farmacolÓgia de los analgÉsicos no opiÁceos (aines )

7/30/2019 FARMACOLGIA DE LOS ANALGSICOS NO OPICEOS (AINEs )

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Mster del Dolor 2008. Mdulo 6

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Tema 6. FARMACOLGIA DE LOS ANALGSICOS NO OPICEOS(AINEs )

I. Introduccin a la terapia con frmacos analgsicos ............................................................. 3

II. Analgsicos no opiceos (AINEs) ....................................................................................... 4

III. Evolucin histrica ............................................................................................................ 5

3.1. MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIN EN CLINICA .......................................... 6

IV. Utilidad clnica de los analgsicos no opiceos........................................................................ 9

4.1. Efectos farmacolgicos deseables (analgesia) .................................................................. 9

4.2. Efectos farmacolgicos no deseables .............................................................................. 10

4.2.1. Hepatotoxcidad ....................................................................................................... 10

4.2.2. Sndrome de Reye ............................................................................................... 12

4.2.3. Nefropata ........................................................................................................... 12

4.2.4. Reacciones hematolgicas .................................................................................. 13

4.2.5. Complicaciones gastrointestinales ...................................................................... 14

4.2.6. Intolerancia ......................................................................................................... 17

V. Analgsicos no opiceos de uso ms frecuente. Caractersticas. ...................................... 18

5.1. Acido acetilsaliclico ......................................................................................................... 18

5.1.1. Farmacologa ............................................................................................................ 19

5.1.2. Uso Clnico ................................................................................................................ 19

5.2. Ibuprofeno ................................................................................................................... 21

5.2.1. Farmacologa ............................................................................................................ 21

5.2.2. Uso Clnico ........................................................................................................... 22

5.3. Naproxeno ................................................................................................................... 23

5.3.2. Uso clinico ........................................................................................................... 23

5.4. Diclofenaco sdico ...................................................................................................... 24

5.4.1. Farmacologa ........................................................................................................... 24

5.4.2. Uso Cnico ............................................................................................................ 25

5.5. Indometacina .............................................................................................................. 26

5.5.1. Farmacologa ............................................................................................................ 26

5.5.2. Uso clnico ........................................................................................................... 26

5.6. Sulindaco ..................................................................................................................... 28

5.6.1. Farmacologa ............................................................................................................ 28

5.6.2. Uso clnico ........................................................................................................... 29

5.7. Peroxicam .................................................................................................................... 30


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5.7.1. Farmacologa ........................................................................................................... 30

5.7.2. Uso Cnico ............................................................................................................ 30

5.8. Ketorolaco ................................................................................................................... 31

5.8.1. Famacologa .............................................................................................................. 31

5.8.2. Uso clnico ........................................................................................................... 33

5.9. Paracetamol ................................................................................................................ 34

5.9.1. Farmacologa ............................................................................................................ 34

5.9.2. Uso Clnico ........................................................................................................... 34

5.10. Metamizol ............................................................................................................... 36

5.10.1. Farmacologa ......................................................................................................... 36

5.10.2. Uso clnico ........................................................................................................... 36

VI. Otros Analgsicos no opiceos de nueva generacin ........................................................ 38

6.1. Inhibidores preferenciales de la COX2 .......................................................................... 39

6.1.1. Meloxicam ................................................................................................................ 39

6.2. Inhibidores selectivos de la COX-2 .............................................................................. 40

6.2.1. Celecoxib .................................................................................................................. 41

6.2.2. Parecoxib-Valdecoxib .......................................................................................... 42

6.2.3. Etoricoxib............................................................................................................. 45

VII. Fuentes de consulta ........................................................................................................ 49

Autores:

Prof. Clemente Muriel

Dr. Juan Santos

Dr. Francisco J. Snchez-Montero


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I. Introduccin a la terapia con frmacos analgsicosLo analgsicos no opiceos constituyen junto a los opiceos, los planes bsicos del

tratamiento farmacolgico del dolor debido a su accin sobre los mecanismos que generan eldolor tanto a nivel central como perifrico. Toda aproximacin al complicado tema del

tratamiento farmacolgico de los sndromes de dolor crnico debe tener en cuenta la relativaimportancia de cada uno de los factores, que integran: la percepcin del dolor, el miedo, elestrs, la depresin, el medio social en que se desenvuelve el paciente, el sueo nocturno,etc., antes de intentar construir un plan farmacolgico.

Cmo se usan los analgsicos, es probablemente ms importante que cules se usan.Existiendo en la actualidad conceptos claves que deben ser respetados.

Un planteamiento preventivo que significa que el frmaco debe ser administradoantes de que el dolor aparezca o aumente, lgicamente ello implica "Ir por delante deldolor".

Conocimientos bsicos de la farmacologa nos harn conducir de forma ms correcta eltratamiento en el dolor.

El individualizar la medicacin y el permitir al paciente que controle sus cuidados El ajustar la dosis e intervalo para lograr mayor eficacia en el alivie el dolor con

mnimos efectos secundarios.

Esto unido al declogo en la administracin de frmacos para el tratamiento del dolornos llevara a la obtencin de resultados positivos.

1. Elegir un frmaco especfico para un tipo especfico de dolor, identificar el origen del dolor.2. Conocer la farmacologa clnica del medicamento prescrito.

- Clase de frmaco.

- Duracin del efecto analgsico.

- Propiedades farmacocinticas del medicamento.- Dosis equivalentes del frmaco y via de administracin.

- Conocimiento de las dosis equianalgsicas con respecto a otros frmacos.

3. Elegir una va para lograr el mximo efecto analgsico y reducir efectos secundarios.4. Administrar el analgsico en forma regular, despus de la titulacin inicial

de la dosis, iniciando el tratamiento con el frmaco ms dbil al que pueda responder el dolor.

5. Utilizar combinaciones de frmacos para proporcionar analgesia aditiva y reducir efectossecundarios.

6. Evitar combinaciones de frmacos que aumentan la sedacin sinincrementar la analgesia.

7. Anticipar y tratar los efectos secundarios.- Depresin respiratoria.

- Nuseas y vmitos.

- Sedacin.- Estreimiento.

- Retencin urinaria.

- Mioclono multifocal.

8. Revalorar la naturaleza del dolor.9. Prevenir y tratar la supresin aguda.

- Disminuir los frmacos lentamente.

10. Respetar las diferencias individuales en el dolor y la reaccin altratamiento.

Ajustar las dosis del frmaco en pacientes geritricos y en nios

Declogo de empleo de frmacos analgsicos en el tratamiento del dolor


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II. Analgsicos no opiceos (AINEs)Los analgsicos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) constituyen uno de los grupos

de medicamentos ms prescritos, presentan una gran variedad de indicaciones teraputicas.Slo en 1999 se consumieron en Espaa 635 millones de unidades de aspirina, con una mediade 17 comprimidos/ao por habitante, lejos an de los 100 comprimidos por ao y habitanteque se consumen en Estados Unidos. Se trata adems del grupo de frmacos ms consumidocomo automedicacin en nuestro pas. Existen estudios epidemiolgicos que muestran laprescripcin de AINEs en diferentes pases europeos; as, durante 1999 esta proporcin oscildesde el 4-5% del Reino Unido hasta el 11% en Italia, con el 7% en Espaa y una media generalde 7,7%..

Los AINEs son frmacos antinflamatorios, analgsicos y antipirticos que constituyen

un grupo heterogneo de compuestos, con frecuencia no relacionados qumicamente (aunquemuchos de ellos son cidos orgnicos) y que, a pesar de ello, comparten ciertas accionesteraputicas y efectos colaterales. Sin embargo, difieren en la importancia relativa que cadauna de estas propiedades representa en el conjunto de su efecto farmacolgico. Por ejemplo,el metamizol es efectivo como analgsico y antipirtico pero tiene escaso poderantiinflamatorio, por el contrario el diflusal tiene efectos antiinflamatorios y analgsicos peromnimo efecto antipirtico y el paracetamol es buen antipirtico, analgsico y carece deactividad antiinflamatoria, el Ketorolaco predomina su actividad analgsica sobre laantiinflamatoria.


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III. Evolucin histricaLa historia de los analgsicos con mayor o menor actividad antipirtica es la historia

del mdico tratando de aliviar el dolor humano. Desde los tiempos de Galeno (siglo 11 denuestra era) hasta Edward Stone en 1763, se han empleado empiricamente cocimientos o

polvos de hojas de sauce en el tratamiento de algunos dolores intermitentes y de la fiebre. Setuvo que llegar a 1827, en plena poca de los alcaloides, y a Leroux, para extraer del sauce unprincipio activo: la salicina. Un paso ms, y en 1838 Piria descubre el cido saliciico, y en 1858

Klobe y Lautmann sintetizan el salicilato sdico. En 1876 McLegan sintetiza la salicilina. Estemismo ao Stricker y Reiss, y en 1877 German de See, demuestran la accin teraputica delsalicilato sdico en el dolor y la inflamacin de la fiebre reumtica. Veinte aos ms tarde FlixHoffmann, qumico de la Bayer, tiene un hermano con artritis reumatoidea que no tolera elsalicilato, y a la bsqueda de nuevos derivados sintticos obtiene el cido acetilsaliclico, alque, segn parece, su director Dreser, en honor del obispo de Npoles San Asprinus, patronode los dolores de cabeza, bautiza como aspirina. Este frmaco, que goza de una granpopularidad se fabrica en cantidades que hoy en da superan las cien mil toneladas/ao, conun consumo por habitante de unos cien comprimidos anuales en los pases desarrollados.

En relacin con el mecanismo de accin de los antiinflamatorios no opiceos, hayoscuridad hasta la dcada de los setenta, cuando Vane y cols. ofrecen una explicacin de la

actividad analgsica y antiinflamatoria de estos frmacos por la interferencia con la biosntesis

I. De carcter cido

a) Baja potencia y rpida eliminacin

Salicilatos (cido acetilsaliclico, cido saliclico)

cidos arilpropinico (ibuprofeno)

cidos antranlico (cido mefenmico, cido niflmico)

b) Alta potencia y rpida eliminacin

cidos arilpropinicos (flurbiprofeno, ketoprofeno)

cidos arilactico (diclofenaco, indometacina, ketorolaco)

Oxicam (lornoxicam)

c) Potencia intermedia, eliminacin intermedia

Salicilatos (diflunisal)

cidos arilpropinicos (naproxeno)

cidos arilacticos (6MNA, metabolito de nabumetona)

d) Alta potencia, lenta eliminacin

Oxicams (meloxicam, piroxicam, tenoxicam)

II. De carcter no cidoa) Derivados anilnicos (paracetamol: baja potencia, rpida eliminacin)

b) Derivados pirazolnicos y pirazolidindinicos (metamizol: baja potencia,

eliminacin intermedia; propifenazona, fenilbutazona)

c) Derivados coxib (celecoxib: potencia y eliminacin intermedias;

rofecoxib: alta potencia,eliminacin intermedia)

Clasificacin funcional de los farmacos no opiaceos (tomado

de Frmacos y dolor de J. Flores, 2004)


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de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la ciclooxigenasa enzima responsable de dichabiosntesis a partir del cido araquidnico.

Sin embargo, durante los ltimos aos se ha podido comprobar la importancia deotros mecanismos distintos a la inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas. As podemosdestacar la inhibicin de la formacin de leucotrienos, sustancias con un gran poder

quimiotctico que contribuyen al proceso proliferativo celular en el locus de la inflamacin. Losleucotrienos se obtienen por transformacin de la lipooxigenasa y se ha demostrado quedeterminados frmacos con actividad antiinflamatoria inhiben su accin.

El concepto actual de Ferreira y cols. sobre la hiperalgesia ha modficadosustancialmente la clasificacin de estos frmacos.

3.1. MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIN EN CLINICAEl mecanismo de accin ntimo comn a todo el grupo de los antiinflamatorios no

esteroideos (AINEs), correlato de la actividad antiinflamatoria y base de su efectividad clnicaes la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formacin deprostaglandinas (particularmente PGE, y PGL) a partir del cido araquidnico membranario dedistintos tipos celulares

La caracterizacin de la estructura tridimensional de estas enzimas mediante estudioscristalogrficos y de fluorescencia han permitido conocer ms profundamente el mecanismode accin de los AINEs.

Un paso adelante en el conocimiento de las acciones de los AINEs fue la comprobacinde la existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX) .As, hoy sabemos que existendos isoformas de esta enzima con distinto patrn de distribucin y sntesis, ligadas a genes

presentes en distintos cromosomas. Se han identificado con un nmero: COX- 1 y COX-2.

Ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi

imperceptibles (un solo aminocido) de forma que los lugares activos para la unin al cido

Estructura de la cicloosigenasa. Mecanismo de

accin de los AINE


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araquidnico (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son similares; sin embargo, es muydistinto su papel fisiolgico.

Se sabe que este grupo de frmacos compiten con el cido araquidnico, liberado en

la respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo en los canales enzimticos. Se hapostulado que los AINEs bloquean la COX al ligar enlaces de hidrgeno a la arginina polar enposicin 120. Para explicar la selectividad de los AINEs, parece crtica la presencia de unaminocido clave en la posicin 523 de estas enzimas, concretamente la isoleucina para COX-1y la valina para COX-2, que deja una abertura en la pared del canal, que permite el acceso a unlugar de acoplamiento para muchas estructuras selectivas de COX-2 como las sulfonas o lasulfonamida.

Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran tamao de la isoleucina enposicin 523 de la COX-1 produce el bloqueo del acceso al locus activo en el canal.

La diferencia ms importante entre ambas enzimas desde el punto de vistafarmacolgico estriba en que la COX-1 se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzimaconstitutiva en casi todos los tejidos, pero muy especialmente en el rin y en el tractogastrointestinal. Su actividad tiene que ver con la participacin de las prostaglandinas y lostromboxanos en el control de funciones fisiolgicas; as, es responsable de proteger el epiteliogstrico, de proteger el funcionalismo renal y de agregar las plaquetas. La COX-2, por elcontrario, parece manifestarse en algunas clulas bajo el efecto inductor de determinadosestmulos como algunos mediadores qumicos de la inflamacin; por tanto, mantiene losmecanismos inflamatorios y amplifica las seales dolorosas que surgen en las reas deinflamacin.

La consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la pretensinde lograr frmacos especficos con acciones limitadas pasa, en el caso de la inflamacin, por la

sntesis de sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al ser sta la que resultainducida en circunstancias patolgicas. De esta forma, podra plantearse la hiptesis , de


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evitarse efectos asociados a la inhibicin de la COX-1 que no participan en el espectroteraputico (cuando de inflamacin se trata) y s en las reacciones indeseables, muyparticularmente, en los efectos gastrointestinales. As, la inhibicin de la COX-2 se haconstituido en el objetivo de una nueva generacin de frmacos AINEs que conservando laspropiedades teraputicas, particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de toxicidad,

particularmente digestivo, reducido.La COX-2 tambin es constitutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos

procesos inflamatorios, la expresin de la COX-2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de laCOX- 1 no lo hace o en menor grado.

La expresin constitucional de la COX-1 en la mayora de las clulas sugiere suresponsabilidad en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por lasprostaglandinas. Entre sus principales intervenciones figura la mediacin de la agregacinplaquetaria, la fisiologa reproductora, la proteccin de la mucosa gstrica y, posiblementefunciones centrales.

Tambin la COX-2 tiene numerosas funciones fisiolgicas en la que pueden contribuir

tanto la enzima constitucional como la inducida, as participa en la respuesta del epiteliodigestivo a bacterias patgenas o diversas lesiones, el mantenimiento de la funcin renal(particularmente en la perfusin), en el embarazo y el parto y posiblemente con procesosintegradores centrales y la nocicepcin.

La capacidad de un medicamento para inhibir la actividad de COX se determinacuantificando la reduccin de los productos catalizados por dicha enzima. Para COX-2, seexpone el lipopolisacrido bacteriano frente a leucocitos y se expresa como concentracininhibitoria (COX-2 IC50) aquella que inhibe el 50% de la sntesis de PGE2. En el caso de COX-1,se mide la concentracin del frmaco que reduce al 50% la sntesis de tromboxano plaquetariodurante la coagulacin (COX-1 IC50).La selectividad a COX-2 viene dada por un cociente entreCOX-2 IC50 y COX-1 IC50 inferior a 111. El cociente disminuye cuanto ms selectivo es el

compuesto9.Los nuevos inhibidores de COX-2 (meloxicam, y celecoxib), altamente selectivos,presentan cocientes menores o iguales a 0,1 aproximadamente12.

La definicin de la especificidad de la Cox-2 sirve para distinguir compuestosfarmacolgicos y no fundamentos clnicos

La inmensa mayora de los AINEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben,de manera no selectiva la actividad enzimtica de ambas isoformas o, en todo caso, en mayormedida la de la COX-1, aunque los mecanismos de inhibicin no sean idnticos para todos losmiembros de este numeroso grupo farmacolgico. As, el AAS es un inhibidor irreversible deambas ciclooxigenasas (no es selectivo), pero la prctica totalidad del resto de los AINEsinhiben la enzima de forma estereoespecfica, competitiva y reversible aunque no selectiva.

Excepciones singulares a la accin ms comn de inhibicin indistinta de ambas isoformas laconstituyen el meloxicam y los nuevos Cox -2 , que muestran cierta selectividad preferente,aunque no absoluta, para inhibir la CQX-2 frente a la COX-1. Sin embargo, su selectividad no estotal.

Los intentos de reclasificar todos los AINEs previos segn su selectividad por laciclooxigenasa o prostaglandin-H2-sintetasa, como una manera de correlacin con lasreacciones indeseables no han originado, hasta hoy, una clasificacin homognea, sinodistintas propuestas, al depender de trabajos realizados en condiciones diferentes. Sinembargo, ciertamente, existen diferencias entre los distintos AINEs en relacin a la inhibicinrelativa de ambas enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o piroxicam parecen tener unarelacin COX-2/COX-1 menos favorable.


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Entre los primeros AINEs comercializados con un perfil predominantemente inhibidorde la COX-2 figuran nabumetona, y meloxicam. Nahumetona es un profrmaco no acdico,cuyo metabolito (el 6-me-toxi-2-naftilactico) resulta un potente COX-2-inhibidor

De esta forma, hemos llegado hasta la introduccin de los primeros frmacosconsiderados antagonistas selectivos de la COX-2: Celecoxib, , valdecoxib y Parecoxib .

Entre los problemas ms importantes que pueden llevar aparejados el uso deinhibidores selectivos de la COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibicin de laCOX-2 en clulas donde es constitutiva, algo que hasta ahora est en vigilancia.

IV. Utilidad clnica de los analgsicos no opiceos

4.1. Efectos farmacolgicos deseables (analgesia)

Estos frmacos ocupan en la Escala de la OMS el espacio correspondiente a situacionesde dolor leve e intermedio.

Qu no opiceo usar? Lamentablemente no hay una respuesta absoluta para estapregunta tan a menudo formulada, la farmacocintica y la posologa nos sern de gran ayuda.Es imposible predecir qu pacientes, con un problema especfico de dolor respondernfavorablemente a los efectos de los analgsicos no opiaceos y qu paciente responder mejora qu frmaco en particular.

La seleccin de un no opiaceo con perfil antiinflamatorio para su uso como analgsicoes ciertamente una cuestin ms sencilla que seleccionarlo para el tratamiento a largo plazo

de estados inflamatorios como la artritis reumatoide. Con todo, el empleo de losantiinflamatorios simplemente como analgsico, es una idea relativamente nueva. El cidoacetilsalicilico y el metamizol se han usado como analgsicos simples durante muchos aos,pero slo recientemente se han estudiado los antiinflamatorios como analgsicos per se. Portanto, las guas existentes para la seleccin se basan principalmente en la necesidad de unefecto antiinflamatorio y de un frmaco que sea tolerado durante un largo periodo.

Adems, aunque el mecanismo de la analgesia pueda estar separado del mecanismoantiinflamatorio, ambos pueden muy bien solaparse cuando se administra un medicamento aun paciente individual. El efecto analgsico mximo ocurre normalmente a las pocas horas dela dosis inicial recomendada, pero el efecto antiinflamatorio puede que no se produzcadurante una semana o ms. Cuando ste se produce, puede dar lugar a un aumento de la

analgesia.

As pues, la pregunta de en qu medida el efecto antiinflamatorio del frmacocontribuye al efecto analgsico complica la respuesta . Si a esto se aade el hecho de que laeficacia de los antiinflamatorios en el alivio del dolor depende del tipo de dolor, la cuestin sevuelve sumamente compleja.

Se ha dicho que no hay ningn analgsico no opiceo que sea superior al cidoacetilsaliclico, lo cual tal vez sea cierto si el paciente puede tolerar dosis suficientemente altasdel mismo. Una clara ventaja que algunos AINE tienen sobre el cido acetilsaliclico essimplemente que se toleran mejor y tienen menos efectos secundarios o stos son menosintensos; algunos analgsicos no opiceos son ms fciles de tomar por el paciente y menos

peligrosos que el cido acetilsaliclico.


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La existencia de un techo analgsico para todos ellos, impide el subir la dosis ms allde un cierto lmite ya que no conseguiremos una analgesia mayor. La va de administracintambin puede ser una limitacin para algunos de estos frmacos ya que muchos slo estndisponibles por va oral y unos pocos aaden la va rectal.

Actualmente, las numerosas publicaciones sobre investigacin y experiencias clnicas

con el uso de los analgsicos no opiceos han dado como resultado, amplios y variadosinformes sobre estas sustancias como agentes analgsicos y como antiinflamatorios.

Con respecto a todos los analgsicos no opiceos, el grado de alivio del dolor esvariable, y algunos individuos con patologas aparentemente similares son ms sensibles queotros. Los analgsicos no opiceos del mismo grupo qumico pueden afectar de distinta formaa pacientes individuales. Se han sugerido varias explicaciones:

La influencia de los ritmos circadianos. Probablemente hay diferencias en la formaen que los individuos absorben y metabolizan estos frmacos.

La existencia de diferencias genticas en las respuestas inflamatorias de losindividuos.

Algunas vas inflamatorias pueden usarse preferentemente sobre otras en ciertosestadios del proceso patolgico.

Aunque no hay ninguna investigacin que lo verifique, nosotros pensamos que cuandohay una mala respuesta analgsica a un no opiceo, puede ser ms til cambiar a otro de unacategora qumica distinta, en oposicin a la seleccin de otro de la misma categoraqumica.Cuando el paciente no puede ser aliviado slo con un no opiaceo, se combina conopiceos por va oral, intramuscular, intravenosa o intradural.

4.2. Efectos farmacolgicos no deseables

La utilizacin de estos frmacos se ve limitada, por la posible aparicin de efectosadversos que han sido conocidos desde su introduccin, prcticamente a la par que suspropiedades teraputicas; la primera reaccin adversa a aspirina se describi en 1902 porHirschberg. Los AINEs como grupo farmacolgico son responsables de 70.000 ingresoshospitalarios y 7.000 fallecimientos anuales como consecuencia de sus diversos efectossecundarios.

Los efectos adversos gastrointestinales de estos frmacos son posiblemente los mscomunes, seguido de las reacciones adversas renales (alteraciones en la hemodinmica renal e

insuficiencia renal), las cutneas (fenmenos de hipersensibilidad, urticaria o eritemamultiforme), neurolgicas (cefaleas, tinnitus) o hepticas (elevacin de enzimas hepticas) ylas cardio-vasculares.

4.2.1. HepatotoxcidadLa popularidad del paracetamol como antipirtico y analgsico seguro y eficaz ha

aumentado en el ltimo tiempo. Su uso ha subido rpidamente y el incremento en ladisponibilidad lo ha transformado en uno de los agentes ms comunes en las sobredosisaccidentales como intencionales.

Coincidiendo con el uso sin prescripcin medica, la incidencia de hepatotoxicidad por

paracetamol est en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad porparacetamol se estima que represent el 50% del total intoxicaciones por medicamentos. En el


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Reino Unido la intoxicacin por paracetamol parece ser la causa ms comn de insuficienciaheptica aguda.

La hepatotoxicidad por cido acetilsaliclico es dosis dependiente. Las mujeres jvenescon trastornos tales como fiebre reumtica y artritis reumatoide juvenil parecen tener unriesgo ms alto. La magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clnicamente relevante en los

usuarios de cido acetilsaliclico no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de losenzimas hepticos en la mitad de los pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completasde cido acetilsaliclico. La dipirona no parece provocar hepatotoxicidad.

El primer caso informado de hepatotoxicidad por paracetamol fue en el ao 1966,Inglaterra. La toxicidad por paracetamol afecta mayoritariamente a personas de mediana edad(42 aos), ms frecuentemente en mujeres (3:2).

La sobredosis con paracetamol es la causa ms frecuente de insuficiencia hepticaaguda (40%), seguida de las reacciones idiosincrticas (12%), y de origen viral (HVA y HVB). Enun 20% se desconoce la etiologa.

A dosis habituales es prcticamente nulo su efecto hepatotoxico.

El acetaminofn presenta efectos txicos dependientes de la dosis, causando necrosisde los hepatocitos predominantemente en la regin centrolobulillar, correspondientea la zona3 del acino heptico de Rappapport.

Las bases de la toxicidad por paracetamol estn bien estudiadas. Al ingerir dosisgrandes de la droga el citocromo P450 (CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A) genera cantidades de NAPQIcapaces de agotar las reservas hepticas de glutation. Este metabolito ejerce su toxicidad alunirse de forma covalente a macromolculas y produciendo radicales libres, desarrollandonecrosis heptica en tan slo 12 horas. En mucha menor medida, el mismo proceso puedeocurrir en el rin y contribuir a la nefrotoxicidad.

La toxicidad es mayor cuando se asocian inductores del citocromo P450 (etanol CyP2Ey CYP3A -;fenobarbital -CYP2B y CYP3A-, carbamacepina, fenitona, rifampicina, zidovudina) oaquellos que compitenen la conjugacin (dicumarol, morfina, rednisona, salicilatos,estrgenos) incrementando la formacin del metabolito txico. El consumo crnico de etanol,que tambin provoca lesin centrolobulillar, altera el metabolismo del paracetamol por dosmecanismos. Por un lado, agota las reservas de glutation per se, disminuyendo la capacidad dedetoxificacin del NAPQI. Adems, como inductor del citocromo P450 (CYP2E1 Y CYP1A2)incrementa la transcripcin de este grupo enzimtico, aumentando la proporcin de la drogaque es convertida en NAPQI. Otro factor que predispone a la toxicidad por acetaminofn es elayuno prolongado, situacin frecuente en los alcoholicos crnicos, cuya fisiopatologa sepostula como multifactorial.

Adems el paracetamol tambin es peroxidado por la mieloperoxidasa y la COX-1,produciendo tambin metabolitos hepatotxicos y provocando dao heptico en pacientescon insuficiencia renal crnica y asma en particular por la supuesta seguridad del paracetamolen estas enfermedades.

La expresin fenotpica del a-factor de necrosis tumoral est implicada como un factorde severidad en la toxicidad por paracetamol.

Este enfoque es parte del desarrollo de la farmaco-gentica , se manifiesta en elpaciente de 4 etapas:

I. Durante las primeras 24 horas el paciente se encuentra asintomtico o con sntomasinespecficos como malestar general, nuseas, dolor abdominal, vmitos, sudoracin;

es el perodo de toxicidad potencial.


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II. Entre las 24 y 72 hs el dolor puede localizarse en hipocondrio derecho y tpicamentecomienzan a elevarse las transaminasas hepticas.

III. Alrededor del tercero o cuarto da es cuando se produce el mximo dao heptico,pudiendo presentarse ditesis hemorrgica, encefalopata, convulsiones,hipoglucemia, mostrando valores de transaminasas extremadamente elevados (fueron

imformados valores mayores de 30.000 UI/l) y marcadores de insuficiencia heptica.La insuficiencia heptica aguda se desarrolla en esteperodo, y se caracteriza porencefalopata y deterioro severo de la funcin heptica en pacientes sin hepatopatacrnica. Esta entidad es potencialmentereversible.

IV. Los que sobreviven hasta este perodo comienzan la recuperacin clnica y el descensode los niveles enzimticos. El proceso se puede prolongar por tres semanas o ms. Porotra parte, si el dao ha sido extenso se pueden presentar complicaciones comosepsis, coagulacin intravascular diseminada, insuficiencia renal (tambin mediada porNAPQI), infarto agudo de miocardio, y hemlisis.

Se debe valorar y monitorizar la funcin heptica y renal, el estado cido-base y elmedio interno, y el trazado electrocardiogrfico.

El tratamiento oportuno con NAC disminuye notablemente la morbi-mortalidad deesta entidad.

Los objetivos para el futuro se centran en disminuir la cantidad de casos, difundir laeducacin, identificar los a los pacientes en riesgo, optimizar el tratamiento rpido, eldesarrollo de los dispositivos de soporte heptico y el advenimiento de las terapias frmaco-genticas.

4.2.2. Sndrome de ReyeEl primer estudio de casos y controles que demostr una asociacin entre el sndrome

de Reye y los salicilatos en nios con enfermedad vrica previa, especialmente resfriado yvaricela, apareci en 1980. Esta se sigui de tres estudios adicionales de casos y controlespublicado en 1982. En todos estos estudios, se encontr una fuerte asociacin y ms del 95%de los casos haban estado expuestos a los salicilatos. Aun as, se suscitaron crticas sobre losmtodos empleados y se plantearon artefactos de seleccin y clasificacin errnea.Eventualmente, se inici un nuevo estudio por parte del grupo de trabajo del Servicio de SaludPblica de los EEUU sobre el sndrome de Reye. En la fase piloto, as como en el estudio globalpublicado , se encontr una asociacin clara con la exposicin a salicilatos durante laenfermedad precedente (varicela, enfermedad respiratoria o gastrointestinal) antes del iniciodel sndrome de Reye. La tasa de riesgo era de 40 (lmite inferior de confianza del 95%: 5,8)para los salicilatos como grupo y de 26 (6,4) para el cido acetilsaliclico.

En 1985, cuando el empleo de cido acetilsalicico en nios ya se hallaba en declive,slo se describieron 91 casos de sndrome de Reye en los US Centers for Disease Control, encomparacin con 1.003 caso durante los aos 1981-1985.

Es evidente que los salicilatos juegan un papel etiolgico en la mayora de los casos desndrome de Reye (fraccin etiolgica superior al 90%). Sin embargo, sigue sin contestar laintrigante pregunta de por qu se presenta particularmente en nios y adolescentes convaricela y resfriados. En todos los estudios no se hall ninguna asociacin entre el empleo deparacetamol y sndrome de Reye.

4.2.3. NefropataLa Cox-2 se forma en el rion y es inhibida tanto por los clsicos AINEs como por losinhibidores especficos. Esta inhibicin es probablemente responsable al menos en parte de los


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ocasionales casos de edemas perifricos vistos en algunos estudios. Un metaanlisis sobre losefectos de los AINEs en la funcin renal nos ofrece datos sobre una importante reduccintransitoria de la funcin renal en el grupo de inhibidores especificos.

La nefropata por analgsicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubularintersticial crnica. Parece haber una importante variacin geogrfica en la incidencia de la

enfermedad. Entre el 1 y el 30% de los pacientes urmicos resultaron ser consumidores deanalgsicos en exceso. Constituye la enfermedad renal crnica ms frecuente relacionada confrmacos presentando niveles superiores de creatinina srica que puede llegar a mortalidad decausa renal y urogenital. Sandler y cols. describieron recientemente que los consumidoreshabituales de analgsicos tenan significativamente ms enfermedades renales que losusuarios espordicos. Para los consumidores habituales de paracetamol la frecuencia era de3,2 (1,05). Las tasas con el empleo diario y semanal de mezclas a base de cido acetilsalicilico-fenacetina-cafena tambin son significativamente elevadas.

Todava hoy, 37 aos despus de que se describiera por primera vez la nefropata poranalgsicos por Spuhler y Zollinger, permanecen varias preguntas sin respuesta. Cul es elpapel los no opiaceos en la neuropata? y cul es el riesgo para las diversas combinacionesfarmacolgicas?

4.2.4. Reacciones hematolgicasSe han publicado varios casos de anemia hemoltica en personas con dficit de

glucosa-6-fosfato deshidrogenasa expuestos a cido acetilsaliclico y paracetamol. Tambin ladipirona (metamizol), sin ninguna prueba, aparece en las listas de los libros de textos sobremedicamentos que provocan este trastorno. En el momento actual el papel causal de todos losanalgsicos antipirticos en este tipo de anemia hemoltica no se ha demostrado.

No resulta sorprendente que se haya descrito que todos los analgsicos antipirticos

provocan agranulocitosis. Todos estos frmacos apareceran en las historias farmacolgicas enpacientes con agranulocitosis puesto que la fiebre y el dolor son los sntomas iniciales de estaenfermedad. La relacin de casualidad entre los derivados de la pirazolona y la agranulocitosisha sido bien establecida. Adems, en la mayor parte de trabajos se haban administradomltiples frmacos que podan ser la causa potencial de la enfermedad y los juicios sobre culera el frmaco causante, tendieron a realizarse segn la sospecha previa ms que en base acriterios cientficos.

Los intentos realizados en los aos 60 y 70 para cuantificar el riesgo, resultaroninsatisfactorios y las decisiones legislativas sobre el empleo de derivados de la pirazolona no sebasaron en datos cientficos. Esta situacin provoc el primer estudio epidemiolgico analticoclsico sobre la etiologa farmacolgica de la agranulocitosis y de la anemia aplsica, elInternational Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (IAAAS).

Para los salicilatos la tasa multivariante (riesgo relativo) se estim en 1,6 pero tenauna significacin estadstica limtrofe (intervalo de confianza del 95%:1,0). Para el paracetamolno se hall ninguna asociacin (tasa: 1,0). Se present una variabilidad regional en lasestimaciones de la tasa de riesgo para el empleo de la dipirona. En Ulm, Berln y Barcelona(agrupadas conjuntamente) fue de 23,7 (i.c. inferior 95%: 8,7), para Israel (1980-1986) 2,0(0,9). En Budapest y Sofa las estimaciones eran cercanas a la unidad, en Miln los datos erandemasiado dispersos, mientras que en Estocolmo la dipirona no se empieaba. La fraccinetiolgica para el empleo de la dipirona para Ulm, Berln y Barcelona signific el 27% y laestimacin del exceso de riesgo de tales regiones en conexin con los ingresos hospltalarios

por agranulocitosis a partir de cualquier tipo de empleo de la dipirona en un periodo de 7 dassignific 1,1 casos por milln de usuarios.


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La razn de la variacin geogrfica en el riesgo de agranulocitosis inducida por ladipirona es muy misteriosa. Los esfuerzos realizados por los investigadores para detectar hastaque punto la variacin refleja problemas metodolgicos o sesgos ocultos no ha proporcionadouna respuesta. Caso de que sean reales, las diferencias regionales podran aportar unaimportante referencia cientfica para comprender la etiologa de la enfermedad.

Se han publicado casos clnicos de trombocitopenia autoinmune en individuosexpuestos a cido acetilsaliclico y paracetamol. Estos fenmenos son raros y no hayestimaciones cuantitativas del riesgo. De forma parecida, no se dispone de estimacionescuantitativas con respecto al riesgo de hemorragia por cido acetilsaliclico en pacientes contrastornos tales como hemofilia, enfermedad de Von Willebrand y telangiectasia hereditaria.

4.2.5. Complicaciones gastrointestinalesSe han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de efectos secundarios

gastrointestinales por AINES que estn en relacin con el propio paciente, con la utilizacin deotros frmacos y con los AINES en s mismos (tipo, dosis y tiempo de tratamiento).

Los mecanismos por los cuales se generan las complicaciones al emplear AINEs esdebido al que al ser cidos dbiles en al contacto con el medio cido gstrico adquierenprotones, convirtindose en una forma protnica, no ionizada, altamente liposoluble, queatraviesa fcilmente la capa de moco y las membranas plasmticas. En el interior celular(alcalino) los AINES se ionizan (liberan H+) convirtindose en formas ionizadas hidrosolublesque no difunden fcilmente a travs de la membrana y quedan atrapadas en el interior celular.

Factores propios

del paciente

Frmacos

asociados

Relativos a los

AINES

No confirmados

Edad > 60 aos Corticoides Tipo Sexo femenino

Antecedentes

ulcerosos

Anticoagulantes Dosis Alcohol y tabaco

Antecedentes de

hemorragia digestiva

Tiempo de

tratamiento

Enfermedades

crnicas

Grado de

discapacidad (artritis

reumatoide)

Helicobacter pylori

Factores de riesgo de los efectos secundarios digestivos por la

ingesta de AINES


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El atrapamiento inico daa la clula secundariamente por alteracin de su

metabolismo y de la permeabilidad celular con retrodifusin de hidrogeniones e inhibicin dela fosforilacin oxidativa, manifestndose morfolgicamente como cariolisis, disrupcin de lasuniones intercelulares, necrosis, erosiones y finalmente hemorragia .

Por tanto el proceso fisiopatolgico generador de lesiones a nivel gastroduodenal seradoble. De forma directa mediante el acmulo intracelular del frmaco y mediante laestimulacin de la secrecin de cido y pepsina. Indirectamente tambin causan lesin debidoa la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. De forma ms detallada, al inhibir la isoenzimaCOX-1, encargada de la sntesis de las prostaglandinas, el dao se producira en tres niveles:

Preepitelial: disminuye la secrecin y viscosidad del moco, los fosfolpidos demembrana y la hidrofobicidad, as como la sntesis de bicarbonato.

Epitelial: disminuye la proliferacin celular e inhibe la formacin de factores decrecimiento plaquetario Postepitelial: disminuyendo el flujo vascular, produciendo adhesin leucocitaria y

aumentando los radicales libre y la sntesis de leucotrienos.

En cuanto a la clnica de las complicaciones gastroduodenales por ingesta de AINES,

puede ser de un amplio espectro . Aunque son muy variadas la prevalencia de sntomas ylesiones endoscpicas proporcionadas en la literatura, los que toman un AINE presentarn

Gastritis Erosiva Duodenitis erosiva lcera gstrica

Lesiones endoscpicas por no opiceos Grado 2 y 3

Mecanismos de lesin gastroduodenal de los AINES)


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clnica dispptica aproximadamente un 20% y algo ms del 50% presentarn lesionesendoscpicas. Aunque es ms probable la presencia de lesiones entre pacientes sintomticos,se encontraran lesiones en casi el 50% de los pacientes asintomticos si se les realizar unaendoscopia .

Para clasificar las lesiones endoscpicas asociadas a AINE, segn Graham, distingue 4

grados de menor a mayor severidad. As, en el grado 0 no existen lesiones endoscpicas, grado1 con presencia de mltiples petequias sin lesiones erosivas de la mucosa, grado 2 conerosiones de la mucosa y grado 3 en donde se objetiva la presencia de una lcera..

La medida primordial en el manejo de los efectos secundarios digestivos por AINES esindividualizar el tratamiento en cada caso y prescribir estos frmacos cuando estn realmenteindicados para evitar en la medida de lo posible la aparicin de efectos secundarios severos. Sedeber siempre que sea posible, utilizar otros frmacos (AINES selectivos inhibidores de laCOX-2) y si esto no es posible utilizar los AINES menos gastroerosivos, a la dosis mnima eficazy durante el menor tiempo posible.

Cuando se produce una gastropata por AINE, la primera decisin a tomar es qu hacercon respecto al AINE. Siempre se que sea posible es preferible suspender y cuando esto ocurre

debemos recurrir a utilizar el AINE con menor capacidad lesiva, a la mnima dosis que seaeficaz evitando la asociacin con corticoides u otros AINES.

En la actualidad, existe numerosa evidencia cientfica que aconseja la utilizacin deinhibidores de la bomba de protones (IBP) en el tratamiento y prevencin de la gastropata porAINES . Adems se ha comprobado que su administracin reduce la sintomatologa aunquesta no est asociada a lesiones endoscpicas . El misoprostol, anlogo sinttico de laprostaglandina E 1, ha demostrado tambin en numerosos estudios su efectividad en laprofilaxis de la gastropata por AINES. Se desaconseja su administracin en ancianos debido alos efectos secundarios habituales que presenta (sobre todo diarrea) que provocan lasuspensin del tratamiento.

El papel del Helicobacter pylori (otro factor fisiopatolgico clave en la gnesis delesiones gastroduodenales) no est totalmente clarificado en la actualidad, si bien se

AINE RIESGO RELATIVO

Ibuprofeno 1

Aspirina 1,6

Diclofenaco 1,8

Sulindac 2,1

Diflunisal 2,2

Naproxeno 2,2

Indometacina 2,4

Piroxicam 3,8

Ketoprofeno 4,2

Riesgo relativo de complicaciones

gastrointestinales segn el tipo de AINE no selectivo


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recomienda erradicar en el caso de iniciar un tratamiento con AINES de novo y en el caso deque el consumo sea crnico no es preciso siempre y cuando se administren IBP.

Con respecto al tipo de IBP a utilizar y las dosis, existen estudios que muestran laefectividad de todos los utilizados actualmente, si bien ser preciso identificar posiblesinteracciones medicamentosas, habituales en pacientes polimedicados como pueden ser los

ancianos, realizando el seguimiento oportuno.

Por tanto, es preciso individualizar el tratamiento antiinflamatorio-analgsico en cadapaciente, tratando de evitar en la medida de lo posible la utilizacin de los AINES. La utilizacinde los IBP (a dosis estndar) en la prevencin de efectos adversos digestivos por la ingesta deAINES (profilaxis primaria) est plenamente indicada. De igual manera, su administracin es lamejor opcin teraputica en el caso de presentar estas complicaciones o evitar su nuevaaparicin una vez resueltas aquellas.

4.2.6. IntoleranciaEsta entidad nosolgica se define como una enfermedad inflamatoria de la mucosaprecipitada por la ingesta de aspirina y otros AINEs y que se caracteriza en su forma ms

clsica por la aparicin de crisis de asma y rinitis. Aunque la primera descripcin de la llamadatrada ASA se atribuye a Widal, Abrami y Lermoyez en 1922, fueron Samter y Beers quienes

popularizaron en 1968 la asociacin caracterstica entre asma bronquial, poliposis nasal y laintolerancia a AINEs. Aunque su patogenia es desconocida, la hiptesis ms aceptada es lateora de la cicloxigenasa desarrolladapor Szczeklik a partir de 1975, la cual propone que estosepisodios no se deben a una reaccin antgenoanticuerpo, sino a un efecto farmacolgico delmedicamento, concretamentea una inhibicin especfica de la enzima cicloxigenasa.

De forma caracterstica, estos pacientes presentan reactividad cruzada entre lasdiferentes familias de AINEs, por lo que el paciente deber evitar la ingesta de cualquier

frmaco perteneciente a ella.

Si bien la forma clsica es la que cursa con clnica respiratoria, tambin se han descritodentro de la intolerancia a analgsicos manifestaciones cutneas en forma de episodiosagudos de urticaria y angioedema, as como exacerbacin de los sntomas en pacientes conurticaria crnica.

En algunos casos, pueden aparecer de forma simultnea sntomas respiratorios ycutneos, en las denominadas formas mixtas. Por otra parte, se ha visto que algunos pacientesreaccionan de forma especfica a un determinado AINE, por ejemplo pirazolonas y puedenpresentar cuadros sistmicos graves de anafilaxia. Los inhibidores de la COX-2 forman unanueva familia de AINEs y, por tal motivo, inicialmente deben considerarse como no permitidos

en este tipo de pacientes. Su actividad selectiva para la isoforma COX-2, sin embargo, ofrece laposibilidad de que en determinados casos puedan ser tolerados, lo cual es impredecible apriori. Esta variabilidad en la tolerancia puede ser explicada por una selectividad incompletapor la COX-2.

La primera comunicacin que descarta la implicacin de la inhibicin selectiva de COX-2 en los sntomas bronquiales del asma inducida por aspirina, fue realizada por Yoshida , en elao 2000.

En 2001, miembros del The Celecoxib in Aspirin-Intolerant Asthma Group, confirmaronla tolerancia a 200mg de celecoxib en pacientes con asma por aspirina previamenteconfirmada por provocacin bronquial con acetilsalicilato de lisina.

El 0,02% de pacientes en tratamiento con celecoxib presentaron cuadros dehipersensibilidad manifestados como urticaria, angioedema, o edema de laringe.


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Levy y Fink documentan mediante historia clnica el primer caso de anafilaxiaatribuible a celecoxib, obteniendo, sin embargo, pruebas cutneas negativas a dicho frmaco.Grob confirmael primer caso de anafilaxia a celecoxib en una paciente de 56 aos, que al igualque en el caso anterior present pruebas cutneas en prick negativas .El hecho de quelaspruebas cutneas a celecoxib fueran negativas, la alta dosis necesaria para desencadenar los

sntomas y el perodo de latencia (40 minutos), hace pensar que en estas reacciones podraestar implicado un mecanismo desconocido de hipersensibilidad no-inmediata a este frmaco.

Las reacciones anafilcticas y anafilactoides, incluyendo el edema larngeo yangioneurtico, urticaria generalizada, broncoespasmo, colapso vasomotor y muerte se handescrito, especialmente tras la inyeccin parenteral de derivados de la pirazolona y AINES.Kewitz y cols. describieron que el riesgo asociado con los derivados de la pirazolona no es msalto que el de los opiceos. La hipersensibilidad del AAS es ms frecuente en personas conasma, plipos nasales, rinitis y urticaria crnica. Puede presentar reacciones cruzadas con losderivados de la pirazolona y los AINES. Los rash cutneos inducidos por dipirona, sonrelativamente frecuentes .

En resumen, se han realizado algunos progresos durante esta dcada en lainvestigacin frmaco epidemiolgica de los efectos adversos de los frmacos analgsicosantipirticos. Para algunos de los efectos importantes tales como hemorragia gastrointestinal ,y agranulocitosis, se ha podido disponer de estimaciones cuantitativas. Desgraciadamente, lasconsideraciones farmapolticas no siempre han garantizado acciones legislativas con basecientfica. Se han producido retrasos innecesarios al desvelar la etiologa farmacolgica delsindrome de Reye. Sin embargo, la historia del sndrome de Reye ejemplific la importancia yel potencial de la investigacin epidemiolgica, igualmente en los problemas alteracionescardiovasculares.

Las reacciones adversas importantes a los analgsicos no opiaceos todava debenconsiderarse raras, pero la hemorragia gastrointestinal inducida por el no opiaceos parece ser

ms frecuente de lo que se pensaba previamente y tambin puede presentarse tras el empleoocasional.

Todava quedan cuestiones para contestar con respecto a la etiologa y patgena deestos efectos adversos. Para una reaccin que se presenta una vez cada milln deexposiciones (algunas veces en individuos con un historial de empleo frecuente en elpasado sin que se presentaran efectos adversos) debe pensarse en una etiologamultifactorial.

Otros factores tales como los genticos o los relacionados con una predisposicinambiental se sugieren importantes en la incidencia de algunas de estas reacciones.

V. Analgsicos no opiceos de uso ms frecuente.Caractersticas.

Citaremos los ms empleados, de lo que expondremos las caractersticasfarmacolgicas ms determinantes y los consejos sobre el uso clnico, con el fin derespetar la opcin de empleo en funcin de la historia del paciente.

5.1. Acido acetilsaliclico


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5.1.1. FarmacologaCon absorcin muy rpida, estando en relacin con el pH del medio, aumentada por la

existencia de aclorhidria y disminuida por la presencia de alimentos.

Aparecen niveles plasmticos mximos entre 1-2 horas con un volumen de distribucinpara el cido acetilsaliclico 0,15-0,2 l/Kg y de 0,13 lI/Kg para el cido saliclico. La vida mediaplasmtica es para el cido acetilsaliclico de 15-20 minutos, normalmente la cintica es deprimer orden, siendo hidrolizados a cidos saliclicos en estmago, sangre e hgado, laeliminacin: es por va renal en un 50-70% como cido salicilrico, 10-20% como glucurnidosfenlicos, 5-10% como derivados acdicos 1-5% como cido gentsico y 10% como cidosalicilico.

5.1.2. Uso Clnico

El cido acetilsaliclico es, sin duda el ms representativo de todos los salicilatos y elms comnmente utilizado. Es considerado como prototipo de todos los analgsicos noopiceos.

Cuyas acciones ms importantes son:

Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio del cido acetilsaliclico se admiti de formaoficial y unnime en el simposio sobre analgsicos celebrado en Miln en 1965, a dosissuperiores a 4 g/da.

Antipirtica cuando la temperatura se encuentra patolgicamente elevada. Analgsica frente a dolores muy diversos, cefaleas, dolores articulares, musculares..., a

dosis entre 1-3 g/da.

IC 50 (M) COX-1 COX-2 RATIO

cultivo celular (1) 9.6 16.6 0.6

cultivo celular (2) 0.3 50 0.006

sangre total 4.4 13.9 0.3

(1) Nberg y cols 1997

(2) Mitchell y cols 1993

COX selectividad del cido acetilsaliclico

Sntesis del cido acetilsaliclico


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Sobre metabolismo del cido rico: a dosis altas (6 a 10 g/da 0) aumentan la eliminacinde cido rico; por inhibir la secrecin tubular de cido rico lo retiene y por inhibir lareabsorcin tubular proximal de cido rico lo elimina. -Sobre SNC estimula el centrorespiratorio dando lugar a hiperpnea e hipocapnia, lo que genera un cuadro de alcalosisrespiratoria, con metabolismo tisular alterado. Estimulando la produccin de CO2 y

metabolitos cidos por desacoplamiento de la fosforilizacin oxidativa, dando un cuadrofinal de: acidosis mixta.

Desplazan a las hormonas tiroideas de su unin a protenas plasmticas. -Accin tpica: irritantes-revulsivos, esclerosantes, bacteriostticos, antifngico,

queratoltico.

Hematolgica: dosis superiores a 5 g/da, disminuyen la sntesis de protrombina. Siendoantiagregante plaquetario a dosis de 0,3-0,5 g/da.

Efectos secundarios Digestivos: dando lugar a irritacin en mucosa gstrica, la cual puede erosionar, ulcerar

con hematemesis, y melenas. Este cuadro va acompaado de dispepsias, nuseas yvmitos, cefaleas, zumbidos de odos, y disminucin de la agudeza auditiva.

Hipersensibilidad: a salicilatos que cursa con edema angioneurtico, rinitis, poliposisnasal, urticaria, brocoespasmo y disnea. Esta hipersensibilidad es cruzada con otrosAlNEs.

En sangre: alteracin de la coagulacin, adhesividad plaquetaria, anemia hemoltica pordficit de Glu-6-P-dH e hipoprotrombinemia.

Salicilismo: por consumo prolongado de salicilatos, cuyas manifestaciones clnicas son:nuseas-vmitos, somnolencia, confusin mental, sed, parestesias, sudoracin,hiperventilacin, taquicardia, intolerancia a la glucosa, necrosis renal en papilas, a vecesalteraciones hemorrgicas.

Intoxicacin aguda: si las concentraciones plasmticas son superiores a 200 mg/ml. Seinicia con un cuadro de hiperventilacin que da lugar a alcalosis respiratoria, que escompensada con acidosis metablica que favorece la hipocaliemia. Posteriormente seproduce una depresin del centro respiratorio, con acidosis respiratoria y metablica, condisminucin de la reserva alcalina. La traduccin clnica viene definida por: vrtigo,colapsos cardiovasculares, inquietud, locualidad, delirios, hipoprotrombinemia, miopatransitoria, fiebre hemorragia en sbana gastrointestinal, anemia, alucinaciones,convulsiones; si es grave, depresin del SNC y coma

TratamientoRecuperar la homeostasis orgnica. Corrigiendo: la acidosis metablica, la

hipoglucemia, la hipocaliemia, la hipertermia. Mediante rehidratacin alcalinizacin de laorina, dilisis, lavado de estmago, bicarbonato sdico intravenoso o THAM.

Indicaciones Como analgsicos en: algias postoperatorias, algias postparto, sndrome paraneoplsico,

cefaleas, mialgias, artralgias, algias de estructuras tegumentales (no viscerales), migraa.

En apartado locomotor: ostetis deformante (Paget), enfermedades reumticas. En alteraciones del aparato cardiovascular: infarto de miocardio (dolor anginoso),

procesos tromboemblicos, prpuras trombocitopnicas trombticas, ductus arteriosopersistente, varices.


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Contraindicaciones Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gstrica, gota,

insuficiencia renal, insuficiencia heptica. Extremar las precauciones en: nios,deshidratados, alrgicos.

Absolutas: ante proceso intestinal sangrante, hemoflicos. Enfermos con dficit devitamina K y coagulopatas, si existe hipersensibilidad a salicilatos, nios menoresde 1 ao.

Interacciones Potencian sus efectos txicos: los dicumarnicos, el alcohol, las sulfonilureas, los

barbitricos, el metrotexato, los sedantes.

Acortan la eficacia teraputica: el probenecid, la sulfinpirazona. Los salicilatos, ms hidrxido de Al o Mg disminuyen los niveles plasmticos de

salicilatos.

Los salicilatos ms xido de Mg, retrasan la absorcin. Disminuyen la unin a protenas plasmticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la

nafcilina, la oxacilina, la bezilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. Interaccionan con:los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbnica, los corticoides, eldiclofenac, la furosemida, el metotrexato, el paracetamol, la espirolactona.

Interfieren: la determinacin de: albmina srica, bilirrubina, compuestoscetnicos, glucosa, ac. 5-hidroxiindolactico, ac. vanilmandlico en orina.

Altera los niveles plasmticos de: teofilina, iodo, T3 T4, acido rico, amilasa. Altera la eliminacin de bromoftaleina.

DosificacinAdultos: Accin analgsica-antipirtica 500 mg/4-6h va oral hasta un maximo de 4

g/da. Accin antiinflamatoria 3-8 g/da en 4-6 tomas. Nios: 10-25 mg/kg/da v.o. en dosisfraccionadas cada 4-6 horas. Si existe proceso reumtico podemos incrementar hasta 60-80mg/kg/da.

5.2.Ibuprofeno5.2.1. Farmacologa

Administrado por va oral se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, llegando a losniveles plasmticos mximos a la 1-2 horas de haber sido ingerido. Por va rectal se tarda msen alcanzar esos niveles mximos. Se suele unir a protenas en un 99%. Volumen dedistribucin de 0,1 a 0,15 I/Kg. Su vida media 2 horas. Pasa la barrera placentaria, llega allquido sinovial, y se elimina por orina., inhibe la cicloxigenasa.


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5.2.2. Uso ClnicoIgual que el resto de los antiinflamatorios antitrmicos analgsicos. Sus efectos

gastrointestinales parecen tolerarse mejor que los de los salicilatos.el efecto secundario msfrecuente son las molestias gastrointestinales, incluso llegando a la ulceracin y a lahemorragia.

Tambin podemos encontrarnos con un Sndrome de Stevens-Johnson, caracterizadopor: prurito, rash cutneo, broncoespasmo, eritema multiforme, edema larngeo y urticaria.

Se han descrito casos de: hepatitis txica, alopecia, insuficiencia renal, trastornoshematolgicos: agranulocitosis, leucopenia y anemia hemoltica. Sndrome menngeo asptico.Alteraciones de la visin: escotoma, visin borrosa, ambliopa txica, modificaciones en lapercepcin de colores. Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipacin. A veces haceresurgir un proceso tuberculoso antiguo.

Entre las indicaciones nos encontramos: artritis reumatoide, poliartritis juvenil, gota,

osteoartrosis, coxartrosis, gonartrosis, osteoartrosis, Sndrome de Bartter, dismenorrea,dolores postparto, contunsin de tejidos blandos, ciruga oral y oftlmica, lumbago, bursitis,

(1) Mitchell y cols 1993(2) Berg y cols 19997(3) Brideau y cols 1996

COx seletividad del Ibuprofeno

Sntesis del Ibuprofeno


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periartritis. Todas estas indicaciones se basan en el efecto antiinflamatorio analgsicoantitrmico que posee el Ibuprofeno.

Se administrara con precaucin en enfermos con vasculopatas, problemas decoagulacin y ulcus pptico.No se debe administrar a los alrgicos a salicilatos ni junto conaspirina.

Dosis de ataque: 200-400 mg. Dosis de mantenimiento: 600-1.200 mg/da en varias tomas con comida. Dosis mxima/da 2.400 mg. Dosis en nios: 10-20 mg/Kg. Dosis maxima de 500 mg/da en los nios, que pesen

menos de 30 Kg.

Si se asocian a glucocorticoides disminuiremos las dosis.

5.3. Naproxeno5.3.1. Farmacologa

De absorcin rpida en el tracto gastrointestinal. Niveles plasmticos mximos, 2-4horas postadministracin. Vida media de 12-15 horas. Unin a protenas plasmticas en un99%. Se elimina en orina el 95%, y parcialmente en la leche. Pasa la barrera placentaria y lahematoenceflica.

5.3.2. Uso clinicoSuele ser de los AINES mejor tolerados.

Trastornos digestivos ms frecuentes son: nuseas, vmitos, diarreas,constipacin, si por va rectal molestias anales, melenas, lcera gastroduodenal ylesiones hepticas.

Alteraciones nerviosas: cefaleas, vrtigos, somnolencia, prdida de conocimientotransitorio, irritabilidad, depresin, insomnio.

Sordera pasajera. Muy poco frecuente: agranulocitosis, prurito y alteraciones cutneas, reaccin

alrgica, descompensacin de la insuficiencia cardiaca, descenso del poder decontraccin uterina en parto.

Estructura del Naproxeno


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5.4.2. Uso CnicoA veces aparecen nuseas, vmitos, diarreas y gastralgia, que ceden sin necesidad de

retirar el tratamiento. Raramente existe elevacin de transaminasas, exantema, edemas,alergias en enfermos sensibles a la aspirina.

El cuadro de intoxicacin se manifiesta con: irritabilidad, mioclonias, cefaleas, vrtigos,ataxias, convulsiones, agitacin motora; alteraciones digestivas con nuseas, vmitos, diarrea,ulcus gastroduodenal; oliguria, ictericia.

Su tratamiento consistir en: retirar el frmaco del estmago mediante lavadogstrico, en evitar las convulsiones mediante diazepam o fenobarbital y descender los nivelesplasmticos con dilisis.

Diclofenac puede dar lugar a alteraciones de la coagulacin, por ser antiagreganteplaquetario, lo que plantea un cuidado espedai con la asociadn de anticoagulantes oraies.

Las indicaciones son como antiinflamatorio y analgsico en procesos osteoarticulares

como: artritis reumatoide, lumbalgias, poliartritis...

(1) Churchill y cols 1996(2) Mitchell y cols 1993(3) Brideau y cols 1996

Cox Selectividad del Diclofenaco Sdico

Sntesis del Diclofenaco Sdico


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Se utiliza como analgsico y antitrmico en traumatismos que han producidotumefaccin inflamatoria.

Est contraindicado en enfermos con ulcus gastroduodenal. No se han descartadoposibles efectos teratgenos, por lo que, no se recomienda en embarazadas.

En pacientes alrgicos a otros inflamatorios no esteroideos, ya que existe sensibilidadcruzada con ellos.

5.5. Indometacina5.5.1. Farmacologa

Por va oral se absorbe bien por intestino, con bicarbonato sdico y con hidrxido dealuminio. Los niveles plasmticos mximos se alcanzan a 1/2 a 2 horas tras la administracin.Vida media plasmtica: 2-3 horas. Se une el 90% a protenas plasmticas. Es capaz de cruzar la

barrera hemato-enceflica.El metabolismo es heptico y se elimina por heces, orina, bilis y secrecin lctea.

5.5.2. Uso clnicoLos niveles txicos se manifiestan cuando existe en sangre 10 mg/ml, encontrndose

efectos secundarios con niveles 6 mg/ml., segn estadsticas recientes el 35% de los pacientestratados con indometacina presentan algn efecto secundario y el 20% se agravan, siendonecesario retirar el tratamiento.

Sntesis de la Indometacina


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Efectos secundarios Cefaleas frontales pulstiles. Gastrointestinales: nuseas, vmitos, ulcus gstrico, sangrado intestinal, diarrea y

rectorragia si se administra por va rectal. Pancreatitis aguda (frecuente). Hepatitis

txica cuadro ictrico (muy grave). Vrtigos, acfenos, relacionados con SNC: obnubilacin, somnolencia, temblores,

confusin mental, visin borrosa, insomnio...

Con menor frecuencia encontramos: depresiones, psicosis, confusin,convulsiones, sncope y coma. Se han descrito suicidios.

Neuropata perifrica. Reacciones de hipersensibilidad. Existen cuadros cruzados con la hipersensibilidad

a aspirina. (Broncoespasmo, rashes, edema angineurtico).

Hematolgicamente: anemia por sangrado intestinal crnico, neutropenia, trombocitopenia (sobre todo), anemia aplsica y agranulocitosis. Alteraciones de

coagulacin: epxtasis y hemorragias vaginales.

Oftalmologa: retinopata, opacidad corneal, alteracin agudeza visual. Metabolismo: hiperkaliemia, hiperglicemia e hipoaldosteronismo. A veces cuadros

de porfiria.

Efecto paradjico en artropata agravndola.Esta indicado en patologa reumtica, como antiinflamatorio en procesos inflamatorios

de partes blandas, dismenorreas, gota aguda, prevencin del parto prematuro, fiebresresistentes en enfermedad de Hodgkin, edemas musculares, osteomielitis; como analgsico enla enfermedad de Reiter, en neonatos en los que la persistencia del ductus les implique unainsuficiencia cardiaca, hipotensin ortosttica, tambin es til en reaccin lepromatosa,migraa, clicos nefrticos y glomerulonefritis, asmticos con enfermedad respiratoria

asociada.

(1) Churchill y cols 1996

(2) Berg y cols 1999(3) Brideau y cols 1996

Sntesis de la Indometacina


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Contraindicaciones Contraindicado en enfermos con ulcus pptico e hipersensibilidad a los salicilatos,

en pacientes que vayan a utilizar maquinaria peligrosa o conducir, en insuficienteshepticos. En: nefropata, coagulopata, epilepsia, parkinsonismo, trastornos dendole psiquitrico en el anciano. En pacientes con tratamientos prolongados

deben ser sometidos a controles oftalmolgicos y sanguneos. No se recomienda en embarazadas y en mujeres lactantes. No debe darse junto a diflunisal. Los anticidos como el carbonato magnsico,

hidrxido de aluminio e hidrxido magnsico disminuyen su absorcin.

Puede reducir la accin antihipertensiva de betabloqueantes, diurticos tiazdicosy furosemida.

Asociados a glucocorticoides las ulceraciones gastrointestinales son msfrecuentes.

Posologa Por va Oral la dosis es de 20-50 mg/2-3 veces/da asociando leche o anticidos o

tomndolo tras las comidas. Para dolor nocturno y/o rigidez matutina 100 mg al acostarse. Dosis mxima 200 mg/da. Duracin del tratamiento: 5-14 das, las dosis de mantenimiento se ajustarn en

funcin del paciente y resultados.

Va Rectal: 100 mg al acostarse y otros 100 mg al levantarse a la maana siguiente. En un cuadro de gota: 50 mg/3-4 veces/da/2-3 das (5). En un ductus arterioso persistente: 2-3,75 mg/kg/durante 2 das.

5.6.Sulindaco5.6.1. Farmacologa

Insoluble en agua, su poder de actuacin se debe a su metabolismo sulfurado, 500veces ms potente como inhibidor de la ciclooxigenasa. Pero en general su poder teraputicoes menor que el de la indometacina. Por otra parte posee rapidez de accin, buena toleranciagastrointestinal y vida media ms prolongada (permite dosificacin cada 12 horas).


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5.6.2. Uso clnicoIndicaciones

Procesos reumatolgicos.

Enfermedades inflamatorias osteoarticulares: osteoartritis, espondilitisanquilosante, periartritis escapulohumeral, tenosinovitis, artritis gotosa,traumatismos artioculares y de partes blandas, inflamaciones en general.

(1) Riendeau y cols. 1997(2) Warner y cols. 1999

Cox selectividad del Sulindaco

Sntesis del Sulindaco


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Contraindicaciones En enfermos con hipersensibilidad al frmaco. En pacientes que han sufrido ataques de asma con antiinflamatorios no

esteroideos. Pacientes con sangrado activo gastrointestinal. No dar a nios, embarazadas o lactantes. Precaucin en enfermos con: lcera pptica activa, tratamiento anticoagulante o

hipoglucemiantes orales.

Incompatibilidades: el probenecid aumenta los niveles plasmticos de sulindac yde su metabolito sulfona y menos del metabolito sulfuro. En general es mejortolerado que la indometacina, pudiendo provocar los mismos efectos secundariosque sta, remitiendo generalmente al reducir la dosis.

Se han descrito cuadros de neumonitis txica y de necrlisis epidrmica, siendo lasdosis de 200 mg cada doce horas, junto a alimentos. No se recomiendan dosis superiores a 600

mg/da.

5.7. Peroxicam5.7.1.Farmacologa

Presenta una absorcin oral y rectal buena. Vida media de unas 38 horas por va oral y40 horas por va rectal, pero en funcin de variaciones en cada individuo. Se une en un 99,3 aprotenas plasmticas. Eliminacin por aclaramiento renal.

5.7.2. Uso CnicoSus acciones son como analgsico, antipirtico, antiinflamatorio, antiagregante

plaquetario. Dentro de los efectos secundarios los ms frecuentes son:

Sntesis del Peroxicam


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Efectos secundarios Gastrointestinales: son los ms frecuentes, pero normalmente no es necesario

retirar el tratamiento.

Necrosis papilares renales. Interaccin con el periodo motor del parto. Alargan el tiempo de Quick al asociarlos a anticoagulantes. Cefaleas y mareos.

IndicacionesEsta indicado en artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante,

alteraciones msculo esquelticas agudas, artritis reumatoide juvenil, ataque agudo de gota,traumatismos msculo esquelticos, dolores postparto.

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus pptico.

PosologaLa dosis oral es de 10-20 mg/da. Puede aumentarse a 40 mg/da en casos agudos. En

gota aguda dosis de 40 mg/da en una sola toma el primer da y 40 mg/da en varias tomas losdas siguientes.

5.8.Ketorolaco5.8.1. Famacologa

La absorcin de ketorolaco es rpida y completa. Las concentraciones plasmticasmximas se alcanzan entre los 30 40 minutos despus de su administracin oral, y a los 40 50 de la administracin intramuscular.

(1) Giersen y cols. 1995(2) Berg y cols. 1997(3) Patrignani y cols. 1996

Cox selectividad del Peroxicam


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Ketorolaco no sufre un grado significativo de metabolismo presistmico, y estudiosrealizados en voluntarios sanos indican que la biodisponibilidad oscila entre el 81 y casi el100%. La vida media de ketorolaco en el plasma oscila entre las 5 y 7 horas, segn la edad delpaciente; en sujetos jvenes sanos la vida media en plasma es de 5,3/1 hora y sujetos ancianossanos es de 7/1,4 horas.

El volumen de distribucin de ketorolaco es bajo, ya que ms del 97% se liga aprotenas plasmticas. La va de eliminacin metablica ms importante de ketorolaco es laconjugacin con cido glucurnico.

Acta inhibiendo la ciclooxigenasa, en el metabolismo del cido araquidnico, y de esemodo inhibiendo la sntesis de prostaglandinas. Como consecuencia, desensibiliza losreceptores nerviosos sensitivos perifricos y amortigua la gnesis de la sensacin dolorosa anivel de receptores nociceptivos perifricos; este bloqueo impide la captacin y propagacinde la sensacin dolorosa hacia los centros nerviosos medulares y cerebrales. La intensidad deldolor es aliviada o totalmente eliminada.

Sntesis del Peroxicam


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5.8.2. Uso clnicoLa casustica de reacciones adversas ha sido establecida a travs de la amplia

experiencia clnica mundial con ketorolaco. Las reacciones adversas detectadas con ketorolacotanto en la fase experimental como en la fase de postcomercializacin, son las atribuibles a

cualquier AINE; y se centran principalmente en el tracto gastrointestinal (estreimiento,diarrea, dispepsia dolor gastrointestinal, nuseas) y en el sistema nervioso central (vrtigos,cefaleas, insomnio, excitabilidad, somnolencia). Las reacciones adversas suelen ser reversibles,de baja intensidad y dosis dependientes.

En diferentes estudios se ha comprobado que la RAM (reacciones adversas por millnde prescripciones) para ketorolaco sera:

RAM totales 31 casos por milln de prescripciones. RAM digestivas 11 casos por milln de prescripciones. Muertes 1,9 casos por milln de prescripciones.En cuanto a otros AINE de uso frecuente, los RAM totales oscilan desde 13,2 para elibuprofeno hasta 68,1 para el piroxicam; las RAM digestivas de 6,6 para ibuprofeno hasta 58,7

para piroxicam; en cuanto a las muertes van de 0,7 para ibuprofeno hasta 6,2 para piroxicam;comprobando segn estos datos que ketorolaco se encuentra siempre en el rango inferior deriesgo.

A instancias de la FDA se ha realizado en Estados Unidos un estudio sobre la seguridadde ketorolaco comparada con la de analgsicos opiceos (estudio del profesor Strom), esteestudio se llev a cabo durante casi dos aos en 35 hospitales, en pacientes hospitalizados querequeran analgesia. Al tratarse de frmacos con mecanismos de accin y perfil distintos losefectos adversos encontrado en ambos grupos fue diferente, tal como ya se haba previsto. Enel grupo de ketorolaco apareci un ligero aumento del sangrado gastrointestinal y

postoperatorio especialmente en pacientes ancianos, ya que estas reacciones adversas sonatribubles a cualquier AINE. Por otro lado, tambin en el grupo ketorolaco, se constat una

(1) Jett y cols. 1999(2) Berg y cols. 1999

Cox selectividad del Peroxicam


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disminucin en el riesgo de reacciones alrgicas, en el riesgo de complicaciones clnicas, unmarcado descenso en el riesgo de infarto de miocardio y una disminucin en el riesgo demuerte.

El Ketorolaco trometamol, es un AINE con un marcado efecto analgsico y unapotencia antiinflamatoria mucho menor, por lo tanto est especialmente indicado para el

tratamiento del dolor agudo. Ketorolaco pertenece al grupo de los derivados del cidopirrolacticQ

Ketorolaco ha demostrado ser una alternativa teraputica en el tratamiento del dolordesde leve o moderado hasta severo.

La dosis orales de 10 mg, tambin ha mostrado ser tan efectivo como 1.000 mg deparacetamol asociado a 60 mg de codena, 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de fenilbutazona, 50mg de diclofenaco, 100 mg de propoxifeno asociado a 100 mg de AAS, y 100 mg dedefenazona.

Se debe contraindicar en pacientes con hipersensibilidad a antiinflamatorios noesteroideos. Existe la posibilidad de hipersensibilidad cruzada con el AAS. No se recomiendadurante el embarazo o la lactancia.:

Administracin oral: 10 mg hasta cuatro veces al da hasta siete das.

Administracin parenteral: IM o IV, 50 mg hasta 90 mg al da, durante dos das.

5.9.Paracetamol5.9.1. Farmacologa

Con buena absorcin gastrointestinal. Se une un 20-50% a protenas plasmticas.

Siendo la vida media de 1-4 horas. Con metabolizacin heptica y eliminacin renal.

5.9.2. Uso ClnicoLas acciones son: analgsico, antitrmico, no antiinflamatorio, no antiplaquetario.

Efectos secundarios:Poco frecuentes y de menor gravedad:

Sntesis del Paracetamol


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Las lesiones en piel y mucosas, necrosis heptica si damos de 10-15 g, alteracionessanguneas: agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia,metahemoglobinemia, anemia hemoltica ligada al dficit de Glu-6-P-dH.

Fiebre farmacolgica. Nefritis intersticial. Intoxicacin aguda: nuseas, vmitos, cianosis. anorexia y dolor abdominal. Posteriormente encontramos aumento de la bilirrubina con ictericia y aumento del

tiempo de protrombina. Un estado de acidosis metablica con intolerancia a laglucosa y glucosuria.

Puede surgir una encefalopata heptica que puede conducir al coma y muerte.

TratamientoVaciado y lavado gstrico con un purgante (sulfato sdico 30 mg en 250 ml de agua) y

carbn vegetal. Forzar la diuresis.

ContraindicacionesContraindicado en individuos alrgicos al paracetamol, en pacientes con insuficiencia

renal y/o heptica.

Se usa como antilgico y antipirtico en pacientes donde no se pueden administrar losderivados acdicos.

Util en: cefaleas, algias estomatolgicas, cuadros gripales febriles.

Posee unas ventajas sobre el AAS por poder utilizarse: en alrgicos a saliciiatos,enfermos con coagulopata e intolerancia gstrica, en tratamientos con anticoagulantes oralesy en pacientes con asma, uicus, hiperuricemia, aritis gotosa.

Interacciones: paracetamol ms alcohol o fenobarbital pueden dar un cuadro dehepatotoxicidad.

Con anticoagulantes orales, cloranfenicol y antiepilpticos.

Posologa es de 500-1000 mg/4-5 horas, siendo la dosis mxima: 600-800 mg/3 horas.

(1) Mitchell y cols. 1993(2) Warner y cols. 1999(3) Cryer y cols. 1998

Cox selectividad del Paracetamol


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5.10. Metamizol5.10.1. Farmacologa

El metamizol se absorbe bien por va oral con un Tmax de 1-1,5 horas que se acorta

cuan- I do se ingiere en solucin (tabla 5-2). El me tamizol no es detectable como tal en elplasma porque se metaboliza de forma inmedia-I ta. Ya en el tubo digestivo es hidrolizado noenzirnticamente para convertirse en 4-metilaminoantipirina, la cual pasa despus a t-aminoantipirina, ambas activas. Adems es netabolizado en 4acetil y 4-forrnilaminoan:ipirina yen otros productos, todos ellos inac:ivos. Se distribuye por todo el organismo a :avor del aguacorporal; los metabolitos actiTOS se unen escasamente a protenas plasmicas (40-60 %) ytienen una semivida de 3-6 loras, la cual llega a duplicarse con la edad. el aclaramiento renaldel metamizol es de 50 nJ/mm y su volumen de distribucin es de 1,2 l/kg.

5.10.2. Uso clnicoAlgunos autores consideran que el metamizol es un profrmaco que en el organismo

se convierte en dos productos activos. El metamizol se utiliza fundamentalmente por su

actividad analgsica y antitrmica. La accin analgsica es dosis-dependiente, alcanzndose elmximo con metamizol a la dosis de 2 g.; esta dosis consigue efectos antilgicos comparables a

Sntesis del Metamizol


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los de dosis bajas de opiceos (50-75 mg de meperidina, 6-8 mg de morfina). En su accinanalgsica parece existir un componente sobre el SNC.

Aunque es difcil hacer comparaciones en los tipos de dolor moderado/medio, laeficacia del metamizol (en base al peso) y el techo antilgico son superiores a los delparacetamol, si bien en dolores moderados el paracetamol tiene otras ventajas. Encomparacin con el AAS, la eficacia parece ser similar a igualdad de base y de va de

administracin, pero las pirazolonas son menos agresivas sobre la mucosa gstrica y noproducen complicaciones hemorrgicas. En las plaquetas produce inhibicin de laciclooxigenasa, por lo que reduce la sntesis de TXA2, pero, a diferencia del AAS, la inhibicines competitiva. El metamizol ejerce una ligera accin relajante de la fibra muscular lisa, por loque es til en dolores de tipo clico, sola o asociada a otros espasmolticos o anticolinrgicos.

Destacan como efectos secundarios , la agranulocitosis provocada por ant1ticuerposantileucocitarios especficos y la anemia aplsica, razn por la que su empleo fue muyrestringido en otros pases, pero en Espaa se utilizan muy ampliamente, sobre todo elmetamizol. La incidencia real de agranulocitosis, sea cual fuere la causa, es baja: alrededor de5-8 casos por milln de habitantes y ao; la de anemia aplsica es de 2-3 casos por milln de

habitantes y ao. El riesgo relativo de agranulocitosis por metamizol es alto, superior al deotros analgsicos, mientras que el de anemia aplsica con cualquier pirazolona es muy bajo. Elriesgo de agranulocitosis es mayor en la mujer que en el hombre y aumenta con la edad.Pueden producir otras leucopenias, trombocitopenias y reacciones cutneas (InternationalStudy, 1986).

Su accin sobre la mucosa gstrica es escasa si se compara con la de otros AINE, perosi se fuerza la dosis de metamizol (p. ej., tomando con frecuencia por va oral la solucin deuna ampolla que contiene 2 g) llega a producir claras lesiones gstricas.

A dosis elevadas el metamizol produce decaimiento, aturdimiento ehipotensin,alteraciones renales Puede potenciar la accin de otros depresores del SNC. En laintoxicacin aguda puede llegar a provocar convulsiones y coma, parada respiratoria y cuadrosde insuficiencia heptica.

(1) Campos y cols. 1999Cox selectividad del Metamizol


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La aplicacin ms importante de la dipirona es la antilgica, debido a que no producetantas molestias gstricas como el AAS y a que, dentro de los analgsicos menores, su eficaciaes elevada. Su empleo habitual debe ser por va oral (500 mg cada 6-8 h), pero en dolores demediana intensidad (postoperatorios no intensos, clicos, ciertos dolores neoplsicos, crisis de

jaquecas, etc.), se administra por va i.m. o i.v. lenta, a dosis de 1 a 2 g cada 8 horas.

VI. Otros Analgsicos no opiceos de nueva generacinExisten un grupo de frmacos de reciente aparicion que actuan de forma ms o menos

especfica sobre la Cox-2.

En teora, los inhibidores especficos de la COX-2 ofreceran la perspectiva de unamejor tolerancia y seguridad digestiva al precio de una eficacia conservada en el tratamientode enfermedades con dolor crnico corno la artritis reumatoide o la osteoartritis invalidante.Por tanto, la aparente ausencia de alteraciones digestivas de los inhibidores selectivos de laCOX-2 sugiere un uso incrementado en la clnica en los prximos aos. Sin embargo, dada laimplicacin de la COX-2 en diversas enfermedades, adems de la inflamacin y de lasenfermedades reumticas, queda an mucho por aprender sobre las acciones pleiotrpicas deeste enzima.

Aunque la idea existente en la actualidad del efecto beneficioso de la inhibicinespecifica de la COX-2 esta bien consolidada, datos recientes sugieren que en algunos modelosexperimentales las prostaglandinas pudieran ser beneficiosas en la resolucin de lainflamacion o en el dao tisular. En un modelo de inflamacin pleural inducido por la inyeccinlocal de carragenina se observ que durante la fase temprana, en la cual existe acmulo declulas polimorfonucleares, la COX-2 puede ser proinflamatoria. Sin embargo, en la fase tarda,

en la cual predominan las clulas mononucleares, la COX-2 podra regular la inflamacin agudagenerando una serie de prostaglandinas tales como las de la familia de la ciclopentenona.Aunque los datos de este estudio no son extrapolables a las enfermedades con dolor crnicode origen inflamatorio, sugieren, por el contrario, la necesidad de estudios aclecuados a largoplazo en este tipo de pacientes pacientes. de AINEs clsicos durante varios meses, e inclusoaos, no ha logrado demostrar de manera .

Est an por determinar si dosis mayores de los inhibidores de la COX-2 utilizadas demanera crnica evitaran la aparicin de accidentes digestivos. Los efectos de la inhibicincrnica de la COX-2 a nivel renal tampoco son conocidos y deben ser estudiados, en particularen pacientes de riesgo (enfermedades renales o cardiovasculares previas, u otras). Como eslgico, tampoco son conocidas las repercusiones a largo plazo de una inhibicin crnica de la

COX-2 en los tejidos en que no exista inflamacin.

Aunque es esperable que los inhibidores especficos de la COX-2 tengan un granimpacto en el tratamiento de la inflamacin y la analgesia, no esta an plenamentedemostrada su superioridad real en relacin a los inhibidores preferenciales de la COX-2 ensituaciones clnicas concretas. En la actualidad ycomo consecuencia de las complicacionescardiovasculares hay que mantenerse expectante pendiente de los nuevos datos que aporte laFDA y la EMEA (la agencia europea del medicamento) decida a lo largo de este mes sifinalmente tomar algn tipo de accin acerca de esta familia de modernos analgsicos, noobstante pensamos como Sandra Kweder que hasta el momento "no creemos que hayasuficientes datos disponibles que sugieran un 'efecto de clase'".

Las diferencias en el diseo en los estudios clnicos publicados (dosis, duracion deltratamiento, enfermedades estudiadas, etc.) hace difcil obtener conclusiones directas sobre la


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farmacolÓgia de los analgÉsicos no opiÁceos (aines )

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