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H. P. Rang

M. M. Dale

J. M. Ritter

P. K. Moore

T R A D U O D A 5 * ED IO A M E R I C A N A

Aesculapius

TRADUO DA 5^ EDIO AMERICANA

H. P. Rang MB BS MA DPhil FMedSci FRS Senior Research Associate, Novartis Institute for Medicai Sciences, London Emeritus Professor of Pharmacology, University College, London

M. M. Dale MB BCH PHD Senior Teaching Fellow, Department of Pharmacology, University of Oxford Honorary Lecturer, Department of Pharmacology, University College, London

J. M. Ritter MA DPhil FRCP FMedSci Professor of Clinical Pharmacology, The Guy's, King's College and St Thomas' Hospitals' Medical and Dental School, King's College, London

P. K. Moore bsc PhD

Professor of Pharmacology, National University of Singapore

Ilustraes de Peter Lamb

E L S E V I E R

Aesculapius

Mensagem especial dos autores a esta edio brasileira

Estamos muito satisfeitos em saber que a quinta edio de nosso l ivro-texto Farma-

cologia est sendo publicada no Brasil pela Elsevier.

Q u a n d o escrevemos este l ivro , pensvamos no somente nos estudantes de medic i -

na, mas tambm nos de outras cincias biolgicas, que sentem a necessidade de conhe-

cer mais sobre a Farmacologia.

Demos nfase s aes dos principais frmacos usados em clnica, seus efeitos inde-

sejveis e os aspectos farmacocinticos de sua ao; e ainda apresentamos resumos de

seus usos clnicos. E m particular enfatizamos os mecanismos pelos quais as substncias

agem - ao nvel celular e molecular.

A cada ano so introduzidos muitos agentes farmacolgicos novos e um entendi-

mento do mecanismo de ao das classes gerais dos frmacos, s quais o novo c o m -

posto pertence, deve torn-los fceis de serem usados na clnica, de m o d o inteligente.

Desenvolvemos esquemas de explicao simples para ajudar os estudantes a entende-

rem a ao e os mecanismos de ao dos frmacos. Antes de tratar cada tpico, damos

rpida e claramente a base necessria - em fisiologia, bioqumica, imunolog ia e pato-

logia. Alm disso, inclumos pequenos quadros c o m resumos de pontos-chave, em

todo o l ivro , para ajudar no aprendizado e na reviso.

A Farmacologia uma disciplina cientfica instigante, cuja importncia no se l i m i -

ta a fornecer uma base para o uso de frmacos em M e d i c i n a . Ns mesmos a achamos

envolvente e tentamos transmitir isto no l i v r o . Esperamos que nossa abordagem (ex-

plicada em mais detalhes no Prefcio) seja de valia para os estudantes no Brasi l , dando

a eles o discernimento na interao fascinante dos agentes qumicos c o m o corpo

humano.

H . P . Rang

M . M . Dale

J . M . Ritter

P. K. M o o r e

Aesculapius

Nesta quinta edio, como nas quatro precedentes, bus-camos no s descrever o que os frmacos fazem, mas tambm enfatizar os mecanismos pelos quais eles agem -se possvel, nos nveis celular e molecular. Os medica-mentos possuem alto ndice de envelhecimento, e, a cada ano, novas substncias aparecem. Avaliar os mecanismos de ao das classes a que pertencem os novos frmacos constitui um bom ponto de partida para entender e usar uma nova substncia de forma inteligente.

A farmacologia disciplina cientfica viva, como ates-tam seus prprios princpios, e cuja importncia trans-cende em muito a simples proviso de fundamentos para o uso de frmacos com fins teraputicos. Alm desse im-portante papel, inclumos, sempre que apropriado, uma breve informao para o emprego de frmacos como fer-ramenta ou "probe" para elucidar funes celulares e f i -siolgicas, mesmo que essas substncias sejam contra-in-dicadas para uso clnico.

Temos enfatizado, nos breves sumrios introdutrios maioria dos captulos, os processos fisiolgicos e bio-qumicos que devem servir de base ou princpio funda-mental para a discusso que se segue s aes farmacol-gicas. C o m o antes, certos pontos-cbave so inseridos em quadros ao longo do texto. No pretendemos, com isso, apresentar meros sumrios ou resumos, mas sim enfati-zar as informaes farmacolgicas que consideramos mais importantes. O conhecimento real em farmacologia to amplo, e se dissemina com tanta rapidez, que os estudan-tes podem facilmente encontrar as informaes, sendo esses pontos-chave direcionados para lhes facilitar o aprendizado do assunto.

Nesta edio, como logo pode perceber o observador atento, fizemos uso mais abusivo das cores. A maioria dos diagramas foi atualizada, redesenhada em cores, e muitas figuras novas foram acrescentadas. M a n t e n d o o mesmo procedimento das edies anteriores, u t i l iza -mos, sempre que possvel, dados reais em nossos dia-gramas, em vez de informaes fictcias. Enfatizamos as estruturas qumicas dos frmacos para ajudar a entender como funcionam as substncias, omitimos muitas das que no acrescentam informaes farmacolgicas, ao contr-rio dos diagramas apresentados para substitu-las.

Todos os captulos foram atualizados, e uma nova se-o introduzida no incio de cada um, para dar ao leitor uma viso geral do assunto. Nos novos materiais inclu-dos, levamos em considerao no s novos agentes, mas tambm informaes bsicas acerca das mais recentes subs-tncias desenvolvidas, e, quando possvel, oferecemos um breve sumrio das atuais linhas de tratamento. Novas se-es em letra menor foram includas em muitos captulos. Elas apresentam mais detalhes e, por vezes, questes refle-xivas, podendo ser omitidas pelo leitor apressado, sem com-prometer a principal linha de raciocnio; so de interesse sobretudo para os leitores que desejam aprofundar-se no assunto.

C o m o antes, foram includas extensas sees em re-ferncias e leituras adicionais ao final de cada captulo. Em razo de o currculo mdico exigir um processo de trabalho planificado e preparo de mdulos especiais de estudo, as referncias foram includas enfatizando as-pectos importantes para facilitar sua consulta pelos es-tudantes.

A Seo 1 apresenta um novo captulo introdutrio e dois novos captulos sobre mecanismos celulares influen-ciados por muitas importantes substncias descritas nas partes mais avanadas do l ivro .

O Cap. 4 aborda sucintamente os mecanismos envol-vidos nas reaes de excitao, contrao e secreo, ser-vindo de base s aes rpidas de muitas substncias que afetam os sistemas cardiovascular, nervoso, respiratrio e endcrino. O Cap. 5 l ida com proliferao celular e apoptose: reaes mais lentas, relacionadas aos fenme-nos que se desenvolvem mais gradualmente, como infla-mao, respostas do sistema imunolgico, reconstituio de tecido e cncer, e influenciadas pelas substncias usa-das nessas condies. Esses captulos trazem, em conjun-to, atualizaes e informaes adicionais previamente organizadas no l ivro , e visam estabelecer a base comum que, a princpio, parece explicar os vrios e diferentes efeitos das substncias, no somente daquelas em uso, mas tambm dos novos frmacos que esto sendo desen-volvidos ou planejados.

Um novo captulo sobre "Descoberta de frmacos" mostra o processo rpido que est ocorrendo nesse cam

Aesculapius

po, guiado pelos avanos em biologia molecular. Ele con-tm um breve relato das regras que controlam e regem o lanamento de um novo frmaco no mercado.

Alm desses novos captulos e da ampla atualiza-o de todas as partes, as seguintes informaes foram includas:

Uso de modelos de doenas, incluindo modelos de animais transgnicos, em testes de frmacos (Cap. 6)

Papel da imunidade natural e da significncia das duas "asas" da resposta imune adaptativa, um novo conhecimento provavelmente importante para tra-tamento com frmacos no futuro (Cap. 15)

Controle molecular da biossntese do oxido ntri-co e o mais controvertido assunto de transporte e eliminao do oxido ntrico biologicamente ativo pelas hemcias (Cap. 14)

Mediadores derivados do endotlio, incluindo en-dotelina e o discutido fator da hiperpolarizao de-rivada do endotlio (Cap. 18)

Avanos recentes no tratamento da falncia carda-ca (Cap. 17)

As estatinas - agora muito importantes na prtica clnica - so enfatizadas mais tarde no captulo sobre "Aterosclerose e metabolismo das l ipopro-tenas", e os vrios efeitos farmacolgicos dessas substncias que no so conseqncias diretas de suas aes sobre o colesterol -LDL, e que so o foco de muitos interesses atuais, so tambm dis-cutidos (Cap. 19)

Tiazolidonedionas (hoje comumente usadas no tra-tamento do diabetes), incluindo seu mecanismo de ao via receptores nucleares gama-PPAR (Cap. 25)

O captulo sobre "Obesidade" , que surpreendeu a muitos v-lo includo na nossa A- edio, agora se justifica inteiramente com a cobertura de no-vos frmacos antiobesidade. A canalizao da "nova substncia" esperada para lanar vrios outros agentes similares - como os indivduos "gordinhos" desfavorecidos ficaro satisfeitos em aprender. A cobertura da biologia da obesidade est atualizada e indicadores so apontados para os alvos do desenvolvimento de novas substn-cias (Cap. 26)

U m a nova seo, em "disfuno ertil", deu um salto da charlatanice para a o r t o d o x i a mdica (Cap. 29)

Novas abordagens no tratamento de doenas neu-rodegenerativas (Cap. 34)

N o v a informao sobre a interao de osteoclastos e esteoblastos; o papel do ligante de osteoprotegeri-na e da osteoprotegerina e novas potenciais terapias antiosteoporose so discutidos (Cap. 32).

O entendimento cada vez maior da patognese do cncer discutido e abordado seu significado para o desenvolvimento de novas substncias antican-

cer. Includa no captulo est a cobertura de no-vos frmacos resultantes desse entendimento e que j se encontram em uso clnico (Cap. 45)

No captulo de "Frmacos antivirais", novas infor-maes sobre a interao hospedeiro/vrus e o me-canismo de ao dos antivrus esto includos, bem como novas abordagens para terapias de infeco do H I V (Cap. 47)

A seo sobre "Quimioterapia das infeces e doen-as malignas" passou a se denominar "Frmacos usados no tratamento das doenas infecciosas e do cncer". O captulo de abertura em "Princpios bsicos de quimiote-rapia" oferece uma viso ampla do mecanismo bsico de ao de substncia comum ao agente, atuando em vrias infeces por parasitas s substncias anticancer. Ele destinado sobretudo aos que estudam farmacologia em outras reas com necessidade de uma viso geral desse tpico sem possuir uma base satisfatria em microbiolo-gia, parasitologia e patologia de cncer para poderem acompanhar os captulos mais detalhados no resto da se-o sobre "Toxicidade seletiva". C o m o os estudantes acha-ram essa abrangncia til, esse captulo introdutrio foi mantido e atualizado.

Agradecemos a todos os leitores que nos escreveram enviando comentrios construtivos e sugestes; fizemos o possvel para incorpor-los. Comentrios a esta atual edio sero sempre bem recebidos.

AGRADECIMENTOS

Gostaramos de agradecer s pessoas que nos ajudaram e aconselharam na preparao desta edio: Professor J . H. Abramson, Professor J. Mandelstam, Professor R. J. P. Will iams, Professor K. G. H. Dyke , Dr . W. James e equi-pe da Royal Society of Medic ine Library.

Londres 2003 H. P . Rang

M . M . Dale J . M . Ritter P. K. M o o r e

Aesculapius

Sumrio

PRINCPIOS GERAIS 1

1. O que farmacologia? 2

A farmacologia no sculo XX 3

2 -Como agem as s u b s t n c i a s : pr inc pios gerais 7

Ligao das molculas dos frmacos

s clulas 7

Dessensibilizao e taquifi laxia 21

Como agem as s u b s t n c i a s : aspectos moleculares 24

Alvos para a ao dos frmacos 24

Protenas receptoras 26

Canais inicos como alvos de

frmacos 49

Controle da expresso dos

receptores 52

Receptores e doenas 53

Mecanismos celulares: exc i tao, contrao e s e c r e o 57

Regulao dos nveis intracelulares de

clcio 57

Excitao 62

Contrao muscular 69

Liberao de mediadores qumicos 71

Transporte epitelial de ons 73

5. Mecanismos celulares: p r o l i f e r a o celular e apoptose 77

Proliferao celular 77

Angiognese 83

Apoptose e remoo celular 83

Implicaes fisiopatolgicas 86

Implicaes teraputicas 86

6. Mtodos e medidas em farmacologia 90

Bioensaio 90

M o d e l o s animais de doenas 95

Investigaes clnicas 96

Balano de riscos e benefcios 99

7. A b s o r o e d is t r ibu io de

s u b s t n c i a s 103

Translocao das molculas dos frmacos 103

Processamento dos frmacos 110

Absoro dos frmacos 110

Sistemas especiais de liberao de frmacos 118

E l i m i n a o e f a r m a c o c i n t i c a das s u b s t n c i a s 121

Metabol i smo dos frmacos 122

Excreo renal de frmacos e seus metablitos 127

Excreo bil iar e circulao ntero-heptica 129

Farmacocintica 130

Aesculapius

MEDIADORES QUMICOS 137

9. Mediadores qu micos e o sistema nervoso a u t n o m o 138

Aspectos histricos 138

O sistema nervoso perifrico 139

Alguns princpios gerais da transmisso qumica 144

Etapas bsicas na transmisso neuroqumica: locais de

ao dos frmacos 150

10. T r a n s m i s s o c o l i n r g i c a 153

Aes muscarnicas e nicotnicas da acetilcolina 153

Receptores da acetilcolina 154

Fisiologia da transmisso colinrgica 157

Efeitos das substncias sobre a transmisso

colinrgica 161

11. T r a n s m i s s o n o r a d r e n r g i c a 182

Classificao dos receptores adrenrgicos 182

Fisiologia da transmisso noradrenrgica 184

Substncias que atuam sobre os receptores

adrenrgicos 190

Substncias que afetam os neurnios

noradrenrgicos 199

12. Outros mediadores per i fr icos: 5-hidroxitriptamina e purinas 209

5 - H i d r o x i t r i p t a m i n a 209

Purinas 218

13. Pept dios e p r o t e n a s como mediadores 225

Princpios gerais da farmacologia dos peptdios 226

Biossntese e regulao dos peptdios 228

Antagonistas dos peptdios 232

Protenas e peptdios como frmacos 233

Observaes finais 234

14. Oxido ntrico 236

Biossntese do ox ido ntrico e seu

controle 237

Degradao e transporte do o x i d o ntrico 238

Efeitos do o x i d o ntrico 239

Abordagens teraputicas 242

Condies clnicas nas quais o o x i d o ntrico pode

atuar 243

15. H o r m n i o s locais, i n f l a m a o e alergia 246

( Os componentes da reao inflamatria

aguda 247

Resultado final da resposta inflamatria 260

Mediadores da inflamao e da alergia 260

Terapias de uso corrente baseadas na manipulao da

resposta imune 274

Terapias potenciais 274

16. S u b s t n c i a s a n t i i n f l a m a t r i a s e imunossupressoras 277

_ Agentes antiinflamatrios no-esteroidais 277

Anti-histamnicos 286

Frmacos utilizados na gota 288

Frmacos anti-reumatides 289

Frmacos imunossupressores 292

Possveis avanos futuros 295

Aesculapius

o '< IT

.....

FRMACOS QUE AFETAM OS PRINCIPAIS SISTEMAS ORGNICOS 299

17. O c o r a o 300

Fisiologia da funo cardaca 300

Substncias que afetam a funo cardaca 310

18. O sistema vascular 325

Estrutura e funo do sistema vascular 325

Contro le do tonus do msculo liso

vascular 326

Substncias vasoativas 333

Aplicaes clnicas das substncias

vasoativas 340

19. Aterosclerose e metabolismo das l ipoprote nas 349

Aterognese 349

Transporte das lipoprotenas no sangue 350

Substncias que reduzem os lipdios 353

20. Hemostasia e trombose 359

Coagulao sangnea 361

Frmacos que atuam sobre a cascata da coagulao

Adeso e ativao das plaquetas 369

Fibrinlise (tromblise) 373

21. Sistema hematopoit ico 377

O sistema hematopoitico 377

Agentes hematnicos 378

Fatores de crescimento hematopoiticos 384

362

22. Sistema resp i ratr io 388

Regulao da respirao 388

Distrbios da funo respiratria 390

23. O rim 402

Viso geral da funo renal 402

Estrutura e funo do Nfron 402

Frmacos que atuam sobre o r i m 412

Frmacos que alteram o pH da urina 416

Frmacos que alteram a excreo de

molculas orgnicas 417

24. O trato gastrintestinal 419

Inervao e hormnios do trato gastrintestinal 419

Secreo gstrica 420

Vmitos 425

M o t i l i d a d e do trato gastrintestinal 428

Frmacos para o tratamento da doena intestinal

inflamatria crnica 431

Frmacos que afetam o sistema biliar 431

25. O pancreas e n d c r i n o e o controle da glicemia 434

Hormnios das ilhotas pancreticas 434

Contro le da glicemia 440

Diabetes melito 440

26. Obesidade 450

Os mecanismos homeostticos que controlam o

balano energtico 451

Obesidade como problema de sade 454

27. A h ipf ise e o crtex supra-renal 462

A hipfise 462

O crtex supra-renal 470

28. A t i reide 480

Sntese, armazenamento e secreo dos hormnios

tireoidianos 480

Regulao da funo tireoidiana 481

Atividade dos hormnios tireoidianos 482

Transporte e metabolismo 483

Anormalidades da funo t ireoidiana 484

Frmacos utilizados em doenas da tireide 484

29. O sistema reprodutor 488

Controle endcrino da reproduo e frmacos

moduladores 488

Frmacos utilizados para contracepo 500

O tero 502

Disfuno ertil 505

30. Metabolismo s s e o 509

Estrutura e composio do osso 509 Remodelagem ssea 509 Distrbios sseos 514

Aesculapius

o

O SISTEMA NERVOSO 519

31. T r a n s m i s s o q u m i c a e a o das s u b s t n c i a s no sistema nervoso central 520

Sinalizao qumica no sistema nervoso 521

Alvos para a ao dos frmacos 522

Ao dos frmacos no sistema nervoso central 523

Classificao dos frmacos psicotrpicos 524

32. A m i n o c i d o s transmissores 527

Aminocidos excitatrios 527

Glutamato 528

cido gama-aminobutrico 536

G l i c i n a 538

33. Outros transmissores e moduladores 541

Noradrenal ina 542

D o p a m i n a 543

5 - H i d r o x i t r i p t a m i n a 548

Acet i lcol ina 551

Purinas 553

His tamina 554

Outros mediadores do S N C 554

Mensagem final 557

34. Distrbios neurodegeneratives 559

Mecanismos da morte neuronal 559

Leso cerebral isqumica 563

Doena de Alzheimer 564

Doena de Parkinson 567

Doena de H u n t i n g t o n 571

Doenas neurodegenerativas causadas por prions 572

35. Agentes anests icos gerais 574

Mecanismo de ao dos agentes anestsicos 575

Efeitos dos anestsicos sobre o sistema nervoso 576

Efeitos sobre os sistemas cardiovascular e respiratrio 577

Anestsicos inalatrios 577

Anestsicos inalatrios individuais 581

Agentes anestsicos intravenosos 583

36. F r m a c o s ansiol t icos e hipnticos 587

A Natureza da ansiedade e a determinao da atividade

ansioltica 587

Classificao dos frmacos ansiolticos e hipnticos 589

Benzodiazepnicos 589

Antagonistas benzodiazepnicos 595

Buspirona 596

Barbitricos 596

Outros frmacos ansiolticos potenciais 597 XII

37. S u b s t n c i a s ant ips ict icas 598

A natureza da esquizofrenia 598

Substncias antipsicticas 601

38. F r m a c o s usados nos d is trb ios afetivos 610

A natureza da depresso 610

As teorias da depresso 611

Frmacos antidepressivos 613

Eletroconvulsoterapia 624

Eficcia clnica dos tratamentos c o m

antidepressivos 624

Frmacos estabilizadores do humor 624

39. F r m a c o s ant iepi lt icos 627

A natureza da epilepsia 627

Mecanismo de ao dos frmacos

antiepilpticos 630

Frmacos antiepilticos 632

Espasmo muscular e relaxantes musculares que agem

centralmente 638

40. F r m a c o s a n a l g s i c o s 640

Mecanismos neurais da dor 640

Frmacos analgsicos 651

Novas abordagens 663

41. F r m a c o s estimulantes do SNC e ps icotomimticos 666

Convulsivantes e estimulantes respiratrios 666

Estimulantes psicomotores 668

Substncias psicotomimticas 673

42. D e p e n d n c i a e abuso de f r m a c o s 676

A natureza da dependncia dos frmacos 677

N i c o t i n a e tabaco 680

Etanol 686

M a c o n h a 692

43. Anests icos locais 696

^-A Anestsicos locais 696

Outras substncias que afetam os canais de sdio 702

Aesculapius

FRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS DOENAS INFECCIOSAS E DO CNCER 703

44. Pr inc p ios bs icos de quimioterapia 704

As bases moleculares da quimioterapia 704

Resistncia aos antibiticos 714

45. Agentes antibacterianos 721

Agentes antimicrobianos que interferem na sntese

ou na ao do folato 724

Antibiticos betalactmicos 726

Agentes antimicrobianos que afetam a

sntese de protenas bacterianas 730

Agentes antimicrobianos que afetam a

topoisomerase II 736

Agentes antibacterianos diversos 737

Agentes antimicobacterianos 737

Possveis agentes antibacterianos novos 741

46. F r m a c o s antivirais 743

Informaes bsicas sobre os vrus 743

Interao vrus-hospedeiro 745

H I V e A I D S 746

Frmacos antivirais 749

47. F r m a c o s ant i fng icos 758

Infeces fngicas 758

Frmacos usados para infeces fngicas 759

Novas terapias antifngicas potenciais 763

48. F r m a c o s a n t i p r o t o z o r i o s 765

Interaes entre hospedeiro e parasita 765

Malria 766

Pneumonia por Pneumocystis e seu tratamento 777

Amebase e agentes amebicidas 777

Leishmaniose e agentes leishmanicidas 778

Tripanossomase e agentes tripanossomicidas 779

Tricomonase e agentes tr icomonicidas 779

Toxoplasmose e agentes toxoplasmicidas 780

Novas abordagens para a terapia antiprotozoria 780

49. F r m a c o s a n t i - h e l m n t i c o s 782

Infeces helmnticas 782

Frmacos anti-helmnticos 783

Resistncia aos frmacos anti-helmnticos 787

Novas abordagens na terapia anti-helmntica 787

50. Quimioterapia do c n c e r 789

Patogenia do cncer 790

Princpios gerais de ao dos agentes antineoplsicos

citotxicos 792

Frmacos util izados na quimioterapia do cncer 794

Resistncia aos agentes antineoplsicos 804

Esquemas de tratamento 805

Tcnicas para controle da mese e da

mielossupresso 805

Estratgias futuras plausveis para a quimioterapia do

cncer 806

Aesculapius

TPICOS ESPECIAIS 811

51. V a r i a o individual e i n t e r a o entre f r m a c o s 812

Efeitos da etnia 812

Efeitos da idade 813

Efeitos da gravidez 815

Fatores genticos 815

Reaes idiossincrsicas 817

Efeitos das doenas 818

Interaes entre frmacos 818

52. Efeitos nocivos dos f r m a c o s 825

Tipos de reaes adversas aos frmacos 825

Toxicidade farmacolgica 826

53. Terapia g n i c a 841

Aspectos tcnicos 842

Segurana 846

Aspectos teraputicos 847

54. Descoberta e desenvolvimento de f r m a c o s 851

Os estudos pr-clnicos 851

O desenvolvimento clnico 854

Os aspectos comerciais 855

U m a nota final 855

APNDICE 857

NDICE 865

Aesculapius

PRINCIPIOS GERAIS

Aesculapius

O que farmacologia?

Consideraes gerais 2 - Origens e antecedentes 2

A farmacologia no sculo XX 3

- Princpios teraputicos alternativos - O aparecimento da biotecnologia - Farmacologia atual 5

C O N S I D E R A E S GERAIS

Neste captulo introdutrio, explicamos de que ma-neira a farmacologia surgiu e evoluiu como disci-plina cientfica e, a seguir, descrevemos a atual estrutura desta cincia e sua l igao com outras cincias biomdicas. A estrutura que emergiu for-ma a base da o r g a n i z a o deste livro. Os leitores ansiosos por mergulharem imediatamente nos t-picos propriamente ditos da farmacologia podem, sem qualquer receio, omitir este captulo.

ORIGENS E ANTECEDENTES

A farmacologia pode ser definida como o estudo dos efei-tos das substncias qumicas sobre a funo dos_sistemas biolgicos. C o m o cincia, nasceu em meados do sculo X I X , constituindo uma das numerosas e novas cincias biomdicas baseadas mais em princpios de experimenta-o do que em dogma, que surgiram nesse notvel pero-do. M u i t o antes disso - na verdade, desde a aurora da civilizao - remdios base de ervas eram amplamente utilizados, foram redigidas farmacopias, e a profisso de boticrio floresceu, porm nada que se assemelhasse a princpios cientficos era aplicado teraputica. At mes-mo Robert Boyle, que estabeleceu as bases cientficas da qumica em meados do sculo X V I I , sentia-se satisfeito quando lidava com a teraputica (uma Coleo de Rem-dios de Escolha, 1692), recomendando misturas de ver-mes, estrume, urina e musgo do crnio de um homem morto. O mpeto para a farmacologia surgiu da necessi-dade de melhorar a qualidade da interveno teraputica dos mdicos que, naquela poca, eram proficientes na observao clnica e diagnstico, porm amplamente in -

competentes quando se tratava de terapia.* At o final do sculo X I X , o conhecimento do funcionamento nor-mal e anormal do corpo era por demais rudimentar para oferecer at mesmo uma base elementar para a compre-enso dos efeitos das drogas; ao mesmo tempo, a doena e a morte eram assuntos considerados quase sagrados, apropriadamente estudados nas doutrinas mais autorit-rias do que cientficas. A prtica clnica quase sempre de-monstrava uma obedincia autoridade, ignorando o que pareciam ser fatos facilmente passveis de verificao. As-sim, por exemplo, a casca da cinchona foi reconhecida como tratamento especfico e eficaz para a malria, e um protocolo criterioso para seu uso foi estabelecido por L i n d , em 1765. Todavia, em 1804, Johnson declarou que no era segura at desaparecer a febre, recomendando, em seu lugar, o uso de grandes doses de calomelano nos estgios iniciais - um exemplo de recomendao cr imi -nosa que, entretanto, foi submissamente seguida nos 40 anos seguintes.

A motivao pela farmacologia surgiu da prtica cl-nica, porm o seu estabelecimento como cincia s pode ser construdo com base em fundamentos seguros de fisi-ologia, patologia e qumica. Isso s ocorreu a partir de 1858, quando V i r c h o w props a teoria celular. O p r i -meiro uso de uma frmula estrutural para descrever uma substncia qumica foi em 1868. As bactrias como causa de doena foram descobertas por Pasteur, em 1878. A n -teriormente, a farmacologia dificilmente tinha qualquer fundamento ou base sobre a qual pudesse se apoiar, e podemos nos surpreender com a aspirao audaciosa de Rudolf Buchheim, que criou o primeiro instituto de far-macologia (na sua prpria casa) na Estnia, em 1847.

Em seus primrdios, antes do advento da qumica orgnica sinttica, a farmacologia ocupava-se exclusiva-mente com a compreenso dos efeitos das substncias naturais, principalmente extratos vegetais. Um avano inicial na qumica foi a purificao de compostos ativos a partir das plantas. Friedrich Sertrner, um jovem botic-

* Oliver Wendell Holmes, um eminente mdico, declarou, em 1960: "... acredite firmemente que, se toda a matria mdica, como hoje utilizada, pudesse ser atirada no fundo do mar, seria muito melhor para os seres humanos-e bem pior para os peixes." (Ver Porter, 1997).

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O QUE FARMACOLOGIA?

rio alemo, purificou a morfina a partir do pio, em 1805. Outras substncias foram rapidamente descobertas, e, embora suas estruturas permanecessem desconhecidas, esses compostos mostraram que as substncias qumicas, e no foras mgicas ou vitais, eram responsveis pelos efeitos produzidos por extratos vegetais sobre os orga-nismos vivos. Os primeiros farmacologistas dedicaram a maior parte de sua ateno em substncias derivadas de plantas, como quinina, digital, atropina, efedrina, estric-nina e outras (muitas das quais ainda so utilizadas hoje em dia e com as quais j estar totalmente familiarizado ao concluir a leitura deste l ivro)."

A FARMACOLOGIA MO S C U L O XX

No incio do sculo X X , o frescor da qumica sinttica comeou a revolucionar a indstria farmacutica e, com ela, a cincia da farmacologia. N o v o s agentes sintticos, como os barbitricos e os anestsicos locais, comearam a aparecer, e a era da quimioterapia antimicrobiana nas-ceu com a descoberta dos compostos arsenicais feita por Paul Ehr l ich , em 1909, que passaram a ser utilizados no tratamento da sfilis. Novas aberturas vieram com as sul-fonamidas, os primeiros agentes antibacterianos, que fo-ram descobertas por Gerhard Domagk, em 1935, e com o desenvolvimento da penicilina por Cha in e Florey, du-rante a II Guerra M u n d i a l , com base nos trabalhos inic i -ais de Fleming.

Esses poucos exemplos bem conhecidos mostram como o crescimento da qumica sinttica e o ressurgi-mento da qumica dos produtos naturais produziram uma notvel revitalizao da teraputica na primeira metade do sculo X X . Cada nova classe de frmacos que foi sur-gindo representou um novo desafio para os farmacolo-gistas, e foi assim que a farmacologia realmente estabele-ceu sua identidade e status entre as cincias biomdicas.

Paralelamente exuberante proliferao de molcu-las teraputicas - impulsionada principalmente pela qu-mica - que proporcionou aos farmacologistas material

"'Um pequeno nmero de substncias sintticas adquiriu proemi 1 nncia farmacolgica muito antes do incio da era da qumica sint-tica. O ter dietlico, preparado inicialmente como "leo doce de vitrolo" no sculo X V I , e o oxido nitroso, preparado por H u m -phrey Davy, em 1799, eram utilizados para animar festas antes de serem introduzidos como agentes anestsicos, em meados do scu-lo X I X (ver Cap. 35). O nitrito de amila (ver Cap. 17) foi prepara-do em 1859, e podemos afirmar ter sido o primeiro agente terapu-tico "racional"; seu efeito teraputico na angina foi previsto com base nos seus efeitos fisiolgicos - uma verdadeira "substncia do farmacologista" e o precursor de odor ftido dos nitrovasodilata-dores amplamente utilizados na atualidade. A aspirina (Cap. 16), o frmaco mais largamente utilizado na histria, foi sintetizada pela primeira vez em 1853, sem ter em mente nenhuma aplicao far-macolgica. Foi redescoberta em 1897 nos laboratrios da compa-nhia alem Bayer, que estavam procurando um derivado menos t-xico do cido saliclico. Bayer comercializou a aspirina em 1899 e fez fortuna.

para reflexo mais profunda, a fisiologia tambm estava fazendo rpido progresso, particularmente no tocante aos mediadores qumicos, que so descritos de modo mais pormenorizado em outra parte deste l ivro . M u i t o s hor-mnios, neurotransmissores e mediadores inflamatrios foram descobertos nesse perodo, e o reconhecimento de que a comunicao qumica desempenha um papel cen-tral, em quase todos os mecanismos reguladores do nos-so corpo, imediatamente estabeleceu uma grande rea de terreno compartilhado entre a fisiologia e a farmacolo-gia, porquanto as interaes entre substncias qumicas e sistemas vivos constituam exatamente o objeto de inte-resse dos farmacologistas desde o incio. O conceito de "receptores" para os mediadores qumicos, proposto pela primeira vez por Langley em 1905, foi rapidamente to-mado por farmacologistas como Clark , G a d d u m , Schild e outros e constitui um tema constante da atual farmaco-logia (como voc ir logo constatar nos prximos dois captulos). O conceito de receptor e as tecnologias que surgiram a partir dele tiveram impacto macio sobre a descoberta de frmacos e a teraputica. A bioqumica tam-bm emergiu como cincia distinta no incio do sculo X X , e a descoberta de enzimas e elucidao das vias bio-qumicas proporcionaram outra base para compreender os efeitos dos frmacos. O quadro da farmacologia que emerge a partir desse breve relance de olhos na histria (Fig. 1.1) o de um estudo que se desenvolveu a partir de uma antiga teraputica pr-cientfica, envolveu-se na rea do comrcio a partir do sculo X V I I e adquiriu res-peitabilidade ao assumir a aparncia externa de cincia, to logo isso se tornou possvel em meados do sculo X I X . Os sinais de seu esprito aventureiro poltico do passado ainda acompanham a farmacologia, porquanto a indstria farmacutica tornou-se um grande negcio, e, hoje em dia, grande parte da pesquisa farmacolgica ocor-re dentro de ambiente comercial, um local mais frio e mais pragmtico do que as clareiras da academia.** N e -nhuma outra cincia de " o l o g i a " biomdica encontra-se to prxima de M a m m o n .

P R I N C P I O S T E R A P U T I C O S

ALTERNATIVOS

A moderna medicina baseia-se, em grande parte, em fr-macos como principal instrumento de terapia. Natura l -

** Alguns de nossos mais distintos pioneiros farmacolgicos fize-ram suas carreiras na indstria; entre os exemplos, destacam-se Henry Dale, que estabeleceu os fundamentos para o nosso conheci-mento da transmisso qumica e do sistema nervoso autnomo; George Hitchings e Gertrude El ion, que descreveram o princpio dos antimetablitos e produziram o primeiro agente antineoplsico eficaz; e James Black, que introduziu os primeiros antagonistas dos receptores (3-adrenrgicos e dos receptores H 2 de histamina. No por acaso que, neste l ivro, que enfoca os princpios cientficos da farmacologia, os exemplos apresentados sejam, em sua maioria, pro-dutos da indstria, e no da natureza.

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S E O 1: PR INCP IOS GERAIS

Datas aproximadas

>3000 a.C.

-1600 d.C.

-1800

-1900

-1970

2000

Qumica

Estrutura qumica

Qumica sinttica

Teraputica

Poes mgicas Remdios base de ervas

Cincia biomdica

Farmacologia Patologia

Fisiologia

Comrcio

Boticas

T Indstria

farmacutica

Biofarmacutica

Farmacologia

Fig. 1.1 O desenvolvimento da farmacologia.

mente, outros procedimentos teraputicos tambm so importantes, como cirurgia, dieta, exerccio e tc , assim como a no-interveno deliberada, porm nenhuma des-sas formas to largamente aplicada quanto a terapia baseada em frmacos.

Antes do advento das abordagens baseadas na cin-cia, reiteradas tentativas foram feitas para construir siste-mas de teraputica, muitos dos quais produziram resul-tados ainda piores do que o empirismo puro. Um desses sistemas a alopatia, adotada por James Gregory (1735-1821). Os remdios preferidos consistiam em sangria, emticos e purgativos, que eram utilizados at que fos-sem suprimidos os sintomas dominantes da doena. M u i -tos pacientes morriam em decorrncia desse tratamento, e foi em reao a esta prtica que Hahnemann introdu-ziu a homeopatia no incio do sculo X I X . Os princpios orientadores da homeopatia so:

os semelhantes curam-se pelos semelhantes; a atividade pode ser potencializada por diluio.

O sistema logo chegou s raias do absurdo: por exem-plo , Hahnemann recomendou o uso de substncias em diluies de 1:1060, equivalente a 1 molcula numa es-fera do tamanho da rbita de Netuno.

M u i t o s outros sistemas teraputicos surgiram e desa-pareceram, e a variedade de princpios dogmticos que

eram incorporados acabou dificultando o progresso c i -entfico, em vez de impulsion-lo. Na atualidade, os sis-temas teraputicos, cujas bases residem fora do domnio da cincia, esto ganhando terreno sob a bandeira geral de "medic ina" alternativa ou "holstica". Em sua maio-ria, rejeitam o "modelo mdico", que atribui a doena a alguma perturbao subjacente da funo normal , que pode ser definida em termos bioqumicos ou estruturais, detectada por meios objetivos e influenciada de modo benfico por intervenes qumicas ou fsicas apropria-das. Enfocam principalmente o mal-estar subjetivo, que pode estar associado ou no doena. O abandono da objetividade na definio e determinao da doena acom-panha um afastamento semelhante dos princpios cient-ficos na avaliao da eficcia teraputica. Em conseqn-cia, os princpios formulados e as prticas podem ganhar aceitao sem preencher qualquer um dos critrios de validade para convencer um cientista rigoroso, cujo cum-primento exigido por lei para que um novo agente pos-sa ser introduzido na terapia. Infelizmente, a aceitao pblica tem pouco a ver com a eficcia demonstrvel.

O APARECIMENTO DA BIOTECNOLOGIA

N o s ltimos anos, a biotecnologia surgiu como fonte importante de novos agentes teraputicos na forma de anticorpos, enzimas e vrias protenas reguladoras, in -

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O QUE FARMACOLOGIA?

cluindo hormnios, fatores de crescimento e citocinas (ver Buckel , 1996). Embora esses produtos (conhecidos como biofrmacos) sejam, em geral, mais produzidos por enge-nharia gentica do que por qumica sinttica, os princ-pios farmacolgicos so essencialmente os mesmos dos frmacos convencionais. Se tivermos uma viso um pou-co mais voltada para o futuro, perceberemos que a tera-pia gnica e as terapias baseadas em clulas (Gap. 51), apesar de ainda estarem dando seus primeiros passos, esto conduzindo a teraputica para um novo domnio. Os princpios que governam o planejamento, o suprimen-to e o controle de genes artificiais funcionantes introdu-zidos em clulas ou de clulas obtidas por engenharia gentica e introduzidas no corpo diferem muito daqueles subjacentes terapia baseada em frmacos, exigindo uma base conceituai diferente, e devero ser cada vez mais includos em textos como este para acompanhar o ritmo do moderno tratamento mdico.

FARMACOLOGIA ATUAL

A exemplo de outras disciplinas biomdicas, as frontei-ras da farmacologia no esto claramente definidas e tam-pouco so constantes. Seus expoentes esto, como con-vm aos pragmticos, sempre prontos a invadir o territ-rio e as tcnicas de outras disciplinas. Se fosse possuidora de alguma essncia conceituai tcnica que realmente pu-

desse ser prpria, esta j definhou quase ao ponto de ex-tino, e a especialidade definida mais pelo seu prop-sito - entender as aes das substncias exercidas nos organismos vivos e, mais particularmente, como seus efei-tos podem ser aplicados terapia - do que pela sua coe-rncia cientfica.

A Fig. 1.2 mostra a estrutura da farmacologia como aparece hoje em dia. Dentro da principal especialidade, encontram-se diversos compartimentos (neurofarmaco-logia, imunofarmacologia, farmacocintica etc) , que cons-tituem subdivises convenientes, seno estanques. Esses tpicos formam o principal assunto deste l ivro. Em tor-no das margens encontram-se diversas disciplinas de i n -terface, que no so abordadas neste l ivro e que estabele-cem pontes entre a farmacologia e outros campos da bio-medicina. A farmacologia tende a exibir mais dessas pon-tes do que outras disciplinas. Os recm-chegados que es-to se agregando incluem tpicos como farmacogenmi-ca, farmacoepidemiologia e farmacoeconomia.

Biotecnologia. Originalmente, referia-se produo de substncias ou outros produtos teis por meios biol-gicos (por exemplo, produo de antibiticos a partir de microrganismos ou produo de anticorpos monoclonais). Hoje em dia, dentro da esfera biomdica, a biotecnolo-gia refere-se principalmente ao uso da tecnologia do D N A recombinante para uma ampla variedade de propsitos, incluindo a fabricao de protenas teraputicas, diagns-

PSICOLOGIA TERAPUTICA DA CLNICA MDICA MEDICINA

VETERINRIA FARMCIA BIOTECNOLOGIA PATOLOGIA QUMICA

Psico-farmacologia

Farmacologia clnica

Farmacologia veterinria

Cincia farmacutica Biofarmacutica Toxicologia

Qumica mdica

Farmacocintica/ metabolismo dos frmacos

Farmacologia bioqumica

Farmacologia Farmacologia

molecular Quimioterapia

Farmacologia dos sistemas

Neuro-farmacologia

Imuno-farmacologia

Farmacologia cardiovascular

Farmacologia gastrintestinal

Farmacologia respiratria

Farmacogentica

GENTICA

Farmacogenmica

GENOMICA

Farmacoepidemiologia

EPIDEMIOLOGIA CLINICA

Farmacoeconomia

ECONOMIA DA SADE

Fig. T.2 Farmacologia atual com suas vr ias subdivises. As disciplinas de interface (quadros em marrom) ligam a farmacologia a outras disciplinas biomdicas importantes (boxes verdes).

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tico, genotipagem, produo de animais transgnicos etc. As numerosas aplicaes no-mdicas incluem agricultu-ra, medicina legal, cincia ambiental.

Farmacogentica. Trata-se do estudo das influncias genticas sobre as respostas a frmacos. Originalmente, a farmacogentica tratada das reaes farmacolgicas i d i -ossincrsicas familiares, em que os indivduos afetados exibiam uma resposta anormal - habitualmente adversa - a uma classe de frmacos (ver Nebert & Weber, 1990). Hoje em dia, abrange variaes mais amplas na resposta a frmacos, onde a base gentica mais complexa.

Farmacogenmica. Este novo termo superpe-se far-macogentica, descrevendo o uso da informao gentica para orientar a escolha da terapia farmacolgica numa base individual. A pressuposio de base a de que possvel prever diferenas na resposta a agentes teraputicos entre indivduos a partir de sua constituio gentica. A partir deste princpio, a descoberta das variaes gnicas especfi-cas associadas a uma resposta teraputica boa ou inadequa-da a determinado frmaco dever permitir a individualiza-o das escolhas teraputicas com base no gentipo do indivduo. A farmacogenmica , em sua essncia, um ramo da farmacogentica, com bastante "volteio". At o momen-to, o conceito , em grande parte, terico; entretanto, se for comprovada a sua validade, as conseqncias para a terapia sero de longo alcance.

Farmacoepidemiologia. Trata-se do estudo dos efei-tos dos frmacos em nvel populacional (ver Strom, 1994). Ocupa-se com a variabilidade dos efeitos farmacolgicos entre indivduos de uma determinada populao e entre populaes. Constitui um tpico cada vez mais impor-tante para as autoridades regulamentadoras, que decidem se um novo frmaco pode ou no ser aprovado para uso teraputico. A variabilidade entre indivduos ou popula-es tem um efeito adverso sobre a utilidade de um fr-maco, embora seu nvel de efeito mdio possa ser satisfa-trio. Os estudos farmacoepidemiolgicos tambm con-sideram a aderncia do paciente ao tratamento e outros fatores pertinentes quando o frmaco utilizado em con-dies reais.

Farmacoeconomia. Este ramo da economia da sa-de visa quantificar, em termos econmicos, o custo e o benefcio das substncias utilizadas terapeuticamente. Surgiu em decorrncia da preocupao de muitos go-

vernos em fornecer uma assistncia sade a partir dos impostos de renda, levantando questes sobre quais os tipos de procedimentos teraputicos mais convenientes em termos monetrios. Naturalmente, essa atitude gera veementes controvrsias, visto que, em ltima anlise, significa atribuir um valor monetrio sade e longevi-dade dos indivduos. A exemplo da farmacoepidemio-logia, as autoridades regulamentadoras esto cada vez mais exigindo uma anlise econmica, bem como evi-dncias de benefcios indiv iduais , ao tomar decises quanto ao licenciamento de frmacos. Para informaes mais detalhadas sobre este complexo assunto, ver D r u m -m o n d etal. (1997).

R E F E R N C I A S E LEITURA ADICIONAL

Buckel P 1996 Recombinant proteins for therapy. Tren-ds Pharmacol Sci 17:450-456 (Reviso ponderada sobre o estado e as perspectivas da terapia baseada em protenas)

Drews J 1998 In quest of tomorrow's medicines. Springer-Verlag, N e w York (Excelente relato do passado, presente e futuro do processo de descoberta de frmacos, com n-fase no papel cada vez maior da biotecnologia)

Drummond M F, O'Brien B, Stoddart G I, Torrance G W (1997) Methods f o i the economic evaluation of health-care programmes. Oxford University Press, Oxford (Abor-dagem dos princpios gerais de avaliao dos custos eco-nmicos e benefcios da assistncia sade, incluindo terapia farmacolgica)

Evans W E, Relling M V 1999 Pharmacogenomics: transla-ting functional genomics into rational therapeutics. Scien-ce 286:487-501 (Resumo geral da farmacogenmica)

Nebert D W, Weber W W 1990 Pharmacogenetics. In: Pratt W B, Taylor P (eds) Principles of drug action, 3rd edn. Churchill-Livingstone, N e w York (Descrio detalhada dos fatores genticos que afetam as respostas a frmacos, com muitos exemplos da literatura pr-genmica)

Porter R 1997 The greatest benefit to mankind. Harper-Collins, London (Excelente relato da histria da medici-na, com boa abordagem do desenvolvimento inicial da farmacologia e da indstria farmacutica)

Strom B L (ed) 1994 Pharmacoepidemiology. Wiley, C h i -chester (Livro em que participaram vrios autores, abor-dando todos os aspectos de uma disciplina recente, inclu-indo aspectos de farmacoeconomia)

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Como agem as substncias: princpios gerais

Consideraes gerais 7

L igao das molculas dos frmacos s clulas 7

Protenas-alvo para l i g a o dos f r m a c o s Especificidade dos f r m a c o s 8 C lass i f i cao dos receptores 9 Interaes frmaco-receptor 10 Antagonismo entre f r m a c o s 19

Dessensibi l izao e taquifilaxia 21

C O N S I D E R A E S GERAIS

A farmacologia como cincia surgiu no momento em que a nfase na descrio das aes dos frmacos mudou, passando a enfocar e explicar os mecanis-mos pelos quais atuam e exercem seus efeitos. Neste captulo, abordamos alguns princpios gerais sub-jacentes interao das substncias com os siste-mas vivos (o Cap. 3 trata dos aspectos moleculares de modo mais pormenorizado). A interao entre frmacos e clulas aqui apresentada, seguida de uma anl ise mais detalhada dos diferentes tipos de interao frmaco-receptor. Ainda estamos lon-ge de atingir o nvel em que seremos capazes de prever os efeitos farmacolgicos de uma nova subs-tncia qumica, ou de planejar ab initio uma subs-tncia qumica para produzir um efeito teraputico especfico. Todavia, j conseguimos identificar al-guns princpios gerais, que constituem o assunto abordado neste captulo.

L I G A O DAS M O L C U L A S DOS

F R M A C O S S C L U L A S

Para comear, manifestamos nossa profunda gratido a Paul E h r l i c h por ter insistido sobre o fato de que a ao de uma substncia deve ser entendida em termos de i n -teraes qumicas convencionais entre substncia e te-cidos, e por abandonar a idia de que a notvel potn-cia e especificidade de ao de alguns frmacos os colo-

cam, de certo modo , fora do alcance da qumica e da fsica, exigindo a interveno de "foras vi ta is" mgi-cas. Apesar de muitas substncias produzirem efeitos em doses e concentraes extremamente baixas, as concen-traes baixas ainda envolvem um nmero muito gran-de de molculas. Ass im, uma gota de soluo de uma substncia apenas a I O " 1 0 mol/1 ainda contm cerca de I O 1 0 molculas da substncia, de m o d o que no h ne-nhum mistrio no fato de que possa produzir uma res-posta farmacolgica bvia. Algumas toxinas bacterianas (por exemplo, toxina diftrica) atuam com tal preciso que uma nica molcula captada por uma clula-alvo suficiente para mat-la.

Segundo os princpios bsicos da farmacologia, jas molculas de um frmaco devem exercer a lgumajnf lu-ncia qumica em um ou mais constituintes das clulas para produzir uma resposta farmacolgica. Em outras palavras, necessrio que as molculas dos frmacos f i -quem to prximas a essas molculas celulares a ponto de alterar a sua funo. Naturalmente, as molculas no organismo excedem notavelmente o nmero de molcu-las de um frmaco, e, se as molculas do frmaco fossem distribudas de modo aleatrio, a probabilidade de inte-rao com qualquer classe particular de molcula celular seria desprezvel. Por conseguinte, os efeitos farmacol-gicos exigem, em geral, uma distribuio no-uniforme das molculas do frmaco no organismo ou tecido, e isso quer dizer, em outras palavras, que as molculas do fr-maco devem estar "ligadas" a constituintes especficos das clulas e dos tecidos para produzir algum efeito. Ehr-l ich resumiu tudo isso da seguinte maneira: "Corpora non agunt nisi fixata" (neste contexto, " u m a substncia no ir funcionar, a no ser que esteja l igada") .*

A elucidao da natureza desses stios de ligao, bem como a compreenso dos mecanismos pelos quais a asso-ciao da molcula do frmaco a um stio de ligao re-

* Existem, se procurarmos a fundo, vrias excees ao conceito de Ehrlich, como o caso das substncias que atuam sem estar ligadas a qualquer componente tecidual (por exemplo, diurticos osmti-cos, purgativos osmticos, anticidos, agentes quelantes de metais pesados). Todavia, o princpio formulado por Ehrlich permanece verdadeiro para a grande maioria das substncias.

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S E O 1: PR INCP IOS GERAIS

sulta em uma resposta fisiolgica, constitui a principal meta da pesquisa farmacolgica. As substncias produ-zem, em sua maioria, efeitos atravs de sua ligao, em primeiro lugar, a molculas de protena (freqentemente denominadas "alvos" , uma aluso famosa expresso de Ehrl ich "balas mgicas" para descrever o potencial dos agentes antimicrobianos). At mesmo os anestsicos ge-rais (ver Cap. 35), durante muito tempo considerados capazes de produzir seus efeitos atravs de uma intera-o com os lipdios da membrana, parecem, hoje em dia, interagir principalmente com as protenas da membrana (ver Franks &C Lieb, 1994). Todas as regras tm suas ex-cees, e muitos agentes antimicrobianos e antitumorais (Caps. 44 e 50), bem como os agentes mutagnicos e car-cinognicos (Cap. 51), interagem diretamente com o D N A , e no com protenas. Os difosfonatos, utilizados no tratamento da osteoporose (Cap. 30), se ligam a sais de clcio na matriz ssea, tornando-a txica para os osteo-clastos, semelhana de um raticida.

P R O T E N A S - A L V O PARA L I G A O

DOS F R M A C O S

Quatro tipos de protenas reguladoras esto comumente envolvidos como alvos primrios de frmacos:

enzimas; molculas transportadoras; canais de ons; receptores.

Sabe-se que alguns outros tipos de protenas (por exemplo, protenas estruturais, como a tubulina, que se liga especificamente colchicina) (Cap. 16) atuam como alvos para substncias, e convm lembrar que existem muitas substncias cujos stios de ao ainda no foram identificados. Alm disso, sabe-se que muitos frmacos se ligam (alm de seus alvos primrios) s protenas plas-mticas (ver Cap. 5), bem como aos constituintes celula-res, sem produzir qualquer efeito fisiolgico bvio. E n -tretanto, a idia geral de que a maioria dos frmacos atua sobre um dos quatro tipos de protenas j relacionados aqui serve como ponto de partida.

Os Caps. 3 a 5 fornecem uma discusso mais porme-norizada dos mecanismos pelos quais essa ligao leva produo de respostas celulares.

COMENTRIO SOBRE TERMINOLOGIA

T O termo receptor tende a ser util izado sem preciso rigo^ rosa, podendo causar confuso. Alguns autores o adotam para se referir a qualquer molcula-alvo c o m a qual uma molcula do frmaco deve se combinar para produzir seu efeito especfico, podendo incluir qualquer um dos quatro tipos j citados. Ass im, o canal de sdio sensvel voltagem nas membranas excitveis algumas vezes descrito como "receptor" para anestsicos locais (ver C a p . 43), enquanto a

enzima diidrofolato-redutase descrita como "receptor" do metotrexato (Cap. 16). Em cada caso, a molcula do frma-co se combina c o m a molcula de protena e afeta a sua fun-o, produzindo , assim, seus efeitos. Por outro lado, a adre-nalina afeta o corao atravs de sua ligao protena re-ceptora, cuja pr inc ipal funo consiste em atuar como stio de reconhecimento para as catecolaminas. Q u a n d o a adre-nalina se liga ao receptor, inicia-se uma srie de reaes (ver C a p . 3), resultando em aumento na fora e na freqncia dos batimentos cardacos. Na ausncia da adrenalina, o re-ceptor se torna funcionalmente si lencioso.* Em geral, isso se aplica a todos os receptores dos mediadores endgenos (hormnios, neurotransmissores, citocinas etc). Existe uma diferena entre agonistas, que " a t i v a m " os receptores, e an-tagonistas, que podem combinar-se c o m o mesmo stio, sem causar ativao. Os receptores desse t ipo constituem impor-tante parte do sistema de comunicao qumica uti l izado por todos os organismos multicelulares para coordenar as at ivi-dades de suas clulas e rgos. Sem eles, no seramos me-lhores do que um amontoado de amebas. A diferena entre agonistas e antagonistas s existe para os receptores c o m esse t ipo de funo reguladora fisiolgica; no podemos fa-lar, de m o d o proveitoso, de "agonistas" para o transporta-dor de noradrenalina, para o canal de sdio sensvel volta-gem ou para a diidrofolato-redutase. Em farmacologia, melhor reservar o termo "receptor" para se referir a intera-es do tipo regulador, em que a molcula pequena (ligante) pode atuar como agonista ou antagonista; na prtica, isso l imita o uso do termo a receptores que desempenham uma funo fisiolgica reguladora, sendo esse sentido aplicado em todo o l i v r o . * * No C a p . 3 so fornecidos mais detalhes acerca da natureza molecular dos receptores, bem c o m o so-bre os modos pelos quais inf luenciam a funo celular.

ESPECIFICIDADE DOS F R M A C O S

Para que um frmaco seja de algum modo til como ins-trumento teraputico ou cientfico, ele deve atuar seleti-vamente sobre determinadas clulas e tecidos. Em outras palavras, deve exibir elevado grau de especificidade rela-tiva ao stio de ligao. Por outro lado, as protenas que funcionam como alvos para os frmacos geralmente de-monstram alto grau de especificidade de ligante; reco-nhecem apenas ligantes de um tipo preciso e ignoram molculas estreitamente relacionadas.

Esses princpios de especificidade de stios de ligao e de ligantes podem ser claramente reconhecidos nas aes de um mediador como a angiotensina (Cap. 18). Esse peptdio atua fortemente sobre o msculo liso vascular e

* Na verdade, alguns receptores, como o receptor de benzodiazep-nicos (Cap. 36), exibem atividade em repouso, que pode ser au-mentada ou diminuda com a ligao de uma molcula de ligante (ver p. 593).

No Cap. 19, quebramos nosso prprio critrio ao descrever o "receptor de L D L " , um termo de uso comum para se referir a uma macromolcula - no estritamente um receptor, de acordo com nossa definio - que desempenha um papel-chave no metabolismo das lipoprotenas.

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C O M O AGEM AS S U B S T N C I A S : P R I N C P I O S GERAIS

o tbulo renal, porm exerce muito pouco efeito sobre outros tipos de msculo liso ou sobre o epitlio intesti-nal. Outros mediadores afetam um espectro muito dife-rente de clulas e tecidos, sendo o padro determinado, em cada caso, pelo padro especfico de expresso dos receptores proticos para os vrios mediadores. U m a pe-quena alterao qumica, como a converso de um dos aminocidos da angiotensina da forma L na forma D, ou a remoo de um aminocido da cadeia, pode inativar toda a molcula, uma vez que o receptor no consegue se ligar forma alterada. A especificidade complementar dos ligantes e stios de ligao, que est na origem das propriedades de reconhecimento molecular exato das pro-tenas, fundamental para explicar muitos dos fenme-nos da farmacologia. No exagero dizer que a capaci-dade das protenas de interagir de modo altamente sele-tivo com outras molculas - incluindo outras protenas -constitui a base das mquinas vivas. Sua relevncia para compreender a ao dos frmacos tema permanente neste l ivro.

Alvos para a a o dos f r m a c o s

Um frmaco uma substncia qumica que afeta a funo fisiolgica de modo especfico.

Com poucas excees, os frmacos atuam sobre protenas-alvo, que consistem em: - enzimas; - transportadores; - canais de ons; - receptores.

A especificidade recproca: classes individuais de substncias se ligam apenas a determinados alvos, e alvos individuais s reconhecem determinadas classes de frmacos.

Nenhum frmaco totalmente especfico nas suas aes. Em muitos casos, o aumento na sua dose afeta outros alvos diferentes do alvo principal, podendo resultar em efeitos colaterais.

Por f i m , preciso ressaltar que nenhuma substncia atua com total especificidade. Assim, os antidepressivos tricclicos (Cap. 38) atuam ao bloquear transportadores de monoamina, porm so notveis na produo de efei-tos colaterais (por exemplo, boca seca) relacionados sua capacidade de bloquear diversos receptores. Em ge-ral , quanto menor a potncia de uma substncia e maior a dose necessria, maior a probabilidade de que outros stios de ao, distintos do stio primrio, assvmam im-portncia. Em termos clnicos, isso est freqentemente associado ao aparecimento de efeitos colaterais no de-sejados, dos quais nenhuma substncia est livre.

Desde a dcada de 1970, a pesquisa farmacolgica vem obtendo xito na identificao dos alvos proticos de numerosos tipos diferentes de frmacos. Hoje em dia, sabe-se que muitos frmacos, como analgsicos opiceos

(Cap. 40), canabinides (Cap. 42) e tranqilizantes ben-zodiazepnicos (Cap. 36), cujas aes foram descritas com detalhes exaustivos durante muitos anos, atualmente se apresentam como alvos receptores bem definidos, m i n u -ciosamente caracterizados por tcnicas de clonagem de genes (ver Cap. 3).

C L A S S I F I C A O DOS RECEPTORES

T Sempre que for possvel associar a ao de determinada substncia a um receptor particular, obtm-se um valioso meio para a classificao e o apr imoramento no desenvol-v imento de frmacos. A s s i m , por exemplo , a anlise farma-colgica das aes da histamina (ver C a p . 15) mostrou que alguns de seus efeitos (os efeitos H p c o m o a contrao da musculatura lisa) eram fortemente antagonizados pelos antagonistas competi t ivos da histamina ento conhecidos. Black e cols. , em 1970, v i r a m que as outras aes da hista-mina , inc lu indo seu efeito estimulante sobre a secreo gs-trica, poder iam representar uma segunda classe de recep-tores de histamina ( H 2 ) . Ao testarem vrios anlogos da histamina, constataram que alguns eram seletivos na p r o -duo d e efeitos H 2 , c o m pouca atividade H j . A o analisa-rem que partes da molcula de histamina confer iam esse t ipo de especificidade, f o r a m capazes de desenvolver anta-gonistas seletivos, que demonstraram ser potentes no b l o -queio da secreo de cido gstrico, consist indo n u m avan-o de grande importncia teraputica (Cap. 24). Posterior-mente, f o r a m identif icados dois t ipos adicionais de recep-tores de histamina ( H 3 e H 4 ) .

A classificao dos receptores c o m base nas respostas farma-colgicas obtidas continua sendo uma abordagem valiosa e largamente uti l izada. As abordagens experimentais mais re-centes levaram ao estabelecimento de outros critrios nos quais se baseia a classificao dos receptores. A medida dire-ta da ligao do ligante a receptores (ver p. 11) permit iu a definio de muitos novos subtipos de receptores: subtipos que antes no podiam ser facilmente distinguidos por estu-dos sobre os efeitos dos frmacos. A clonagem molecular (ver C a p . 3) p r o p o r c i o n o u uma base totalmente nova para uma classificao mais minuciosa em relao anlise far-macolgica. Por f i m , a anlise das vias bioqumicas que es-to ligadas ativao dos receptores (ver C a p . 3) fornece outra base para classificao. Em decorrncia dessa explo-so de dados, a classificao dos receptores se tornou subita-mente muito mais detalhada, c o m proliferao de subtipos de receptores para todos os pr incipais t ipos de ligantes. M a i s preocupante tem sido o aparecimento de classifica-es moleculares e bioqumicas incompatveis c o m as clas-ses de receptores farmacologicamente definidas e aceitas. Em resposta a essa crescente confuso, a International U n i o n of Pharmacological Sciences ( I U P H A R ) organizou grupos de especialistas para formular classificaes de receptores para os principais tipos, levando em considerao as informaes farmacolgicas, moleculares e bioqumicas disponveis.* Es-ses especialisras proficientes tm uma rdua tarefa, e suas

* Publicado como compndio de caracterizao e classificao dos receptores da I U P H A R , 1998. I U P H A R , Media , Londres.

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concluses no sero perfeitas nem definitivas, porm mos-tram-se essenciais para assegurar uma terminologia coeren-te. Para o estudante, isso pode parecer um exerccio misterio-so em taxonomia, produzindo muitos detalhes, mas pouco esclarecimento. As tediosas listas de nomes de substncias, aes e efeitos colaterais que costumavam sobrecarregar o assunro correm o risco de serem substitudas por exaustivos quadros de receprores, ligantes e vias de transduo. Neste l i v r o , procuramos evitar detalhes para nossa prpria segu-rana, e inclumos to-somente as informaes sobre a clas-sificao dos receptores que julgamos de interesse ou que se mostram teis para explicar as aes de frmacos importan-tes. Na atualidade, existe uma publicao anual de um efici-ente resumo das classes de receptores conhecidos (Trends in Pharmacological Sciences, Receptor Supplement).

I N T E R A E S F R M A C O - R E C E P T O R

A ocupao de um receptor por uma molcula de um frmaco pode ou no resultar em ativao do receptor. A ativao se refere capacidade da molcula ligada de afe-tar o receptor de modo a desencadear uma resposta teci-dual. Os mecanismos moleculares associados ativao dos receptores so discutidos no Cap. 3. A ligao e a ativao constituem duas etapas distintas na gerao da resposta desencadeada por um agonista e mediada pelo receptor (Fig. 2.1). Quando uma substncia se liga ao re-ceptor sem causar ativao, impedindo conseqentemente a ligao do agonista, denominada antagonista do re-ceptor. A tendncia de um frmaco se ligar ao recepror determinada pela sua afinidade, enquanto a tendncia, uma vez ligada, de ativar o receptor indicada pela sua eficcia. Esses termos so definidos adiante com mais preciso (ver pp. 16-19). Em geral, os frmacos de alta potncia exibem alta afinidade pelos receptores e, por-tanto, ocupam uma proporo significativa destes, at mesmo na presena de baixas concentraes. Os agonis-tas tambm possuem alta eficcia, enquanto os antago-

Ocupao Ativao regulada regulada

pela pela afinidade eficcia

Droga A

(agonista)

Droga B

(antagonista)

AR

BR

AR* RESPOSTA

NENHUMA RESPOSTA

Fig. 2.1 A distino entre l igao das substncias e at ivao dos receptores. As constantes k + 1 , (c_1# B e o, que se aplicam s reaes de ligao e ativao, respectivamente, so apresentadas no texto (ver p. 19). O ligante A um agonista, visto que resulta em ativao do receptor, enquanto o ligante B um antagonista.

nistas apresentam, no caso mais simples, eficcia zero. As substncias com nveis intermedirios de eficcia, mes-mo quando ocupam 100% dos receptores teciduais, apre-sentam resposta submxima. So chamadas de agonistas parciais para se distinguir dos agonistas totais, cuja efic-cia de 1 0 0 % ou o suficiente para produzir resposta tecidual mxima. Esses conceitos, embora possam nos parecer agora uma descrio muito simplificada dos even-tos em nvel molecular (ver C a p . 3), oferecem uma base til para a caracterizao dos efeitos dos frmacos.

A seguir, analisaremos certos aspectos de modo mais detalhado, inc lu indo ligao das substncias, curvas de concentrao do agonista-efeito, antagonismo compe-t i t ivo , agonistas parciais e natureza da eficcia e recep-tores de reserva. A compreenso desses conceitos em termos qualitativos suficiente para muitos propsi-tos; entretanto, uma formulao quanti tat iva se faz necessria para uma anlise mais detalhada do assunto (ver pp . 16-19).

LIGAO DAS SUBSTNCIAS AOS RECEPTORES

C o m freqncia, pode-se medir diretamente a ligao das substncias aos receptores atravs do uso de molculas radioativas da substncia (em geral, marcadas com 3 H , 1 4 C ou 1 2 j I ) . Os principais requisitos consistem na liga-o do ligante radioativo (que pode ser um agonista ou antagonista) com alta afinidade e especificidade e na pos-sibilidade de ser marcado com radioatividade especfica suficiente para permitir a medida de diminutas quantida-des de ligao. O procedimento habitual consiste em i n -cubar amostras do tecido (ou fragmentos de membranas) com vrias concentraes da substncia radioativa at atingir o equilbrio. O tecido ento removido ou os fragmentos de membrana so separados por filtrao ou centrifugao e dissolvidos em lquido de cintilao para determinao de seu contedo radioativo.

Nesses experimentos, existe, invariavelmente, certa quantidade de "ligao no-especfica" (isto , substn-cia captada por estruturas que no so receptores), que obscurece o componente especfico e, assim, deve ser mantida em nvel mnimo. A quantidade de ligao no-especfica calculada ao determinar a radioatividade cap-tada na presena de uma concentrao saturada de ligan-te (no-radioativo) que inibe totalmente a ligao da subs-tncia radioativa aos receptores, deixando para trs o componente no-especfico. A seguir, esse valor subtra-do da ligao total, fornecendo, assim, uma estimativa da ligao especfica (Fig. 2.2). A curva de ligao (Fig. 2.2B) define a relao entre a concentrao e a quantidade da substncia ligada (B) e, na maioria dos casos, correspon-de bem relao teoricamente prevista (ver F ig . 2.8, adiante), permit indo a estimativa da afinidade da subs-tncia pelos receptores, assim como a capacidade da subs-tncia (Bmix), representando a densidade de receptores no tecido.

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Fig. 2.2 Medida da l igao dos receptores (receptores p -adrenrgicos nas membranas celulares cardacas) . O ligante foi o [3H]-cianopindolol, um derivado do pindolol (ver Cap. 11). A Medidas da ligao total e no-especfica em equilbrio. A ligao no-especfica medida na presena de uma concentrao saturada de um agonista no-radioativo dos receptores p-adrenrgicos, que impede a ligao do ligante radioativo aos receptores P-adrenrgicos. A diferena entre as duas linhas representa a ligao especfica. B Ligao especfica plotada contra a concentrao. A curva obtida uma hiprbole retangular (equao 2.5). C "Plotagem de Scatchard" (equao 2.7, p. 18). Isso produz uma linha reta a partir da qual podem ser calculados os parmetros de ligao K e 6 m x .

Pode-se recorrer auto-radiografia para investigar a distribuio dos receptores em estruturas como o cre-bro, e, na atualidade, utiliza-se a marcao direta com ligantes contendo istopos emissores de positrons para obter imagens por tomografia de emisso de positrons (PET, positron-emission tomography) da distribuio do receptor em seres humanos. Por exemplo, essa tcnica foi utilizada em pacientes esquizofrnicos para medir o grau de bloqueio dos receptores de dopamina produzido por agentes antipsicticos no crebro (ver Cap. 37). Quan-do combinadas com estudos farmacolgicos, as medidas de ligao demonstraram ser muito valiosas. Por exem-plo , foi confirmado que a hiptese dos receptores de re-serva (ver p. 16) para os receptores muscarnicos no ms-culo liso correta; fo i constatado que os agonistas ligam-se, em geral, com afinidade bastante baixa, ocorrendo um efeito biolgico mximo com baixa ocupao dos re-ceptores. Foi tambm demonstrado, no msculo esque-ltico e em outros tecidos, que a desnervao resulta em aumento no nmero de receptores na clula-alvo, acha-do que explica, pelo menos em parte, o fenmeno da hipersensibilidade de desnervao. De modo mais geral, parece que os receptores tendem a aumentar em nme-ro, geralmente no decorrer de poucos dias, se o horm-nio ou transmissor relevante estiver ausente ou presente em quantidade escassa, enquanto seu nmero diminui se estiver em excesso, constituindo um processo de adapta-o a substncias ou hormnios em decorrncia de admi-nistrao contnua (ver p. 22).

mais difcil interpretar as curvas de ligao com ago-nistas do que aquelas com antagonistas, visto que, com freqncia, revelam uma aparente heterogeneidade entre os receptores. Assim, por exemplo, a ligao de agonista a

receptores muscarnicos (Cap. 10), bem como a recepto-res p-adrenrgicos (Cap. 11), sugere a existncia de pelo menos duas populaes de stios de ligao com diferentes afinidades. Isso, talvez, porque os receptores podem exis-tir na forma no-ligada ou acoplados, dentro da membra-na, a outra macromolcula, a protena G (ver Cap. 3), que constitui parte do sistema de transduco atravs do qual o receptor exerce seu efeito regulador. A ligao de anta-gonistas no exibe essa complexidade, provavelmente por-que os antagonistas, em virtude de sua natureza, no le-vam ao evento secundrio de acoplamento da protena G. A afinidade do agonista provou ser um conceito muito vago, fato que levou a uma corrida algbrica na literatura farmacolgica, com muitos seguidores entusisticos.

CURVAS DE CONCENTRAO-EFEITO DO AGONISTA

Embora a ligao dos frmacos possa ser medida direta-mente, em geral estamos interessados numa resposta bio-lgica, como elevao da presso arterial, contrao ou relaxamento de uma tira de msculo liso num banho de rgo ou ativao de uma enzima, que freqentemente plotada como curva de concentrao-efeito ou de dose-resposta, conforme ilustrado na Fig. 2.3. Essas curvas per-mitem a estimativa da resposta mxima passvel de ser pro-duzida pela substncia ( E m x ) , bem como a concentrao ou dose necessria para produzir 5 0 % da resposta mxi-ma ( C E 5 0 ou D E 5 0 ) , constituindo dois parmetros teis para comparar as potncias de substncias diferentes que produzem efeitos quantitativamente semelhantes (ver Cap. 4). Embora paream ser semelhantes s curvas de ligao na Fig. 2.2, as curvas de concentrao-efeito no

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Concentrao (mol/l)

Fig. 2.3 Curvas de concentrao-efeito observadas experimentalmente. Embora as linhas, traadas de acordo com a equao de ligao 2.5, coincidam bem com os pontos, essas curvas no fornecem uma estimativa correta da afinidade das drogas pelos receptores. Isso se deve ao fato de a relao entre a ocupao do receptor e a resposta ser habitualmente no-linear.

podem ser utilizadas para medir a afinidade de substncias agonistas pelos seus receptores, pois a resposta fisiolgica produzida no , em regra, diretamente proporcional ocupao. Para uma resposta fisiolgica integrada, como elevao da presso arterial produzida pela adrenalina (epi-nefrina), ocorre interao de numerosos fatores. A adre-nalina (ver Cap. 11) aumenta o dbito cardaco e contrai alguns vasos sangneos, enquanto dilata outros, e a alte-rao observada na prpria presso arterial induz uma res-posta reflexa, que modifica a resposta primria substn-cia. Obviamente, o efeito final no ser uma medida direta da ocupao do receptor nesse caso, e o mesmo se aplica maioria dos efeitos induzidos pelos frmacos.

Ao interpretar as curvas de concentrao-efeito, preci-so lembrar que a concentrao da substncia nos receptores pode diferir da concentrao conhecida no banho de rgo. Os agonistas podem ser sujeitos rpida degradao enzi-mtica ou ser captados pelas clulas medida*que sofrem difuso da superfcie para o seu local de ao, podendo ser alcanado um estado de equilbrio dinmico em que a con-centrao do agonista nos receptores muito menor que a concentrao no banho. No caso da acetilcolina, por exem-plo, que hidrolisada pela colinesterase presente na maio-ria dos tecidos (ver Cap. 10), a concentrao que alcana os receptores pode ser inferior a 1% daquela encontrada no banho de rgo, e foi constatada uma diferena ainda maior com a noradrenalina (norepinefrina), que avida-mente captada pelas terminaes nervosas simpticas em muitos tecidos (Cap. 11). Por conseguinte, mesmo quando a curva de concentrao-efeito exibe um aspecto semelhan-te a um fac-smile da curva de ligao, como na Fig. 2.3, ela no pode ser utilizada diretamente para determinar a afini-dade do agonista pelos receptores.

ANTAGONISMO COMPETITIVO

O antagonismo competitivo descreve a situao comum em que uma substncia se liga seletivamente a determi-nado tipo de receptor sem ativ-lo, porm com a peculia-ridade de impedir a ligao do agonista. C o m freqn-cia, existe alguma semelhana entre as estruturas qumi-cas das molculas do agonista e do antagonista. As duas substncias competem entre si, visto que o receptor s pode ligar uma molcula da substncia de cada vez. Em determinada concentrao de agonista, a ocupao do receptor pelo agonista ser reduzida na presena do an-tagonista. Entretanto, devido competio entre ambos, a elevao da concentrao do agonista pode restaurar a ocupao do receptor por ele (e, conseqentemente, a resposta tecidual). Por conseguinte, o antagonismo dito supervel, em contraste com outros tipos de antagonis-mo (ver adiante), nos quais concentraes crescentes do antagonista so incapazes de superar o efeito bloquea-dor. C o m base numa anlise terica simples (ver p. 19), a curva de concentrao em escala log-efeito para o ago-nista, na presena de uma concentrao fixa do antago-

Antctgonismo competitivo

O antagonismo competitivo reversvel constitui o tipo mais comum e mais importante de antagonismo. Apresenta duas caractersticas principais: - na presena do antagonista, a curva de concentrao em escala log-efeito desviada para a direita, sem alterao da sua inclinao ou do mximo, sendo a extenso do desvio uma medida da relao da dose; - a relao da dose aumenta de modo linear com a concentrao do antagonista; a inclinao dessa linha uma medida da afinidade do antagonista pelo receptor.

A afinidade do antagonista, medida dessa maneira, amplamente utilizada como base para a classificao dos receptores.

L i g a o de f r m a c o s aos receptores

A l igao de frmacos aos receptores obedece necessariamente Lei de Ao das Massas.

Em equilbrio, a ocupao do receptor est relacionada concentrao do frmaco atravs da equao de Hill-Langmuir (2.7).

Quanto maior a afinidade do frmaco pelo receptor, menor a concentrao em que produz determinado nvel de ocupao.

Os mesmos princpios so aplicados quando duas ou mais substncias competem pelos mesmos receptores; cada uma tem o efeito de reduzir a afinidade aparente para a outra.

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Concentrao de isoprenalina (mol/l) Concentrao de propranolol (mol/l)

Fig. 2.4 Antagonismo competitivo da isoprenalina pelo propranolol medido em trios isolados de cobaia. A Curvas de concentrao-efeito em vrias concentraes de propranolol (indicadas nas curvas). Desvio progressivo para a direita, sem mudana na inclinao ou no mximo. B Plotagem de Schild (equao 2.10). A constante de equilbrio (K) para o propranolol fornecida pela interseco da abscissa 2,2 x 10"9 mol/l. (Resultados de: Potter L T 1 967 J Pharmacol 155:91.)

nista, sofre desvio para a direita, sem qualquer alterao de sua inclinao ou mximo, constituindo a caractersti-ca essencial do antagonismo competitivo. O desvio ex-presso como relao da dose (a relao pela qual a con-centrao do agonista precisa ser aumentada na presena do antagonista para restaurar determinado nvel de res-posta). A partir dessa teoria, podemos prever que a rela-o da dose ir aumentar linearmente com a concentra-o do antagonista (ver p. 19). Essas previses so fre-qentemente confirmadas na prtica (ver Fig. 2.4), e os exemplos de antagonismo competitivo so muito comuns em farmacologia. A capacidade do antagonismo de supe-rar o bloqueio pode ser importante na prtica, j que permite a restaurao do efeito funcional do antagonista atravs de um aumento de sua concentrao. C o m ou-tros tipos de antagonismo (ver adiante), o bloqueio ge-ralmente no supervel.

As caractersticas notveis do antagonismo competi-tivo so as seguintes:

desvio da curva de concentrao em escala log-efeito para a direita, sem alterao de sua inclina-o ou do mximo;

relao linear entre a relao da dose e a concen-trao do antagonista;

evidncia de competio a partir de estudos de l i -gao.

O antagonismo competitivo constitui o mecanismo mais direto pelo qual uma substncia pode reduzir o efei-to de outra (ou de um mediador endgeno), e vrios exem-plos so fornecidos na Tabela 3.1. Outros mecanismos comumente observados so discutidos adiante (ver p. 19).

AGONISTAS PARCIAIS E O CONCEITO DE EFICCIA

At agora, consideramos as substncias como agonistas, que "a t ivam" de algum modo o receptor ao ocup-lo, ou como antagonistas, que no provocam ativao. Entre-tanto, a capacidade de uma molcula do frmaco ativar o receptor constitui mais uma propriedade graduada do que um processo de tudo-ou-nada. Se uma srie de substn-cias agonistas quimicamente relacionadas atuando sobre os mesmos receptores for testada em determinado siste-ma biolgico, verifica-se freqentemente que a resposta mxima (a maior resposta passvel de ser produzida pela substncia numa concentrao elevada) difere de uma substncia para outra. Algumas substncias (conhecidas como agonistas totais) podem produzir uma resposta mxima (a maior resposta capaz de ser dada pelo tecido), enquanto outras (agonistas parciais) s podem produzir uma resposta submxima (Fig. 2.5). A diferena entre agonistas totais e parciais reside na relao entre ocupa-o e resposta.

A F ig . 2.6 mostra a relao entre ocupao e a con-centrao para substncias c o m constantes de equil-brio de 1,0 p:mol/l. A substncia a um agonista total, que produz uma resposta mxima em cerca de 0,2 p,mol/l, sendo a relao entre resposta e ocupao mostrada pela curva em B. Plotagens comparveis para um ago-nista parcial (b) so mostradas na forma de curvas bai-xas em A e B, sendo a diferena essencial o fato de a resposta, em qualquer nvel determinado de ocupao, ser mui to menor para o agonista parc ia l , que no pode produzi r uma resposta mxima, mesmo c o m 1 0 0 % de ocupao. Isso pode ser expresso de forma quantitati-

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100

a E

3 m c CL m (D

10 10"5 10"4

Concentrao (mol/l)

Fig. 2.5 Agonistas parciais. Curvas de concentrao-efeito para compostos de metnio substitudos no msculo reto do abdome de r. Os compostos eram membros da srie do decametnio (Cap. 7), R M e 2 N

+ ( C H 2 ) ] 0 N+ M e 2 R . A resposta mxima passvel

de ser obtida diminui (isto , a eficcia diminui) medida que aumenta o tamanho de R. Com R = nPr ou maior, os compostos no produzem nenhuma resposta e so antagonistas puros. (Resultados de: Van Rossum JM 1958 Pharmacodynamics of cholinometic and cholinolytic drugs. St Catherine's Press, Bruges.)

va em termos de eficcia, um parmetro originalmente definido por Stephenson (1956), que descreve a "potn-c i a " de um complexo frmaco-receptor de desencadear uma resposta do tecido.

T Posteriormente, fo i constatado que as caractersticas do tecido (por exemplo, o nmero de receptores que ele possui e a natureza do acoplamento entre o receptor e a resposta; ver C a p . 3), bem como a da prpria substncia, eram impor-tantes, levando formulao do conceito de eficcia intrn-seca (ver Jenkinson, 1996 e K e n a k i n , 1997). A relao entre ocupao e resposta pode ser ento representada da seguin-te maneira:

Resposta = f ( s N " * A

Nesta equao, / (a funo de transduo) e N (o nmero total de receptores) constituem caractersricas do tecido, enquanto e (a eficcia intrnseca) e KA (a constante de equi-lbrio) so caractersticas do agonista. A importncia dessa representao formal reside no fato de que ela expl ica de que maneira as diferenas na funo transdutora e na densi-dade dos receptores em diferentes tecidos podem resultar na atuao do mesmo agonista, ocupando o mesmo receptor, como agonista total em determinado tecido e como agonista parcial em outro. Para comprovar isso, as potncias relativas de dois agonistas p o d e m ser diferentes em diferentes teci-dos, apesar de o receptor ser o mesmo.

Para uma discusso mais detalhada das interaes entre fr-maco e receptor, ver Jenkinson (1996) e Kenakin (1997).

Fig. 2.6 O c u p a o terica e curvas de resposta para agonistas totais e parciais. A A curva de ocupao para ambas as substncias, sendo as curvas de resposta a e b para agonistas totais e parciais, respectivamente. B Relao entre resposta e ocupao para agonistas totais e parciais, correspondendo s curvas de resposta em A. Observe que a curva a produz resposta mxima com cerca de 20% de ocupao, enquanto a curva b s produz resposta submxima, mesmo com 100% de ocupao.

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Seria bom poder explicar o que significa a eficcia em termos fsicos e compreender por que uma substncia pode ser um agonista, enquanto outra, apesar de quimi-camente muito semelhante, um antagonista. J pode-mos entender os eventos moleculares subjacentes ativa-o dos receptores (descritos no Cap. 3), mas ainda no temos uma resposta bem definida sobre por que alguns ligantes so agonistas e outros antagonistas, embora o modelo terico simples de dois estados descrito adiante (ver p. 19) fornea um ponto de partida til.

A despeito de seu estado terico incerto, a efic-cia conceito de grande importncia prtica. A adrenali-na (epinefrina) e o propranolol apresentam afinidades comparveis pelo receptor (3-adrenrgico, porm diferem na sua eficcia. Trata-se de situao capciosa para o m-dico - e, nesse caso, tambm para o estudante - , devido confuso que gera.

ATIVAO CONSTITUTIVA DOS RECEPTORES E AGONISTAS INVERSOS

T Embora estejamos acostumados a seguir a l inha de racio-cnio segundo a qual os receptores so apenas ativados quan-do ocorre ligao de uma molcula de agonista, existem exemplos (ver de Ligt et al., 2000) em que podemos verif i -car a existncia de um aprecivel nvel de ativao, mesmo

na ausncia de ligante. Os exemplos incluem os receptores de benzodiazepnicos (ver C a p . 36), canabinides (Cap. 52) e de dopamina (Cap. 33), bem como vrios outros mediado-res. Alm disso, ocorrem mutaes dos receptores - quer espontaneamente, em alguns estados patolgicos, induzidas experimentalmente (ver C a p . 4) - , resultando em ativao aprecivel na ausncia de qualquer ligante (ativao consti-tutiva). A simples hiperexpresso dos receptores P-adrenr-gicos numa linhagem celular obtida por engenharia pode resultar em sua ativao constitutiva (Bond et al., 1995), um resultado que pode ter importantes implicaes fisiopatol-gicas. Nessas condies, possvel que u m ligante reduza o nvel de ativao constitutiva; essas drogas so conhecidas como agonistas inversos (Fig. 2.7; ver de Ligt et al., 2000) para distingui-las dos antagonistas competit ivos simples, que no afetam por si prprios o nvel de ativao. Os agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficcia negativa para distinguit-se dos agonistas (eficcia positiva) e dos antagonistas competitivos (eficcia zero). N o v o s exem-plos de receptores de ativao constitutiva e agonistas inver-sos esto surgindo c o m freqncia crescente (principalmen-te entre os receptores acoplados protena G; ver Daeffler & Landry, 2000 ; Seifert & Wenzel-Seifert, 2002), e prov-vel que, futuramente, sejam desenvolvidos frmacos para uso clnico c o m base no princpio do agonista inverso. O mode-lo de dois estados descrito adiante expl ica essas distines operacionais em termos da afinidade relativa de diferentes ligantes pelo estado de repouso e estado ativado do recep-

Concentrao de ligante (M) Concentrao de antagonista (M)

Fig. 2.7 A interao de um antagonista competitivo com agonistas normais e inversos num sistema que apresenta ativao dos receptores na ausncia de qualquer ligante adicionado (ativao constitutiva). A O grau de ativao do receptor (escala vertical) aumenta na presena de agonista (quadrados vazios), enquanto diminui na presena de agonista inverso (crculos vazios). A adio de um antagonista competitivo desvia ambas as curvas para a direita (smbolos cheios). B O antagonista em si no altera o nvel de atividade constitutiva (smbolos vazios), visto que apresenta afinidade igual pelos estados ativo e inativo do receptor. Na presena de agonista (quadrados cheios) ou de agonista inverso (crculos cheios), o antagonista restabelece o nvel constitutivo de atividade do sistema. Esses dados (reproduzidos, com permisso, de Newman-Tancredi A et al. 1997 Br J Pharmacol 120: 737-739) foram obtidos com receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) humanos clonados, expressos numa linhagem celular (agonista: 5-carboxamidotriptamina; agonista inverso: espiperona; concentrao de ligante (M = mol/l); ver o Cap. 9 para informaes sobre a farmacologia dos receptores 5-HT.)

Aesculapius

S E O 1: P R I N C P I O S GERAIS

tor. C o m o os gatos, a maioria dos receptores exibe forte preferncia pelo estado inativo; para esses receptores, no h diferena prtica entre um antagonista competit ivo e um agonista inverso. Entretanto, a ativao constitutiva uma descoberta relativamente recente, que poder assumir maior importncia farmacolgica do que se pressupe atualmente (ver M i l l i g a n et ai, 1995).

RECEPTORES DE RESERVA T Stephenson (1956), ao estudar as aes de anlogos da acetilcolina em tecidos isolados, descobriu que muitos ago-nistas totais t inham a capacidade de induzir respostas mxi-mas c o m ocupao muito baixa dos receptores, freqente-mente inferior a 1 % . Isso significa que o mecanismo que liga a resposta ocupao do receptor possui uma capacidade significativa de reserva. Pode-se dizer que esses sistemas pos-suem receptores de reserva ou reserva de receptores. Isso c o m u m c o m substncias que provocam contrao do ms-culo liso, enquanto parece ser menos importante para ou-tros tipos de resposta mediada por receptores, como secre-o, relaxamento do msculo liso ou estimulao cardaca, em que o efeito mais proporc ional ocupao do recep-tor. A existncia de receptores de reserva no impl ica ne-nhuma subdiviso funcional do reservatrio de receptores, mas simplesmente significa que o reservatrio maior do que o nmero necessrio para induzir uma resposta total. Esse excesso de receptores em relao ao nmero realmente necessrio parece constituir um arranjo biolgico desperdi-ador. Entretanto, isso significa que determinado nmero de complexos agonista-receptor, correspondente a determi-nado nvel de resposta biolgica, pode ser alcanado numa concentrao menor de hormnio ou de neurotransmissor do que seria o caso se houvesse menor nmero de recepto-res disponveis. A economia da secreo de hormnio ou de neurotransmissores assim obtida custa do suprimento de mais receptores.

ASPECTOS QUANTITATIVOS DAS INTERAES SUBSTNCIA-RECEPTOR

Apresentamos aqui alguns aspectos da denominada teo-ria do receptor, extrada da aplicao da L e i de Ao das Massas interao substncia-receptor e que tambm serviu de base para a interpretao de inmeros dados experimentais quantitativos.

de receptores vagos ser reduzido para N - N A . N o r m a l -mente, o nmero de molculas de adrenalina aplicado ao te-cido em soluo excede acentuadamente o N , de modo que a reao de ligao no reduz apreciavelmente xA. A magnitu-de da resposta produzida pela adrenalina est relacionada (mes-mo que no saibamos exatamente como) ao nmero de re-ceptores ocupados; por conseguinte, conveniente conside-rar que a relao quantitativa prevista entre NA e x , . A rea-o pode ser representada da seguinte maneira:

A + R substncia receptor livre

(*a) ( N t o t - N A )

A R complexo

(Na)

A L e i de Ao das Massas (segundo a qual a velocidade de uma reao qumica proporc ional ao produto das concen-traes dos reagentes) pode ser aplicada a essa reao.

Velocidade da reao da esquerda para a direita = k+1 xA ( N t o t - N A )

Velocidade da reao da direita para a esquerda = k_^NA

Em equilbrio, as velocidades so iguais:

k+lXANt0t-NA)=k-lNA

(2.1)

(2.2)

(2.3)

A proporo de receptores ocupados " o u ocupao" , (pA), igual a NA/Ntoc, que independente de N t o t , e obtida da seguinte maneira:

p = ZA / xA + k_,/k+

(2.4)

Def in indo a constante de equilbrio para a reao de liga-o, KA = k_1/k+v a equao 2.4 pode ser escrita da seguinte maneira:

x\lkh xJk/,+1 (2.5)

Esse importante resultado conhecido como equao de H i