Altamir Benedito de Sousa Benito Soto-Blanco

Neste livro esto abordados os distrbios do sistema hematolgico de maior relevncia,

destacando-se: as anemias (anemia ferropriva, anemia megaloblstica, anemia aplstica,

talassemias e anemia por insuficincia renal crnica), os distrbios da coagulao

(trombocitopenia, trombocitopenia prpura idioptica e coagulao intravascular

disseminada), as desordens mieloproliferativas (policitemia vera, leucemia mielognica

aguda e leucemia mielognica crnica) e os distrbios linfoproliferativos (leucemia

linfoctica aguda, leucemia linfoctica crnica, linfoma de Hodgkin e no Hodgkin e

mieloma mltiplo). Em seguida, esto descritas as monografias de alguns frmacos

empregados no tratamento destas doenas.

1. Introduo 1

2. Anemias 4

2.1. Anemia Ferropriva 6

2.2. Anemia Megaloblstica 8

2.3. Anemia Aplstica ou Hipoplstica 1

2.4. Talassemias 13

2.5. Anemia por Insuficincia Renal Crnica 13

3. Distrbios da Coagulao 15

3.1. Trombocitopenia 16

3.2. Trombocitopenia Prpura Idioptica 17

3.3. Coagulao Intravascular Disseminada 17

4. Distrbios Mieloproliferativos 19

4.1. Policitemia Vera 21

4.2. Leucemias Linfoctica Aguda e Mielognica Aguda 2

4.3. Leucemia Mielognica Crnica 24

5. Distrbios Linfoproliferativos 26

5.1. Leucemia Linfoctica Crnica 27

5.2. Linfoma de Hodgkin 28

5.3. Linfomas no Hodgkin 29

5.4. Mieloma Mltiplo 30

6. Monografias 32

7. Valores Laboratoriais de Referncia 47

8. Referncias Bibliogrficas 49

ndice 9. Testes para Auto-Avaliao ..................................................50

1 1. Introduo

O sangue uma suspenso que circula por todo o organismo, composta por duas

fraes: os glbulos sangneos e o plasma. Diversas so as funes do sangue no

organismo, como o transporte de oxignio e de nutrientes essenciais para o metabolismo

celular bem como dos produtos eliminados por este metabolismo. Alm disto, o sangue

est envolvido com o sistema de defesa do organismo (sistema imunolgico), com a

manuteno da temperatura corprea, equilbrio cido-bsico e osmtico, e com o

transporte de hormnios. Em um homem saudvel pesando 70 kg, o volume

aproximado de sangue de 5,5 L.

O sobrenadante obtido pela sedimentao do sangue com anticoagulante denominado

de plasma, enquanto aquele formado a partir do sangue sem anticoagulante o soro. O

plasma uma soluo que contm protenas plasmticas, sais inorgnicos e diversos

compostos orgnicos (aminocidos, vitaminas, hormnios, lipoprotenas etc.). A

protena plasmtica mais abundante a albumina, mas h muitas outras entre as quais

esto as alfa, beta e gama globulinas, e o fibrinognio. Dentre suas funes, a albumina

e as alfa e beta globulinas apresentam a capacidade de transportar substncias que so

pouco solveis, ou mesmo insolveis, em gua. As gamaglobulinas, tambm conhecidas

como imunoglobulinas, so os anticorpos, com funo de defesa contra infeces. O

fibrinognio essencial para a coagulao do sangue.

Os elementos celulares presentes no sangue so os eritrcitos (ou hemcias), as

plaquetas e os leuccitos. Normalmente, os eritrcitos representam cerca de 9% do

volume da poro celular do sangue, enquanto o restante do volume ocupado pelos

leuccitos e pelas plaquetas. Os leuccitos so divididos em dois grupos: os

granulcitos ou polimorfonucleares, e os agranulcitos. O grupo dos granulcitos

composto pelos neutrfilos, eosinfilos e basfilos, enquanto os agranulcitos so os

linfcitos e os moncitos. As plaquetas so formadas a partir de fragmentos do

citoplasma de megacaricitos (clulas gigantes da medula ssea) e, desta forma, no

possuem ncleo.

O ritron formado pelo conjunto de eritrcitos e eritroblastos (clulas precursoras das

hemcias que so encontradas na medula ssea). Os eritrcitos so clulas anucleadas e

bicncavas que possuem elevada concentrao de hemoglobina (cerca de 28%). Esta,

por sua vez, um conjugado protico que possui quatro tomos de ferro em sua

estrutura, responsvel pela ligao reversvel com o O2, sendo que cada molcula de

hemoglobina pode se ligar a quatro de O2. Assim, a funo primordial dos eritrcitos

transportar oxignio a todos os tecidos do organismo. Os reticulcitos so eritrcitos

imaturos que so tambm encontrados na circulao sangnea.

Uma das caractersticas dos eritrcitos a capacidade de se deformar, propriedade de

grande valia quando os mesmos passam de vasos sangneos de maior calibre para os

capilares. Quando estas clulas esto aumentadas, envelhecidas, mais rgidas ou

apresentam anormalidade na hemoglobina, possuem maior dificuldade nesta

movimentao.

Diversos so os fatores que afetam a eritropoese (produo de eritrcitos). Dentre os

vrios fatores nutricionais envolvidos, os principais so o ferro, a vitamina B12 e os

folatos. O ferro importante por ser parte integrante da hemoglobina. A vitamina B12 e

os folatos so vitaminas essenciais para a sntese dos nucleotdeos de purina e

pirimidina, etapa fundamental para a formao de cidos nuclicos. A eritropoetina

uma substncia produzida nos rins que promove aumento na produo de eritrcitos.

Os principais distrbios do sistema hematolgico esto apresentados no Quadro I.

Quadro I Principais distrbios do sistema hematolgico: Classe Doenas

Anemias Anemia ferropriva Anemia megaloblstica Anemia aplstica Talassemias

Anemia por insuficincia renal crnica Distrbios da coagulao Trombocitopenia

Trombocitopenia prpura idioptica Coagulao intravascular disseminada Desordens

mieloproliferativas Policitemia vera Leucemia linfoctica aguda Leucemia mielognica

aguda Leucemia mielognica crnica Distrbios linfoproliferativos Leucemia linfoctica

crnica Doena de Hodgkin Linfomas no de Hodgkin Mieloma mltiplo

4 2. Anemias

A anemia uma patologia caracterizada pela reduo da concentrao de hemoglobina

no sangue, acarretando uma deficincia no transporte do O2 para os tecidos. Muitas

vezes o nmero de eritrcitos est diminudo nas anemias; entretanto, em alguns casos

este nmero pode estar normal, mas a concentrao de hemoglobina em cada eritrcito

inferior quela normalmente encontrada (anemia hipocrmica).

A anemia comumente encontrada em condies clnicas causada por uma

anormalidade nos eritrcitos ou em seus precursores, ou pode ser uma manifestao de

alguma doena previamente instalada. As principais causas de anemia so:

perda de sangue (aguda ou crnica);

aumento da destruio de eritrcitos por:

deficincia da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase;

exposio a agentes qumicos;

auto-imune (produo de anticorpos contra hemcias).

reduo na produo de hemcias em conseqncia a: desordens mieloproliferativas;

deficincia de eritropoetina (hormnio produzido pelas clulas renais, que estimula a produo de hemcias);

doenas crnicas (por ex., cncer e infeces crnicas);

produo de eritrcitos com quantidade insuficiente de hemoglobina (por ex., nos casos em que h deficincia de ferro).

Os sinais e sintomas variam dependo da etiologia, do grau e da rapidez com que a

anemia se manifesta. Uma anemia pode ser bem tolerada e desenvolvida gradualmente;

porm, pacientes com hemoglobina menor do que 7 g/dL apresentaro sintomas de

hipxia tissular como fadiga, dor de cabea, dispnia e angina. Deve-se atentar ao

histrico familiar do paciente, se este est exposto a algum frmaco ou uso de drogas de

abuso ou ainda perda sangnea. Os achados fsicos so linfadenopatia, aumento do

fgado e bao, ictercia, sintomas neurolgicos e sangue oculto nas fezes.

Na avaliao laboratorial devem estar includos os seguintes exames:

Determinao da concentrao de hemoglobina e hematcrito (estimativa da massa dos eritrcitos) - imediatamente aps perdas de sangue de forma aguda, a hemoglobina

poder apresentar valores normais devido aos mecanismos compensatrios que no

reestabeleceram o volume plasmtico normal.

Contagem de reticulcitos - reflete a produo de eritrcitos e um indicador de que a medula ssea est respondendo a anemia.

Volume corpuscular mdio (VCM) importante para a classificao das anemias em microctica, normoctica e macroctica para VCM com valores abaixo, normal ou alto,

respectivamente.

Anlise do sangue perifrico (extenso em lmina e observado ao microscpio) - neste exame a morfologia dos eritrcitos melhor avaliada. Pode ser detectado

heterogenicidade no tamanho dos eritrcitos (anisocitose) e forma (poiquilocitose).

Alm disto, pode ser detectada a presena de hemoparasistas.

Outros - para estabelecer um diagnstico mais exato, pode ser necessrio alguns exames complementares como: determinao dos nveis de glicose 6-fosfato

desidrogenase, eletroforese de hemoglobina, etc.

2.1. Anemia Ferropriva

A anemia ferropriva a forma mais comum de anemia e caracterizada por reduo dos

nveis corpreos de ferro, afetando desta forma a sntese de hemoglobina. As causas

so:

perda crnica de sangue (sangramento do trato gastrintestinal, perda excessiva de sangue na menstruo, infeco parasitria);

condies em que h aumento na necessidade de ferro (gestao, fase de crescimento);

ingesto insuficiente de ferro por dieta inadequada ou absoro comprometida, como em pacientes gastrectomizados. .

Manifestaes clnicas: cefalia, vertigens, fadiga, taquicardia, dispnia no exerccio,

palidez da pele e das mucosas, cabelo seco e quebradio, atrofia das papilas e eritema da

lngua, escleras plidas, unhas cncavas e delgadas, consumo de substncias estranhas

como gelo e argila.

Achados laboratoriais: anemia microctica e hipocrmica (hemcias pequenas e com

menor contedo de hemoglobina)

Tratamento: A. Correo da perda de sangue, quando houver.

B. Correo da dieta: orientao para que o paciente consuma alimentos ricos em ferro

tais como carne, cereais e folhas verdes.

C. Administrao de ferro por via oral ou parenteral cujo objetivo o restabelecimento

dos nveis de hemoglobina. Entretanto, este tratamento dever ser continuado por 2 a 3

meses aps a correo da anemia. A via preferencial a oral, sendo o frmaco de

escolha o sulfato ferroso. Ressalta-se que 5 mg de sulfato ferroso equivalem a 1 mg de

ferro elementar.

Figura 1: Esfregao sangneo ilustrando anemia microctica e hipocrmica (HE, 140x).

Precauo: a administrao de ferro por via oral em doses elevadas pode produzir

irritao gstrica e diarria, e na administrao prolongada pode acarretar constipao.

Ainda, as fezes podem apresentar-se escurecidas.

Interao medicamentosa: a tetraciclina e anti-cidos (carbonatos ou trisilicatos de

magnsio) diminuem a biodisponibilidade dos preparados contendo ferro. Deve-se

administrar o ferro com gua ou suco de laranja (que um meio cido), uma hora antes

ou duas horas aps as refeies, com a finalidade de evitar interaes com alimentos.

No deve ser administrado com leite devido a menor absoro por competio com o

clcio.

A terapia parenteral instituda quando o paciente no tolera ou no segue o tratamento

oral, porm, este tratamento pode desencadear reao anafiltica.

Monitorizao da terapia:

determinao de hemoglobina srica e contagem de reticulcitos, para avaliao da recuperao da anemia;

determinao da ferritina srica e capacidade de unio do ferro a transferrina, para avaliao da recuperao dos depsitos de ferro.

2.2. Anemia Megaloblstica

A anemia megaloblstica causada por anormalidades na sntese de DNA, afetando a

hematopoiese e clulas que se reproduzem rapidamente, como as clulas intestinais. As

principais causas so a deficincia de vitamina B12 e a de cido flico, substncias

essenciais para a sntese de nucleotdeos de purina e pirimidina. No hemograma so

observados principalmente megaloblastos (hemcias grandes e nucleadas). A anemia

megaloblstica divide-se em:

2.2.1. Anemia megaloblstica por deficincia de vitamina B12

Esta deficincia ocorre por diminuio na absoro desta vitamina em conseqncia a

leses na mucosa gstrica, aps gastrectomia, por alterao no leo terminal, por ao de

determinados frmacos (PABA, colchicina, neomicina), por deficincia da protena que

transporta a vitamina B12 no sangue (transcobalamina I), insuficincia pancretica e

parasitose intestinal. Quando existe a deficincia do fator intrnseco

(produzido pelo estmago e necessrio para a absoro desta vitamina no leo terminal),

esta se denomina anemia perniciosa.

Manifestaes clnicas: palidez das mucosas e pele, fadiga, dispnia no exerccio,

palpitaes, angina, insuficincia cardaca congestiva, leve ictercia das escleras,

anorexia, pequena perda de peso e esplenomegalia.

A deficincia de vitamina B12 pode ter como conseqncia complicaes neurolgicas,

principalmente em pacientes no tratados. Estas so caracterizadas por incoordenao

dos movimentos, disfuno urinria e intestinal, irritabilidade, alterao da memria,

depresso e demncia.

Achados laboratoriais: anemia macroctica geralmente est presente, podendo ocorrer

leucopenia (reduo na quantidade de leuccitos circulantes) e trombocitopenia

(diminuio na quantidade de plaquetas circulantes) (Figura 2). A lactato desidrogenase

e bilirrubina indireta esto elevadas refletindo uma eritropoiese inefetiva e destruio

prematura dos eritrcitos. Para descartar alguma malignidade pode-se proceder

bipsia da medula ssea. Ainda, recomenda-se estabelecer os nveis sricos de vitamina

B12 e folato eritrocitrio.

Figura 2: Esfregao sangneo ilustrando anemia megaloblstica com presena de

corpsculo de Howell-Jolly (HE, 140x).

Tratamento: vitamina B12 oral, 1 a 25 g/dia. Para a anemia perniciosa, a dose desta

vitamina de 100 g/dia, intramuscular, durante 6 a 7 dias; a terapia de manuteno

de 100 a 200 g/ms. Em pacientes nos quais foi realizada gastrectomia total ou

resseco extensa do leo, a terapia dever ser por toda a vida do paciente.

2.2.2. Anemia megaloblstica por deficincia de cido flico

Pode ser causada por uma dieta mal balanceada, condio em que a demanda est

aumentada (gravidez, infncia), m absoro (sndrome de m absoro, frmacos como

fenitona e barbitricos), etilista crnico, pacientes fazendo uso de metotrexato,

tiantireno, anticoncepcionais orais, entre outros frmacos.

Achados laboratoriais: semelhantes queles observados nos casos de anemia por

deficincia de vitamina B12.

Manifestaes clnicas: glossite (inflamao da lngua), diarria, perda de peso,

manifestaes neurolgicas, fadiga, fraqueza, palidez de pele e mucosa.

Tratamento: suplementao diettica com alimentos ricos em cido flico como

vegetais verdes e fgado, evitando o cozimento excessivo. Quando a absoro normal,

administrao de 50 a 100 g/dia de cido flico, e de 250 a 500 g na mal absoro.

Nos casos em que os nveis de hemoglobina estejam abaixo de 5 g/dL, deve-se proceder

transfuso sangnea para reposio.

Monitorao teraputica: contagem de reticulcitos e hemcias, e determinao da

concentrao de hemoglobina.

2.3. Anemia Aplstica ou Hipoplstica

Neste tipo de anemia, ocorre perda dos precursores das hemcias devido a um defeito

no pool de hemocitoblastos ou alterao no microambiente de suporte da medula ssea,

levando a pancitopenia (diminuio no nmero de eritrcitos, leuccitos e plaquetas).

As causas podem ser:

idioptica;

agentes txicos (por ex., chumbo);

radiao ionizante;

infeces virais (principalmente hepatite);

certos frmacos (por ex., cloranfenicol);

congnita (anemia de Fanconi).

Manifestaes clnicas: variam de acordo com o grau de falncia da medula ssea. Os

sintomas esto relacionados a anemia (palidez, fraqueza, fadiga, dispnia no exerccio,

palpitaes), infeces em conseqncia a neutropenia (febre, dor de cabea,

indisposio, rudos respiratrios, dor abdominal, diarria, eritema, dor e exsudato em

feridas ou locais de processos invasivos), trombocitopenia (sangramento das gengivas,

nariz, tratos gastrintestinal e genito-urinrio, prpura, petquias e equimoses). Os casos

severos podem ser fatais quando no realizado o tratamento adequado.

Achados laboratoriais: o achado mais caracterstico desta anemia a pancitopenia

(reduo no nmero de eritrcitos, leuccitos e plaquetas). O nvel srico de ferro

encontra-se elevado. O estudo histopatolgico da medula ssea coletada por aspirado

revela reduo ou ausncia de celularidade, onde a hematopoiese est drasticamente

reduzida ou mesmo ausente.

Tratamento: remoo da causa;

transplante alognico de medula ssea em casos graves de anemia aplstica severa;

frmacos imunossupressores (corticosterides, ciclofosfamida, globulina antitimcitos, globulina antilinfcitos);

andrgenos para estimular a regenerao da medula ssea (oximetolona, enantato de testosterona);

terapia de suporte (transfuso de plaquetas e eritrcitos, antibiticos e antifngicos).

13 2.4. Talassemias

uma patologia de origem gentica, caracterizada pela baixa produo das cadeias alfa

ou beta de globina contida na molcula de hemoglobina. H maior ocorrncia em

populaes do Mediterrneo, frica, ndia e descendentes de asiticos.

Na talassemia beta h menor produo de cadeias beta, com quantidades normais de

cadeia alfa. Estas formam complexos insolveis nos eritrcitos resultando em danos nas

membranas, eritropoiese inefetiva e anemia hemoltica. Na talassemia alfa, o complexo

formado com as cadeias beta solvel, determinando uma severidade clnica menor.

Achados laboratoriais: o valor do VCM apresenta-se baixo, verifica-se microcitose,

hipocromia, poiquilocitose, eritrcitos nucleados podem estar presentes no sangue

perifrico. Deve-se realizar eletroforese da hemoglobina.

Tratamento: transfuso sangnea; retirada do bao em pacientes acima de seis anos de

idade (remove-se o stio principal de hemlise extravascular); terapia de quelao do

ferro com deferoxamina devido as contnuas transfuses e consequentemente acmulo

de ferro nos tecidos, podendo causar parada cardaca, disfuno heptica, intolerncia

glicose, hipogonadismo secundrio devido deposio de ferro no hipotlamo;

transplante de medula ssea.

2.5. Anemia por Insuficincia Renal Crnica

promovida pela secreo renal insuficiente de eritropoetina, fator essencial para a

eritropoiese, reduzindo assim o nmero de eritrcitos circulantes por causa da reduo

de sua produo. Alm disto, comum ocorrer discreta hemlise quando h

hiperuremia.

Manifestaes clnicas: incluem fadiga, dor de cabea, dispnia no exerccio, vertigens e

palidez da pele e das mucosas.

Achados laboratoriais: anemia normoctica normocrmica;

reticulocitopenia perifrica;

hematcrito geralmente entre 20 a 30%;

ocasionalmente verifica-se a presena de equincitos (clulas em forma de ourio) e de acantcitos (clulas em forma de espora).

Tratamento: a administrao de eritropoetina recombinante humana, epoetina,

indicada para pacientes na pr-dilise ou naqueles que so submetidos dilise. A dose

a ser administrada dever ser inicialmente de 50 a 100 UI/kg, 2 ou 3 vezes por semana,

pela via intravenosa (para pacientes em hemodilise) ou subcutnea (para pacientes na

pr-dilise ou na dilise peritoneal). Esta dosagem dever ser mantida at o hematcrito

atingir 32%, momento no qual ela dever ser ajustada.

A recuperao do hemograma para o padro normal ou prximo a este ocorre em 8 a 12

semanas. Como a deficincia de ferro capaz de reduzir a resposta a epoetina, a

suplementao deste microelemento na dieta pode ser necessria para que ocorra uma

resposta adequada.

15 3. Distrbios da Coagulao

A hemorragia o extravasamento de sangue contido nos vasos sangneos devido a uma

leso. Para se evitar a perda de sangue ocorre uma seqncia de eventos denominada de

hemostasia. A primeira etapa da hemostasia a contrao da musculatura lisa dos vasos,

estimulada pela serotonina, substncia liberada pelas plaquetas. Em seguida, protenas

plasmticas e plaquetas se aderem ao colgeno presente na superfcie interna dos vasos

e formam o tampo plaquetrio. Ao se aderirem, as plaquetas tornam-se ativadas e agregam- se, passando a liberar adenosina difosfato (ADP), tromboxano A2

(TXA2) e fator de ativao plaquetria (PAF), o que aumenta a agregao plaquetria.

Alm disto, as plaquetas expem fosfolipdeos cidos que, juntamente a outros fatores

provenientes do plasma sangneo e dos vasos lesados, promovem a ativao da cascata

de coagulao, que uma interao seqencial de enzimas proteolticas constitudas por

13 componentes (fatores I a XIII). A cascata termina na formao de fibrina que

compe uma rede insolvel onde se prendem as clulas sangneas originando, deste

modo, o cogulo sangneo. As substncias anticoagulantes atuam inibindo a formao

de fibrina por afetarem a cascata de coagulao. A hemofilia uma doena hereditria

na qual h defeito na formao de um fator desta cascata, o fator VIII.

Os distrbios da coagulao so alteraes em qualquer etapa da hemostasia. Os

principais tipos so: trombocitopenia, prpura trombocitopnica idioptica e coagulao

intravascular disseminada.

16 3.1. Trombocitopenia

a diminuio da contagem de plaquetas circulantes (menor que 100.0/mm3). As

causas podem ser:

diminuio da produo de plaquetas (leucemias, anemia aplstica, mielofibrose, terapia mielossupressiva, terapia com radiao);

aumento da destruio plaquetria (infeco, frmacos, trombocitopenia prpura idioptica, coagulao intravascular disseminada);

distribuio anormal ou seqestro das plaquetas pelo bao;

trombocitopenia dilucional, seguido de hemorragia ou transfuses.

Manifestaes clnicas: geralmente um quadro assintomtico, mas pode haver

menorragia (excesso de fluido menstrual). Um sangramento excessivo pode ocorrer

aps alguns procedimentos (bipsia, extrao dentria, cirurgias pequenas). Quando a

contagem plaquetria inferior a 20.0/mm3, ocorre aparecimento de petquias

espontaneamente, equimose, sangramentos (nariz, mucosas, trato gastrintestinal e

genitourinrio, sistema respiratrio, sistema nervoso central).

Achados laboratoriais: reduo na concentrao de hemoglobina, no hematcrito e no

nmero de plaquetas, prolongamento no tempo de sangramento, de protrombina e de

tromboplastina parcial.

Tratamento: tratar a patologia de base;

transfuso de plaquetas;

esterides ou imunoglobulina IV pode ser til em alguns pacientes.

Orientar o paciente para no assoar o nariz, evitar o uso de aspirina e antiinflamatrios

no esterides (por serem frmacos que podem interferir com a funo plaquetria).

17 3.2. Trombocitopenia Prpura Idioptica

uma patologia crnica resultante da destruio de plaquetas, no bao e no fgado, por

anticorpos (IgG e IgM) antiplaquetas.

Manifestaes clnicas: equimoses, petquias, menorragia, sangramentos no nariz e nas

gengivas.

Achados laboratoriais: contagem de plaquetas inferior a 20.0/mm3, nos casos agudos, e

de 30.0 a 70.0/mm3, nos crnicos. Pode ser realizada a deteco de auto-anticorpos

antiplaquetas.

Tratamento: transfuso de sangue e controle dos sangramentos;

frmacos imunossupressores (corticosterides, imunoglobulina IV, danazol, azotioprina, vincristina, vimblastina);

esplenectomia.

3.3. Coagulao Intravascular Disseminada

uma sndrome hemorrgica e trombtica adquirida, na qual h ativao anormal da

cascata de coagulao e fibrinlise acelerada. Resulta em coagulao disseminada em

pequenos vasos com consumo dos fatores da coagulao e plaquetas, acarretando

sangramento e trombose simultaneamente. As causas de coagulao intravascular

disseminada so:

infeco, particularmente septicemia bacteriana;

complicaes obsttricas (eclmpsia, embolismo do lquido amnitico, reteno de feto morto);

dano tissular macio (trauma, fratura, grandes cirurgias);

colapso circulatrio e vascular;

reao de transfuso hemoltica;

afeces graves nos rgos, em especial de pulmo, clon, estmago e pncreas.

Manifestaes clnicas: tendncia a hemorragias;

sinais de complicaes tromboemblicas, que podem promover leso renal (falncia renal aguda) e, ocasionalmente, gangrena e perda de dedos e at mesmo de braos e

pernas.

Achados laboratoriais: reduo na contagem de plaquetas e na concentrao de

fibrinognio, tempo de protrombina e de tromboplastina parcial prolongados, e nveis

elevados de produtos da degradao da fibrina.

Tratamento: tratar a causa de base;

transfuso de plaquetas e de plasma, ou de fatores da coagulao;

terapia de suporte (hidratao, oxigenao, manuteno da presso sangnea);

O uso de heparina para o tratamento controverso, por causa das hemorragias poderem

ser exacerbadas.

4. Distrbios Mieloproliferativos

Todos os glbulos sangneos so produzidos pelo tecido mielide, presente na medula

ssea. A hematopoese normal iniciase, em sua quase totalidade, no feto por volta do

sexto ms de gestao. Nos fetos e recm-nascidos, a medula ssea funcional em

quase todos os ossos. A medula que vai se tornando afuncional passa a apresentar

colorao avermelhada por ser rica em adipcitos, enquanto as funcionais so vermelhas

por serem ricamente vascularizadas. Assim, nos adultos, a medula ssea ativa

encontrada nas cavidades dos ossos ilacos, do externo e das costelas. Alm da produo

dos glbulos, este tecido tambm apresenta as funes de armazenamento de ferro.

Todos os tipos celulares tm como origem um mesmo tipo celular, o hemocitoblasto,

tambm denominada de clula pluripotente, clula tronco ou stem cell. O

hemocitoblasto d origem a dois tipos celulares distintos, a clula indiferenciada

mielide e a clula indiferenciada linfide. A clula indiferenciada mielide

responsvel pela formao dos granulcitos (neutrfilos, eosinfilos, basfilos e

moncitos), eritrcitos e plaquetas (Figura 3). J a clula indiferenciada linfide d

origem aos linfcitos T e B. A produo de eritrcitos, granulcitos, moncitos e

plaquetas ocorre exclusivamente na medula ssea, enquanto os linfcitos so originados

a partir de clulas indiferenciadas oriundas da medula ssea e estabelecidas nos rgos

linfides.

As clulas sangneas tm renovao constante. A vida mdia na circulao, para cada

tipo celular, estimada em:

granulcitos 6 a 7 horas; plaquetas 3 a 4 dias;

hemcias 100 dias;

linfcitos bastante varivel.

20 hemocitoblasto

granulcitos, eritrcitos e plaquetas linfcitos T e B e plasmcitos

clula indiferenciada mielide clula indiferenciada linfide

Figura 3: Esquema da seqncia de formao das diferentes clulas sangneas a partir

do hemocitoblasto.

O hemocitoblasto o nico tipo celular do sistema hematolgico com capacidade de

auto-renovao. Assim, quando estas clulas esto afetadas, toda a hematocitopoese

estar afetada.

Com elevada importncia para a medula ssea, o microambiente medular ou estroma

medular o parnquima de sustentao das clulas hemocitopoticas, constitudo por

clulas reticulares, adipcitos, tecido conjuntivo frouxo, clulas histiocitrias, capilares

sangneos, artrias, veias, fibras nervosas e fibras reticulares. A alterao neste

microambiente capaz de afetar a hematocitopoese.

Nas desordens mieloproliferativas, h proliferao anormal de clulas mielides do

sistema hematopoitico, na medula ssea. Os principais tipos so: policitemia vera,

leucemia mielognica aguda, e leucemia mielognica crnica. Define-se leucemia como

a proliferao de clulas neoplsicas malignas de origem hematopotica.

21 4.1. Policitemia Vera

uma desordem mieloproliferativa crnica e adquirida, promovida por uma mutao

somtica em um hemocitoblasto, afetando assim todos os tipos celulares da medula

ssea. Isto resulta em uma significante eritrocitose, leucocitose e trombocitose, com

aumento do volume e da viscosidade sangnea, alm de esplenomegalia. Outra

conseqncia a depleo nas reservas corpreas de ferro. Geralmente acomete pessoas

de meia idade e idosos. A causa, no entanto, ainda no est satisfatoriamente

esclarecida.

Manifestaes clnicas: a pele e as mucosas apresentam colorao vermelha intensa.

Prurido, esplenomegalia, hepatomegalia, desconforto epigstrico, dor de cabea,

vertigens, parestesias, distrbios na viso, alterao mental.

Como conseqncias do aumento de clulas sangneas, pode ocorrer

tromboembolismo. A hiper-uremia pode acarretar gota. Somando-se ao aumento do

volume do sangue e hipertenso, pode haver falncia cardaca congestiva. As

complicaes so a mielofibrose ou a leucemia aguda.

Achados laboratoriais: hiperuremia em conseqncia a excessiva formao e destruio de eritrcitos e leuccitos; aumento no nmero de eritrcitos, na concentrao de hemoglobina e no hematcrito; hiperplasia da medula ssea em material coletado por biopsia.

Tratamento: composto por duas estratgias, que so a promoo de citorreduo e a

administrao de frmacos antitrombticos. A citorreduo pode ser alcanada por meio

da flebotomia (retirada de sangue, de 250 a 500 mL por vez) ou por quimioterapia

(interferon alfa e anagrelida). A quimioterapia apresenta diversos efeitos colaterais

prprios deste grupo de frmacos, efeitos estes que no ocorrem na flebotomia;

entretanto, este segundo procedimento aumenta a incidncia de tromboses nos primeiros

3 a 5 meses. Associado a citorreduo, deve ser realizada a administrao de frmacos

antitrombticos (por ex., a aspirina). O tratamento da hiper-uremia realizado pela

administrao de alopurinol.

4.2. Leucemias Linfoctica Aguda e Mielognica Aguda

Na leucemia linfoctica, as clulas malignas so linfcitos, enquanto que na mielognica

aguda, so moncitos ou granulcitos. Das leucemias agudas, a linfoctica a mais

freqente (cerca de 85% dos casos) e a forma mais comum de cncer entre crianas.

Diversos fatores tm sido apontados como causa destas leucemias, sendo eles a radiao

ionizante, determinadas substncias qumicas (por ex., benzeno e agentes alquilantes),

vrus da leucemia-linfoma de clulas T humano (HTLV-1), susceptibilidade familiar e

distrbios genticos.

Manifestaes clnicas: palidez, fadiga, fraqueza, febre, perda de peso, hemorragias

anormais e equimoses. Na leucemia linfoctica, h tambm linfadenopatia e infeces

recorrentes. Podem ocorrer, ainda, dores esquelticas e articulares, cefalia,

esplenomegalia, hepatomegalia e disfunes neurolgicas.

Como complicaes, pode haver coagulao intravascular disseminada, infeces,

hemorragias, danos em rgos. Quando as clulas leucmicas circulantes esto em

nmero elevado (>50.0/mm3), h risco de ruptura vascular em conseqncia a

infiltrao e debilidade das paredes vasculares.

Achados laboratoriais: leuccitos de 1.0 a 100.0/mm3;

eritrcitos pode haver intensa anemia;

plaquetas pode haver contagem anormal; a tipificao da leucemia pode ser feita pela biopsia de medula ssea; a biopsia de linfonodos pode ser realizada para a deteco de metstases.

Figura 4: Esfregao sangneo de paciente com diagnstico de leucemia mielognica

aguda (HE, 140x).

Tratamento: quimioterapia em alta dosagem, para destruio das clulas tumorais; transplante autlogo ou alognico de medula ssea;

tratamento de suporte.

24 4.3. Leucemia Mielognica Crnica

Tambm conhecida como leucemia granuloctica crnica ou mieloctica crnica,

caracterizada por proliferao de clulas da linhagem mielide, incluindo granulcitos,

moncitos, plaquetas e, ocasionalmente, eritrcitos. produto da transformao

maligna de hemocitoblastos. Est associado a anormalidade cromossmica

(cromossomo Philadelphia Ph) em mais de 90% dos pacientes. Geralmente acomete pacientes de 25 a 60 anos de idade. Representa 25% das leucemias em adultos e menos

do que 5% das leucemias infantis.

Com o evoluir do quadro, na fase terminal, assemelha-se a uma leucemia aguda.

Manifestaes clnicas: fadiga, palidez, intolerncia a atividade, febre, perda de peso,

transpirao noturna, esplenomegalia. Como complicaes, pode ocorrer leucostase,

infeco, hemorragias e danos em rgos.

Achados laboratoriais: granulcitos freqentemente maior do que 100.0/mm3;

plaquetas o nmero pode estar diminudo;

hiperplasia celular pode ser obsevada em material coletado de biopsia de medula ssea, e muitas vezes pode ser encontrado o cromossomo Ph.

Tratamento: transplante alognico de medula ssea. Como tratamento paliativo,

utilizam-se agentes quimioterpicos (por ex., busulfan e hidroxiurea), irradiao,

esplenectomia, bioterapia (interferon), leucoferese (remoo de leuccitos do sangue).

Na fase acelerada, empregada alta dosagem de quimioterapia, procurando-se

restabelecer a fase crnica.

Figura 5: Esfregao sangneo de paciente com diagnstico de leucemia mielognica

crnica (HE, 140x).

26 5. Distrbios Linfoproliferativos

A srie linfocitria do sistema hematolgico constituda pelos linfcitos T (timo-

dependentes), linfcitos B (Bursa-smiledependentes) e plasmcitos. As clulas desta

srie eqivalem a cerca de 30% dos leuccitos circulantes, e tem como origem a clula

indiferenciada linfide. O linfoblasto a primeira clula da linfocitognese, sendo

formada a partir do hemocitoblasto, e d origem ao prolinfcito, e este, por sua vez,

forma os linfcitos. Os linfcitos B se diferenciam na medula ssea, enquanto os

linfcitos T se fixam no timo, onde terminam sua diferenciao. Os plasmcitos so

derivados dos linfcitos B, e as formas de transio so intermedirias entre estas duas

clulas.

As clulas da srie linfocitria tambm so denominadas de agranulcitos, por

apresentarem citoplasma quase completamente sem granulaes. Estas clulas podem

ser encontradas, alm de no sangue, nos rgos linfides primrios e secundrios. Nos

rgos linfides primrios, que so a medula ssea e o timo, ocorre a linfocitopoese. J

nos secundrios, que so os linfonodos, o bao, as placas de Peyer e as amgdalas,

ocorre o armazenamento.

Os linfcitos T apresentam a funo de imunidade celular, e os linfcitos B esto

envolvidos na imunidade humoral (produo de anticorpos). Um estmulo antignico

(por ex., uma infeco viral) estimula a multiplicao linfocitria, acarretando aumento

no nmero destas clulas na circulao perifrica. Alm disto, muitas vezes h tambm

aumento no tamanho dos linfonodos e do bao.

Os distrbios linfoproliferativos ocorrem quando h proliferao anormal de clulas da

linhagem linfide do sistema hematopotico. Pertencem a este grupo de distrbios a

leucemia linfoctica aguda (descrita juntamente com a leucemia mieloctica aguda), a

leucemia linfoctica crnica, a doena de Hodgkin, os linfomas no Hodgkin e o

mieloma mltiplo. Define-se linfoma como o acmulo de clulas derivadas de clulas

linfides imaturas e disfuncionais em conseqncia s neoplasias malignas do sistema

reticuloendotelial.

27 5.1. Leucemia Linfoctica Crnica

uma leucemia crnica na qual h intensa proliferao de linfcitos, e classificada

segundo o tipo de linfcito de origem, podendo ser de clulas B, clulas T,

linfossarcoma, leucemia prlinfoctica e leucemia de clulas hairy. A causa exata ainda

no est bem definida. Sabe-se, no entanto, que esta doena tende a afetar grupos

familiares. Os hormnios masculinos devem apresentar alguma importncia na

etiologia, pois a freqncia em homens o dobro daquela observada em mulheres.

Cerca de 90% dos pacientes apresentam mais de 50 anos de idade.

Manifestaes clnicas: o quadro pode se apresentar assintomtico por anos, havendo

gradual aumento da malignidade da neoplasia; esta doena pode ser diagnosticada

durante este perodo por um exame de rotina (check-up). Os sintomas compreendem

infeces cutneas ou respiratrias freqentes, linfadenopatia simtrica e discreta

esplenomegalia. Com a evoluo, h palidez, fadiga, intolerncia a atividades fsicas,

facilidade em se contundir, leses na pele, sensibilidade ssea e desconforto abdominal.

Pode haver obstruo venosa ou linftica promovida pelo aumento dos linfonodos,

resultando em tromboflebite. Alm disto, podem ocorrer hemorragias. A sobrevivncia,

que varia de acordo com a severidade do quadro, est geralmente entre 2 a 7 anos.

Achados laboratoriais: linfcitos em grande nmero (10.0 a 150.0/mm3);

s vezes h anemia, trombocitopenia e hipogamaglobulinemia;

infiltrao linfoctica do tecido mielide observada em aspirados de medula ssea;

biopsia de linfonodos realizada para deteco de metstases.

Tratamento: a quimioterapia indicada para diminuir a linfadenopatia e a

esplenomegalia, sendo os frmacos utilizados o clorambucil, a ciclofosfamida e a

prednisona. A irradiao esplnica ou a esplenectomia podem ser teis no tratamento da

esplenomegalia dolorosa, na sequestrao plaquetria ou na anemia hemoltica. Os

linfonodos infartados e sensveis tambm podem ser irradiados.

O tratamento de suporte inclui transfuso de eritrcitos e plaquetas para reposio, e

administrao intravenosa de imunoglobulinas para tratamento da

hipogamaglobulinemia.

5.2. Linfoma de Hodgkin

Tambm conhecido como linfogranulomatose maligna, um linfoma de causa ainda

desconhecida que envolve predominantemente linfonodos. Caracteriza-se

histologicamente como sarcoma ganglionar com presena de clulas gigantes

multinucleadas de Reed-Sternberg associado a granuloma celular (linfcitos,

plasmcitos e polimorfonucleares). A disseminao ocorre geralmente pela via linftica,

mas tambm pode ser pela circulao sangnea, atingindo diversos rgos.

Manifestaes clnicas: linfonodos infartados geralmente unilateralmente, febre,

calafrios, transpirao noturna, perda de peso e prurido. Diversos outros sintomas

podem ocorrer se houver envolvimento pulmonar, obstruo da veia cava superior,

envolvimento heptico ou sseo. O tumor pode promover, dependendo de sua

localizao e dimenses, diversas patologias entre as quais esto a esplenomegalia, a

hepatomegalia, complicaes tromboemblicas e compresso da medula espinhal.

Achados laboratoriais: a biopsia dos linfonodos uma importante ferramenta para a

determinao do tipo de linfoma apresentado pelo paciente. A biopsia de medula ssea

importante para a determinao de qual delas est envolvida, enquanto as tcnicas de

diagnstico por imagem (por ex., raios X, tomografia computadorizada e ressonncia

magntica) so teis para a determinao da profundidade da leso. Os testes de funo

heptica so importantes para a avaliao do envolvimento deste rgo. A tcnica de

linfangiograma realizada para a determinao do comprometimento dos linfonodos.

Tratamento: existem diversos protocolos teraputicos, que variam de acordo com cada

quadro. Geralmente realizada a associao entre as radio e quimioterapias. A

radioterapia o tratamento de escolha nos quadros em que a leso no est disseminada.

Para a realizao da quimioterapia, podem ser empregados mostarda nitrogenada,

vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina, vinblastina e

dacarbazina. Trs ou quatro destes frmacos so administrados de modo intermitente ou

cclicos, permitindo a recuperao da toxicidade por eles promovida.

5.3.Linfomas no Hodgkin

um grupo de linfomas que afetam linfcitos T ou B ou seus precursores. Em alguma

etapa do desenvolvimento, h a transformao maligna dos linfcitos. A maior

incidncia est em pacientes transplantados nos quais se administram frmacos

imunossupressores, em portadores do vrus HIV e de algumas outras viroses. A

incidncia tem grande aumento a partir dos 40 anos de idade.

Manifestaes clnicas: linfonodos infartados geralmente unilateralmente, febre,

calafrios, transpirao noturna e perda de peso. Diversos outros sintomas podem

ocorrer, sendo eles determinados pelo envolvimento pulmonar, obstruo da veia cava

superior, envolvimento heptico ou esqueltico, entre outras possibilidades. O tumor

pode promover, ainda, diversas outras patologias entre as quais esto a esplenomegalia,

a hepatomegalia, complicaes tromboemblicas e compresso da medula espinhal.

Achados laboratoriais: a classificao deste linfoma realizada por meio de biopsia de

linfonodos. A biopsia de medula ssea importante para a determinao de quais

medulas esto afetadas e daquelas que esto normais, enquanto o linfangiograma til

na avaliao do comprometimento linftico. O envolvimento heptico avaliado por

testes bioqumicos de funo deste rgo.

Tratamento: diversos so os protocolos propostos para quimioterapia, envolvendo

vrios frmacos, entre os quais esto ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina,

prednisona e bleomicina. A radioterapia um tratamento paliativo, mas no curativo.

tambm realizado o transplante de medula ssea, autlogo ou alognico.

5.4. Mieloma Mltiplo

uma neoplasia maligna das clulas plasmticas. A causa desconhecida, porm

fatores genticos e ambientais (por ex., a exposio a baixos nveis de radiao

ionizante) podem estar envolvidos.

Nesta patologia h proliferao no plasma de clulas neoplsicas originadas de um

clone de linfcitos B, e estas clulas produzem imunoglobulinas (protena M ou

protena de Bence Jones), sem qualquer estmulo antignico detectado. Estas

imunoglobulinas alteram as funes renal e plaquetria, promovem resistncia a

infeces e podem aumentar a viscosidade sangnea. Alm disto, as clulas

plasmticas tambm produzem fator ativador de osteoclastos, o que acarreta extensa

perda ssea, dores severas e fraturas patolgicas. Os pacientes mais afetados so os

idosos e negros.

Manifestaes clnicas: as leses sseas e as fraturas patolgicas, em vrtebras, costelas,

crnio, plvis e ossos longos, promovem severas dores. A compresso da medula ssea

pelas clulas plasmticas produz anemia, o que leva a fadiga e fraqueza. A leso renal

leva a insuficincia renal e proteinria, e a destruio ssea gera hipercalcemia. A

hiperuremia resultante da morte celular e da falncia renal. Como complicaes pode

haver compresso da medula espinhal pelas fraturas patolgicas, infeces bacterianas,

falncia renal, pielonefrite, hemorragias e complicaes tromboemblicas por causa da

hiperviscosidade. Raramente ocorre comprometimento heptico.

Achados laboratoriais: exame citogentico das clulas neoplsias pode indicar

alteraes cromossmicas.

Tratamento: a quimioterapia realizada pela administrao oral de melfalano ou

ciclofosfamida, e corticosterides podem ser administrados sozinhos ou em associao a

quimioterapia. O tratamento convencional realizado com a administrao de

vincristina, doxorubicina e prednisona. A radioterapia pode ser empregada para o

tratamento de leses sseas. O tratamento da hiperviscosidade do sangue e das

hemorragias feito pela plasmaferese. Nos pacientes que apresentam hiperuremia,

administra-se alopurinol e lquidos, sendo a hemodilise indicada para pacientes com

falncia renal.

Para a doena ssea pode ser realizada a tentativa de tratamento com bisfosfanatos.

Pode ser indicado o transplante autlogo de medula ssea, onde os hemocitoblastos so

coletados da corrente sangnea, aps mobilizao destas clulas estimulada pela

administrao de ciclofosfamida e do fator humano recombinante estimulador de

colnia granuloctico, para readministrao no paciente aps a radioterapia.

6. MONOGRAFIAS

A seguir esto apresentadas algumas monografias dos frmacos citados.

Legenda: VO via oral; IV intravascular; IM intramuscular.

Nome genrico cido flico Apresentao Comprimidos de 5 mg

Via de administrao VO

Classe Teraputica Vitamina hidrossolvel

Uso Tratamento de anemia megaloblstica e macroctica devido a deficincia de folato

Mecanismo de ao

O cido flico necessrio para a formao de inmeras coenzimas em vrios sistemas

metablicos, particularmente para a sntese de purina e pirimidina; requerido para a

sntese de nucleoprotenas e manuteno da eritropoise, estimula a produo de

plaquetas e leuccitos na anemia por deficincia de folato.

Interao medicamentosa

Pode aumentar o metabolismo da fenitona, diminuindo sua efetividade. A primidona, a

fenitona, a sulfassalazina e o cido paraaminosaliclico podem diminuir a concentrao

de folato sangneo resultando em deficincia de cido flico.

Contra indicao Anemia perniciosa, aplstica e normoctica

Posologia Deficincia

Crianas (< 1 ano): 15 mcg/Kg/dose/dia

Crianas (1 a 10 anos): 1 mg/dia - dose inicial; 0,1 a 0,4 mg/dia manuteno

Crianas maiores de 1 anos, adultos e idosos: 1mg/dia - dose inicial; 0,5 mg/dia manuteno

Mulheres grvidas e em perodo de amamentao, doena hemoltica, alcoolismo: 0,8 -

1 mg/dia

Parmetros de Monitorizao Hemoglobina

Informao ao paciente

Tomar cido flico como suplemento somente com recomendao mdica

Absoro: parte proximal do intestino delgado

Ligao a protenas: liga-se extensivamente s protenas plasmticas

Armazenamento: no fgado Pico de efeito: oral (0,5 a 1 hora)

Biotransformao: heptica; na presena de cido ascrbico convertido no fgado e no

plasma sua forma metabolicamente ativa (cido tetraidroflico) pela diidrofolato

redutase

Farmacocintica

Excreo: pela urina

Reaes Adversas

Broncoespasmo, leve rubor, irritabilidade, dificuldade para dormir, confuso, mal estar,

prurido, erupes, transtornos gastrintestinais, reaes de hipersensibilidade.

dialisvel

Nome genrico cido folnico (leucovorina clcica ou folinato de clcio)

Apresentao comprimido 15 mg frasco-ampola com 50 mg; ampola de 1 mL com 3,0

mg que devem ser armazenadas em temperatura ambiente e ao abrigo da luz.

Via de administrao VO; IV; IM

Classe Teraputica antdoto de antagonistas do cido flico (metotrexato, pirimetamina,

trimetoprima); derivados do cido flico; vitamina solvel em gua; antianmico,

antineoplsico adjuvante

Uso antdoto de antagonistas do cido flico (metotrexato, pirimetamina, trimetoprima),

tratamento da anemia megaloblstica quando h deficincia de folato e este no pode

ser administrado por VO

Mecanismo de ao a forma reduzida do cido flico, no sendo afetado pelos

inibidores da diidrofolato redutase, permitindo a sntese de purinas e timinas e, portanto,

do DNA, RNA e protenas.

Interao medicamentosa altas doses pode inibir o efeito anticonvulsivo da fenitona, do

fenobarbital e da primidona, e pode desencadear crises em crianas susceptveis; pode

aumentar o risco de toxicidade (cncer colorretal avanado) do S- fluoracil; em elevadas

dosagens, pode reduzir a ao do metotrexato

Contra indicao na anemia perniciosa ou anemias megaloblsticas deficientes de

vitamina B12; na insuficincia renal; este frmaco no deve ser administrado

intratecalmente / intraventricularmente. O risco/benefcio deve ser avaliado em

situaes como: acidria, ascite, desidratao, obstruo gastrintestinal, derrame pleural

ou intraperitoneal, comprometimento renal e gravidez ascite, desidratao, obstruo

gastrintestinal, derrame pleural ou intraperitoneal, comprometimento renal e gravidez

Posologia Crianas e Adultos: tratamento de overdose de antagonistas do cido flico

(por ex., pirimetamina ou trimetoprima)

tratamento VO ou IM: 2-15 mg/dia por 3 dias ou at que a contagem sangnea normalize-se.

preveno: 0,4-5,0 mg (base) durante 3 dias; doses de 6 mg/dia so necessrias para pacientes com contagem de plaquetas < 100.0/mm3 anemia megaloblstica deficiente

de folato:

VO ou IM: 1 mg (base)/dia anemia megaloblstica secundria por deficincia congnita de diidrofolato redutase:

VO ou IM: 3-6 mg/dia intoxicao com metotrexato:

VO, IM ou IV: 10 mg/m2 (base) cada 6 h at que a concentrao srica do metotrexato seja inferior a 5x10-8 molar OBS.:

para infuso IV no exceder a velocidade de 160 mg/min

o medicamento deve ser administrado parenteralmente ao invs de oralmente em pacientes com toxicidade GI, nusea, vmito e quando a dose individual exceder 25 mg.

Parmetros de Monitorizao

Monitorar a concentrao plasmtica de metotrexato. O folinato de clcio deve ser

administrado at que o nvel plasmtico de metotrexato seja < 1 x 10-8 molar. Cada

uma das doses de folinato de clcio pode ser aumentada se a concentrao plasmtica de

metotrexato estiver excessivamente alta.

metotrexato seja < 1 x 10-8 molar. Cada uma das doses de folinato de clcio pode ser

aumentada se a concentrao plasmtica de metotrexato estiver excessivamente alta.

Advertncias Informar ao mdico a ocorrncia de gravidez ou se est tentando

engravidar antes de tomar folinato de clcio. O folinato de clcio pode ser tomado

conjuntamente com alimentos ou em separado. Faa exatamente como indicado; tome o

medicamento com espaos de tempo regulares tanto de dia como noite.

Absoro: rpida por VO e IM

Incio do efeito: em 30 min por VO (absoro diminui para doses acima de 25 mg); 10-

20 min por IM; 5 min por IV

Durao: 3 a 6 h

Biotransformao: rapidamente convertido em 5-metiltetrahidrofolato (5MTHF) (ativo)

pela mucosa intestinal e pelo fgado

Meia vida: 15 min (folinato) e 6,2 h (5MTHF)

Farmacocintica

Eliminao: principalmente na urina (80% a 90%) e pela bile (5% a 8%)

Reaes Adversas

Reaes alrgicas raras como exantema, urticria, prurido e respirao sibilante.

Nome genrico sulfato ferroso

Apresentao Comprimidos de 300 mg que devem ser armazenados em frascos

hermticos pois oxidam-se facilmente em contato com o ar Gotas com 125 mg/mL (25

mg de ferro elementar/mL)

Via de administrao VO

Classe Teraputica Sal de Ferro

Contra indicao Hemocromatose, anemia hemoltica, hipersensibilidade a sais de ferro

Posologia Deficincia de ferro (doses expressas em ferro elementar)

Crianas: anemia severa: 4 a 6 mg de ferro/Kg/dia divididos em 3 doses; anemia leve a moderada: 3 mg de ferro/Kg/dia divididos em 1 ou 2 dose

Adultos: 300 mg 2 vezes ao dia at 300 mg 4 vezes ao dia ou 250 mg (forma de liberao controlada) 1 a 2 vezes por dia Profilaxia (doses expressas em ferro

elementar)

Crianas: 1 a 2 mg de ferro/Kg/dia at o mximo de 15 mg/dia

Adultos: 300 mg/dia

Parmetros de Monitorizao

Hemoglobina, hematcrito, contagem de reticulcitos, ferritina srica

Informao ao paciente

As fezes podem apresentar-se com a colorao enegrecida; tomar entre as refeies para

maior absoro; pode ser ingerido com alimento se ocorrer desconforto gastrintestinal;

no ingerir com leite ou anticidos; deixe longe do alcance das crianas

Incio da resposta hematolgica: a forma e colorao das clulas vermelhas mudam

dentro de 3 a 10 dias

Pico de reticulocitose: ocorre em 5 a 10 dias, e o valor de hemoglobina aumenta dentro

de 2 a 4 semanas

Absoro: o ferro absorvido no duodeno e no jejuno superior; em pacientes que

possuem armazenamento srico de ferro normal, 10% de uma dose oral absorvida; j

em pacientes com deficincia no armazenamento ocorre um aumento de 20 a 30%.

Alimentos e acloridria diminuem a absoro.

Farmacocintica

Eliminao: o ferro amplamente ligado a transferrina srica e excretado pela urina;

fezes; suor; queda de pele, cabelos e unhas; mucosa intestinal e menstruao.

Reaes Adversas

Irritao gastrintestinal, dor epigstrica, nusea, fezes escurecidas, vmito, cibra no

estmago e constipao. Antdoto para overdose: deferoxamina que pode ser

administrada IV (80 mg/Kg em 24 h) ou IM (40-90 mg/Kg a cada 8 h)

Nome genrico sacarato de xido de ferro Apresentao Ampola com 10 mg/5 ml

Via de administrao IV

Classe Teraputica Sais de ferro.

Uso Anemias ferropnicas graves, nefropatas recebendo eritropoetina, ps hemorragias,

ps resseco gstrica, ps parto, ps cirurgia e na impossibilidade de utilizar-se a

ferroterapia por via oral como em diarrias crnicas, retocolite ulcerativa, anemia

hipocrmica essencial, anemias alimentares e por parasitas.

Contra indicao No deve ser utilizado em condies de hemocromatose e

hemosiderose. Nas talassemias e doena inflamatria crnica tal como artrite

reumatide para o qual o ferro contra indicado. Deve-se ter cautela quando for

administrar em pacientes etilistas, pois estes apresentam reserva aumentada deste on.

Posologia Para evitar possveis efeitos colaterais, como o de carter anafilactide,

recomenda-se utilizar dose de teste de 0,5 ml no primeiro dia; no segundo dia 2,5 ml;

terceiro dia 5,0 ml; quarto dia 10,0 ml. Em seguida 10 ml duas vezes por semana at

atingir a dose calculada.

Reaes Adversas

Cefalia, mal estar, febre, linfadenopatia generalizada, artralgias, exacerbao de artrite

reumatide, reao anafiltica.

Nome genrico hidroxicobalamina (vitamina B12) Apresentao Ampola de 2 mL com

5.0 e 15.0 mcg

Via de administrao

Injetvel IM somente, pode requerer coadministrao de cido flico

Classe Teraputica

Vitamina hidrossolvel. Possui as mesmas propriedades da cianocobalamina, porm

possui ao mais prolongada. Alguns pacientes criam anticorpos ao complexo

hidroxicobalamina e transcobalamina I, portanto prefere-se a cianocobalamina para o

tratamento de anemia perniciosa.

Uso Tratamento da anemia perniciosa, deficincia de vitamina B12 , aumento da

necessidades de vitamina B12 como na gravidez, tirotoxicose, hemorragia, doenas

hepticas e renais

Mecanismo de ao / Efeito

A hidroxicobalamina uma coenzima para vrias funes metablicas como no

metabolismo de carbohidratos, gorduras e sntese proteca, utilizada na replicao

celular e hematopoiese

Contra indicao Hipersensibilidade a hidroxicobalamina, cobalto, pacientes com

atrofia de nervo ptico hereditria

Posologia Deficincia

Crianas: 1-5 mg administradas em dose nica, 100 mcg por 2 ou mais semanas, seguidas de 30 a 50 mcg/ms

Adultos: 30 mcg/dia por 5 a 10 dias, seguidos por 100 a 200 mcg/ms

Parmetros de Monitorizao

Contagem de reticulcito, hematcrito, nveis sricos de ferro e cido flico antes do

tratamento e aps a primeira semana de tratamento, e rotineiramente.

Informao ao paciente

A terapia pode ser exigida por toda a vida; no tome cido flico no lugar de

hidroxicobalamina para preveno de anemia.

hidroxicobalamina para preveno de anemia.

Absoro: trato gastrintestinal (metade inferior do leo)

Ligao a protenas: transcobalaminas

Distribuio: acredita-se que seja feito pela transcobalamina I aos tecidos

Armazenamento: no fgado e excretado na bile

Reteno pelo corpo: 90% de uma dose de 100 mcg e 30% de uma dose de 1000 mcg

Bitransformao: heptica Meia-vida: 6 dias (400 dias no fgado)

Farmacocintica

Excreo: pela urina (inalterada) e fezes (produtos de biotransformao)

Reaes Adversas prurido, diarria

Nome genrico Epoetina Apresentao Ampola com 2.0, 4.0 e 10.0 UI

Farmacologia Epoetina uma glicoprotena produzida por meio de DNA recombinante.

Contm 165 aminocidos em sequncia idntica da eritropoetina humana endgena,

produzida principalmente pelo rim e que induz a eritropoiese estimulando a produo de

hemcias.

Classe Teraputica Antianmico renal

Mecanismo de ao

Induz a eritropoese estimulando a produo de hemcias; tambm induz a liberao de

reticulcitos da medula ssea na corrente sangunea, onde os eritrcitos se maturam.

Farmacocintica / Farmacodinmic a incio da ao: verificada quando h aumento na

contagem de reticulcitos (7 a 10 dias) e no aumento da contagem de eritrcitos,

hematcrito e hemoglobina (2 a 6 semanas). concentrao mxima: pela via IV em 15

minutos; via SC de 5 a 24 horas. efeito mximo: atingido em 2 meses com

administrao de 100 a 150 UI/kg, 3 vezes por semana (aumento de eritrcito). durao

do efeito (comeo da diminuio do hematcrito): cerca de 2 semanas aps a suspenso

da administrao. meia vida de eliminao: de 4 a 13 horas em pacientes com

insuficincia renal crnica; 20% menos com funo renal normal. distribuio: Vd:

9L; rpida no plasma; a maior parte concentra-se no fgado, rins e medula ssea.

Indicao tratamento de anemias associada com insuficincia renal em (usurios da

dilise).

insuficincia renal em (usurios da dilise). anemias em pacientes oncolgicos que

recebem tratamento com quimioterpicos para neoplasias no mielides. anemias

relatadas na AIDS, bem como portadores que fazem terapia com AZT. nveis

sorolgicos de eritropoetina muito baixos em relao ao nvel de hemoglobina (ex:

anemia em neoplasia).

Contra-indicao Hipersensibilidade albumina humana ou produtos derivados de

clulas de mamferos; hipertenso no controlada.

Via de administrao Intravenosa ou subcutnea.

Estabilidade Frasco ampola de uso nico estvel por 2 semanas em temperatura

ambiente; frasco ampola multidose estvel por 1 semana em temperatura ambiente.

Posologia Dose inicial: IV; SC: 50-150 UI/kg 3 vezes por semana, o horrio das doses

devem ser individualizadas com monitoramento rigoroso. A dose deve ser reduzida

quando o hematcrito alcanar a taxa de 30 a 36% ou se houver aumento maior que 4

pontos em 2 semanas. A dose pode ser aumentada de 25 a 50 UI/kg, 3 vezes por semana

se o hematrcito no aumentar de 5 a 8 pontos aps 8 semanas de terapia. O aumento

adicional de 25 UI/kg, 3 vezes por semana pode ser feita no intervalo de 4 a 6 semanas

at obter a resposta desejada. Doses excessivas de 300 UI/kg, 3 vezes por semana no

so recomendadas pois no se observa aumento da resposta biolgica.

Parmetros de monitorizao

A monitorizao da presso sangunea indicada, pois problemas com hipertenso so

notadas principalmente em pacientes com disfuno renal.

com disfuno renal. devem ser monitorados os seguintes parmetros: hematcrito,

presso arterial, hemograma completo e contagem de plaqueta, concentrao de ferro,

ferretina srica e saturao da transferrina plasmtica, avaliao neurolgica, funo

renal (uria, creatinina, fsforo, potssio, sdio e cido rico plasmtico).

Reao adversa reaes mais freqentes: distrbios gastrintestinais, dor torcica, edema,

taquicardia, aumento da presso arterial, isquemia cerebral, encefalopatia hipertensiva,

policitemia, aumento da resistncia vascular, complicaes trombticas, ataques de

isquemia transitria ou acidentes cerebrovasculares, infarto do miocrdio, artralgia

ssea, astenia. reaes ocasionais: convulses, sndrome tipo influenza amena (dores

sseas, musculares, calafrios, tremores, diaforese). reaes raras: exantema ou urticria.

Precauo deve ser utilizada com cautela em pacientes com hipertenso arterial no

controlada, doena vascular isqumica, histria de convulses, distrbios hematolgicos

e qualquer quadro clnico que diminua ou retarde a resposta epoetina. emprego de

anti-hipertensivos, heparina e suplementos de ferro enquanto o paciente tratado com

epoetina, exige o aumento das doses dos trs primeiros grupos farmacolgicos. deve-se

controlar a taxa de hemoglobina uma a duas vezes por semana, at obter nvel estvel de

10 a 12 g/dL, passando-se ento a observar esta taxa uma vez por semana.

nvel estvel de 10 a 12 g/dL, passando-se ento a observar esta taxa uma vez por

semana. gravidez e os efeitos sobre o feto: a epoetina apresentou efeitos adversos em

ratos quando a dose foi 5 vezes superior a dose usada em humanos. Como, no h

estudos mais adequados em gestantes, o uso da epoetina deve ser avaliado, de forma que

os benefcios justifiquem o potencial risco sobre o feto (risco "C").

Interao medicamentosa

O uso concomitante com antihipertensivos, pode elevar a presso arterial, especialmente

quando o valor do hematcrito est aumentando. Heparina aumenta o volume de

eritrcitos, podendo causar coagulao no dializador. A suplementao de ferro

necessria devido ao aumento de mobilizao dos estoques de ferro para eritropoese.

Quadro I Frmacos que podem induzir alteraes nos eritrcitos.

Tipo de Efeito Frmaco

Anemia sideroblstica cloranfenicol, cicloserina, etanol, isoniazida, pirazinamida

Anemia aplstica acetazolamida, agentes antineoplsicos, carbamazepina,

cloramfenicol, sais de ouro, hidantonas, penicilamina, fenilbutazona, quinacrina

Episdios de hemlise na deficincia de G6PD dapsona, furazolidona, azul de metileno,

cido nalidxico, nitrofurantona, fenazopiridina, primaquina, sulfacetamida,

sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapiridina

Anemia hemoltica

Auto anticorpos metildopa, cefalosporina, diclofenaco, ibuprofeno, alfa-interferon, l-

dopa, cido mefenmico, procainamida, teniposida, tioridazina, tolmetim

Hapteno cefalosporinas, penicilinas, tetraciclina, etolbutamida

Imuno complexos anfotericina, antazolina, cefalosporinas, clorpropamida, diclofenaco,

dietilbestrol, doxepina, hidroclorotiazida, isoniazida, cido p-aminosaliclico,

probenecida, quinidina, quinina, rifampicina, sulfonamida, tiopental, tolmetim

G6PD = glicose-6-fosfato desidrogenase. a Frmacos com mais de 30 casos relatados;

muitos outros frmacos raramente esto associados com anemia aplstica e so

considerados de baixo risco.