleun fármaco: dosis múltiple

Co

nce

ntr

ació

n

Tiempo

Equilibrio Estacionario

AUC0-∞∞∞∞

AUC0-t

Cmax

Cmax EE

Cmin EE

Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario

•• Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario

•• SituaciSituacióón en las que las concentraciones plasmn en las que las concentraciones plasmááticas oscilan en cada ticas oscilan en cada intervalo de una manera estable. Se alcanza en el momento en el intervalo de una manera estable. Se alcanza en el momento en el que la que la cantidad de cantidad de farmacofarmaco eliminada en cada intervalo de eliminada en cada intervalo de dosificaciondosificacion se iguala se iguala con la cantidad administrada en cada intervalo de dosificacicon la cantidad administrada en cada intervalo de dosificacióón.n.

•• D / TaoD / Tao D/TaoD/Tao

•• CEE = CEE = ---------------------------- = = --------------------------------------

•• CL CL KeKe x x VdVd

Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario-- AdministraciAdministracióón un fn un fáármaco por rmaco por vvíía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracia i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracióón n coincide con la vida mediacoincide con la vida media

Equilibrio estacionarioEquilibrio estacionario-- AdministraciAdministracióón un fn un fáármaco por rmaco por vvíía i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracia i.v. en dosis de 1gr. El intervalo de administracióón es n es cada dos vidas mediascada dos vidas medias

el % del equilibrio estacionario (e.e.) que el % del equilibrio estacionario (e.e.) que alcanzamos en cada vida mediaalcanzamos en cada vida media

•• % e% e--ee-- = (1 = (1 -- (1/2)(1/2)nn))

Oscilaciones en CEEOscilaciones en CEE-- CmCmááxxssss y la y la CminCminssss

•• DD

•• Cmax ssCmax ss ==----------------------------------------------------

•• VdVd (1 (1 -- e e -- KeKe . . TaoTao))

••

••

•• Cmin ssCmin ss == CmaxCmax . . (e (e -- KeKe . Tao. Tao))

••

Rango Rango terapeuticoterapeutico

•• Es aquel intervalo de concentraciones plasmEs aquel intervalo de concentraciones plasmááticas ticas comprendido entre la concentracicomprendido entre la concentracióón mn míínima eficaz nima eficaz (aqu(aquéélla por encima de la cual se inicien los efectos lla por encima de la cual se inicien los efectos terapterapééuticos) y la concentraciuticos) y la concentracióón mn míínima tnima tóóxica (aquxica (aquéélla lla por encima de la cual empiezan a observarse efectos por encima de la cual empiezan a observarse efectos ttóóxicos).xicos).

Dose

Pla

sma

Co

nce

ntr

atio

n

0 1 2 3 4 5 6 7 8 90

2

4

6

8

10

12

TOXIC RANGE

THERAPEUTIC RANGE

SUB-THERAPEUTIC

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 15 20 25 30

tiempo

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

atic

a

Dosis repetida, dosis de mantenimiento

Rango terapeutico

Dosis de carga Dosis de ataque y dosis de mantenimientoDosis de ataque y dosis de mantenimiento

•• La relaciLa relacióón entre la dosis de ataque y la dosis de mantenimiento va a depen entre la dosis de ataque y la dosis de mantenimiento va a depender nder del intervalo de administracidel intervalo de administracióón y de la vida media. Como norma general lo n y de la vida media. Como norma general lo podemos calcular mediante la siguiente fpodemos calcular mediante la siguiente fóórmula:rmula:

••

•• Dosis de mantenimientoDosis de mantenimiento

•• Dosis de ataque = Dosis de ataque = ------------------------------------------------------------------------

•• 1 1 -- (1/2)(1/2)PP

•• Donde P es igual al intervalo de administraciDonde P es igual al intervalo de administracióón dividido entre la vida media (cuando ambos coinciden P = 1n dividido entre la vida media (cuando ambos coinciden P = 1 ))

Dosis de ataque y dosis de mantenimientoDosis de ataque y dosis de mantenimiento

•• TetraciclinaTetraciclina t1/2 = 8 horas, TAO 8ht1/2 = 8 horas, TAO 8h

•• 250250

•• ------------------------------------------------ = 500 = 500 mgmg

•• 1 1 -- (1/2)(1/2)ll

••

•• DigoxinaDigoxina t1/2 = 36horas, TAO 24h.t1/2 = 36horas, TAO 24h.

•• (P = 24/36 = 0'66) a dosis de 0'25 (P = 24/36 = 0'66) a dosis de 0'25 mgmg. La dosis de ataque ser. La dosis de ataque seráá igual a:igual a:

••

•• 0'250'25 0'250'25

•• ---------------------------------------------------------- == ------------------------------------ = 0'75= 0'75

•• 1 1 -- (1/2)(1/2)0.660.66 0'360'36

••

Intervalos de Intervalos de administracionadministracion según la vida según la vida mediamedia

•• AquAquééllos cuya vida media oscila entre 4 y 24 hllos cuya vida media oscila entre 4 y 24 h

•• En estos fEn estos fáármacos haremos coincidir la vida media con el intervalo de rmacos haremos coincidir la vida media con el intervalo de administraciadministracióón. Dosis de ataque. n. Dosis de ataque.

•• AquAquééllos cuya vida media es inferior a 4hllos cuya vida media es inferior a 4h

–– IndiceIndice terpterpééuticoutico pequepequeñño. o. -- infusiinfusióón n contcontíínuanua..

–– IndiceIndice terapterapééutico es grande, cada tres o cuatro vidas mediasutico es grande, cada tres o cuatro vidas medias

•• AquAquééllos cuya vida media es superior a 24hllos cuya vida media es superior a 24h

–– En los fEn los fáármacos con vida media larga (superior a 24 horas) la rmacos con vida media larga (superior a 24 horas) la administraciadministracióón debe ser diaria para evitar fallos en el cumplimiento n debe ser diaria para evitar fallos en el cumplimiento terapterapééuticoutico

••