farmacocinetica y farmacodinamia en anestesia. congreso colombiano de anestesia
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PK/PD EN ANESTESIA
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS QF MD Msc.JEFE DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANAPROFESOR ASISTENTE
FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE LA SABANACOORDINADOR ESPECIALIZACIÓN EN FARMACOLOGÍA CLÍNICA
www.evidenciaterapeutica.com
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TENGO UN TESORO……
NO SE COMPARA CON LA PLATA NI CON EL ORO….
CUANDO NO HAY EVIDENCIA
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Nuestro Compromiso
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Objetivos de Aprendizaje• Conceptos• Trampa iónica y VD• Importancia de la Unión a Proteínas• T1/2 plasmática vs Biológica• Modelos de Distribución
– Un Compartimiento– Dos y Tres Compartimientos
• Aplicación
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[RECEPTOR]
FARMACOCINÉTICA
TEJIDO
PLASMA
BIOTRANSFORMACIÓNELIMINACIÓN
ORINAHECES/BILIS
ADMINISTRACIÓN
LADME
FARMACODINAMIA
UNIÓNRECEPTOR
EFECTO TOXICOEFECTO TERAPÉUTICO
DEGRADACIÓN INTRACELULAR
UNIÓNCOMPETITIVA
Fármaco Libre
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Volumen de Distribución. Volumen de Distribución. Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para
alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.
Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea.
Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis Cp Cp0
Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)
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Distribución de los FármacosDistribución de los Fármacos
Agua intracelular
Orina
Plasma Agua intersticial
5% 15% 40%
Vía i.v
Vía oral
3- 4 L 12 – 14 L. 22- 24 L
F. Unido F. unido F. unido
F.
libre
F.
libre
F.
libre
Membrana celularHígado Riñón
Heces SudorSalivaLeche, etc.
Endotelio capilar
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Trampa IónicaTrampa Iónica
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PlasmapH 7.41
F acid
F base
Central nervous systempH 7.31
Trampa Iónica
Trampa Iónica
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Valores de Pka y Porcentajes no Ionizados a pH 7,4 De Algunos Fármacos Usados Comúnmente
Bases PKa % no ionizado
Ácidos PKa % no ionizado
Atropina 9,7 0,5 Furosemida 3,9 0,03
Propranolol 9,4 Warfarina 5 0,4
Fentanilo 8,4 9,1 Clorotiazida 6,8 20,1
Bupivacaína 8,1 16,6 Tiopental 7,6 61,3
Morfina 7,9 24 Fenitoína 8,3 88,8
Ketamina 7,5 44,3 Propofol 11 99,97
Alfentanilo 6,5 89 Diazepam 3,3 99,99
Int Anesthesiol Clin. 2012; 45: 1-22.
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Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos
Ejemplos de volúmenes de distribución de Fármacos
Volumen de distribución (L/Kg)
Fármaco
Plasma0,05 L/kg
0,05 - 0,10,1 - 0,2 Heparina, Insulina
Warfarina, Furosemida
Líquido extracelular
(0,2 L/kg)
0,2 – 0,4 Amikacina, Tubocurarina
Agua corporal total(0,55 L/kg)
0,55 -11 -22 – 5> 10
Etanol, Fenitoína, Fenobarbital, Diazepam, Indometacina Nitrazepam,
Morfina, Digoxina, Imipramina, Nortriptilina
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Importancia clínica de la unión F-P 1.- [ F ] libre actividad farmacológica
y clearance renal
2.- Desplazamiento competitivoa.- entre Fármacos b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)
Efecto farmacológico del fármaco desplazado
3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico ) [ F ] libre a cualquier dosis
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Unión a ProteínasUnión a Proteínas de Algunos FármacosFármaco Unión A Proteínas (%)Diazepam 98Propofol 98
Midazolam 95Bupivacaína 95Sufentanilo 92Alfentanilo 92Fentanilo 85Lidocaína 80
Meperidina 60Atropina 39Morfina 35
Vecuronio 30Ketamina 25
Pancuronio 25 Eur J Pharmacol. 2011; 35: 379-386.
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En Hipoalbuminemia se requiere disminuir
el intervalo de dosificación o más
Dosis al día
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XENOBIOTICO
Polar
es
Muy Polares
Lipofílicos
lábiles
Lipof
ílicos
esta
bles
REACCIONES DE FASE I
CONVERSION METABOLICA
REACCIONES DE FASE II
CONJUGACIONES
ACUMULACION YSECUESTRO
TISULAR(ADIPOCITOS)
ELIMINACION•RIÑON
• FILTRACION
Productos Polares
Pro
du
cto
s d
e A
lta
hid
roso
lub
ilid
ad
ELIMINACION•HIGADO
• BILIS
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Tiempo en el cual se elimina el 50 % del fármaco
presente en plasma en un momento dado.
Vida Media Biológica: Tiempo en el cual el efecto terapéutico
disminuye el 50%
T½ Plasmática vs Biológica
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Dosisadministrada
(velocidad de salida)
Absorción
KabFármaco en el
cuerpo
Distribución
Eliminación
Kel
velocidad de salida(Cleareance)
Dosis I.V. Fármaco en el
cuerpo
Salida
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso
(velocidad de entrada)
Modelo de 1 compartimiento
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Vía intravenosa dosis únicaModelo de 1 compartimiento
Grafica aritmética Grafica semilogarítmica
0 2 4 68 10
100
75
50
25
Co
nce
ntr
ació
n d
el f
árm
aco
en
pla
sma
(µg
/ml)
Tiempo (h)
107.55.0
2.5
1.00.750.5
0.25
Tiempo (h)
0 2 4 68 10
Co
nce
ntr
ació
n d
el f
árm
aco
en
pla
sma
(µg
/ml)
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A
m = - k0
A0
t
donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0
00 AtkA
0
021
5,0
k
At
Parámetros Farmacocinéticos
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Modelo de 2 Compartimientos
Dosisadministrada
Absorción
Ka
Fármaco en el compartimiento
central
Distribución
Eliminación
Kel
velocidad de entradaFármaco en el compartimiento
periférico
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):
velocidad de salida
Dosis IV Fármaco en el compartimiento
central
salida
Fármaco en el compartimiento
periférico
velocidad de salida (Cleareance)
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0 2 4 6 8 10 12
32
16
8
4
2
1
Cop
Tiempo (horas)
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
ad
el f
árm
aco
(m
g/m
l)
T1/2
Fase de distribución y redistribución
T½(a)
Fase de eliminación
T½(b)
Comparti- miento central
Compartimiento periférico
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ln A
m = - k
A0
t
kteAA 0
0lnln AktA
0pC
dosisVd
ee KKt
693,02ln2/1
2/1
693,0
t
VdKVdCl e
Parámetros Farmacocinéticos
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Estado de meseta- Se alcanza después de aprox. 5 t1/2- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis
Concentraciones de meseta- Proporcionales al intervalo dosis-dosificación- proporcionales al tiempo medio
Fluctuaciones- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida
media- Amortiguadas por la absorción lenta
Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)
Co
nce
ntr
ació
n2
1
0
0 1 2 3 4 5 6
C
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Velocidad Constante de Administración (I.V.)
Cp= Vad/ClCp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L)Cp= 25 mg/L
eKVdCl
Estado de meseta 5 t1/2
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Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado con un Anestésico con las siguientes características:
I.V.• Esquema de administración• Dosis de ataque
Cmax = 20 mg/LtCmin = 10 mg/Lt
Vd = 1.5 L/kgt1/2 = 8 h
APLICACION DE CONCEPTOS
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APLICACION DE CONCEPTOS
70 Kg
• Dosis de ataque
Cmax = 20 mg/LtCmin = 10 mg/Lt
Vd = 1.5 L/kgt1/2 = 8 h
Cp= Vad/ClVad= Cp * ClVad= 15 mg/L * Ke*Vd
t1/2= ln 2/ KeKe= 0.7/t1/2Ke= 0.7/8 hKe= 0.0875 h-1
Vad= 15 mg/L * 0.0875 h-1 *1.5 L/kgVad= 15 mg/L * 0.13125 L/h KgVad= 2 mg/kg /hVad= 140 mg/hVad= 3360 mg en 24 h en infusión continuaDosis= 1.1 g c/8h
Vd = Dosis . Vd x Cp deseada = Dosis Cp deseada. Dc: 20 mg/L*1.5 L/kg= 30 mg/kg
Dc: 30 mg/kg*70kg: 2.1 g
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Para Llevar a Casa: PK/PD Individualización del régimen de
dosificación Detección de interacciones Alteraciones de la biodisponibilidadResistencia al tratamientoRespuesta ineficaz Intoxicaciones