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USO SEGURO DE MEDICAMENTOS
FARMACOCINETICA CLINICACESAR GARCIA CASALLAS
MEDICINA INTERNAFARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
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[RECEPTOR]
FARMACOCINÉTICA
TEJIDO
PLASMA
BIOTRANSFORMACIÓNELIMINACIÓN
ORINAHECES/BILIS
ADMINISTRACIÓN
LADME
FARMACODINÁMIA
UNIÓNRECEPTOR
EFECTO TOXICOEFECTO TERAPÉUTICO
DEGRADACIÓN INTRACELULAR
UNIÓNCOMPETITIVA
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FARMACOCINÉTICA
Es la rama de la Farmacología que estudia el paso del Fármaco a través del organismo en función del tiempo y de la dosis.
Comprende los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción de los Fármacos.
4
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FARMACOCINETICA CLINICA
Individualización del régimen de dosificación
Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidadResistencia al tratamientoRespuesta ineficaz Intoxicaciones
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Consideraciones al diseñar la pauta de administración de un
fármaco• Características de la enfermedad• Eficacia y toxicidad del fármaco• Características farmacocinéticas del fármaco y
factores que puedan alterarlas.• Vía de administración.• Forma Farmacéutica que se va a utilizar.• Conveniencia de facilitar el cumplimiento
terapéutico.• Binomio costo/beneficio.
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Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica
Sólidas:Sólidas:
GrageasGrageas
TabletasTabletas
ParchesParches
CápsulasCápsulas
ComprimidosComprimidos
PolvosPolvos
OvulosOvulos
SupositoriosSupositorios
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Forma FarmacéuticaForma Farmacéutica
Líquidas: Inyectables
Soluciones
Jarabes
Suspensiones
Aerosoles
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Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis administrada por vía oral
que alcanza la circulación sistémica
Se puede expresar como:
% de la dosis administrada y fracción biodisponible f
MEDICAMENTO FARMACO
Factores que condicionan la magnitud de la absorción
Metabolismo de primer paso.
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Dosis de Fármaco
Concentración de fármaco libre
en el agua extracelular
Concentración de fármacoen el sitio de acción
Ocupación del receptor
Intensidad delefecto farmacológico
BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática
METABOLITOS - inactivos - activos
EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática
EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular
- reabsorción pasiva
UNIÓN A PROTEINASPLASMÁTICAS - albúmina
UNIÓN Y ALMACENAMIENTOEN TEJIDOS - proteínas - grasa
Absorción
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Distribución de los fármacosDistribución de los fármacos
Agua intracelularAgua intracelular
OrinaOrina
PlasmaPlasma Agua intersticialAgua intersticial
5%5% 15%15% 40%40%
Vía Vía i.vi.v
Vía Vía oraloral
3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L
F. Unido F. unido F. unido F. Unido F. unido F. unido
F.F.
librelibre
F.F.
liblibrere
F. F.
librelibre
Membrana celularMembrana celularHígadoHígado RiñónRiñón
HecesHeces SudorSudorSalivaSaliva
Leche, etcLeche, etc..
Endotelio capilarEndotelio capilar
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Volumen de distribución. Volumen de distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para
alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.
Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea.
Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0
Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)
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Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos
Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos
Volumen de distribución (L/Kg)
fármaco
Plasma0,05 L/kg
0,05 - 0,10,1 - 0,2 Heparina, Insulina
Warfarina, Furosemida
Líquido extracelular
(0,2 L/kg)
0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina
Agua corporal total(0,55 L/kg)
0,55 -11 -22 – 5> 10
Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam,
Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina
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ComplejoFármaco-proteína
ComplejoFármaco-proteína
Fármacolibre
Proteína+
Sitio deACCIÓNej. • pared capilar• membrana celular• sitio intracelular
Sitio deELIMINACIÓNej. • Filtración glomerular• secreción renal tubular• biotransformación hepática•secreción biliar
k1 k2
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Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica
y clearance renal
2.- Desplazamiento competitivoa.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)
Efecto farmacológico del fármaco desplazado
3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis
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BIOTRANSFORMACION
ACTIVACION DESACTIVACION
UTILIDADTERAPEUTICA
TOXICIDAD
activo
inactivo
inactivo
tóxico
profármaco
Fármaco activo
SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE BIOTRANSFORMACIONBIOTRANSFORMACION
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XENOBIOTICO
Polar
es
Muy Polares
Lipofílicos
lábiles
Lipof
ílicos
esta
bles
REACCIONES DE FASE I
CONVERSION METABOLICA
REACCIONES DE FASE II
CONJUGACIONES
ACUMULACION YSECUESTRO
TISULAR(ADIPOCITOS)
ELIMINACION•RIÑON
•FILTRACION
Productos Polares
Pro
du
cto
s d
e A
lta
hid
roso
lub
ilid
ad
ELIMINACION•HIGADO
•BILIS
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Eliminación de los fármacos:Eliminación de los fármacos:
Intactas RiñónRiñónSaliva, sudor, leche, lágrimasSaliva, sudor, leche, lágrimasPulmonesPulmones
MetabolitosHígadoHígado
RiñónRiñónTracto G.ITracto G.IPulmonesPulmonesPielPiel
HecesHeces
FiltraciónFiltración Secreción activaSecreción activa
BilisBilis
RiñónRiñón
Riñón Forma intactaForma intactametabolitosmetabolitos
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Excreción urinaria % de la dosis administrada que se elimina en forma intacta
(no metabolizada) por el riñón.
Funcion renal / Funcion hepáticaFuncion renal / Funcion hepáticaClearance renal Clearance hepático Clearance Clearance renal Clearance hepático Clearance
sistémicosistémico(Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de (Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de
tiempo)tiempo)
Ejemplos: %
Nifedipina Nifedipina 0 %0 %
Warfarina Warfarina 3 %3 %
Acetaminofén Acetaminofén 3 %3 %
Eritromicina Eritromicina 12 %12 %
Digoxina Digoxina 60 %60 %
Furosemida Furosemida 66 %66 %
Amikacina Amikacina 98 %98 %
Litio Litio 95 %95 %
AmpicilinaAmpicilina 82 %82 %
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Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea
eliminada del torrente sanguíneo.,
Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente
en el cuerpo en un momento dado. en el cuerpo en un momento dado.
Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media:
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Constante de eliminación (Kel)
Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción por hora o por min.
Ejemplo:Ejemplo:
Kel = 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un 15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o en la sangre que se supone que está en equilibrio en todos los líquidos donde tiene acceso))
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TiempoTiempo(horas)(horas)
Cantidad de Cantidad de drogadroga
en el cuerpoen el cuerpo
Cantidad Cantidad eliminadaeliminada
FracciónFracción
00 10001000 - -
11 850850 150 0.15
2 723723 127 0.15
3 614614 109 0.15
4 522522 92 0.15
5 444444 78 0.15
6 377377 64 0.15
Se administra por vía i.v. 1000 mg de un fármaco que tiene una Kel= 0,15 h-1
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Parámetros farmacocinéticos después de una administración VO.
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo después de la administración (h)
Co
nce
ntr
aci
ón
pla
smá
tica
(µ
g/m
l)
Concentración al pico(Cmax)
Tiempo al pico de la Concentración (tmax)
Área bajo la curvaDe la Conc. Vs Tempo
(AUC)
Vida media de eliminación (t1/2)
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Parámetros farmacocinéticos después de una administración i.v.
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0 2 4 6 8 10 12
Tiempo después de la administración (h)
Con
cent
raci
ón p
lasm
átic
a (
µg/
ml)
Volumen de distribución(Vd)
DepuraciónCl
t1/2
AUC
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BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100
AUC oral
AUC i.v.
Fármaco i.v.
Fármaco p.o.
Con
cent
raci
ón P
lasm
átic
a
Tiempo
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Vías de administración y formas farmacéuticas / velocidad de absorción
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Biodisponibilidad oralFármaco % f
Ácido Valproico 100 1
Acetaminofén 88 0.88
Ampicilina 35 0.35
Gentamicina 0 0
Fenobarbital 100 1
Ciprofloxaciona 95 0.95
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Cinética y Orden de ReacciónVELOCIDAD
fármaco A fármaco B
- dA ó + dB dt dt
• Generalmente en forma experimental se mide el fármaco A (farmacológicamente activo)
• El o los metabolitos normalmente son desconocidos o difíciles de cuantificar
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CONSTANTE DE VELOCIDAD• El orden de una reacción se refiere a la forma por
la cual la concentración del fármaco o reactantes influyen sobre la velocidad de una reacción o proceso químico.
Reacciones de Orden Cero• Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera
constante en un intervalo de tiempo t, entonces la velocidad de desaparición del fármaco A es expresado como:
(1)
0kdt
dA
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A
m = - k0
A0
t
donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0
00 AtkA 0
021
5,0
k
At
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Dosisadministrada
(velocidad de salida)
Absorción
KabFármaco en el
cuerpo
Distribución
Eliminación
Kel
velocidad de salida(Cleareance)
Dosis I.V. Fármaco en el
cuerpo
Salida
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso
(velocidad de entrada)
Modelo de 1 compartimiento
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Vía intravenosa dosis únicaModelo de 1 compartimiento
Grafica aritméticaGrafica aritmética Grafica semilogarítmicaGrafica semilogarítmica
0 2 4 6 8 10
100
75
50
25
Con
cent
raci
ón d
el f
árm
aco
en p
lasm
a (µ
g/m
l)
Tiempo (h)Tiempo (h)
107.55.0
2.5
1.00.750.5
0.25
Tiempo (h)Tiempo (h)
0 2 4 6 8 10
Con
cent
raci
ón d
el f
árm
aco
en p
lasm
a (µ
g/m
l)
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CONSTANTE DE VELOCIDAD
Reacciones de Primer Orden• Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera
proporcional a la cantidad de fármaco A remanente entonces la velocidad de desaparición del fármaco A se expresa como:
(2)
• donde k es la constante de velocidad de primer orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej. hr-1)
Akdt
dA
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ln A
m = - k
A0
t
kteAA 0
021
693,0
kt
0lnln AktA
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Modelo de 2 compartimientos
Dosisadministrada
Absorción
Ka
Fármaco en el compartimiento
central
Distribución
Eliminación
Kel
velocidad de entradaFármaco en el compartimiento
periférico
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):
velocidad de salida
Dosis IV Fármaco en el compartimiento
central
salida
Fármaco en el compartimiento
periférico
velocidad de salida (Cleareance)
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0 2 4 6 8 10 12
32
16
8
4
2
1
Cop
Tiempo (horas)
Con
cent
raci
ón p
lasm
átic
ade
l fár
mac
o (
g/m
l)
T1/2
Fase de distribución y redistribución
T½()
Fase de eliminación
T½()
Comparti- miento central
Compartimiento periférico
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Parámetros FarmacocinéticosParámetros Farmacocinéticos
0pC
dosisVd
ee KKt
693,02ln2/1
2/1
693,0
t
VdKVdCl e
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Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la administración repetida de un Fármaco
0,7 x Vd 0,7 x Vd
ClCl
t½ =t½ =
Cl = 10 Cl = 10 L/minL/min
Cl = 25 Cl = 25 L/minL/min0,7 x Vd 0,7 x Vd
ClCl
t½ =t½ =
0,7 x 0,7 x (1000L) (1000L)
10L/min10L/min
= 70 min= 70 min0,7 x (500L) 0,7 x (500L)
25L/min25L/min
= 14 min= 14 min0,693 0,693 0,7 0,70,693 0,693 0,7 0,7
Vd = 1000 LVd = 1000 L
filtrofiltrobomba
Vd = 500 LVd = 500 L
bombabomba filtrofiltro
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Dosis de Mantenimiento:
Es la cantidad del fármaco que se administra en función de la metabolización y excreción
del mismo, permite mantener una concentración plasmática estable (meseta), por tanto se calcula en base al Clearance
sistémico del Fármaco.
Se administra en infusión continua o bolos periódicos.
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Estado de meseta- Se alcanza después de aprox. 5 t1/2- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis
Concentraciones de meseta- Proporcionales al intervalo dosis-dosificación- proporcionales a l tiempo medio
Fluctuaciones- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media- Amortiguadas por la absorción lenta
Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)
Co
nc
entr
ac
ión
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
C
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Dosis: 300mg Teofilina I.V. (t½ = 6 horas Vd = 30L)
NºNºDosisDosis
112233445566778899
nn
n + 1n + 1
300300450450525525562.50562.50581.25581.25590.63590.63595.31595.31596.66596.66598.83598.83
600600
600600
1010151517.5017.5018.7518.7519.3819.3819.8919.8919.8419.8419.9219.9219.9619.96
2020
2020
150150225225262262281.25281.25290.63290.63295.31295.31297.66297.66298.83298.83299.41299.41
300300
300300
5.05.07.507.508.758.759.389.389.699.699.849.849.929.929.969.969.989.98
1010
1010
150150225225262262281.25281.25290.63290.63295.31295.31297.66297.66298.83298.83299.41299.41
300300
300300
Cantidad Cantidad eliminada (mg) eliminada (mg)
Cp Cp mg/Lmg/L
Cantidad Cantidad O hs (mg)O hs (mg)
Cp Cp mg/Lmg/L
Cantidad Cantidad O hs (mg)O hs (mg)
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• Dosis de carga: Cantidad del fármaco que se administra para alcanzar rápidamente la concentración efectiva, mas no así alcanzar el estado de meseta.
Vd = Dosis . Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada.
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Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)
Co
nc
entr
ac
ión
2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
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Cuando la cantidad quesale (Cl · Cp) iguale a la que entra(Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión.
Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable (Css) y depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente del aclaramiento:
Donde Q es la velocidad de infusión
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Velocidad constante de administración (i.v.)
Cp= Vad/ClCp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L)Cp= 25 mg/L
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Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características:
I.V.• Esquema de administración• Dosis de carga
Cmax = 80 mg/LtCmin = 20 mg/Lt
Vd = 3 L/kgt1/2 = 8 h
APLICACION DE CONCEPTOSAPLICACION DE CONCEPTOS
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APLICACION DE CONCEPTOSAPLICACION DE CONCEPTOS
70 Kg
• Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g
Cmax = 80 mg/LtCmin = 20 mg/Lt
Vd = 3 L/kgt1/2 = 8 h
Cp= Vad/ClVad= Cp * ClVad= 50 mg/L * Ke*Vd
t1/2= 0.7/ KeKe= 0.7/t1/2Ke= 0.7/8 hKe= 0.0875 h-1
Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kgVad= 50 mg/L * 0.2625 L/h KgVad= 13.1 mg/kg /hVad= 918 mg/hVad= 22 g en 24 h en infusión continuaDosis= 7.3 g c/8h
• Esquema de administración
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Papel de la Farmacocinética Clínica
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![Page 62: USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022020920/54f4cd734a7959c4338b481b/html5/thumbnails/62.jpg)
![Page 63: USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022020920/54f4cd734a7959c4338b481b/html5/thumbnails/63.jpg)
Monitorización según el Paciente
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![Page 65: USO SEGURO DE MEDICAMENTOS FARMACOCINETICA CLINICA CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA](https://reader031.vdocuments.net/reader031/viewer/2022020920/54f4cd734a7959c4338b481b/html5/thumbnails/65.jpg)
GRACIAS
www.evidenciaterapeutica.com